Ons vergelyk amfetamien-geïnduseerde dopamien vrylating in die kernklem van voelspesies wat verskillende paringsisteme vertoon om potensiële interaksies tussen sosiale organisasie en dwelmmisbruik te ondersoek. Ons het geen spesies of streeksverskille in basale ekstrasellulêre dopamien aangetref nie, maar monogame voles het groter en langer blywende toename in ekstracellulêre dopamien na amfetamienbehandeling gehad as wat hulle promiskuus was. Ons het toe ondersoek of amfetamien-geïnduceerde toename in ekstracellulêre dopamien paar bindings in monogame volumes kan veroorsaak. Ons het gevind dat, ten spyte van toenemende dopamien in die nukleusakkapsel, amfetamienadministrasie nie paarbindings in manlike prairie voles veroorsaak het nie, tensy die diere voorbehandel is om D1-reseptoraktivering te voorkom, wat bekend is om die bindingsvorming te inhibeer. Hierdie resultate ondersteun voorstelle dat sosiale aanhangsel en dwelmmisbruik 'n gemeenskaplike neurale substraat deel.

onderwerpe

Seksueel-naïewe volwasse prairie- en weiveldsvolle is gebruik om die effekte van amfetamienbehandeling op ekstrasellulêre vlakke van dopamien en die dopamienmetaboliete DOPAC en HVA in die nucleus accumbens te assesseer. Vakke is gevange geneem mannetjies afkomstig van bevolkings uit die suide van Illinois. Kolonies is periodiek uitgekruis om genetiese veranderlikheid te handhaaf. Puppies is gespeen op 'n 21-ouderdom en is in dieselfde geslagspare in plastiekskoenbokhokkies (20 × 50 × 40 cm) gehuisves met 'n 14L: 10D fotoperiode en ad libitum kos (Purina-konyntjies wat aangevul is met swart olie sonneblomsaad) en water. Diere is weekliks na skoon skoene oorgedra. Die spesies en geslagte is afsonderlik gehuisves. Alle prosedures is goedgekeur deur die Florida State University Institutional Animal Care and Use Committee.

Mikro dialise sonde konstruksie en inplanting

Mikrodialise probes is opgebou soos voorheen beskryf (Curtis et al., 2003) behalwe die aktiewe area was 1.5 mm en die molekulêre gewigsafsny van die membraan was 18Kd. Probes met hierdie ontwerp het 'n dopamien herstel van 5-7%. Probes is stereotaksies ingeplant in die linkerkern-accumbens (koördinate van bregma: anterior 2.1 mm, laterale 0.6 mm, ventrale 6.3 mm) onder natriumpentabarbitol-narkose (1 mg / 10 kg liggaamsgewig) en diere moes oornag herstel. Probes is voortdurend geperfuseer teen 2.3 ul / min met 'n oplossing isotonies vir natrium, kalium, kalsium en magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, en 0.9 mM MgCl₂ (Sved and Curtis, 1993)).

Steekproefversameling en dialisaatanalise

Dialysaatmonsters is in flacons wat 5ul van 0.1N perchloric acid bevat, versamel en onmiddellik gevries by -80 ° C tot ontledings. Dialysaatvlakke van dopamien, DOPAC, en HVA is bepaal met behulp van hoëprestasie vloeistofchromatografie (HPLC) met elektrochemiese opsporing (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, VSA). Vir elke monster is 45ul van dialisaat ingespuit op kolom. Analise is geskei met behulp van 'n Alliansie skeidingsmodule (Waters, Inc., Milford MA, VSA) en 'n MD-150 kolom (ESA, Inc.) met 'n mobiele fase (vloeitempo 0.7 ul / min) wat bestaan ​​uit 75 mM natriumdihidrogeen fosfaatmonohidraat (EM Science, Washington, PA, VSA), 1.7 mM 1-oktansulfonsuur natriumsout (Sigma, St. Louis, MO, VSA), 0.01% triethylamine (Aldrich, VSA), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA , VSA), pH aangepas op 3.0 met ~ 2ml / l 85% fosforsuur (Fisher). Analise-opsporing is behaal deur eers die monsters by 400mV te oksideer, gevolg deur reduksie by -350mV. DOPAC en HVA is gekwantifiseer deur oksidasiepieke by lae wins te gebruik, terwyl dopamien gekwantifiseer is deur reduksiepieke met hoë wins te gebruik. Piekareas is omskep na hoeveelhede (pg analiet / 45 ul, nie gekorrigeer vir sonde herstel nie) deur vergelykings met pieke wat geproduseer word volgens standaarde van bekende konsentrasie. Die kwantifiseringsperk vir dopamien was ~ 2 pg / 45 ul inspuiting, en die opsporingsgrens was ~ 0.5 pg / 45 ul inspuiting.

