Die neurobiologie van sosiale aanhangsel: 'n Vergelykende benadering tot gedrags-, neuroanatomiese en neurochemiese studies (2008)

Spring na:

Abstract

1. Inleiding

Sosiale gedrag behels komplekse interaksies tussen individue en word in verskillende grade deur die diereryk vertoon. Paring en aggressie is byvoorbeeld algemeen vir spesies wat uiteenlopende lewensstrategieë vertoon, terwyl die vorming van sterk bande tussen volwassenes en die bi-ouerlike versorging van nageslag oor die algemeen slegs vertoon word deur spesies wat monogame lewensstrategieë volg, insluitend ons eie. Die vorming van sterk sosiale bande is noodsaaklik vir individuele welstand, en by mense is dit 'n kritieke komponent van geestesgesondheid. As sodanig word 'n onvermoë om dit te doen gebruik as 'n diagnostiese komponent van verskeie sielkundige versteurings, insluitend outisme, sosiale angs en skisofrenie (Volkmar, 2001). Studie van die neurobiologie onderliggend aan sosiale binding kan insig gee in die oorsake en behandeling van sulke afwykings.

Alhoewel verskeie diermodelle ontwikkel is om sosiale gedrag alomteenwoordig aan soogdierspesies te bestudeer, insluitend paring, moedersorg en aggressie (Seay et al., 1962; Coe et al., 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), die vorming van sterk bindings tussen parende pare (paarbinding) en gedrag wat met hierdie bindings geassosieer word, soos maatbewaking (selektiewe aggressie) en vaderlike sorg, is onderbestudeer, miskien weens die gebrek aan gepaste diermodelle. Hierdie gedrag is relatief ongewoon in die diereryk, en by soogdiere word slegs deur die 3-5% spesies wat monogaam is vertoon (Kleiman, 1977). In onlangse jare, knaagdiere uit die genus Microtus is in laboratoriumstudies gebruik om hierdie minder algemene sosiale gedrag en hul onderliggende neurobiologiese meganismes te verken. Studies wat fokus op die monogame prairie vole (Microtus ochrogaster) en ander verwante volvoëlspesies het insig gebied in die hormonale, neuroanatomiese, neurochemiese, sellulêre en molekulêre regulering van paarbinding, selektiewe aggressie en vaderlike sorg.

In hierdie resensie sal ons eers die bekendstel Microtus knaagdiere en bespreek hul potensiële gebruik in vergelykende studies. Ons sal dan die sosiale organisasie van die prairievol bespreek en hoe hierdie diermodel gebruik word vir die studie van sosiale gedrag. Ten slotte sal ons die neuroanatomiese en neurochemiese studies bespreek wat 'n paar belangrike sentrale meganismes onderliggend aan paarbinding en die gepaardgaande gedrag daarvan toegelig het.

2. Die Microtus knaagdiere vir vergelykende studies

Die genus Microtus bestaan ​​uit 'n verskeidenheid volvoëlspesies wat 'n noue taksonomiese verwantskap deel, maar wat redelik merkbaar verskil in sosiale organisasie. Hierdie filogenetiese ooreenkoms, tesame met uiteenlopende lewensstrategie, maak hierdie knaagdiere uiters waardevol vir vergelykende studies wat sosiale gedrag ondersoek. Byvoorbeeld, prairie- en dennevols (M. pinetorum) is hoogs affiliatief (Figuur 1A), monogame knaagdiere wat blywende bindings vorm na paring (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carter et al., 1993). In beide spesies deel paargebonde mannetjies en wyfies 'n nes en tuisgebied en beide die moeder en vader neem deel aan die grootmaak van nageslag (Figuur 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Getz et al., 1986; Oliveras et al., 1986; Carter et al., 1993). Alternatiewelik, weide (M. pennsylvanicus) en montane (M. montanus) vols is minder sosiaal (Figuur 1A), losbandige knaagdiere wat nie paarbindings vorm of 'n nes deel na paring nie (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel et al., 1995b; Young et al., 1998). By hierdie spesies, soos algemeen vir ander promiskue soogdiere, neem slegs die moeder deel aan ouerlike sorg (Figuur 1B) (Wilson, 1982; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986). Dit is interessant om daarop te let dat hierdie vol spesies, ten spyte van hul verskillende lewensstrategieë en sosiale gedrag, soortgelyke nie-sosiale gedrag vertoon. Hulle toon byvoorbeeld soortgelyke patrone van ultradiese ritmiese aktiwiteit, lokomotoriese ondersoekende gedrag, grawe en nesbou (Tamarin, 1985). Daarom hou hul verskille in sosiale gedrag verband met hul spesiespesifieke lewensstrategieë.

