Histoon deacetylase inhibitors vergemaklik vennoot voorkeur voorkeurvorming in vroulike prairie voles (2013)

Nat Neurosci. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC Jan 1, 2014.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC3703824

NIHMSID: NIHMS477621

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Nat Neurosci

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

In die sosiaal monogame prairie vole (Microtus ochrogaster), paring veroorsaak volgehoue ​​paar-bindings geïnisieer deur vennoot voorkeurvorming en gereguleer deur 'n verskeidenheid neurotransmitters insluitende oksitosien, vasopressien en dopamien. Hier het ons potensiële epigenetiese meganismes ondersoek wat paring-regulasie bemiddel. Ons wys dat die histoon deacetylase inhibitors natriumbutyraat en TrichoStatin A (TSA) maklike voorkeurvorming in vroulike prairie voles vergemaklik in die afwesigheid van paring. Dit is geassosieer met 'n spesifieke opregulering van oksitosien (OTR) en vasopressien V1a-reseptore (V1aR) in die kernklemmer, deur 'n toename in histon-asetilering by hul onderskeie promotor. Verder is TSA-gefasiliteerde vennootvoorkeur verhoed deur OTR of V1aR blokkade in die nucleus accumbens. Belangrik, paring-geïnduseerde vennoot voorkeur het dieselfde epigenetiese regulasie van OTR en V1aR gene promotors as TSA veroorsaak. Hierdie waarnemings dui dus aan dat TSA en paring vergemaklik vennoot voorkeur deur epigenetiese gebeure, wat die eerste direkte bewyse vir 'n epigenetiese regulering van paar-binding.

Inleiding

Sosiale affiliasie is 'n noodsaaklike kenmerk van menslike sosiale gedrag en sosiale kognitiewe tekorte is algemene kenmerke in 'n menigte neuropsigiatriese versteurings, insluitende skisofrenie en outisme spektrum afwykings, asook verslawing en depressie1. Die sosiaal monogame prairie voles (Microtus ochrogaster) het na vore getree as 'n baie interessante model vir die ondersoek van die neurobiologiese grondslae van sosiale aanhangsel, aangesien beide laboratorium- en vrylewende individue langtermyn-paarbande2-4, wat eerste geïnisieer word deur die vorming van selektiewe affiliasie gedrag teenoor die vennoot, bekend as vennoot voorkeur5. Hierdie vorming van vennootvoorkeur behels 'n verskeidenheid neurotransmitters en hormonale sisteme, insluitende die neuropeptiede oksitosien en vasopressien (AVP) en mesolimbiese dopamien5.

In algemene, voorkeursvorming word bemiddel deur middel van AVP-neurotransmissie in die ventrale pallidum en laterale septum (LS) by mans, en oksitosien-neurotransmissie in die nukleibolder (NAcc) en prelimbiese korteks in vroulike prairie voles6-8.

Tipies betrokke by natuurlike beloning, soos paring, dien dopamien ook as 'n kritiese bemiddelaar van vennoot voorkeur in prairie voles. Aktivering van die dopamien D2-tipe reseptore (D2R) in die NAcc fasiliteer, terwyl aktivering van die dopamien D1-tipe reseptore (D1R) die voorkeur van die voorkeursvorming in beide manlike en vroulike prairie voles9-11.

Wat belangrik is, kan variasies in gene-ekspressie van oksitosien en AVP V1a-reseptore, OTR en V1aR onderskeidelik hul lewensmaat beïnvloed. In vroulike prairie voles, byvoorbeeld, die ooruitdrukking van OTR in die NAcc vergemaklik vennoot voorkeur in die afwesigheid van paring12-14.

Behalwe die regulering van koppeling word oksitosien en AVP ook in 'n wye verskeidenheid sosiale gedrag, insluitende sosiale erkenning, aggressie en moedersorg15, 16. Versterking van laasgenoemde gedrag in knaagdiere veroorsaak veral langdurige neuroadaptasies deur epigenetiese meganismes, insluitend DNA-metilering van estrogeenreseptor alfa17 en AVP gene18, sowel as histoon asetilering van die glukokortikoïede reseptor promotor19. Daarbenewens het histoon deacetylase (HDAC) inhibeerders, wat gene uitdrukking verhoog deur verhoogde histon-asetilering in die knaagdierbrein20, kan hierdie veranderinge omkeer19, en beïnvloed sosiale gedrag soos seksuele ontvanklikheid direk21. Belangrik, in 'n longkanker sellyn, verhoog die HDAC inhibitor trichostatin A (TSA) direk OTR transkripsie deur plaaslik bevorderende histoon asetilering22.

Daarom kan 'n epigenetiese basis in vennoot voorkeur voorkeurvorming in prairie voles voorgestel word. Om hierdie hipotese te toets, het ons eers die gevolge van twee HDAC-remmers, natriumbutiraat (NaB) en TSA beoordeel, op vennoot voorkeur voorkeurvorming in volwasse vroulike prairie voles. Daarna het ons ondersoek ingestel na die molekulêre meganismes wat die effekte van TSA bemiddel om die voorkeur van die vroulike prairie voles te veroorsaak. Uiteindelik het ons probeer om vas te stel of die epigenetiese veranderinge wat deur TSA veroorsaak is tydens samevatting ook deur paring veroorsaak is.

Results

TSA behandeling fasiliteer vennoot voorkeur

Seksueel naïewe vroulike prairie voles is intracerebroventricularly ingespuit (ICY.) Met CSF of CSF wat 0.08, 0.4 of 4 bevat ng van TSA onmiddellik voor die 6-uur saamwoon met 'n man sonder paring, en hul lewensmaat voorkeur is dan getoets. Ses ure samenspanning met 'n man sonder paring veroorsaak nie 'n vennoot voorkeur voorkeur vorming in vroulike prairie voles4 en dus is hierdie gedragsparadigma omvattend gebruik om die effekte van verskillende middels te assesseer op die fasilitering van vennootvoorkeurvorming5.

CSF-behandelde diere het nie-selektiewe side-by-side kontak gehad met die vennoot of die vreemdeling na 6-ure van samekoms sonder paring (t15= 0.76, P = 0.46; Fig. 1a). Diere wat behandel is met TSA by alle dosisse, het egter meestal meer tyd saam met die maat uitgeoefen as met die vreemdeling (t8= 4.35, P = 0.002 vir die TSA 0.08 ng groep; t15= 3.63, P = 0.002 vir die TSA 0.4 ng groep; en t8= 2.58, P = 0.03 vir die TSA 4 ng groep). Dit is belangrik dat geen groepverskille in lokomotoriese aktiwiteit gevind is nie (F3,46 = 1.25, P= 0.30, Fig. 1b) en geen aggressiewe gedrag deur die toetswyfie teenoor die vreemdeling of die maat is waargeneem nie. Dit toon dat die uitwerking van TSA spesifiek op 'n sosiale voorkeur is, eerder as om 'n verandering van voortbeweging of sosiale afkeer aan die vreemdeling te wees.