Akute effekte van perifere amfetamien behandeling

Na oornag herstel is vier 20-minuut basislyn monsters versamel, waarna elke man 'n intraperitoneale (ip) inspuiting ontvang het, hetsy 200ul / 40g liggaamsgewig van sout of sout wat 3mg / kg amfetamien bevat. Monsters is dan vir drie uur met twintig-minuut intervalle versamel en met behulp van HPLC-ECD geanaliseer.

Effekte van amfetamien binne nukleus

Twee addisionele groepe mans van elke spesie is gebruik om die effekte van amfetamien direk in die NAcc via omgekeerde mikrodialise te ondersoek, terwyl monsters vir dopamienanalise ingesamel word. In die eerste groep, na baseline monsterneming, is die dialise vloeistof omgeswaai na een wat 1 mM amfetamien bevat vir drie 20 minute sampling periodes gevolg deur terug te keer na standaard dialise vloeistof vir nog twee uur. Hierdie eksperiment is ontwerp om maksimaal gestimuleerde korttermynresponse op amfetamienbehandeling te assesseer. In die tweede groep, na baseline steekproefneming, is die dialise vloeistof vervang met een wat 100 uM amfetamien bevat. Daarna is amfetamienvlakke verhef deur die konsentrasie na elke tweede monster te verhoog. Amfetamien konsentrasies getoets was 0, 100, 200, 400, en 800 uM en 1 mM. Aangesien dit ongeveer 12 minute benodig vir 'n nuwe konsentrasie amfetamien om die aktiewe area van die sonde na die veranderinge tussen oplossings te bereik, was die eerste monster by elke konsentrasie 'n oorgangsmonster, terwyl die teikengroep van amfetamien drie minute voor was, en dan dwarsdeur die tweede steekproefperiode by elke konsentrasie. Hierdie eksperiment is ontwerp om langertermyn volgehoue ​​reaksies op amfetamienbehandeling te toets.

Assessering van mikrodialise sonde plasing

Aan die einde van die mikrodialise steekproeftydperk is diere 'n oordosis natriumpentabarbitol gegee en die brein is verwyder vir die assessering van sondeplasings. Hersiene is op 40μm gesny op 'n cryostat en afdelings deur die NAcc is op mikroskoopskyfies ontdooi. Probe plasing is geassesseer in varsgemaakte weefsel, of in sommige gevalle, in nissl-gekleurde weefsel. Bepaling van plasing is gemaak met behulp van die streeksafbakeninge beskryf deur Paxinos en Watson (1998). Die genus van die corpus callosum is gebruik om anterior van posterior plasing binne die NAcc af te lei. Probes met spore mediaal aan die laterale ventrikel is beskou as in die NAcc-dop, terwyl diegene met spore laterale na die ventrikel as in die NAcc-kern beskou word. Vir insluiting in die studie moes minstens 80% van die aktiewe area binne die kern of dop wees. Diere met probes wat beduidende gedeeltes van meer as een gebied bestudeer het, is uitgesluit.

Effekte van amfetamien behandeling op vennoot voorkeur voorkeurvorming

In die eerste eksperiment het manlike prairie voles (n = 7-10 / groep) ip inspuitings van 200 ul / 40 g liggaamsgewig van sout of sout wat 0.5, 1.0, of 3.0 mg / kg amfetamien bevat. Elke man was toe saam met 'n seksueel nie-ontvanklike, ovariectomized vrou van dieselfde grootte en ouderdom vir ses uur nie-seksuele samelewing. Interaksies tussen lede van elke paar is vasgemaak vir daaropvolgende verifikasie dat paring nie tydens samevatting plaasgevind het nie en om moontlike gedragstekorte wat deur dwelmbehandeling veroorsaak is, te assesseer.

Onmiddellik na die ses-uurse samelewingsperiode, is elke man getoets vir 'n vennoot voorkeur (Williams et al., 1992). Die apparaat vir die vennoot voorkeur toets het bestaan ​​uit 'n neutrale hok (20 × 50 × 40 cm) wat deur die buise verbind is aan twee identiese hokke, waarvan een die bekende vroulike vennoot bevind het, terwyl die ander 'n onbekende vrou gehad het waarmee die man nooit interaksie gehad het nie . Wyfies is in hul onderskeie hokke vasgemaak en het dus geen kontak met mekaar gehad nie, terwyl die manlike vak onbeperkte toegang tot al drie die hokke gehad het. 'N Pasgemaakte rekenaarprogram (R. Henderson, Florida State University) wat 'n reeks ligbalke oor die verbindingsbuise gebruik het, het die beweging van die man onder die hokke gemonitor. Toetse duur vir 3 h. Weereens is die diere opgeneem vir gedetailleerde gedragsanalise. Veranderlike beoordeelings sluit in die tyd wat spandeer word in noue kontak met elke stimulusvrou as 'n mate van affiliatiewe gedrag, die hoeveelheid tyd wat in die neutrale hok spandeer word as 'n maatstaf van algemene nie-sosiale gedrag en die aantal kruisings tussen hokke as 'n maatstaf van algehele aktiwiteit.

