Sosiale Bonding verminder die beloningseienskappe van amfetamien deur middel van 'n Dopamien D1-reseptor-gemedieerde meganisme (2011)

J Neurosci. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 1 Des 2011.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Die uitgewer se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is gratis beskikbaar by J Neurosci

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Alhoewel die beskermende effekte van sosiale bande op dwelmgebruik/misbruik goed gedokumenteer is, weet ons min oor die onderliggende neurale meganismes. Die gebruik van die prairie vole (Microtus ochrogaster)—'n sosiaal monogame knaagdier wat langtermyn-paarbindings na paring vorm—ons demonstreer dat amfetamien (AMPH) kondisionering 'n gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) in seksueel naïewe (SN), maar nie paargebonde (PB), mans veroorsaak het. Alhoewel AMPH-behandeling 'n soortgelyke omvang van DA-vrystelling in die nucleus accumbens (NAcc) van SN- en PB-mannetjies geïnduseer het, het dit differensiële effekte op NAcc D1-reseptor (D1R) binding gehad. Spesifiek, AMPH-behandeling het D1R-binding in SN verhoog, maar D1R-binding in PB-mannetjies verminder. NAcc D1R, maar nie D2R nie, antagonisme het AMPH-geïnduseerde CPP in SN mans geblokkeer en NAcc D1R aktivering voor AMPH kondisionering het AMPH-geïnduseerde CPP in PB mans moontlik gemaak. Saam demonstreer ons data dat paarbindingservaring die lonende eienskappe van AMPH verminder deur 'n D1R-bemiddelde meganisme.

INLEIDING

Dit word algemeen erken dat dwelmgebruik en -misbruik diepgaande gevolge het op 'n verskeidenheid sosiale gedrag, insluitend sosiale binding (Young et al., 2011a). Wederkerig kan sosiale faktore, soos die teenwoordigheid of afwesigheid van sterk sosiale aanhangsels tydens ontwikkeling of deur volwassenheid, dwelmgebruik en die kwesbaarheid vir dwelmmisbruik beïnvloed. Byvoorbeeld, sterk adolessente-ouer-gehegtheid is geassosieer met verminderde kans op dwelmgebruikprobleme (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Boonop, by individue wat reeds verslaaf is, help noue verhoudings tussen gades met herstel van dwelmverslawing (Koste et al., 1987). Daarteenoor kan swak sosiale aanhangsels die kwesbaarheid van dwelmmisbruik verhoog, aangesien onseker volwasse gehegtheidstyle positief geassosieer word met alkohol en onwettige middelmisbruik (Brennan en Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Die neurale meganismes onderliggend aan die interaksie tussen sosiale binding en dwelmgebruik/misbruik is nog grootliks onbekend, maar die mesolimbiese dopamien (DA) stelsel - veral DA neurotransmissie binne die nucleus accumbens (NAcc) - kan betrokke wees (Young et al., 2011a). Studies in die prairie vole (Microtus ochrogaster)—'n sosiaal monogame knaagdier wat blywende bande tussen volwasse maats vorm (dws paarbindings) (Insel en Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001)—het getoon dat NAcc DA beide die vorming en instandhouding van paarbindings bemiddel (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Daarbenewens word NAcc DA neurotransmissie geaktiveer deur alle bekende dwelmmiddels (Di Chiara en Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob en Nestler, 1997; Nestler, 2005) en herhaalde psigostimulerende dwelmblootstelling verander DA-vrystelling en reseptor sensitiwiteit sowel as die morfologie van NAcc neurone (Henry et al., 1989; Robinson en Kolb, 1999). Hierdie veranderinge word vermoedelik onderlê dwelm-geïnduseerde veranderinge in gedrag (Robinson en Becker, 1986), insluitend sosiale gedrag (Fiorino en Phillips, 1999).

Aangesien beide paarbindingsgedrag en die regulering daarvan deur DA neurotransmissie binne die NAcc goed gekenmerk is in die prairie vole (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006), is onlangse pogings aangewend om hierdie spesie as 'n diermodel te vestig waarin die gedragsinteraksie tussen sosiale binding en dwelmgebruik/misbruik, sowel as die onderliggende neurale meganismes daarvan, ondersoek kan word. Daar is getoon dat AMPH lonende eienskappe in prairie voles het, aangesien AMPH kondisionering 'n gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) in beide geslagte veroorsaak (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), en hierdie proses word bemiddel deur DA neurotransmissie in die NAcc (Curtis en Wang, 2007; Liu et al., 2010). Die interessantste is dat herhaalde AMPH-blootstelling die vorming van paring-geïnduseerde maatvoorkeure in manlike prairievols inhibeer en hierdie AMPH-geïnduseerde inkorting van paarbinding word gereguleer - ten minste gedeeltelik - deur NAcc DA D1-tipe reseptor (D1R) aktivering (Liu et al., 2010). In die huidige studie het ons die effekte van paarbindingservaring op AMPH-geïnduseerde CPP ondersoek. Ons het veronderstel dat paarbindingservaring die lonende effekte van AMPH sal verminder en dat NAcc DA betrokke kan wees by hierdie gedragsverskynsel.