Figuur 1  

'N akute inspuiting van trichostatin A (TSA) fasiliteer vennoot voorkeur voorkeurvorming in vroulike prairie voles in die afwesigheid van paring. (a) Serebrospinale vloeistof (CSF) -behandelde wyfies blootgestel aan 'n mannetjie vir 6 uur in die afwesigheid van paring, het nie-selektiewe ...

Om te ondersoek of TSA verhoogde histon-asetilering in breinstrukture wat betrokke is by die vorming van vennootvoorkeur, is 'n afsonderlike groep vroue ingespuit met die medium dosis TSA (0.4 ng) en saam met 'n man in die afwesigheid van paring gedurende 30 min, 2 of 9 uur. Veral, geen beduidende variasie in die globale histone H3-asetilasie (Lys14) vlakke kan op enige tydstip opgespoor word in beide die NAcc en Caudate putamen (P > 0.05 vir alle groepe, Fig. 1c & d). Dit demonstreer dat TSA die vennoot voorkeur voorkeur vorming fasiliteer in die afwesigheid van paring, ten spyte van nie die invloed van globale histon H3 asetilering in die NAcc of die caudate putamen.

Belangrik is dat natriumbutyraat ook die voorkeur gegee het aan die voorkeur van die vrou in die vroulike prairie voles na samevatting met 'n man vir 6 ure sonder paring, wat verband hou met 'n toename in globale histoon H3-asetilering (Lys14) in die NAccAanvullende figuur 1). Die effekte van TSA op vennoot voorkeur voorkeur vorming kan dus gereproduseer word met 'n ander HDAC inhibeerder, wat daarop dui dat die betrokkenheid van HDAC inhibisie eerder as 'n nie-spesifieke effek van TSA in die fasilitering van vennoot voorkeur. Aangesien TSA 'n meer spesifieke en fyn klas I / II HDAC inhibeerder is23, 24, en dat die gedragseffekte van TSA meer uitgespreek is as NaB, het ons verkies om TSA oor NaB te gebruik om die spesifieke molekulêre korrelate in die volgende dele van die studie te ondersoek.

Molekulêre korrelate van TSA-gefasiliteerde vennoot voorkeur

Aangesien variasies in genuitdrukkingsvlakke in die vole-NAcc geassosieer word met verskillende paringstrategieë tussen monogame en nie-monogame volumes, en met die verandering van vennootvoorkeurvorming in prairie voles in besonder12, 13, 25, 26, het ons vasgestel of TSA-gefasiliteerde vennootvoorkeurvorming geassosieer word met variasies van geenuitdrukking in die NAcc.

TSA behandeling (0.4 ng, ICY.) het 'n toename in OTR mRNA vlakke in die NAcc na 2 ure van samevatting veroorsaak in vergelyking met CSF-behandelde kontroles (t10 = 2.38, P = 0.038, Fig. 2a), wat geneig was om na 9-ure se samelewing te handhaaf (t9 = 2.17, P = 0.058, Fig. 2b). Alhoewel 'n geringe toename in V1aR mRNA in die NAcc 2 uur na die TSA-inspuiting waargeneem kon word, is geen ander groepverskille op enige tydstip vir enige van die ander mRNAs gemeet, insluitende D1R of D2R, waargeneem nie.P > 0.05, Fig. 2a, b). Wat belangrik is, is geen groepverskille waargeneem in die caudate putamen op enige tydstip nie en vir enige mRNA gemeet (P > 0.05 vir alle groepe, Fig. 2c, d), wat daarop dui dat die toename in OTR mRNA waargeneem in TSA-behandelde diere spesifiek vir die NAcc was. Daarbenewens was sulke opregulasie slegs teen samevatting met 'n man, aangesien OTR en V1aR mRNA vlakke in die NAcc onveranderd gebly het 2 uur na TSA inspuiting sonder samevatting (OTR: 100.0% ± 11.70 vir CSF groep, 86.7% ± 12.11 vir TSA groep, t12 = 0.79, P = 0.444; V1aR: 100.0% ± 26.24 vir CSF groep, 92.3% ± 13.75 vir TSA groep, t9 = 0.27, P = 0.791).

Figuur 2  

TSA behandeling (0.4 ng) Oksitosien (OTR) en vasopressien (V1aR) reseptore in vroulike prairie voles reguleer tydens samenspanning met 'n man in die afwesigheid van paring. OTR mRNA (a, b) en proteïen (e, f) vlakke is opgereguleer na 2 (a, e) en 9 uur ...

In ooreenstemming met hoër OTR mRNA vlakke het TSA-behandelde diere ook hoër OTR proteïenvlakke op beide tydpunte in die NAcc (2 uur: t10 = 2.34, P = 0.041; 9 uur: t10 = 3.16, P = 0.01, Fig. 2e, f), maar nie caudate putamen (t10 = 0.41, P = 0.69, Fig. 2g, h). Interessant genoeg, terwyl geen beduidende verandering van V1aR mRNA vlakke in die NAcc by 2 of 9 uur na die TSA-inspuiting opgespoor kon word nie (Fig. 2a, b), was die V1aR proteïenvlakke aansienlik toegeneem teen 9 uur, in vergelyking met CSF-behandelde diere, in die NAcc (t9 = 3.46, P = 0.007, Fig. 2f) maar nie caudate putamen (t10 = 0.98, P = 0.35, Fig. 2h). Alhoewel, met sekere variasies, D1R en D2R proteïenvlakke in die NAcc en Caudate putamen nie beduidend geraak word deur TSA-toediening nie (P > 0.05, Fig. 2e-h).

TSA fasiliteer histon-asetilering van oxtr en avpr1a

Die toename in beide die mRNA en die proteïenvlakke vir OTR ná samevatting na TSA-behandeling het voorgestel dat TSA waarskynlik die transkripsie van oxtr, die geen wat vir OTR koördineer, eerder as om die vertaling of omset van die proteïen te verander. Daarbenewens was V1aR proteïenvlakke hoër in die NAcc, geassosieer met 'n effense, maar nie beduidende toename in mRNA vlakke na TSA behandeling (Fig 2). Aangesien TSA 'n kragtige klas I en II HDAC inhibeerder is23, 24, 27, het ons vermoed dat TSA verhoogde histon-asetilering by die oxtr en avpr1a promotors in die NAcc, daarna hul transkripsie te verbeter. 'N Nuwe groep diere ontvang ICY. inspuiting van TSA (0.4 ng) en onmiddellik saam met 'n man sonder paring vir 30 minute voordat dit geoffer word. Die 30-min tyd venster is gekies op grond van vorige werk wat 'n maksimum verhoging van histoon asetilering na plaaslike TSA inspuiting in rotte en muise rapporteer.28, 29. H3K14 asetilering by die oxtr en avpr1a promotors is dan geanaliseer deur chromatien immunoprecipitatie.