In die tweede eksperiment is manlike prairie voles ingespuit (ip) met 100 μg / kg SCH23390, 'n D1-tipe dopamienreseptor antagonis. Dertig minute later het elke man 'n voertuig of 1mg / kg amfetamien (ip) gekry, met 'n vrou vir 6 h gekontrakteer en daarna getoets vir 'n vennoot voorkeur soos hierbo beskryf.

Data-analise

Absolute hoeveelhede dialisaat dopamien is gebruik vir spesie-, streeks- en vergelykings van baseline-hoeveelhede deur Analise van Variansie (ANOVA) (Statistica). Vir hierdie vergelykings is die gemiddeld van die vier baseline monsters vir elke dier gebruik. Gedetailleerde beskrywings van die verskillende kombinasies van faktore wat in die ANOVAs gebruik word, word met die resultate aangebied. Soort vergelykings vir basale DOPAC en HVA is gemaak met behulp van onafhanklike t-toetse.

Vir alle ander vergelykings is die hoeveelhede dopamien of die metaboliete daarvan in elke basislyn en postamfetamienmonster uitgedruk as 'n persentasie van die gemiddelde basislyn hoeveelheid. Hierdie waardes is dan gebruik in ANOVA's met herhaalde metings met 'n verandering in analitiese hoeveelheid as die herhaalde maat. In 'n klein aantal gevalle was dit nodig om waardes vir ontbrekende monsters te skat om herhaalde meetontledings te gebruik. In hierdie gevalle is die gemiddelde van alle monsters vir die toepaslike tydperk bereken. Mediaaninterpolasie is dan gebruik om 'n tweede skatting van die ontbrekende waarde te genereer. Die gemiddelde van hierdie twee waardes is dan gebruik om die ontbrekende steekproefwaarde te vervang. Geen dier wat in die ontledings opgeneem is nie, het meer as een steekproefwaarde op hierdie manier gegenereer. Student-Neuman-Keuls (SNK) post hoc-ontledings is gebruik om die belangrikste effekte of interaksies verder te ondersoek (p <0.05). Weer eens word die beskrywings van die verskillende faktore wat in die ANOVA's gebruik word, aangebied. Om 'n monster as aansienlik anders as die basislyn te beskou, moes die monster aansienlik verskil van ten minste drie van die vier basislynmonsters soos beoordeel deur SNK post hoc-analise. Behandelingseffekte op maatvoorkeure is beoordeel aan die hand van gepaarde t-toetse om die groepsmiddele te vergelyk vir die hoeveelheid tyd wat in noue kontak met die maat versus die vreemdeling spandeer is. Ondersoeke van ander gedrag tydens die vennootvoorkeurtoets is gedoen met behulp van ANOVA's, gevolg deur SNK post hoc-ontledings wanneer beduidende hoofeffekte of interaksies gevind is.

Soort-, streek- en subkern-vergelykings van basale dopamienvlakke

'N Drieweg ANOVA is gebruik om baseline dopamienvlakke te vergelyk. 'N Totaal van 48-diere het die sonde-bepalingskriteria bereik (Figuur 1) vir insluiting in die spesie (n = 20 weiveld, 28 prairie voles), streek (n = 29 rostral; 19 caudal) en subkernus (n = 18 kern; 30 skulp) vergelykings. Basale ekstrasellulêre dopamien (Tabel 1) verskil nie tussen spesies nie (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), sub-kern (F_1,40 = 0.85, p = 0.36), of rostral / caudale vlakke (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) en daar was geen statisties beduidende interaksies nie.

Soort vergelykings na perifere amfetamien toediening

Manlike weiveld- en prairievolwe het van 200ul / 40g liggaamsgewig van soutvoertuig ip (n = 5 vir elke spesie) of sout wat 3 mg / kg amfetamien (n = 8 weiveld, 6 prairie voles) bevat. Tweerigting-ANOVA wat spesies en behandeling as faktore gebruik het, het geen verskille in basiese dopamienvlakke getoon nie (Tabel 2) óf tussen spesies (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) of tussen behandelingsgroepe (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), hoewel daar 'n beduidende interaksie was (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). Na-hoc-assessering van die interaksie het geen betekenisvolle tweevoudige verskille binne spesies of tussen behandelingsgroepe voorgekom nie, hoewel daar 'n marginale verskil tussen die amfetamien- en soutgroepe vir weiveld (p = 0.08) was.