MATERIAAL EN METODES

onderwerpe

Onderwerpe was manlike prairie voles (M. ochrogaster) van 'n laboratoriumteelkolonie. Proefpersone is op 21 dae oud gespeen en in selfdegeslag broers en susters in plastiekhokke (12 × 28 × 16 cm) gehuisves. Water en kos is voorsien ad libitum. Alle hokke is onder 'n 14:10 lig-donker siklus gehou en die temperatuur is op 20°C gehou. Proefpersone van ongeveer 75 dae oud is óf deurlopend by hul broer of suster van dieselfde geslag gehuisves (en dus seksueel naïef (SN) gehou) óf vir twee weke met 'n onverwante ongeskonde wyfie gepaar om paargebind (PB) te word. Beide SN- en PB-vakke is op ongeveer 90 dae oud getoets.

AMPH-kondisionering en CPP-toetsing

Hierdie prosedures is uitgevoer soos voorheen beskryf (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Kortliks, die toetsapparaat vir CPP het bestaan ​​uit twee hokke (12 × 28 × 16 cm); een swart met 'n metaalblad en een wit met 'n gaasblad, verbind deur 'n hol buis (7.5 × 16 cm). Alhoewel prairievols gewoonlik geneig is om die wit bo die donker hok te verkies (Aragona et al., 2007), is daar 'n groot aantal individuele verskille in hierdie voorkeur. Daarom het ons op dag 1 alle vakke getoets vir hul aanvanklike hokvoorkeure tydens 'n 30 min voortoets. Tydens hierdie toets is alle proefpersone vrye toegang tot beide hokke toegelaat en ons het die hoeveelheid tyd wat elke individu in elke hok spandeer het, gekwantifiseer. Op dae 2-4 het proefpersone twee kondisioneringsessies van 40 minute ontvang, 6 uur uitmekaar. In die oggendsessie het proefpersone 1.0 mg/kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, VSA) ontvang, opgelos in 0.9% sout (SN-AMPH en PB-AMPH groepe) of sout alleen (SN-sout en PB sout groepe) ) en is in die hok geplaas waarin hulle minder tyd spandeer het tydens die voortoets (gekondisioneerde hok). In die middagsessie het alle proefpersone 'n inspuiting van sout ontvang en is in die ander hok geplaas. Op dag 5 is vakke weer getoets vir hokvoorkeure in 'n 30 min na-toets. Onmiddellik na die natoets is proefpersone vinnig onthoof en hul breine is op droë-ys gevries. Breinseksies is daarna geprosesseer vir D1R en DA D2-tipe reseptor (D2R) outoradiografiese binding.

Brein mikrodialise en HPLC-ECD analise

Mikrodialise probes is opgebou soos voorheen beskryf (Curtis en Wang, 2007) en is in die linker NAcc ingeplant (stereotaksiese koördinate vanaf bregma: anterior 2.1 mm, laterale 0.6 mm, ventrale 6.3 mm) onder natriumpentabarbitol-narkose (1mg/10kg liggaamsgewig). Diere is toegelaat om oornag te herstel en is dan die volgende oggend getoets. Probes is deurlopend teen 2.3 µl/min met 'n oplossing isotonies vir natrium, kalium, kalsium en magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl) geperfuseer2 en 0.9 mM MgCl2 (Sved and Curtis, 1993)).

Na herstel oornag, is vier 20 min basislynmonsters versamel in flessies wat 5µl 0.1N perchloorsuur bevat het. Daarna het proefpersone 'n intraperitoneale (ip) inspuiting van AMPH (1.0mg/kg) ontvang en dialisaatmonsters is voortdurend met 20 minute intervalle vir 3 uur versamel. Dialisaatmonsters is onmiddellik by -80°C gevries totdat dit ontleed is. Die hoeveelhede DA en DOPAC in elke monster is bepaal deur gebruik te maak van hoë werkverrigting vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing (HPLC-ECD) soos voorheen beskryf (Curtis en Wang, 2007). Aan die einde van die steekproefperiode is proefpersone geoffer om die plasing van die sonde te bepaal.

DA reseptor outoradiografie

Koronale breinseksies (20 µm) met intervalle van 120 µm is verwerk vir DA-reseptor outoradiografiese binding deur gebruik te maak van 'n gevestigde metode (Aragona et al., 2006). Kortliks, afdelings is gespoel in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) en geïnkubeer in 50 mM Tris-HCl ioonbuffer wat 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl bevat2 en 1 mM MgCl2 met óf [125I]SCH23982 (D1R ligand) of [125I]2'-iodospiperoon (D2R ligand) (PerkinElmer). Daarna is snitte in 0.1% paraformaldehied vasgemaak en deeglik in Tris-HCl ioonbuffer afgespoel. Skyfies is in gedistilleerde water gedoop, drooggeblaas en aan BioMax MR film (Kodak) blootgestel om outoradiogramme te genereer. Die optiese digthede van D1R en D2R binding in die NAcc en CP is gekwantifiseer in 3 anatomies ooreenstemmende breinseksies per dier vanaf outoradiogramme met behulp van 'n gerekenariseerde beeldprogram (NIH BEELD 1.64).

Stereotaksiese kanulasie en mikroinjectie

Proefpersone is verdoof met natriumpentobarbital en 26-gauge bilaterale vlekvrye staalkanules (Plastics One Inc., Roanoke, VA) is stereotaksies ingeplant en gerig op die NAcc, soos voorheen beskryf (Aragona et al., 2003). Die proefpersone is toegelaat om vir 3-7 dae te herstel. Op elk van die 3 dae van kondisionering, 30 minute voor AMPH-inspuitings, het proefpersone mikro-inspuitings ontvang van óf kunsmatige serebrospinale vloeistof (CSF; 200nl/kant) óf CSF wat die D1R-agonis, SKF 38393, die D1R-antagonis, SCH 23390, of die D2R-antagonis, etiklopried (Sigma, St. Louis, OH). Na CPP-toetsing is alle proefpersone vinnig onthoof en hul breine is onttrek om inspuitplekke histologies te verifieer. Vakke met misplaaste kanules is uitgesluit van data-analise.