In ooreenstemming met die toename in OTR mRNA en proteïenvlakke wat voorheen waargeneem is, het TSA-behandelde diere 'n baie hoë toename (+ 460%) in histon H3-asetilering by die oxtr geenpromotor, in vergelyking met CSF-behandelde kontroles, in die NAcc (t10 = 5.88, P = 0.0002), maar nie caudate putamen (t9= 0.31, P = 0.76, Fig. 3a). Verder, histon H3 asetilering by die avpr1a promotor was aansienlik verhoogde 30 min volgende TSA administrasie (+ 196%) in die NAcct10 = 3.12, P = 0.01) maar nie caudate putamen (t9= 0.38, P = 0.71), in vergelyking met CSF-behandelde kontroles (Fig. 3b). Daarom het TSA histoon-asetileringsterrein spesifiek in die NAcc so vroeg as 30 minute na die begin van die samelewing met 'n man verhoog.

Figuur 3  

TSA behandeling verhoog histoon asetilering van oxtr en avpr1a promotors tydens samenspanning met 'n man in die afwesigheid van paring. Histon H3-asetilering (Lys14) by oxtr (a) en avpr1a (b) promotors is toegeneem in die nukleus accumbens (NAcc), maar nie ...

TSA vergemaklik vennoot voorkeur via OTR en V1aR

Uit die vorige stel eksperimente kom 'n molekulêre model van aksie na vore, waar TSA tydens samensmelting histoonasetilering by die oxtr en avpr1a promotors, daarna verbeter hulle transkripsie en lei tot hoër OTR en V1aR proteïenvlakke tot 9 uur na die begin van die samelewingsperiode. Dit is belangrik dat hierdie TSA-effek site-spesifiek is aangesien die caudate putamen onveranderd bly. Hier het ons getoets of hierdie TSA-geïnduceerde toename in OTR en V1aR verband hou met die fasilitering van vennoot voorkeurvorming. Vroulike prairie voles het 'n intra-NAcc inspuiting van TSA (0.04ng per kant) met of sonder voorafgaande inspuiting (30minutes voor TSA inspuiting, 0.5ng per kant) van CSF of CSF wat een van twee verskillende OTR-antagoniste, OTA (B) en OTA (T) bevat, of 'n V1aR-antagonis (V1aRA). Onmiddellik na die TSA-inspuiting was die vroue saam met 'n man vir 6 ure sonder paring, gevolg deur 'n vennoot voorkeur toets.

CSF-behandelde diere het nie 'n vennoot voorkeur gewys nie (t5 = 0.17, P = 0.87, Fig. 4a). TSA-behandelde diere spandeer egter aansienlik meer tyd in sykontrakte met die "vennoot" as met die "vreemdeling", wat daarop dui dat 'n enkele TSA-inspuiting direk in die NAcc voldoende is om vennoot voorkeurvorming te vergemaklik sonder paring (t5 = 7.04, P = 0.0009). Interessant genoeg het blokkade van OTR of V1aR deur voorafbehandeling met OTA (B), OTA (T) of V1aRA die effekte van TSA (bv.P > 0.05 vir alle groepe). Aangesien geen groepverskille in lokomotoriese aktiwiteit gevind is nie (F4,32 = 1.89, P = 0.14, Fig. 4b), dui hierdie data aan dat TSA in die NAcc vennootskapsvoorkeurvorming via OTR- en V1aR-gemedieerde meganismes op 'n gedragspesifieke wyse fasiliteer.

Figuur 4  

TSA-gefasiliteerde vennoot voorkeur vereis die oksitosien (OTR) en vasopressien (V1aR) reseptore-gemedieerde neurotransmissie in die vroulike nucleus accumbens. (a) TSA vergemaklik vennoot voorkeur wanneer ingebed in die kern accumbens (0.04 ng per kant), ...

Paring veroorsaak soortgelyke neuroadaptations as TSA

Na aanleiding van ons vorige waarnemings het ons vasgestel dat die epigenetiese potensiasie van oksitosien- en vasopressienneurotransmissie in die vroulike NAcc voldoende was om die voorkeur van die vennoot voorkeur te gee in die afwesigheid van paring. Om te ondersoek of hierdie neuro-aanpassings ook voorkom tydens die natuurlike vorming van vennoot voorkeur, was vroulike prairie voles saam met 'n man tydens 24 uur in die teenwoordigheid van paring, wat vennoot voorkeur veroorsaak4, en geoffer. Ons het 'n toename in beide die OTR- en V1aR-mRNA- en proteïenvlakke in die NAcc waargeneem, in vergelyking met seksueel-naïewe vroue (OTR: + 38% t10 = 2.68, P = 0.02 vir mRNA, en + 58%, t8 = 3.05, P = 0.01 vir proteïen; V1aR: + 89%, t14= 2.53, P = 0.02 vir mRNA, en + 26%, t20 = 2.23, P = 0.037 vir proteïen, Fig. 5a, b).

Figuur 5  

Kohabitasie met paring veroorsaak 'n opregulering van die oksitosien (OTR) en vasopressien (V1aR) reseptore in die nukleibolde (NAcc) van vroulike prairie voles. 24h Samevatting met 'n man met paring reguleer OTR (a) en V1aR (b) mRNA en proteïen ...

Aangesien beide mRNA- en proteïenvlakke vir OTR en V1aR deur samevatting met paring verhoog is, het ons vervolgens ondersoek ingestel of hierdie opregulasie verband hou met 'n epigenetiese verbetering van oxtr en avpr1a gene transkripsie. 'N Nuwe groep vroue was dus saam met 'n man vir 6 uur met paring en H3K14-asetilering by die oxtr en avpr1a promotors gemeet deur chromatien immunoprecipitatie. In lyn met OTR en V1aR mRNA en proteïenvlakke vertoon vroulike prairie voles hoër H3K14-asetilering by die oxtr en avpr1a promotors in die NAcc, in vergelyking met seksueel naïewe vroue (oxtr: t9 = 2.64, P = 0.02; avpr1a: t9 = 2.91, P = 0.017 Fig. 5c, d). Hierdie data dui daarop dat samevatting paradigmas wat betroubare vennoot voorkeur in vroulike prairie voles veroorsaak, 'n op-regulering van OTR en V1aR uitdrukking in die NAcc deur middel van epigenetiese meganismes, soos waargeneem na TSA behandeling, veroorsaak.

Bespreking

In die huidige studie rapporteer ons vir die eerste keer 'n epigenetiese regulering van vennootvoorkeurvorming. Eerstens het ons gedemonstreer dat toenemende histon-asetilering in die NAcc deur die toediening van 'n HDAC-inhibeerder, die voorkeur van die volwasse vroulike prairie voles in die afwesigheid van paring vergemaklik. THoender, ons het direkte bewyse onthul dat vennootvoorkeurvorming by vrouens epigeneties aangedryf word, aangesien samelewing en paring met 'n mannetjie toegeneem het oxtr en avpr1a gene uitdrukking deur verhoogde histon-asetilering in die NAcc. TSA-administrasie in die NAcc-geïnduceerde vennoot voorkeur en lei tot hoër vlakke van OTR mRNA en proteïene in die NAcc. Verder, hoewel die globale histoon H3-asetilering nie in TSA-behandelde vroue voorkom nie, het 'n merkbare verryking van histon-asetilering by die oxtr promotor in die NAcc was so vroeg as 30 minute na TSA-toediening waargeneem. Ten slotte was die blokkering van OTR in die NAcc voldoende om die TSA-gefasiliteerde vennoot voorkeur te voorkom. Aangesien soortgelyke epigeneties-gedrewe modifikasies opgespoor is na samevatting met paring, onder prosedures wat bekend is om vennoot voorkeur te gee, het ons data 'n model voorgestel vir 'n epigenetiese regulering van sosiale gedrag. Dsamesyn met 'n man, TSA, of paring, veroorsaak vinnig 'n spesifieke histoon H3-asetilering by die oxtr promotor in die NAcc wat sy transkripsie verhoog, wat lei tot hoër OTR mRNA en proteïenvlakke, wat daarna die voorkeur van die vennoot voorkeur bevorder.