Perifere toediening van 3mg / kg amfetamien het ekstrasellulêre dopamienvlakke in die NAcc in beide spesies (F_1,15 = 7.27, p <0.02); die omvang en duur van die toename verskil egter (spesievergelyking F_1,15 = 17.10, p <0.01; spesies volgens tydsinteraksie F_12,180 = 2.24, p <0.02) tussen spesies (Figuur 2). In prairie voles het amfetamien ekstracellulêre dopamien tot ongeveer 275% van die basislyn toegeneem, en hoewel daar 'n geleidelike afname was, het dopamienvlakke aansienlik bo die basislyn gebly vir ten minste 5-toetse van 20 minute. In teenstelling het amfetamien slegs ekstrasellulêre dopamien toegeneem tot ongeveer 175% van die basislyn in weiveld, en vlakke was beduidend verhef bo basislyn slegs vir 40 minute. Dopamienvlakke was onveranderd na soutbehandeling in beide spesies. Die patroon is gesien vir absolute hoeveelhede dopamien asook vir persentasieverandering vanaf basislyn. Wanneer die absolute hoeveelhede dopamien wat in elke monster herwin is, vergelyk is tussen prairie en weiveld wat amfetamienbehandeling ontvang het, was daar 'n betekenisvolle spesie-effek (F_13,117 = 8.09, p <0.001). In vergelyking met individuele tydpunte was daar geen spesieverskille tussen enige van die basislynwaardes nie, maar prairie-voles vertoon groter absolute hoeveelhede ekstrasellulêre dopamien (30.5 ± 9.8 pg / monster) na toediening van amfetamien as weivolke (18.7 ± 4.2 pg / monster). .

Soortvergelykings vir spesifieke spesifieke amfetamienadministrasie

Terreinspesifieke administrasie van 1mM-amfetamien in die NAcc via omgekeerde mikrodialise het ekstrasellulêre dopamienvlakke aansienlik verhoog tot ongeveer 2000% van basislyn in beide spesies (n = 3 weiveld en 6 prairie voles; Figuur 3A). Verder was die grootte en duur van die response soortgelyk aan albei spesies. Net so is geen spesiesverskille gevind toe die amfetamienkonsentrasie oor 'n paar uur stadig toegeneem het nie (n = 4 weivelde en 4 prairie voles; Figuur 3B). In hierdie eksperiment het die omgekeerde dialise van 100 uM amfetamien ekstracellulêre dopamien tot ongeveer 700% van die basislyn toegeneem. Die vlak van dopamien vrylating was volgehou, maar het nie verder toegeneem nie, ondanks 'n uiteindelike tienvoudige toename in die amfetamien konsentrasie. Daar was geen verskille in basale ekstrasellulêre dopamien óf tussen eksperimentele groepe nie (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) of tussen spesies (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Amfetamien-effekte op dopamienmetaboliete in NAcc

Algehele was daar geen spesiesverskille in basislynvlakke van DOPAC (prairie 1159.7 ± 295.9, wei 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) of HVA (prairie 1033.5 ± 162.2, weiland 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). Perifere toediening van amfetamien het 'n beduidende afname in ekstrasellulêre vlakke van DOPAC veroorsaak (F_12,108 = 13.54, p <0.001) (Figuur 4A). Soos met dopamien, was die grootte van die respons kleiner en die duur korter in weiveld in vergelyking met dié vir prairie voles. Terreinspesifieke administrasie van 1mM amfetamien in NAcc via omgekeerde dialise, verminderde ekstrasellulêre DOPAC-vlakke (F_12,132 = 23.06, p <0.001) in albei soorte (Figuur 4B). Vlakke het gedurende die verloop van die toets depressief gebly ten spyte van die feit dat die amfetamienoplossing na slegs drie monsters vervang is met normale dialise vloeistof. Verswakte verhogings van amfetamien in die NAcc het 'n soortgelyke patroon van afname in ekstrasellulêre DOPAC-vlakke (F_12,48 = 15.70, p <0.001); hierdie toedieningsprotokol het egter 'n beduidende effek van spesies opgelewer (F_1,4 = 17.18, p <0.02) en 'n spesie deur interaksie met die behandeling (F_12,48 = 2.24, p <0.03). Alhoewel albei groepe 'n afname in ekstrasellulêre DOPAC vertoon, was die effek meer sterk in weivolke (Figuur 4C). Ekstrasellulêre vlakke van HVA is nie beïnvloed deur perifere of werfspesifieke toediening by beide spesies nie (alle p-waardes> 0.20, data nie getoon nie).