  

Figuur 1

Vergelyking van sosiale gedrag van prairie en weiveldmuis

Benewens sosiale gedrag, het volvoëlspesies ook 'n vergelykende model verskaf vir die studie van ander ontwikkelings- en fisiologiese prosesse. Daar is byvoorbeeld gevind dat monogame en promiskue vols verskil in die tempo van breinontwikkeling (Gutierrez et al., 1989), die patroon van seksuele dimorfisme in spesifieke breinareas (Shapiro et al., 1991), streeksuitdrukking van neurotransmitters tydens ontwikkeling en in volwassenheid (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d; Liu et al., 2001b), ruimtelike vermoë (Jacobs et al., 1990), sosiale stresreaksie en angsverwante gedrag (Shapiro et al., 1990; Stowe et al., 2005). Saam demonstreer hierdie data die groot nut van mikrotine knaagdiere vir vergelykende studies.

3. Die prairievol en sosiale gehegtheid

Die prairie vole is 'n mikrotienspesie wat in die grasvelde van die sentrale Verenigde State voorkom (Tamarin, 1985), wat algemeen gebruik word om sosiale gehegtheid te bestudeer. Veldstudies het getoon dat prairievols monogaam is aangesien mannetjies en wyfies langtermyn-paarbindings vorm na paring, 'n nes en tuisgebied deur die broeiseisoen deel en geneig is om saam te reis (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). Sodra dit gebind is, sal 'n volwasse prairie-mannetjie en -wyfie gewoonlik saam bly totdat een maat sterf, en selfs dan sal dit selde 'n nuwe paarbinding vorm (Getz et al., 1996; Pizzuto et al., 1998).

Dit het moontlik geword om die sosiale gedrag van prairievols in die laboratorium te bestudeer aangesien hierdie diere maklik aanpas, goed teel en voortgaan om 'n monogame lewensstrategie in gevangenskap te toon (Dewsbury, 1987). Een gedragskenmerk van monogamie, die bi-ouerlike versorging van nageslag, is goed bestudeer in hierdie spesie. Beide ma en pa prairie vols neem deel aan die grootmaak van hul nageslag, en vaders dra direk en indirek by tot die oorlewing van hul kleintjies deur alle aspekte van ouerlike gedrag te vertoon behalwe verpleging (sien resensies Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Byvoorbeeld, prairiemannetjies versamel en berei materiaal vir nesbou voor, neem deel aan aanloopbaankonstruksie en kosopgaar, en broei direk, versorg en haal kleintjies (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986).

Die vorming van volwasse aanhegtings tussen manlike en vroulike prairievols is ook in 'n beheerde omgewing bestudeer. 'n Betroubare gedragsindeks van paarbindingsvorming in die laboratorium is die ontwikkeling van 'n voorkeur vir 'n bekende maat (maatvoorkeur) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995a). Hierdie voorkeur-affiliasie kan gekwantifiseer word met behulp van 'n vennootvoorkeurtoets, wat eers ontwikkel is in die laboratorium van Dr. Sue Carter (Williams et al., 1992b). Oor die algemeen bestaan ​​die driekamer-toetsapparaat uit 'n sentrale hok wat deur hol buise verbind is met twee identiese hokke, wat elk 'n stimulusdier bevat. Elke stimulusdier, waarvan een die bekende maat is en die ander 'n soort vreemdeling, is vasgemaak in sy onderskeie hok en kan nie met die ander interaksie hê nie. Die proefpersoon word dan in die sentrale hok geplaas en toegelaat om vrylik deur die apparaat te hardloop vir die duur van die drie uur-video-toets. In sommige variasies van hierdie apparaat, insluitend dié van ons eie laboratorium, monitor fotostraalligsensors oor die verbindingsbuise die hoeveelheid tyd wat die proefpersoon in elke hok deurbring en die frekwensie van hok-inskrywings. 'n Maatvoorkeur word afgelei wanneer die proefpersoon aansienlik meer tyd in sy-aan-sy kontak met sy bekende maat spandeer as met die verwante vreemdeling. Maatvoorkeurvorming word betroubaar by beide manlike en vroulike prairievols in die laboratorium gesien na 24 uur van paring en saamwoon (Figuur 1C) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b). Daar moet kennis geneem word dat hoewel paring oor die algemeen as noodsaaklik geag word vir die ontwikkeling van maatvoorkeure by prairie voles (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b), het een studie getoon dat ovariektomiseerde vroulike prairievols in staat was om vennootvoorkeure te vorm tydens 'n verlengde saamwoon met 'n mannetjie in die afwesigheid van paring (Williams et al., 1992b). Daar is getoon dat vennootvoorkeure, sodra dit gevorm is, vir ten minste twee weke duur, selfs in die afwesigheid van voortdurende blootstelling aan die maat (Insel et al., 1995a).