In die vroulike prairie voles, 6 ure van samekoms met 'n man sonder paring veroorsaak nie vennoot voorkeur voorkeur vorming4, en hierdie gedragsparadigma is gebruik om die effekte van farmakologiese manipulasies op die induksie van vennoot voorkeur te ondersoek5. In ons studie het, terwyl sout- of CSF-behandelde kontrole nie vennoot voorkeur geskenk het nie, het vroulike prairie voles wat behandel is met NaB of TSA gedoen. Aangesien nie NaB of TSA die algehele voortbeweging beïnvloed het nie, blyk dit dat hul effekte op vennootvoorkeur gedragspesifieke is, eerder as sekondêre effekte op voortbeweging. Hierdie spesifieke effek van TSA is verder bevestig deur ons molekulêre waarnemings. Inderdaad, hoewel geadministreer ICY. Ons kon 'n spesifieke verandering van geenuitdrukking in die NAcc opspoor, maar nie in 'n aangrensende struktuur nie, die caudate putamen. Daarbenewens het selfs binne die NAcc, D1R en D2R mRNA en proteïenvlakke onveranderd gebly. Sulke spesifisiteit blyk te wees verbasend vir 'n breë HDAC inhibeerder soos TSA wat beide klas I en II HDACs beïnvloed. Tog is TSA gerapporteer om die uitdrukking van slegs 'n klein subset van gene in die soogdiergenoom te beïnvloed30-32, insluitend in muise20.

Ons het hier getoon dat asetilering van histon H3 op Lys14 by die oxtr promotor, 'n wysiging wat verband hou met verbeterde gen transkripsie insluitend tydens serebrale plastisiteit33, 34, onderstreep hoër OTR mRNA en proteïenvlakke. In reaksie op TSA, histoon asetilering by die oxtr promotor verhoog en fasiliteer aktivering van sy transkripsie in menslike sellyn22, ondersteun ons bevinding dat oxtr kan epigeneties gereguleer word. Aangesien 'n plaaslike blokkasie van OTR in die NAcc voldoende was om die gedragseffekte van TSA te voorkom, dui ons data daarop dat die TSA-geïnduceerde uitdrukking van OTR in die NAcc tydens samesloting die fasilitering van vennootvoorkeurvorming bemiddel. Daarbenewens het 24-ure van samekoms met paring, 'n prosedure wat bekend is om betroubare vennoot voorkeur in vroulike prairie voles te veroorsaak, 'n soortgelyke toename in OTR-uitdrukking in die vroulike NAcc veroorsaak. Dit is in volkome ooreenstemming met die bekende betrokkenheid van oksitosien en sy reseptor in die neurobiologie van vennootvoorkeurvorming in vroulike volumes. Paring veroorsaak 'n toename in ekstrasellulêre oksitosienvlakke in die NAcc25, en plaaslike infusie van oksitosien in die NAcc vergemaklik vennoot voorkeur voorkeurvorming in die afwesigheid van paring8. Verder, OTR-antagoniste blok vennoot voorkeur voorkeur vorming geïnduceerd deur oksitosien toediening of paring8, 35. Wat belangrik is, is die virale-gemedieerde ooruitdrukking van OTR in die vroulike NAcc, wat voldoende is om vennootvoorkeurvorming te fasiliteer12, 13.

Benewens die versterking van die rol van OTR, bied ons resultate ook bewyse vir 'n aktivering van OTR-genexpressie deur epigenetiese meganismes tydens samenspanning met 'n man in die afwesigheid van paring. Inderdaad, hoewel dit onvoldoende is om vennoot voorkeur te bewerkstellig, aktiveer sulke samelewing sonder paring vir kort tydperke die neurobiologiese prosesse onderliggende vennootvoorkeurvorming. Byvoorbeeld, twee ure vrye blootstelling aan 'n mannetjie veroorsaak ligte maar nie-beduidende toenames in oksitosien vrystelling in die vroulike NAcc25. Daar kan dus voorgestel word dat TSA of NaB die neuroadaptasies wat deur samespanning met 'n man veroorsaak word, versterk, en die ontwikkeling van vennootvoorkeur fasiliteer. Interessant genoeg is sulke potensiëring reeds gerapporteer in knaagdiere waar klasse I en II HDAC-inhibeerders, insluitende NaB en TSA, konsolidasie van 'n leergebeurtenis fasiliteer wat nie lei tot langtermyn-geheuevorming in beheerde diere nie.36, 37. Ter ondersteuning van hierdie idee, langer samelewingsperiodes (bv., 48hours) kan in die afwesigheid van paring die voorkeur van die vennootskap veroorsaak4. Dit is ook belangrik om daarop te let dat samelewing met paring in die vroulike NAcc geaktiveer is, 'n opregulering van OTR- en V1aR-uitdrukking deur dieselfde epigenetiese meganismes as dié wat na samevatting met TSA-behandeling waargeneem word, wat aantoon dat TSA en paring dieselfde weë beïnvloed om te bevorder vennoot voorkeurvorming. Dit is belangrik dat TSA nie 'n opregulasie van OTR en V1aR in die vroulike NAcc in die afwesigheid van samevatting met 'n man veroorsaak nie. Algeheel ondersteun dit die hipotese dat TSA die vorming van vennootvoorkeur fasiliteer deur die potensiëring van endogene neuroadaptations wat natuurlik veroorsaak word deur die samelewing met 'n man, eerder as om self hierdie of verskillende neuro-aanpassings te aktiveer.