Amfetamien-effekte op koppeling

Soos verwag het, het sout behandelde mans wat aan 'n ovariectomized vrou blootgestel is vir ses uur nie-seksuele kontak, nie-selektiewe affiliasie vertoon (Figuur 5A) toe die keuse tussen die bekende vrou en 'n onbekende ovariectomized vrou (t = 0.69, p = 0.51) gegee is. Amfetamienbehandeling by enige van die drie dosisse het ook nie 'n vennoot voorkeur gehad nie (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). Wanneer 1 mg / kg amfetamien egter toegedien is na voorbehandeling met die D1-tipe dopamienreseptor-antagonis SCH23390 (Figuur 5B), het mans 'n voorkeur getoon vir kontak met die maat (t = 2.46, p <0.05). Diere wat SCH23390 gegee is, gevolg deur 'n soutoplossing, vertoon nie-selektiewe affiliatiewe gedrag soortgelyk aan dié wat gesien word vir ander kontrole mans (t = -0.43, p = 0.68). Daar was geen duidelike gedragstekorte verbonde aan enige van die behandelings nie (Tabel 3). Spesifiek, die totale tyd wat spandeer is in noue kontak met die twee wyfies verskil nie tussen groepe nie (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Nie-sosiale gedrag soos tyd in die neutrale hok (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) en lokomotoriese aktiwiteit (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) was ook nie beïnvloed deur behandeling nie.

Soort verskille in NAcc dopamien reaksie op amfetamien

Manlike prairie voles het 'n meer robuuste en langer blywende toename in ekstrasellulêre dopamien in die NAcc na perifere amfetamienadministrasie gehad as wat weiveld gehad het. Hierdie waarneming dui daarop dat monogame voles meer sensitief kan wees vir die gevolge van amfetamien as wat promiskuie spesies is. So, in monogame spesies, kan die positiewe versterkingseffekte van dwelms soos amfetamien sterker wees as dié wat deur promiskuie spesies ervaar word. Alternatiewelik kan die spesiesverskille in dwelmgeïnduceerde dopamien-vrystelling aandui dat 'n amfetamiedosis wat vir promiskuuse voles versterk, so 'n intense reaksie in monogame volumes kan lewer as om aversief te wees (Orsini et al., 2004). In beide gevalle kan veranderinge in sentrale weë wat met dwelmmisbruik geassosieer word, vergroot word in monogame spesies.

Ons het geen streeksverskille aangetref in basale ekstrasellulêre dopamienvlakke in prairie- en weiveld nie, en ons het ook geen spesieverskille gesien toe amfetamien direk in die NAcc toegedien is nie. Hierdie resultate bied verdere bewyse dat spesiesverskille in voermatesisteme waarskynlik nie die gevolg is van fundamentele verskille in dopamienneurokringkunde nie (Curtis et al., 2003). Inteendeel, die spesiesverskille kom waarskynlik voort uit subtiele verskille in vrystelling of opruiming van dopamien, in die verspreiding of digtheid van dopamienreseptore, of in dopamien-interaksies met ander neurotransmitterstelsels (Liu en Wang, 2003; Lim en Young, 2004). Aangesien amfetamien teiken met die dopamien-vervoerder (Jones et al., 1998), dui die gebrek aan spesiesverskille in gestimuleerde vlakke in reaksie op ter plaatse spesifieke amfetamienadministrasie daarop dat die spesie nie verskil in die digtheid of funksie van dopamien-transporters nie. Oppervlakkig, dui die gebrek aan spesiesverskille in reaksie op volgehoue ​​amfetamienadministrasie ook daarop dat die spesie nie in hul vermoëns verskil om dopamien te produseer nie. Die spesieverskil in ekstracellulêre DOPAC na volgehoue ​​amfetamienbehandeling kan egter teen so 'n interpretasie stry (Jones et al., 1998). Soos met dopamien, was die effekte van amfetamien op ekstrasellulêre DOPAC groter en langer as in weiveld as in weiveld ná perifere toediening, maar toe amfetamien direk in NAcc toegedien is, was daar 'n groter DOPAC afname in weiveld. Gegewe die gebrek aan spesiesverskille in ekstracellulêre dopamien na amfetamienbehandeling in dieselfde diere, is dit onduidelik hoe om hierdie resultate te interpreteer. Een moontlikheid is dat die groter afname in ekstrasellulêre DOPAC na spesifieke spesifieke amfetamienadministrasie in weivelde die laer vlakke van intrasellulêre dopamien in promiskuuse volumes kan weerspieël. Daar moet kennis geneem word dat ons nie die moontlikheid kan uitsluit dat die spesiesverskille wat na perifere amfetamienadministrasie gesien word, bloot die verskille in spesies kan weerspieël in die vermoë om amfetamien te metaboliseer.

Amfetamien en koppeling

Die tweede groot bevinding in die huidige studie was dat amfetamienbehandeling nie die voorkeure van die vennootskap in die afwesigheid van D1 dopamienreseptorblokkering veroorsaak nie. Op die oppervlak is dit 'n onverwagse resultaat. Toenames in ekstrasellulêre dopamien in NAcc word gekorreleer met koppeling met twee bindings (Gingrich et al., 2000), en korttermyn-aktivering van die mesolimbiese pad is voldoende om vennootvoorkeure te bewerkstellig (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis en Wang, 2005; Aragona et al., 2006). Sedert die mikrodialise resultate toon dat amfetamien behandeling verhoog dopamien vrystelling in prairie voles, a priori 'n Mens kan voorspel dat amfetamienbehandeling paar-bindings sal veroorsaak. Waarom het amfetamien nie die voorkeure van vennote veroorsaak nie?