Datakwantifisering en statistiese analise

CPP is bepaal deur 'n gepaarde steekproef t toets wat die tyd wat proefpersone tussen voor- en natoetse in die gekondisioneerde hok deurgebring het, vergelyk. Hok-inskrywings tussen voor- en natoetse is ook ontleed deur a t toets om te bepaal of AMPH of 'n D1R-agonis of D1R- of D2R-antagonis lokomotoriese aktiwiteit beïnvloed het. Absolute hoeveelhede basislyn DA en DOPAC in dialisate is vergelyk tussen groepe wat a t toets. Vir assessering van AMPH-effekte oor tyd, is die hoeveelhede DA en DOPAC in elke basislyn- en post-AMPH-steekproef uitgedruk as 'n persentasie van die gemiddelde basislynhoeveelheid. Hierdie waardes is dan geanaliseer deur herhaalde metings ANOVA gevolg deur 'n Student-Neuman-Keuls (SNK) posthoc toets. Laastens is groepverskille in die digthede van D1R en D2R binding in die NAcc en CP ontleed deur 'n tweerigting ANOVA gevolg deur 'n SNK posthoc toets.

Eksperimentele ontwerp

Eksperiment 1 is ontwerp om die effekte van paarbinding-ervaring op AMPH-geïnduseerde CPP te openbaar. SN- en PB-mannetjies is vooraf in die CPP-apparaat getoets. Hulle is dan in 4 groepe verdeel wat inspuitings van sout (n=5 vir SN en n=9 vir PB mans) of AMPH (1.0mg/kg; n=8 vir SN en n=8 vir PB mans) tydens oggend kondisionering ontvang het sessies oor die volgende drie dae (Liu et al., 2010). Daarna het alle vakke 'n CPP-natoets ontvang.

Eksperiment 2 het AMPH-geïnduseerde DA-vrystelling in die NAcc vergelyk tussen SN (n=6) en PB (n=5) mans. Proefpersone is ingeplant met 'n mikrodialise-sonde gerig op die NAcc. Na oornag herstel met deurlopende perfusie van 'n isotoniese oplossing deur die probes, is vier 20 min basislyn dialisaat monsters versamel. Daarna het proefpersone 'n ip-inspuiting van AMPH (1.0mg/kg) ontvang en dialisaatmonsters is voortdurend elke 20 minute vir 3 uur versamel. Hierdie monsters is vervolgens ontleed vir DA- en 3,4-Dihidroksifenylasynsuur (DOPAC) konsentrasies deur gebruik te maak van HPLC-ECD analise (Curtis en Wang, 2007).

Eksperiment 3 het die effek van interaksies tussen paarbinding en AMPH-behandeling op DA-reseptorbinding in die NAcc ondersoek. Breinseksies van die proefpersone wat in Eksperiment 1 getoets is, is verwerk vir D1R- en D2R-binding met behulp van reseptor-outoradiografie.

Eksperiment 4 het die rol van NAcc DA-reseptore in AMPH-geïnduseerde CPP getoets. SN-mannetjies is ingeplant met gidskanules wat bilateraal op die NAcc gerig is. Na 'n 3 d herstel, het vakke 'n CPP-voortoets ontvang en is dan ewekansig in een van 5 eksperimentele groepe ingedeel wat intra-NAcc-inspuitings van CSF (n=8) of CSF wat 'n lae (4ng/kant; n=8) bevat het, ontvang ) of hoë (100ng/kant; n=6) dosis van 'n D1R-antagonis, SCH 23390, of 'n lae (4ng/kant; n=8) of hoë (100ng/kant; n=7) dosis van 'n D2R-antagonis, etiklopried. Dertig minute later het vakke 'n inspuiting van AMPH (1.0mg/kg; ip) ontvang. Hierdie prosedure is vir 3 opeenvolgende dae herhaal tydens AMPH kondisionering. Daarna het proefpersone 'n CPP-natoets ontvang.

Eksperiment 5 het die rol van NAcc D1R's in die bemiddeling van AMPH-geïnduseerde CPP in PB-mannetjies ondersoek. PB-vakke is in drie groepe verdeel wat intra-NAcc-inspuitings van CSF (n=10) of CSF met 'n D1R-agonis, SKF 38393 (0.4ng/kant; n=12), of 'n D1R-antagonis, SCH 23390 (4ng/ kant, n=10), voor AMPH-kondisionering. Breinkanulering, AMPH-inspuitings en CPP-toetse was dieselfde as beskryf in Eksperiment 4.

RESULTATE

Paarbindingservaring verminder die lonende eienskappe van AMPH

In ons vorige studie het AMPH-behandeling paring-geïnduseerde maat-voorkeure in manlike prairievols benadeel, wat 'n inhiberende effek van AMPH-blootstelling op paarbindingsgedrag aandui (Liu et al., 2010). In die huidige studie het ons die wederkerige verhouding getoets: die effekte van paarbinding-ervaring op AMPH-beloning. Drie dae van kondisionering met 1.0 mg/kg AMPH het 'n CPP in SN-mannetjies geïnduseer (t = 2.45, p < 0.05) maar nie by mannetjies wat vir 2 weke met 'n wyfie gepaar was nie (dws PB mannetjies) (Figuur 1a). Sout inspuitings het geen effek in enige van die groepe gehad nie. Dit is belangrik dat geen verskille gevind is in die frekwensies van diere se hokkruising tussen voor- en natoetse nie, wat daarop dui dat verswakte CPP in PB-mannetjies nie te wyte was aan veranderde lokomotoriese aktiwiteit tydens die gedragstoets nie (Figuur 1b).