OJou studie beklemtoon ook 'n kritiese rol van die NAcc V1aR in die vroulike vennootvoorkeurvorming, aangesien TSA-behandelde diere hoër V1aR-vlakke vertoon, wie se blokkade TSA-gefasiliteerde vennootvoorkeurvorming verhoed het.. Daarbenewens is hierdie effekte geassosieer met hoër histoon asetilering by die avpr1a promotor, ten spyte van geen beduidende toename van V1aR mRNA waarskynlik as gevolg van 'n nie-optimale tydspunt. Alhoewel ons nie 'n regulasie van proteïenstabiliteit deur TSA kan uitskakel deur asetilering van nie-histoon proteïene nie38, hierdie bevinding dui daarop dat, soortgelyk aan die oxtr promotor, kan TSA bevorder avpr1a transkripsie deur middel van plaaslike histon-asetilering. Terwyl die bydrae van AVP in manlike koppeling van twee mans beskryf is5, sy rol in die vrou se gedrag is steeds omstrede. Aan die een kant, 'n ICY. AVP inspuiting fasiliteer vennoot voorkeur voorkeur vorming in beide manlike en vroulike voles, wat voorkom word deur blokkade van óf V1aR of OTR39. Aan die ander kant, 'n ICY. inspuiting van die V1aR antagonis blokkeer die paring-geïnduceerde vennoot voorkeur in manlike, maar nie in die vroulike, prairie voles40. Al hierdie studies is egter gebruik ICY. inspuitings, wat enige verdere insig in die betrokke strukture voorkom. Hier verskaf ons die eerste bewys dat AVP-neurotransmissie binne die NAcc betrokke kan wees by die voorkeure van vennootskap in die vroulike voles, terwyl die meeste literatuur sy betrokkenheid in verskillende gebiede soos die ventrale pallidum, laterale septum, die bedkern van die stria terminalis, en amygdala by mans5. Dit word dus interessant om daarop te let dat die blokkade van óf OTR of V1aR in die vroulike NAcc voldoende was om die voorkeursvorming van 'n vennoot te voorkom nadat TSA-behandeling gevolg is. Dit dui daarop dat die vennoot voorkeur voorkeurvorming die aktivering van beide V1aR en OTR vereis. Tsy bevinding is in lyn met en ondersteun 'n vroeëre waarneming in manlike prairie voles dat 'n gelyktydige toegang tot beide OTR en V1aR in die LS noodsaaklik is vir AVP-geïnduseerde vennoot voorkeur6. Daarbenewens ondersteun die waarneming van 'n spesifieke toename in beide OTR- en V1aR-vlakke in TSA-behandelde diere die vereiste van gelyktydige aktivering van die AVP- en oksitosien-neurotransmissie vir koppeling.

In kombinasie met oksitosien en AVP, moduleer die dopamien-neurotransmissie in die NAcc in vennoot voorkeur voorkeurvorming in die vroulike voles9. Alhoewel paring dopamien vrylating in die NAcc veroorsaak9, word variasies in reseptorvlakke eers na 'n verlengde tydperk waargeneem, langer as 24h- ​​van samevatting met paring, belangrik vir die handhawing van paarbinding10. In lyn met hierdie waarnemings het vroulike prairie voles wat met TSA behandel is, voorkeure vertoon sonder betekenisvolle variasie in die dopamien D1R en D2R reseptore. Daarom bied hierdie afwesigheid van dopamienreseptorregulering nog 'n bewys vir die spesifisiteit van TSA.

Ons data rapporteer vir die eerste keer 'n epigenetiese komponent in die neurobiologie van koppeling, en stel voor dat TSA 'n "permissiewe toestand" in vroulike prairie voles veroorsaak, die natuurlike molekulêre reaksie op die samelewing versterk en die vorming van sterker sosiale interaksies bevorder wat lei tot vennoot voorkeur. Dit is daarom aanloklik om te veronderstel dat 'n TSA-gefasiliteerde vennoot voorkeur verder versterk kan word en tot aanhoudende verband kan lei. Alhoewel die betrokke HDAC's nog steeds geïdentifiseer word, sal dit dus interessant wees om die effek van TSA op ander gedrag wat verband hou met die monogame lewensstrategie in prairie voles, soos selektiewe aggressie en tweedragsorg, verder te ondersoek. Oorweging van die relevansie van die prairie voles in die modellering van die neurobiologiese meganismes van koppeling in die mens5, en die belowende HDAC inhibeerders reeds in kliniese proewe24, 41, 42, ons data baan die weg vir nuwe farmakologiese moontlikhede om sosiale gedrag te beïnvloed.

Metodes

onderwerpe

Seksueel naïewe vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) uit 'n laboratorium teelkolonie gespeen op 21 dae van ouderdom en gehuisves in dieselfde geslag broers en susters in plastiekhokke (12 × 28 × 16 cm) met water en voedsel voorsien ad libitum. Alle hokke is onder 'n 14: 10 h lig-donker siklus gehandhaaf, en die temperatuur was ongeveer 20 ° C. Alle diere is lukraak toegewys in eksperimentele groepe wanneer hulle 70-90-dae bereik het. Die aantal diere wat gebruik is, is gebaseer op vorige studies in die veld deur ons groep en ander, gekombineer met 'n kraganalise. Eksperimentele prosedures is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee aan die Florida State University.

dwelms

Natriumbutyraat (NaB), opgelos in sout, en Trichostatin A (TSA), opgelos in kunsmatige serebrospinale vloeistofdraer (CSF, BioFluids, Rockville, MD) is albei van Sigma-Aldrich (St Louis, MO) gekoop. NaB is intraperitoneaal ingespuit (IP) teen 'n dosis van 600 mg / kg, wat bekend is om histon-asetilering in verskeie breinstrukture in muise te induceer43, 44. Net so is die dosis-reeks wat vir TSA gebruik is, gebaseer op vorige werk wat die effektiwiteit daarvan bepaal het om plaaslike histoon-asetilasie-gebeurtenisse te bewerkstellig en variasies in gene-uitdrukking by knaagdiere19, 20. Die selektiewe V1aR reseptor antagonis V1aRA, d(CH2)5[Tyr (Me)] AVP, en die OTR-antagonis OTA (B), [d(CH2)5, Tyr (Me)2, Thr4, Tyr-NH29] -OVT), is verkry uit Bachem (Torrance, CA). 'N Tweede, meer selektiewe OTR-antagonis, OTA (T), dGly-NH2-d(CH2)5 [Tyr (Me)2, Thr4] Ovt45, is vriendelik verskaf deur dr. Maurice Manning (Universiteit van Toledo, OH). Hierdie antagoniste en dosisse wat gebruik is, is gekies op grond van vorige studies wat hul selektiwiteit toon vir onderskeidelik V1aR of OTR.35, 39, 46-49.

Stereotaksiese kanulasie en mikroinjectie

Vroue is narkose met nierpentobarbital (1mg / 10g liggaamsgewig), en 26-gasklepskanaal (Plastics One, Roanoke, VA) was stereotaksies geïmplanteer, gemik op die laterale ventrikel (eensydig, neusbalk by -2.5 mm, 0.6 mm rostral, 1.0 mm laterale en 2.6 mm ventrale na bregma) of site spesifiek na die NAcc (bilaterale neusbalk by -2.5 mm, 1.7 mm rostral, ± 1.0 mm bilaterale, en 4.5 mm ventrale tot bregma). Na 3 dae van herstel, het vakke mikroinjekties van CSF of CSF ontvang wat verskillende konsentrasies van TSA bevat. Wanneer selektiewe antagoniste vir OTR of V1aR gebruik is, is hulle 30 minute voor TSA ingespuit. Inspuitings is gemaak met 'n 33-maatnaald wat 1 mm onder die geleidingskanaal in die teikengebied verleng het, in 'n inspuitingvolume van 500 nL in die laterale ventrikel (ICY.) of 200 nL per kant in die NAcc. Die naald was verbind met 'n Hamilton-spuit (Hamilton, Reno, NV) deur middel van poliëtileen-20-buise en die druk van die plunjer is stadig uitgevoer, wat 1 minuut per inspuiting vereis. Aan die einde van die eksperiment is alle vakke geoffer deur vinnige ontbinding en die brein onttrek om kannaplasing te verifieer deur 'n waarnemer wat blind was vir eksperimentele toestande. Vakke met misplaasde kanules is uitgesluit van data-analise.