Die antwoord kan in die relatiewe rolle lê dat die aktivering van DOPNUMX- en D1-tipe dopamienreseptore in koppeling van koppies speel (Aragona et al., 2003). Vroeë studies van dopamienbetrokkenheid by koppeling het voorgestel dat D2-reseptore nie by hierdie proses betrokke was nie (terwyl aktivering van D1-reseptore gefasiliteer is met koppelings met binding).Wang et al., 1999). Daaropvolgende werk het getoon dat aktivering van DOPNUMX-tipe dopamienreseptore werklik verhoed dat die vorming van vennootvoorkeure veroorsaak word deur óf farmakologiese aktivering van D1-reseptore óf deur paring (Aragona et al., 2006). Hierdie teenstellende modulasie word getoon deur die feit dat die dopamienreseptoragonist apomorfien paarbindings op 'n dosisafhanklike wyse induseer (Aragona et al., 2006). By lae konsentrasies bind apomorfien hoofsaaklik aan D2-reseptore, wat paring bind. By hoër konsentrasies bind apomorfien egter ook by D1-reseptore, wat die effekte van D2-aktivering negeer. 'N Soortgelyke resultaat sal verwag word vir dwelms soos amfetamien wat wesenlike globale toenames in ekstrasellulêre dopamien produseer (Becker, 1990; Young en Rees, 1998; Yurek et al., 1998). So 'n toename is onwaarskynlik dat voorkeuraktivering slegs van 'n spesifieke subset van dopamienreseptore geproduseer word, maar eerder nie-spesifieke aktivering van alle dopamienreseptore sal oplewer. Aangesien gelyktydige aktivering van D1- en D2-reseptore onwaarskynlik is om te bind-binding (Aragona et al., 2006), veroorsaak amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling nie vennootvoorkeure in die afwesigheid van D1 blokkade nie. Voorafbehandeling met 'n D1-antagonis lei egter hoofsaaklik tot D2-aktivering na amfetamien, en sodoende word vennootvoorkeure na gelyktydige behandeling met albei middels uitgespreek.

Hierdie resultate help ook om die rol van D1-reseptore in par-binding uit te brei. Alhoewel daar goeie bewyse is dat D1-aktivering paringsvorming inhibeer en 'n belangrike rol speel in die verwerping van potensiële nuwe maats (Aragona et al., 2006; Curtis et al., 2006), voorheen, was onbekend of blokkade van D1 reseptore alleen voldoende was om paarbindings te induceer. In die huidige studie het D1 blokkade alleen nie 'n voorkeur vir vennootskap veroorsaak nie. Dus, in die afwesigheid van D2-aktivering, is bloot die vermindering van D1-aktivering onvoldoende vir koppeling.

Daar moet kennis geneem word dat die gevolge van D1 blokkade nie voortspruit uit gedragsonderdrukking tydens die keusetoets nie. In een studie het die dosis D1-antagonis hier gebruik, 'n paar korttermyn-motoriese waardedaling veroorsaak (Weatherford et al., 1990). Ons het egter geen oënskynlike motortekorte gevind nie; behandelde mans verskil nie van beheer mans in nie-sosiale gedrag tydens die vennoot voorkeur toets. Dit kan die verskille in die tydsberekening van toetse weerspieël. In die huidige studie was daar ten minste 30 minute tussen geneesmiddelinspuiting en die begin van gedragsinteraksies en die kritieke afhanklike veranderlike is nie geassesseer tot 6-9 uur na geneesmiddelbehandeling nie. Die toename in tyd wat met die bekende vennoot gespandeer is, was dus nie die gevolg van veranderinge in algemene sosiale kontak, lokomotoriese aktiwiteit of tyd in isolasie nie. Die verskil in affiliatiewe gedrag is eerder gedryf deur 'n oorskakel van nie-selektiewe affiliasie tot 'n voorkeur vir kontak met die vennoot. Dit is ook moontlik dat D1 blokkeer verander gedrag tydens die aanvanklike samelewing tydperk. Mans het tydens die samelewing normaalweg met vroue getoon. Die tipiese gedrag gedurende hierdie tydperk is egter dat pare rustig in een hoek van die hok sal stamp vir die grootste deel van die samelewingstydperk. So sou gedragsonderdrukking moeilik wees om op te spoor sonder meer indringende maatreëls.