Figuur 1  

Amfetamien (AMPH) kondisionering veroorsaak 'n gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) in seksueel naïewe (SN) maar nie paargebonde (PB) manlike prairie voles. (a) SN- of PB-mannetjies wat sout (SN-soutoplossing of PB-soutoplossing, onderskeidelik) ontvang het gedurende 3 dae van kondisionering ...

AMPH-behandeling veroorsaak DA-vrystelling in die NAcc in beide SN- en PB-mannetjies

Daar was geen beduidende verskille tussen SN- en PB-mans in die absolute hoeveelhede DA of DOPAC in mikrodialise-basislynmonsters nie (Figuur 2, insetsels). AMPH-toediening het beduidende toenames in ekstrasellulêre DA veroorsaak (F(12, 108) = 8.42, p < 0.001). Die grootte en duur van hierdie verhogings het egter nie verskil tussen SN- en PB-mans nie - DA-vlakke was aansienlik hoër as die basislyn in beide groepe vir elk van die eerste twee steekproefperiodes (40 minute totaal) en het dan stadig teruggekeer na die basislyn (Figuur 2, boonste paneel). AMPH-toediening het ekstrasellulêre DOPAC in die NAcc in beide SN- en PB-mans aansienlik verlaag (F(12, 108) = 13.54, p < 0.001) en weereens was hierdie effekte soortgelyk in beide groepe. Nóg SN nóg PB-mannetjies het basislynvlakke herwin voor die einde van steekproefneming (Figuur 2, onderste paneel).

Figuur 2  

Vlakke van ekstrasellulêre dopamien (DA) en 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in die nucleus accumbens (NAcc) van seksueel naïewe (SN) en paargebonde (PB) mans na amfetamienbehandeling. Absolute hoeveelhede DA en DOPAC in basislyn dialisate ...

AMPH-behandeling verander differensieel D1R-binding in die NAcc van SN- en PB-mannetjies

Vorige studies het getoon dat AMPH-behandeling NAcc D1R geen- en proteïenuitdrukking verhoog (Liu et al., 2010). Boonop verhoog paarbindingservaring D1R-binding (Aragona et al., 2006) in die NAcc van manlike prairie voles. Daarom het ons veronderstel dat veranderinge in DA-reseptorbinding in die NAcc die gedragsinteraksie tussen paarbinding en AMPH-beloning kan onderlê. Ons het breinafdelings verwerk van vakke wat in die CPP-toetse vir DA-reseptor outoradiografiese binding gebruik is. Tweerigting ANOVA-analise het 'n beduidende interaksie tussen sosiale ervaring (SN of PB) en inspuitingstipe (soutoplossing of AMPH) op D1R-binding in die NAcc (F(1, 29) = 17.63, p < 0.01). Die posthoc-toets het aan die lig gebring dat die digthede van D1R-binding in die NAcc van SN-AMPH- en PB-soutgroepe vergelykbaar en aansienlik hoër was as dié van SN-soutoplossing en PB-AMPH-groepe (Figuur 3a). Nóg AMPH-behandeling nóg paarbindingservaring het die digtheid van D2R-binding in die NAcc (Figuur 3b). Daarbenewens is geen groepverskille gevind in óf D1R óf D2R binding in die caudate putamen nie (data word nie getoon nie).

Figuur 3  

Paarbinding en AMPH werk in wisselwerking om DA-reseptorbinding te beïnvloed. (a) AMPH-kondisionering het die digtheid van NAcc D1R-binding in SN-mannetjies (SN-AMPH) aansienlik verhoog in vergelyking met sout-inspuitingskontroles (SN-soutoplossing). PB-mannetjies is egter met soutoplossing ingespuit ...

NAcc D1R aktivering bemiddel AMPH beloning in SN mans

By manlike prairievols het onderhuidse inspuitings van 'n D1R, maar nie D2R nie, antagonis voor AMPH kondisioneringsessies AMPH-geïnduseerde CPP uitgeskakel (Liu et al., 2010). Gegewe die gevestigde rol van NAcc DA in AMPH-beloning in ander knaagdierspesies (Yokel en Wise, 1975; Kehoe et al., 1996), het ons veronderstel dat toegang tot D1R's in die NAcc tydens kondisionering noodsaaklik is vir AMPH-geïnduseerde CPP in SN manlike prairie voles. Ons het gevind dat SN-mannetjies wat serebrospinale vloeistof (CSF) inspuitings in die NAcc ontvang het AMPH-geïnduseerde CPP (t = 2.90, p <0.01) (Figuur 4). Intra-NAcc toediening van 'n D1R-antagonis, SCH 23390, teen óf 'n lae (4 ng/kant) óf hoë (100 ng/kant) dosis voor kondisioneringsessies, het AMPH-geïnduseerde CPP (Figuur 4). In teenstelling hiermee, intra-NAcc toediening van 'n D2R antagonis, etiklopried, teen óf 'n lae (4 ng/kant; t = 3.25, p < 0.01) of hoog (100 ng/kant; t = 2.30, p < 0.05) dosis, het nie AMPH-geïnduseerde CPP geblokkeer nie (Figuur 4). Geen verskille is gevind in die frekwensies van hokkruisings tussen die voor- en natoetse in enige groep nie, wat geen effek van behandeling op lokomotoriese aktiwiteit aandui nie (data word nie getoon nie).