Samevatting en vennoot voorkeur toets

Onmiddellik volgende IP., ICY., of intra-NAcc inspuitings van dwelms, was die vroue saam met 'n man vir 6 ure sonder paring. Die afwesigheid van paring is geverifieer deur die video-optrede te ondersoek. Vir die ondersoek van die neuro-aanpassings wat deur samevatting met paring geaktiveer word, het oestrogeen-primed vroue (2μg per dag, IP., vir 3 dae) was saam met 'n man tydens 6 of 24 uur, en die teenwoordigheid van paring was geverifieer a posteriori op videoband (wat wissel van 6 tot 11 bouts tydens die eerste 6-uur van samelewing).

Die vennoot voorkeur toets is onmiddellik uitgevoer na die 6-uur samelewing, soos voorheen beskryf11. Kortliks bestaan ​​die driekamer-toetsapparaat uit 'n neutrale hok wat aan twee ewewydige identiese hokke gekoppel is, wat elk 'n prikkeldier bevat - 'n onbekende manlike 'vreemdeling' of 'n bekende manlike 'maat' wat tydens die saamblyperiode gebruik is. Vroulike proefpersone kon gedurende die 3-uur-toets deur die apparaat beweeg, en die stimulusmannetjies is in hul hokke vasgemaak, wat geen direkte kontak met mekaar moontlik gemaak het nie. Die hele sessie is op video geneem en die tydsduur van die proefpersoon se kant-aan-kant kontak met die maat of vreemdeling is later deur 'n opgeleide eksperiment gekwantifiseer, onbewus van die biologiese groepe. 'N Partnervoorkeur is gedefinieer as proefpersone wat aansienlik meer tyd aan liggaamskontak met die maat versus vreemdeling bestee, soos bepaal deur 'n gepaarde, tweestert tToets. Daarbenewens is die driekamerapparaat toegerus met fotobeleggers, wat die bepaling van lokomotoriese aktiwiteit wat aangedui word deur die aantal inskrywings van die wyfie in die stimulokamers, bepaal. Hierdie lokomotoriese telling stel ons dus in staat om te beheer vir vermeende sekondêre effekte van die dwelms op die vrou se gedrag, soos algemene aktiwiteit, angs, of veranderde verkenning van 'n nuwe omgewing, soos algemeen deur ons groep en ander gebruik.12.

RNA en proteïenextractie

Wyfies is geoffer deur vinnige ontbinding, en die brein is dadelik onttrek en op droë ys gevries. Koronale afdelings (200 μm) is op 'n kratostaat en ryp op mikroskoopskyfies gesny. Bilaterale weefselponsies met 'n 1 mm deursnee is van die hele NAcc en caudate putamen geneem, laasgenoemde is 'n beheergebied, en gestoor by -80 ° C tot verwerk. Totale RNA en proteïene is onttrek met behulp van die TRI-Reagent-protokol volgens vervaardiger se instruksies (Molekulêre Navorsingsentrum, Cincinnati, OH).

Proteïen ekspressie analise deur Western-blot

Na afskeiding op 'n 10% polyacrylamide gel (15% vir histone), is proteïene oorgedra na 'n nitrocellulosemembrane en geïnkubeer met die volgende primêre teenliggaampies: anti-OTR (sc-8102, 1: 1000), -V1aR (sc-18096, 1: 500), -D1R (sc-33660, 1: 1000), -D2R (sc-9113, 1: 1000, Santa Cruz-biotegnologie, Santa Cruz, CA), -aktien (A2066, 1: 1000, Sigma Aldrich. St Louis, MO), of anti-asetielhiston H3 (Lys14, # 06-911, 1: 1000) en die totale H3 (# 05-928, 1: 1000, Millipore, Temecula, CA). Alle teenliggaampies word gevalideer vir hul gebruik by mense, rotte en muise, met watter prairie voles hoë persentasies homologie deel (wissel van 81 tot 96%). Na hybridisering met 'n HRP-gekonjugeerde sekondêre antilichaam, is membrane bekend gemaak met ECL (ECL SuperSignal West Dura-substraat, Pierce Biotechnologies, Rockford, IL) en blootgestel aan Fuji XAR-film (Fuji Film, Tokio, Japan). Kwantifisering is uitgevoer met behulp van AIS 6.0 Image sagteware (Imaging Research, St. Catharines, Ontario, Kanada) en alle seine is genormaliseer binne dieselfde membraan tot actin, behalwe vir die asetiel-H3 sein wat genormaliseer is tot die totale histon H3 sein. Genormaliseerde data word dan uitgedruk as persentasie CSF-behandelde diere.

Semi-kwantitatiewe real-time polimerase kettingreaksie (RT-PCR)

0.5 μg van totale RNA is verwerk vir komplementêre DNA sintese, en dan ontleed soos voorheen beskryf50 met normalisering na die nikotinamied adenien dinukleotied dehidrogenase (NADH) geen. Alle reaksies is in triplikate gedoen en hul spesifisiteit is geverifieer deur smeltkromme-analise en skeiding op 'n 2% Agarose gel. Die primers sekwense wat gebruik is, was soos volg: 5'-TCCAAGGCCAAAATCCGCACGG-3 '(Fwd) en 5'-GGCAGAAGCTTCCTTGGGCGC-3' (Rev) vir OTR, 5'-GAGGTGAACAATGGCACTAAAACC-3 '(Voor) en 5'-CCAGATGTGGTAGCAGATGAAGC-3' (Ds) vir AVP1aR, 5'- TTAACAACAATGGGGCTGTG-3 (vir) en 5'-GGCATGAGGGATCAGGTAAA-3 (ds) vir D1R, 5'-GTGAAGGCGCTGTAGAGGAC-3 (vir) en 5'-CGGTGTGTTCATCATCTGCT-3 (Ds ) vir D2R, en 5'-CTATTAATCCCCGCCTGACC-3 '(For) en 5'-GGAGCTCGATTTGTTTCTGC-3' (Rev) vir NADH. Die genormaliseerde data word uitgedruk as 'n persentasie van CSF-behandelde diere.