Soos hierbo genoem, is verslawende middels dikwels op dieselfde sentrale paaie wat sosiale binding moduleer. Alhoewel die huidige studie gefokus is op die mesolimbiese dopamienstelsel, moet daarop gelet word dat sentrale opiate stelsels 'n rol speel in sosiale binding (Panksepp et al., 1997), en kan ook teikens van verslawende stowwe wees (De Vries en Shippenberg, 2002) gedeeltelik via interaksies met dopamien (Koob et al., 1998). As wederkerige effekte tussen middelmisbruik en sosiale binding voorkom, kan veranderinge in sentrale funksionering wat verband hou met response op dwelms, paringsbindvorming beïnvloed, en omgekeerd. Byvoorbeeld, misbruikmiddels kan seinbane beïnvloed wat geassosieer word met D1-reseptore (Nestler, 2001), waarvan die aktivering sosiale verbintenis benadeel (Aragona et al., 2006). So, in monogame volumes, kan dwelmmiddels sentrale veranderinge veroorsaak wat dit later moeiliker maak om sosiale bande te vorm. Hoe dit moontlik is vir ander spesies, moet nog vasgestel word. Hierdie resultate dui daarop dat dwelmmisbruik beduidende gevolge kan hê vir menslike binding.

Hierdie werk is ondersteun deur NIH-toekennings HD48462 (JTC) en MH58616 en DA19627 (ZW)

• DOPAC
• 3,4-dihydroksi-fenielsiensuur
• HVA
• homovanilliensuur
• VTA
• ventrale tegmentale area
• Noord Atlantiese vennootskappe Raad
• kern accumbens
• EDTA
• etileendiamietetraasynsuur
• ip
• intraperitoneale