Figuur 4  

Die betrokkenheid van NAcc DA D1-tipe (D1R) en D2-tipe (D2R) reseptore in AMPH-geïnduseerde CPP in seksueel naïewe manlike prairie voles. Alle proefpersone het AMPH tydens kondisioneringsessies ontvang. Op elk van die 3 dae van kondisionering, 30 min voor AMPH ...

Aktivering van D1R's in die NAcc stel AMPH-geïnduseerde CPP in PB mans moontlik

Vorige studies het getoon dat NAcc D1R-aktivering noodsaaklik is vir AMPH-geïnduseerde CPP en selektiewe aggressie, en benadeel die vorming van maatvoorkeure by manlike prairievols (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Gegewe die rol van D1R'e in daardie gedrag en die bevinding dat NAcc D1R-binding laer is in PB-AMPH-mannetjies as in PB-soutoplossing en SN-AMPH-mannetjies (Figuur 3a), het ons veronderstel dat verminderde D1R-aktiwiteit in die NAcc verantwoordelik kan wees vir die gebrek aan AMPH-geïnduseerde CPP by PB-mannetjies. Om hierdie hipotese te toets, het ons voor elk van die drie kondisioneringsessies CSF of CSF wat 'n D1R agonis of antagonis bevat, spesifiek in die NAcc ingespuit en dan getoets vir die teenwoordigheid van AMPH-geïnduseerde CPP. Soos verwag, het PB-mannetjies wat CSF-inspuitings ontvang het nie AMPH-geïnduseerde CPP getoon nie (Figuur 5). PB-mannetjies wat egter intra-NAcc-inspuitings van die D1R-agonis (t = 4.69, p < 0.001), maar nie antagonis nie, vertoon AMPH-geïnduseerde CPP (Figuur 5). Daar was geen verskille in die frekwensies van hokkruisings tussen die voor- en natoets vir enige groep nie (data word nie getoon nie).

Figuur 5  

Aktivering van die DA D1-tipe reseptor (D1R) in die NAcc maak AMPH-geïnduseerde CPP moontlik in paargebonde manlike prairie voles. Alle proefpersone is paargebind en het AMPH tydens kondisioneringsessies ontvang. Op elk van die 3 dae van kondisionering, 30 min voor AMPH ...

BESPREKING

Studies in beide mense- en dieremodelle het 'n sterk verband tussen dwelmgebruik/misbruik en sosiale gedrag getoon (Young et al., 2011a). As gevolg van sy welbekende rol in die generering van gemotiveerde gedrag, is die mesolimbiese DA-stelsel in 'n sleutelposisie om die interaksie tussen dwelmmiddels en sosiale gedrag te bemiddel. Ons het onlangs getoon dat herhaalde blootstelling aan AMPH paarbindingsvorming in manlike prairievols benadeel en dat NAcc DA hierdie effek bemiddel (Liu et al., 2010). In die huidige studie demonstreer ons dat paarbindingservaring AMPH-geïnduseerde CPP benadeel en dat hierdie effek ook deur NAcc DA bemiddel word. Saamgevat demonstreer hierdie studies 'n wederkerige interaksie tussen paarbinding en AMPH-beloning en stel 'n rol vir NAcc DA voor in die regulering van sulke interaksies.

In die huidige studie het ons 'n voorheen gevestigde CPP-paradigma gebruik (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) om die uitwerking van paarbinding-ervaring op die lonende eienskappe van AMPH te ondersoek. Ons gebruik die dubbelsinnige term 'belonende eienskappe' om die impak van AMPH op plekkondisionering te beskryf omdat dit ons in staat stel om die individuele komponente van beloning gelyktydig aan te spreek—insluitend hedoniek, assosiatiewe leer en aansporingsmotivering (Berridge en Robinson, 2003)—wat betrokke is by prosesse onderliggend aan plekkondisionering (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham en Patel, 2007), sonder om tussen hulle te onderskei. Ons resultate toon dat AMPH-kondisionering 'n CPP in SN, maar nie PB, mannetjiesvols geïnduseer het nie, en as sodanig bied dit die eerste empiriese bewyse dat paarbindingservaring die lonende eienskappe van AMPH verminder. Alhoewel dit die enigste studie is om die uitwerking van paarbinding-ervaring op die lonende eienskappe van dwelmmiddels te ondersoek, het vorige studies getoon dat ander sosiale ervarings/faktore ook dwelmbeloning kan beïnvloed. Byvoorbeeld, rotte wat met verskeie sosiale kohorte grootgemaak is, het self minder AMPH toegedien (Bardo et al., 2001) en kokaïen (Schenk et al., 1987) oor herhaalde sessies as rotte wat alleen grootgemaak is. Net so het rotte wat in 'n verrykte omgewing grootgemaak is wat nuwe voorwerpe en sosiale kohorte bevat het, minder AMPH self toegedien, selftoedieningsgedrag gouer uitgedoof en hoër dosisse AMPH benodig om dwelmsoektog te herstel as wat rotte alleen gehuisves het (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; vgl, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Verder het vroulike rotte wat opgelei is om te hefboomdruk vir kokaïen merkbaar minder reaksies getoon nadat hulle swanger geraak het en na bevalling (Hecht et al., 1999), wat daarop dui dat die voortplantingsproses en neurobiologiese veranderinge betrokke by moederlike ervaring die versterkende eienskappe van kokaïen kan verminder. Hierdie idee word verder ondersteun deur die bevinding dat maagdelike rotte 'n omgewing verkies het wat met kokaïen geassosieer word en maklik 'n kokaïen-geïnduseerde CPP uitgedruk het (Seip et al., 2008), terwyl lakterende moeders 'n omgewing wat met kleintjies geassosieer word, sterk verkies het bo een wat met kokaïen geassosieer word (Mattson et al., 2001). Saam impliseer hierdie studies dat sosiale faktore die lonende eienskappe van psigostimulante kan verminder. Ons resultate brei hierdie bevindinge uit en demonstreer dat paarbindingservaring AMPH-beloning in prairie voles benadeel.