Chromatienimmunoprecipitatie

Histon H3-asetilering (Lys14) in NAcc- en caudate putamen weefselstampe is geanaliseer met behulp van die Magna ChIP proteïen G Weefselkit (Millipore, Temecula, CA) volgens die vervaardiger se instruksies. Kortliks, na kruisbinding met 1% formaldehied, is chromatien afgesny met 'n Misonix XL-2000 op fragmente van 200-600 bp. Immunoprecipitatie van geacetyleerde histon H3 (Lys14) is dan gerealiseerd met 10μg anti-acetyl-H3 (Lys14) antilichaam (Millipore) oornag by 4 ° C. Na wassing, is eluering van krale en omkering van kruisverbindings, immunoprecipitated DNA gesuiwer en ontleed in triplikate deur RT-PCR op 'n iCycler-platform (sien hierbo) met 'n interne standaardkromme gemaak van gepoolde INPUT-monsters. Die primers is ontwerp om 'n 236 bp-lang streek wat 128 bp geleë is, te versterk, stroomop van die eerste exon-kodering vir die prairie vole OTR (oxtr, Genbank toetreding #AF079980), of 192 bp-lang streek geleë 141 bp stroomop van die eerste exon kodering vir die prairie vole V1aR (avpr1a, Genbank toetreding #AF069304). Die volgordes was soos volg: 5'-CTCCGGAGCCGGGGCTAAGT-3 '(Fwd) en 5'-ACCGCTTCCCCGAGAGTAGGG-3' (Rev) vir oxtr, en 5'-GGTGGACCAGCCAGACCCCA-3 '(Fwd) en 5'-TGCAGAGCCAGGCGCTTTCC-3' (Rev) vir avpr1a. Elke monster is genormaliseer volgens die onderskeie INPUT waarde, en data word dan uitgedruk as 'n persentasie van CSF behandelde diere.

Statistiese ontledings en dataverwerking

Vir ontledings van vennootvoorkeur is diere wat pasgemaakte gedrag tydens die samelewingstydperk of met misplaasde kanules vertoon, uitgesluit. Vir alle ander molekulêre ontledings is 'n maksimum van een data punt per biologiese groep uitgesluit wanneer dit as uitskieter geïdentifiseer word. Die meeste van die eksperimente is gerepliseer, behalwe as die resultate baie duidelik was. Die tyd wat spandeer word aan die kant van die kontak met die stimulusdiere tydens die vennoot voorkeur toets is geanaliseer met 'n twee-sterte gepaarde tToets. Die bewegings tellings is geanaliseer met behulp van 'n twee-ster t-toets (vir twee groepe) of 'n eenrigting-ANOVA (vir meer as twee groepe) en, indien toepaslik, Fischer se PLSD post-hoc toetse is uitgevoer met 'n beduidende drempel van P <0.05. Na verifiëring van die normaliteit is alle ander data met 'n tweestert ontleed t-toets met die aanvaarding van gelyke of ongelyke afwykings vooraf. Alle statistiese analises is uitgevoer met behulp van die StatView sagteware (SAS Instituut). Wanneer data gestandaardiseer word na hul onderskeie kontroles (% van CSF-, Saline- of Mating-groepe), is die statistiese ontledings op die rou data uitgevoer.

Aanvullende materiaal

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid (NIMH) toekennings MHR21-083128 aan MK en ZW, en MHR01-058616 tot ZW. Ons bedank ook dr. Maurice Manning vir die vrygewige geskenk van die OTR-antagonis OTA (T).

voetnote

 

Konflik van belange: Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Skrywer bydraes

HW, FD en YL het die eksperimente uitgevoer. HW en FD het die data ontleed. HW, FD, ZW en MK het die studie ontwerp. FD, ZW en MK het die koerant geskryf. Al die skrywers het die uitslae bespreek en op die manuskrip geplaas.