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. 'n Kritiese rol vir die kern van dopamien, word in vennoot-voorkeurvorming in manlike prairie voles. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamien bemiddel differensieel die vorming en instandhouding van monogame paar bindings. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Seks- en spesiesverskille in die vasopressin-innervering van seksueel-naïef- en ouerlike prairie voles, Microtus ochrogaster en weivelde, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendokrinol. 1993; 5: 247-255. [PubMed]
4. Becker JB. Oestrogeen versterk vinnig amfetamien-geïnduceerde striatale dopamien vrystelling en rotasiegedrag tydens mikrodialise. Neurosci Lett. 1990; 118: 169-171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Aanhegsel, adolessente bevoegdhede en substansgebruik: Ontwikkelingsoorwegings in die studie van risikogedrag. Subst Sub Gebruik Misbruik. 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamien en monogamie. Brein Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Differensiële effekte van intraspesifieke interaksies op die striatale dopamienstelsel in sosiale en nie-sosiale volumes. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Ventrale tegmentale area betrokkenheid by paar binding in manlike prairie voles. Physiol Behav. 2005; 86: 338-346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Die effekte van peptiede op vennoot voorkeur voorkeurvorming word voorspel deur habitat in prairie voles. Horm Behav. 2001; 39: 48-58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neurale stelsels onderliggend aan opiaatverslawing. J Neurosci. 2002; 22: 3321-3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. 'N Oefening in die voorspelling van monogamie in die veld uit laboratoriumdata op 42-spesies Muroid-knaagdiere. Bioloog. 1981; 63: 138-162.
12. Di Chiara G. Nucleus accumbens dop en kern dopamien: differensiële rol in gedrag en verslawing. Behav Brain Res. 2002; 137: 75-114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Adolessente gebruik van onwettige dwelms behalwe dagga: Hoe belangrik is sosiale binding en vir watter etiese groepe? Sub-gebruik Misbruik. 1999; 34: 317-346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Die paringsisteem van die prairie vole, Microtus ochrogaster: veld- en laboratoriumbewyse vir koppeling. Behav Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189-194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamien D2-reseptore in die nukleusakkapels is belangrik vir sosiale aanhegting in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. Vergelyking van die paringstelsel en vaderlike gedrag in Microtus ochrogaster en Microtus pennsylvanicus. J Soogdiere. 1985; 66: 165-167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. Sosiale verhoudings en onthouding van kokaïen in 'n Amerikaanse behandelingsmonster. Verslawing. 1995; 90: 699-710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Amfetamien-geïnduseerde neurochemiese en lokomotoriese reaksies word differensieel uitgedruk oor die anteroposterior-as van die kern- en dop-subterritoriums van die nucleus accumbens. Sinaps. 1998; 29: 310-322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Home-reeks oorvleueling en nes-samelewing van manlike en vroulike prairie voles. Am Midl Nat. 1984; 112: 314-319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Linkswaartse verskuiwing in die verkryging van kokaïen-selfadministrasie in isolasie-opgewekte rotte: verwantskap met ekstracellulêre vlakke van dopamien, serotonien en glutamaat in die nucleus accumbens en amygdala-striatale FOS-uitdrukking. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 151: 55-63. [PubMed]
21. Insel TR. Is sosiale aanhangsel 'n verslawende siekte? Physiol Behav. 2003; 79: 351-357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Paring in die monogame man: gedragsgevolge. Physiol Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Oksitosien reseptor verspreiding weerspieël sosiale organisasie in monogame en poligame volumes. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1992; 89: 5981-5985. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Dwars neuronale plastisiteit in reaksie op inaktivering van die dopamien-vervoerder. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1998; 95: 4029-4034. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Kaestner R. Die gevolge van kokaïen en dagga gebruik op huwelik en huweliks-stabiliteit. Nasionale Buro vir Ekonomiese Navorsing Werkstuk No 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Herhaalde kokaïenadministrasie verander ekstrasellulêre glutamaat in die ventrale tegmentale area. J Neurochem. 1998; 70: 1497-1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Impak van moederlike dwelmgebruik en lewenservarings op preadolente kindersgebore tot tienermoeders. J Huwelik Fam. 1994; 56: 325-340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurowetenskap van verslawing. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Evolusie ontmoet biopsigososiale status: 'n analise van verslawende gedrag. Verslawing. 2002; 97: 447-458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Spesies en geslagsverskille in breinverspreiding van kortikotropieneverspreiding faktorreceptor subtipes 1 en 2 in monogame en promiskuuse voelspesies. J Comp Neurol. 2005; 487: 75-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Lim MM, Young LJ. Vasopressin-afhanklike neurale stroombane onderliggend aan koppeling van koppelings in die monogame prairie vole. Neuroscience. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
32. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oksitosien en dopamien wisselwerking om die bindingsvorming in vroulike prairie voles te reguleer. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215-215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Gevoeligheid vir amfetamien-geïnduceerde plekvoorkeur word voorspel deur lokomotoriese reaksie op nuwigheid en amfetamien in die muis. Psigofarmakologie (Berl) 2004; 172: 264-270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Die rol van brein-emosionele stelsels in verslawings: 'n neuro-evolusionêre perspektief en 'n nuwe 'selfrapport' diermodel. Verslawing. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Breinstelsels vir die bemiddeling van sosiale skeidingsnood en sosiale beloning - Evolusionêre antesedente en neuropeptied-tussengangers. Integreer Neurobiol Affiliasie. 1997; 807: 78–100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. Die Rat Brein in Stereotaksiese Koördinate. Vierde uitgawe. New York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. Die invloed van familie, skool en eweknieë op adolessente dwelmmisbruik. Int J Addict. 1995; 30: 1407-1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Teenoorgestelde modulasie van kokaïen-soekende gedrag deur D1- en D2-agtige dopamienreseptoragoniste. Wetenskap. 1996; 271: 1586-1589. [PubMed]
41. Self DW, Genova LM, Hoop BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Betrokkenheid van kAMP-afhanklike proteïenkinase in die nukleusakkumulasie in kokaïen-selfadministrasie en terugval van kokaïen-soekende gedrag. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Verskille in affiliatiewe gedrag, paar binding en vaginale sitologie in twee spesies voël (Microtus ochrogaster en M. montanus) J Comp Psychol. 1990; 104: 268-274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Aminosuur-neurotransmitters in nukleus tractus solitarius: 'n in vivo mikrodialise-studie. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
44. Wang Z. Soort verskille in die vasopressienimmunoreaktiewe weë in die bedkern van die stria terminus en mediale amigdaloid-kern in prairie voles (Microtus ochrogaster) en weivelde (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995; 109: 305-311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, Major DE, De Vries GJ. Seks- en spesiesverskille in die effekte van samevatting op vasopressin-uitdrukking in die bedkern van die stria terminus in prairie voles (Microtus ochrogaster) en weivelde (Microtus pennsylvanicus) Brein Res. 1994; 650: 212-218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamien D2-reseptor-gemedieerde regulering van vennootvoorkeure in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster): 'n meganisme vir koppeling met paar? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. Die sterkte van D-1- en D-2-reseptorantagoniste is omgekeerd verwant aan die beloningswaarde van mielie-olie en sukrose in ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 317-323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Ontwikkeling van vennootvoorkeure in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster): die rol van sosiale en seksuele ervaring. Horm Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. Oor die oplossing van rolversoenbaarheid - 'n lewensgebeurtenisanalise van gesinsrolle en gebruik van dagga. Is J Sociol. 1985; 90: 1284–1325.
50. Young AM, Rees KR. Dopamien vrystelling in die amigdaloid kompleks van die rot, bestudeer deur brein mikrodialise. Neurosci Lett. 1998; 249: 49-52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Die ventrale tegmentale area word benodig vir die gedrags- en nukleusverwante neuronale vuurreaksies op aansporingswyses. J Neurosci. 2004; 24: 2923-2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Ouderdomsverwante afname in striatale dopamien vrystelling en motoriese funksie in bruin Noorse / Fischer 344 hibried rotte. Brein Res. 1998; 791: 246-256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Dopamienresponsiwiteit vir dwelmmiddels: 'n Dopkernondersoek in die kernmoment van die muis. Sinaps. 2003; 50: 293-302. [PubMed]