Die lonende eienskappe van psigostimulerende middels van misbruik, soos AMPH, is afhanklik van dwelm-geïnduseerde toenames in NAcc DA vrystelling en die daaropvolgende aktivering van DA reseptore (Yokel en Wise, 1975; Di Chiara en Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Daarom kan veranderinge in enige van hierdie faktore die uitwerking van paarbinding-ervaring op AMPH-beloning onderlê. Vlakke van vrygestelde DA is nou gekorreleer met die positiewe subjektiewe effekte van dwelmmiddels (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) en psigostimulant-geïnduseerde NAcc DA-vrystelling is in sommige gevalle deur sosiale ervaring verander (bv. isolasie vroeg in die lewe: (Kehoe et al., 1996; Koste et al., 2005)), maar nie ander nie (bv. verrykte maatskaplike behuising: (Bardo et al., 1995)). In die huidige studie het AMPH-behandeling die vlak van ekstrasellulêre DA in die NAcc verhoog, wat ooreenstem met vorige verslae (Di Chiara en Imperato, 1988; Curtis en Wang, 2007; McKittrick en Abercrombie, 2007). Verder het AMPH 'n onmiddellike en langdurige afname in die vlak van ekstrasellulêre DOPAC in beide groepe geïnduseer. Hierdie bevinding stem ooreen met dié van vorige studies en die bekende rol van AMPH in die inhibisie van monoamienoksidase - 'n ensiem wat betrokke is by die afbraak van DA (Green en el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis en Wang, 2007). In beide gevalle was die omvang en temporele patroon van ekstrasellulêre veranderinge in die NAcc vergelykbaar tussen SN- en PB-mans, wat daarop dui dat dit onwaarskynlik is dat die effekte van paarbinding op AMPH-beloning verband hou met die vrystelling of metabolisme van NAcc DA.

Alhoewel paarbindingservaring nie AMPH-geïnduseerde DA-vrystelling of metabolisme beïnvloed het nie, het dit wel die effekte van AMPH op NAcc DA-reseptorbinding beïnvloed (dws DA-reseptoruitdrukking en/of affiniteit). Byvoorbeeld, in ooreenstemming met vorige studies, het AMPH-behandeling NAcc D1R-uitdrukking in SN-mans verhoog (Liu et al., 2010) en paarbindingservaring het ook NAcc D1R-binding verhoog (Aragona et al., 2006). Die effek van AMPH op NAcc D1R binding was egter omgekeer in PB mans in vergelyking met SN mans, aangesien PB mans 'n beduidende afname in D1R binding getoon het na AMPH behandeling. Geen groepverskille is gevind in NAcc D2R-binding in die huidige of vorige studies nie (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Saam demonstreer hierdie data dat paarbindingservaring en AMPH-blootstelling elk lei tot D1R-spesifieke veranderinge binne die NAcc van SN-mannetjies. Verder, aangesien AMPH NAcc D1R-binding in SN- en PB-vols teenoorgestelde beïnvloed het, dui ons data daarop dat sosiale binding 'n belangrike bemiddelingsfaktor kan wees in die effekte van AMPH op die mesolimbiese DA-stelsel. Dienooreenkomstig is gevind dat kokaïen 'n robuuste positiewe bloed-suurstofvlak-afhanklike (BOLD) seinverandering deur die mesolimbiese DA-stelsel in maagdelike vroue veroorsaak, maar tog 'n grootliks negatiewe BOLD-reaksie in lakterende damme, soos gemeet deur funksionele magnetiese resonansiebeelding (Ferris et al., 2005)—wat verder aandui dat sosiale/seksuele ervaring 'n belangrike rol kan speel in die neurobiologiese reaksie op dwelmmiddels. Veranderinge in reseptorbinding, soos dié hierbo beskryf, kan diepgaande uitwerking op gedrag hê omdat dit die brein se reaksie op vrygestelde neuro-oordragstowwe verander. By SN-mans, byvoorbeeld, kan AMPH-geïnduseerde toenames in D1R-binding 'n belangrike rol speel tydens AMPH-kondisionering as intra-NAcc blokkade van D1R, maar nie D2R nie, geïnhibeer AMPH-geïnduseerde CPP - 'n bevinding wat ooreenstem met dié in ander spesies (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Gevolglik, in PB mans, kan verminderde NAcc D1R binding die gebrek aan 'n AMPH-geïnduseerde CPP onderlê aangesien NAcc D1R aktivering tydens AMPH kondisionering AMPH-geïnduseerde CPP in PB mans moontlik gemaak het. Gesamentlik dui hierdie data aan dat AMPH-geïnduseerde afnames in NAcc D1R uitdrukking/affiniteit die effekte van paarbindingservaring op AMPH-beloning kan onderlê.