Verwysings

1. Bora E, Yucel M, Allen NB. Neurobiologie van menslike affiliatiewe gedrag: implikasies vir psigiatriese versteurings. Huidige opinie in Psigiatrie. 2009; 22: 320-325. [PubMed]
2. Thomas JA, Birney EC. Ouersorg en paringsisteem van die prairie vole, (Microtus ochrogaster) Gedragsekologie en sosiobiologie. 1979; 5: 171-186.
3. Getz LL, Hof Mann JE. Sosiale organisasie in vrye lewende prairie voles, (Microtus ochrogaster) Gedragsekologie en sosiobiologie. 1986; 18: 275-282.
4. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Ontwikkeling van vennootvoorkeure in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster): Die rol van sosiale en seksuele ervaring. Hormone en Gedrag. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
5. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Die neurobiologie van paar binding: Insigte van 'n sosiaal monogame knaagdier. Grense in Neuroendokrinologie. 2011; 32: 53-69. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Liu Y, Curtis JT, Wang Z. Vasopressin in die laterale septum reguleer bindingsvorming in manlike prairie voles (Microtus ochrogaster) Gedrags neurovetenskap. 2001; 115: 910-919. [PubMed]
7. Lim MM, Young LJ. Vasopressin-afhanklike neurale stroombane onderliggend aan koppeling van koppelings in die monogame prairie vole. Neuroscience. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
8. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oksitosien en dopamien wisselwerking om die bindingsvorming in vroulike prairie voles te reguleer. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
9. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamien D2-reseptore in die nukleus-accumbens is belangrik vir sosiale aanhegting in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) Gedrags neurovetenskap. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
10. Aragona BJ, et al. Nucleus accumbens dopamine bemiddel differensieel die vorming en instandhouding van monogame paar bindings. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
11. Liu Y, et al. Kernverbindings dopamien bemiddel amfetamien-geïnduseerde inkorting van sosiale binding in 'n monogame knaagdiere spesie. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe. 2010; 107: 1217-1222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Keebaugh AC, Young LJ. Toenemende oksitosienreceptor ekspressie in die kern accumbens van pre-pubertal vroulike prairie voles verhoog alloparental responsiveness en vennoot voorkeur voorkeur vorming as volwassenes. Hormone en Gedrag. 2011; 60: 498-504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Ross HE, et al. Variasie in oksitosienreseptortensiteit in die Nucleus Accumbens het verskillende effekte op affiliatiewe gedrag in monogame en poligame volumes. Die Journal of Neuroscience. 2009; 29: 1312-1318. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Pitkow LJ, et al. Fasilitering van Affiliasie en Pair-Bond vorming deur Vasopressin Reseptor Gene Oordrag in die Ventrale Voorboor van 'n Monogame Vool. Die Journal of Neuroscience. 2001; 21: 7392-7396. [PubMed]
15. Veenema AH. Om te verstaan ​​hoe vroeë sosiale sosiale ervarings oksitosien- en vasopressienreguleerde sosiale gedrag verander. Hormone en Gedrag. 2012; 61: 304-312. [PubMed]
16. Francis DD, Young LJ, Meaney MJ, Insel TR. Natuurlik voorkomende verskille in moedersorg word geassosieer met die uitdrukking van oksitosien- en vasopressien (V1a) -reseptore: geslagsverskille. Blaar van Neuroendokrinologie. 2002; 14: 349-353. [PubMed]
17. Champagne FA, et al. Moedersorg geassosieer met metilering van die estrogeenreseptor-α1b-promotor en estrogeenreseptor-α-uitdrukking in die mediale preoptiese area van vroulike afstammelinge. Endokrinologie. 2006; 147: 2909-2915. [PubMed]
18. Murgatroyd C, et al. Dinamiese DNA-metileringsprogramme aanhoudende nadelige effekte van vroeë-lewe stres. Nat Neurosci. 2009; 12: 1559-1566. [PubMed]
19. Weaver ICG, et al. Epigenetiese programmering deur moederlike gedrag. Nat Neurosci. 2004; 7: 847-854. [PubMed]
20. Weaver ICG, Meaney MJ, Szyf M. Materale sorg effekte op die hippocampus transkriptome en angs gemedieerde gedrag in die nageslag wat omkeerbaar in volwassenheid. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 2006; 103: 3480-3485. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Bonthuis PJ, Patteson JK, Rissman EF. Verkryging van Seksuele Reseptiwiteit: Rolle Chromatienasetasie, Oestrogeen Receptor-α, en Ovariale Hormone. Endokrinologie. 2011; 152: 3172-3181. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Zhong S, Fields CR, So N, Pan YX, Robertson KD. Farmakologiese inhibisie van epigenetiese modifikasies, tesame met genuitdrukkingsprofilering, toon nuwe teikens van afwykende DNA-metilering en histon-deacetylering in longkanker. Oncogeen. 2007; 26: 2621-2634. [PubMed]
23. Yoshida M, Horinouchi S, Beppu T. Trichostatin A en trapoksien: nuwe chemiese probes vir die rol van histon-asetilering in chromatinstruktuur en -funksie. Bioessays. 1995; 17: 423-430. [PubMed]
24. Monneret C. Histoon deacetylase inhibitors. Europese Tydskrif vir Geneeskundige Chemie. 2005; 40: 1-13. [PubMed]
25. Ross HE, et al. Karakterisering van die oksitosienstelsel wat affiliatiewe gedrag reguleer in vroulike prairie voles. Neuroscience. 2009; 162: 892-903. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Jong LJ, Huot B, Nilsen R, Wang Z, Insel TR. Soort Verskille in Sentrale Oksitosien Receptor Gene Uitdrukking: Vergelykende Analise van Promoter Sequences. Blaar van Neuroendokrinologie. 1996; 8: 777-783. [PubMed]
27. Witt O, Deubzer HE, Milde T, & Oehme I. HDAC-familie: Wat is die kanker-relevante teikens? Kankerbriewe. 2009; 277: 8–21. [PubMed]
28. Vecsey CG, et al. Histon-deacetylase-inhibeerders verbeter geheue en sinaptiese plastisiteit via CREB: CBP-afhanklike Transkriptionele Aktivering. Die Journal of Neuroscience. 2007; 27: 6128-6140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Monsey MS, Ota KT, Akingbade IF, Hong ES, Schafe GE. Epigenetische veranderinge is kritiek vir die vrees geheue konsolidasie en sinaptiese plastisiteit in die laterale Amygdala. PLAAS EEN. 2011; 6: e19958. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Van Lint C, Emiliani S, Verdin E. Die uitdrukking van 'n klein fraksie van sellulêre gene word verander in reaksie op histoonhiperasetasie. Gene Expressie. 1996; 5: 245-253. [PubMed]
31. Mariadason JM, Corner GA, Augenlicht LH. Genetiese Herprogrammering in Pathways of Colonic Cell Maturation Induced by Short Chain Vetsure: Vergelyking met Trichostatin A, Sulindac, en Curcumin en Implikasies vir Chemoprevention of Colon Cancer. Kanker Ondersoek. 2000; 60: 4561-4572. [PubMed]
32. Halsall J, Gupta V, O'Neill LP, Turner BM, Nightingale KP. Gene word dikwels beskerm teen die wêreldwye histon-hiperasetilering wat deur HDAC-remmers veroorsaak word. PLoS EEN. 2012; 7: e33453. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Ito K, Adcock I. Histon-asetilering en histoon-deacetylering. Molekulêre Biotegnologie. 2002; 20: 99-106. [PubMed]
34. Molfese DL. Bevordering van Neurowetenskap deur Epigenetika: Molekulêre Meganismes van Leer en Geheue. Ontwikkelings Neuropsigologie. 2011; 36: 810-827. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Jong LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Sellulêre meganismes van sosiale aanhangsel. Hormone en Gedrag. 2001; 40: 133-138. [PubMed]
36. Hawk JD, Florian C, Abel T. Na-opleiding intrahippokampale inhibisie van klas I histoon deacetylases verbeter die langtermyn-geheue van die objek-plek. Leer & geheue. 2011; 18: 367–370. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA. Modulasie van langtermyngeheue vir voorwerpherkenning via HDAC inhibisie. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe. 2009; 106: 9447-9452. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Yang XJ, Seto E. Lysine-asetilisasie: Gekodeerde Crosstalk met Ander Posttranslational Modifications. Molekulêre sel. 2008; 31: 449-461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Cho MM, DeVries AC, Williams JR, Carter CS. Die effekte van oksitosien en vasopressien op vennootvoorkeure in manlike en vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) Behavioral Neuroscience. 1999; 113: 1071-1079. [PubMed]
40. Insel TR, Hulihan TJ. 'N Geslagspesifieke meganisme vir koppeling: Oksitosien- en vennootvoorkeurvorming in monogame volumes. Gedragswetenskappe. 1995; 109: 782-789. [PubMed]
41. Stimson L, La Thangue NB. Biomarkers vir die voorspel van kliniese response op HDAC inhibeerders. Kanker Briewe. 2009; 280: 177-183. [PubMed]
42. Iannitti T, Palmieri B. Kliniese en eksperimentele toepassings van natriumfenielbutyraat. Dwelms in R&D. 2011; 11: 227–249. [PMC gratis artikel] [PubMed]
43. Kumar A, et al. Chromatin Remodeling is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduceerde plastisiteit in Striatum. Neuron. 2005; 48: 303-314. [PubMed]
44. Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, Akbarian S. Antidepressant-Like Effects van die Histon-deacetylase Inhibitor, Sodium Butyrate, in die muis. Biologiese Psigiatrie. 2007; 62: 55-64. [PubMed]
45. Manning M, et al. Peptied- en nie-peptiedagoniste en antagoniste vir die vasopressien- en oksitosien V1a-, V1b-, V2- en OT-reseptore: navorsingsinstrumente en potensiële terapeutiese middels. In: Inga DN, Rainer L, redakteurs. Vordering in Breinnavorsing. Elsevier; 2008. pp. 473-512. [PubMed]
46. Witt DM, Insel TR. 'N Selektiewe oksitosienantagonist verminder Progesteron Fasilitering van Vroulike Seksuele Gedrag. Endokrinologie. 1991; 128: 3269-3276. [PubMed]
47. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. 'N Rol vir sentrale vasopressien in koppeling in monogame prairie voles. Aard. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
48. Insel T. Oksitosien - 'n neuropeptied vir affiliasie: bewyse uit gedrags-, reseptor-autoradiografiese en vergelykende studies. Psigoneuro-endokrinologie. 1992; 17: 3–35. [PubMed]
49. Insel T, Wang Z, Ferris C. Patrone van brein vasopressien reseptor verspreiding geassosieer met sosiale organisasie in microtine knaagdiere. Die Journal of Neuroscience. 1994; 14: 5381-5392. [PubMed]
50. Hollis F, Duclot F, Gunjan A, Kabbaj M. Individuele verskille in die effek van sosiale nederlaag op anhedonia en histon-asetilering in die rat-hippokampus. Hormone en Gedrag. 2011; 59: 331-337. [PMC gratis artikel] [PubMed]