Twee interessante parallelle tussen ons bevindings en dié van ander studies wat die verhouding tussen dwelmmiddels en sosiale gedrag ondersoek het, is die moeite werd om te noem. Eerstens het paarbinding en herhaalde AMPH-blootstelling elk onafhanklik gelei tot soortgelyke veranderinge in die mesolimbiese DA-stelsel van manlike prairievols (dws verbeterde D1R-binding (Aragona et al., 2006) en uitdrukking (Liu et al., 2010) in die NAcc). Net so het seksuele ervaring en herhaalde blootstelling aan psigostimulante elk die digtheid van dendritiese stekels op medium stekelrige neurone binne die NAcc-dop in rotte verhoog (Robinson en Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Verder het kleintjies wat in lakterende moeders soog en kokaïentoediening by maagdelike wyfies soortgelyke patrone van positiewe BOLD-aktivering in die mesokortikolimbiese stelsel veroorsaak (Ferris et al., 2005). Saam ondersteun hierdie data die idee dat dwelmmiddels neurale meganismes en stroombane toeneem wat aanpasbare gedrag bemiddel (Panksepp et al., 2002). Tweedens, ons data dui daarop dat die differensiële neurobiologiese reaksies op AMPH in SN- en PB-mans groepverskille in AMPH-geïnduseerde gedrag kan onderlê. Net so het lakterende rotte 'n onderdrukking van aktiwiteit binne die mesokortikolimbiese DA-stelsel getoon in reaksie op kokaïen (in teenstelling met die toename in aktiwiteit wat by maagdelike wyfies opgemerk is) (Ferris et al., 2005) en 'n vermindering in kokaïen self-administrasie (Hecht et al., 1999), wat verder die idee ondersteun dat fisiologiese veranderinge wat verband hou met sosiale ervaring die lonende eienskappe van dwelmmiddels kan verswak.

Die teenwoordigheid van sterk sosiale bande in volwassenheid kan die kwesbaarheid vir dwelmmisbruik verminder (Koste et al., 1987). Die neurale meganismes onderliggend aan hierdie gedragsverskynsel is egter relatief onbekend - miskien weens die gebrek aan 'n toepaslike diermodel. In die huidige studie het ons die prairie vole as 'n diermodel gevestig om die neurale meganismes onderliggend aan die beskermende effekte van volwasse sosiale binding op die kwesbaarheid vir dwelmmisbruik te ondersoek. Ons bevindinge dui daarop dat paarbindingservaring die lonende eienskappe van AMPH verminder en dat die mesolimbiese DA-stelsel - veral DA neurotransmissie in die NAcc - hierdie effek bemiddel. Hierdie bevindinge, tesame met dié van ons vorige studies (Liu et al., 2010), vestig 'n grondslag vir toekomstige ondersoek van die neurale meganismes onderliggend aan die wedersydse verhouding tussen dwelmgebruik/misbruik en sosiale binding, wat uiteindelik belangrike insig in die voorkoming of behandeling van dwelmmisbruik kan verskaf.

Bedankings

Ons bedank Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin en Adam Smith vir hul kritiese lees van hierdie manuskrip. Daarbenewens bedank ons ​​Terry E. Robinson vir die lees van 'n vroeë konsep van hierdie manuskrip en vir die verskaffing van sy waardevolle voorstelle. Hierdie werk is ondersteun deur National Institutes of Health-toekennings DAF31-25570 aan KAY, HDR01-48462 aan JTC, en DAR01-19627, DAK02-23048, en MHR01-58616 aan ZXW.

Verwysings

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamienbeloning in die monogame prairie vole. Neurosci Lett. 2007;418:190–194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. 'n Kritiese rol vir die kern van dopamien, word in vennoot-voorkeurvorming in manlike prairie voles. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamien bemiddel differensieel die vorming en instandhouding van monogame paar bindings. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Effekte van intraaccumbens-toediening van SCH-23390 op kokaïen-geïnduseerde beweging en gekondisioneerde plekvoorkeur. Sinaps. 1998;30:181–193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Omgewingsverryking verminder intraveneuse selfadministrasie van amfetamien by vroulike en manlike rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Omgewingsverryking verswak lokomotoriese sensitiwasie, maar nie in vitro dopamien vrystelling, wat deur amfetamien geïnduseer word nie. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Gehegtheid, adolessente bevoegdhede en substansgebruik: ontwikkelingsoorwegings in die studie van risikogedrag. Subst Gebruik Misbruik. 2000;35:1177–1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonisme van kokaïen self-administrasie deur selektiewe dopamien D(1) en D(2) antagoniste. Behav Pharmacol. 1990;1:355–363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parseer beloning. Neigings Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Dimensies van volwasse gehegtheid, affekteregulering en romantiese verhoudingsfunksionering. Persoonlikheid en Sosiale Sielkunde Bulletin. 1995;21:267–283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Bydraes van gehegtheidstyl en waargenome sosiale ondersteuning tot lewenslange gebruik van onwettige middels. Verslaafde Gedrag. 2005;30:1007–1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Vinnige induksie van Pavlovian benadering tot 'n etanol-gepaarde visuele kuier in muise. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetamien-effekte in mikrotine knaagdiere: 'n Vergelykende studie met behulp van monogame en promiskue vole spesies. Neurowetenskap. 2007;148:857–866. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling in menslike ventrale striatum korreleer met euforie. Biolpsigiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Adolessente gebruik van onwettige dwelms anders as dagga: hoe belangrik is sosiale binding en vir watter etniese groepe? Subst Gebruik Misbruik. 1999;34:317–346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup soog is meer lonend as kokaïen: bewyse van funksionele magnetiese resonansie beelding en drie-dimensionele rekenaaranalise. J Neurosci. 2005;25:149–156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Fasilitering van seksuele gedrag en verhoogde dopamienuitvloeiing in die nukleusakkapels van manlike rotte na D-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamien D2-reseptore in die nukleusakkapels is belangrik vir sosiale aanhegting in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  20. Green AL, el Hait MA. Inhibisie van muisbreinmonoamienoksidase deur (+)-amfetamien in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978;30:262–263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Omgewingsverryking verminder intraveneuse amfetamien-selfadministrasie by rotte: dosis-responsfunksies vir vaste- en progressiewe verhoudingskedules. Psigofarmakologie (Berl) 2002;162:373–378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Veranderinge in progressiewe verhouding wat reageer op intraveneuse kokaïen deur die voortplantingsproses by vroulike rotte. Ontwikkelaar Psigobiol. 1999;35:136–145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofisiologiese effekte van kokaïen in die mesoaccumbens dopamienstelsel: herhaalde toediening. J Pharmacol Exp Ther. 1989;251:833–839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfienbeloning in dopamien-tekorte muise. Aard. 2005;438:854–857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. 'n Geslagspesifieke meganisme vir paarbinding: oksitosien en vennootvoorkeurvorming in monogame voles. Gedra Neurosci. 1995;109:782–789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Meganismes van amfetamien-aksie wat geopenbaar is in muise wat nie die dopamien-vervoerder het nie. J Neurosci. 1998;18:1979–1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Herhaalde isolasie in die neonatale rot produseer veranderinge in gedrag en ventrale striatale dopamienvrystelling in die jeugdige na amfetamienuitdaging. Gedra Neurosci. 1996;110:1435–1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Die neurobiologie van dwelmverslawing. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci. 1997;9:482–497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurochemiese en gedragsreaksies op kokaïen by volwasse manlike rotte met neonatale isolasie-ervaring. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:661–667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Verwantskap van huwelikstruktuur en interaksies met terugval van opiaatmisbruik. Am J Dwelm Alkoholmisbruik. 1987;13:387–399. [PubMed]
  31. Leyton M. Die neurobiologie van begeerte: dopamien en die regulering van bui en motiveringstoestande by mense. In: Kringelback ML, Berridge KC, redakteurs. Genot van die brein. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. pp. 222–243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamien bemiddel amfetamien-geïnduseerde inkorting van sosiale binding in 'n monogame knaagdierspesie. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:1217–1222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Vergelyking van twee positiewe versterkende stimuli: kleintjies en kokaïen gedurende die postpartum periode. Gedra Neurosci. 2001;115:683–694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Katekolamienkartering binne nucleus accumbens: verskille in basale en amfetamien-gestimuleerde uitvloei van norepinefrien en dopamien in dop en kern. J Neurochem. 2007;100:1247–1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Die rol van brein-emosionele stelsels in verslawings: 'n neuro-evolusionêre perspektief en 'n nuwe 'selfrapport' diermodel. Verslawing. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticiteit in die mesolimbiese stelsel veroorsaak deur natuurlike beloning en daaropvolgende beloning onthouding. Biolpsigiatrie. 2010; 67: 872-879. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Volgehoue ​​veranderinge in brein en gedrag wat deur chroniese amfetamienadministrasie geproduseer word: 'n oorsig en evaluering van diermodelle van amfetamienpsigose. Brein Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Eur J Neurosci. 1999;11:1598–1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Behuisingstoestande beïnvloed nie die binneaarse selftoediening van amfetamien nie. Pharmacol Biochem Behav. 1988;31:59–62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Kokaïen-selfadministrasie by rotte wat deur omgewingstoestande beïnvloed word: implikasies vir die etiologie van dwelmmisbruik. Neurosci Lett. 1987;81:227–231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Aansporing opvallend van kokaïen oor die postpartum tydperk van die vroulike rot. Psigofarmakologie (Berl) 2008;199:119–130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  43. Stairs DJ, Klein ED, Bardo MT. Effekte van omgewingsverryking op uitwissing en herinstelling van amfetamien selfadministrasie en sukrose-onderhou reaksie. Behav Pharmacol. 2006;17:597–604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminosuur-neurotransmitters in nukleus tractus solitarius: 'n in vivo mikrodialise-studie. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Versterkende effekte van psigostimulante by mense word geassosieer met toenames in brein dopamien en besetting van D(2) reseptore. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:409–415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Verwantskap van gehegtheidstyl met familiegeskiedenis van alkoholisme en alkoholgebruiksversteurings in vroeë volwassenheid. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2004;75:47–53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Leer die morfien-gekondisioneerde cue-voorkeur: cue-opset bepaal die effekte van letsels. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wyse RA. Verhoogde hefboomdruk vir amfetamien na pimozied by rotte: implikasies vir 'n dopamienteorie van beloning. Wetenskap. 1975;187:547–549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Die rol van mesokortikolimbiese dopamien in die regulering van interaksies tussen dwelmmiddels en sosiale gedrag. Neurosci Biobehav Rev. 2011a;35:498–515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamien verander gedrag en mesokortikolimbiese dopamienreseptor uitdrukking in die monogame vroulike prairie vole. Brein Res. 2011b;1367:213–222. [PMC gratis artikel] [PubMed]