Sameval met die vorming van maatvoorkeure, ontwikkel aggressiewe gedrag ook by manlike prairievols na 24 uur se paring (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a). Terwyl seksueel naïewe volwasse mannetjies gewoonlik verken, maar min aanvalsgedrag teenoor 'n onbekende dier toon, sal 'n seksueel ervare mannetjie 'n soortgelyke vreemdeling aggressief aanval (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), insluitend 'n seksueel ontvanklike vrou (Figuur 1D) (Gobrogge et al., 2007). Hierdie aggressie is selektief, aangesien die mannetjies affiliatief bly teenoor hul bekende maat (Winslow et al., 1993; Gobrogge et al., 2007), en word gedink om te funksioneer in maatbewaking en in die handhawing van die reeds gevestigde paarbinding aangesien dit die vorming van toekomstige bindings met ander soortgenote voorkom. Selektiewe aggressie, soos paarbinding, is 'n blywende gedrag wat ten minste twee weke duur na die vorming van maatvoorkeure (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). In die laboratorium word hierdie gedrag bestudeer met behulp van 'n inwonende indringertoets. Oor die algemeen word proefpersone toegelaat om vir 'n tydperk met 'n wyfie in die proefpersoon se tuishok te paar en saam te woon. Dan, tydens die inwonende indringertoets, word die bekende maat verwyder en vervang deur 'n eiesoortige indringer en die gedragsreaksie van die proefpersoon teenoor die indringer word op video opgeneem en gekwantifiseer. Verskeie tipes gedrag kan gekwantifiseer word, insluitend aanvalsbyte, laterale vertonings, longdreigemente, jaagtog, defensiewe houding en affiliasie (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Studies van selektiewe aggressie het gefokus op manlike prairie voles (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a), maar wyfies van hierdie spesie vertoon ook 'n mate van paring-geïnduseerde aggressie (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Daar is gedemonstreer dat 24 uur van paring en saamwoon tussen 'n volwasse manlike en vroulike prairie vol betroubaar lei tot die vorming van 'n maat voorkeur, soos aangedui deur die subjek se voorkeur affiliasie met sy bekende maat teenoor 'n verwante vreemdeling (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Aragona et al., 2003). Daarteenoor is 1–6 uur se saamwoon sonder paring onvoldoende om 'n maatvoorkeur in hierdie spesie te produseer (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Cho et al., 1999). Hierdie paradigma het nuttig geword in farmakologiese studies wat die neurochemiese regulering van paarbinding ondersoek. As die blokkade van 'n neurochemiese reseptor byvoorbeeld lei tot die onvermoë van diere om 'n maatvoorkeur te vorm na 24 uur se paring, kan daar afgelei word dat toegang tot hierdie reseptor nodig is vir paarbindingsvorming. Alternatiewelik, as farmakologiese aktivering van 'n neurochemiese reseptor gedurende die 1-6 uur sosiale saamwoon vennootvoorkeure induseer, kan daar afgelei word dat aktivering van hierdie reseptor voldoende is om paarbinding te induseer. Deur hierdie paradigma te gebruik, is verskeie neurochemikalieë geïmpliseer in prairie vol sosiale binding, insluitend oksitosien (OT), arginien vasopressien (AVP), dopamien (DA), kortikotrofien vrystellende faktor (CRF), gamma-aminobottersuur (GABA) en glutamaat (Williams et al., 1992a; Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Carter et al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu et al., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Curtis et al., 2005b; Aragona et al., 2006). In hierdie oorsig sal ons fokus op die betrokkenheid en interaksies van die neuropaptiede AVP en OT en die neurotransmitter DA in die regulering van paarbindingsgedrag in monogame prairie voles.

4. Neuropeptergiese regulering van sosiale aanhegting

Vroeë studies wat die neurobiologie van prairie vole sosiale binding ondersoek het, het gefokus op die twee neuropaptiede AVP en OT vanweë hul bekende rol in sleutelprosesse wat met sosiale binding geassosieer word. Byvoorbeeld, AVP en OT was lank reeds betrokke by leer en geheue (de Wied et al., 1974; Hamburger-Bar et al., 1985; Hamburger-Bar et al., 1987; Engelmann et al., 1996), twee faktore wat noodsaaklik is vir individuele herkenning en uiteindelik paarbinding tussen volwasse prairievols (Carter et al., 1995). Daarbenewens was beide peptiede betrokke by seksuele gedrag (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carter et al., 1995) en paring is belangrik vir die vorming van 'n paarbinding. Laastens was dit bekend dat OT en AVP belangrik is vir die band tussen moeder en nageslag. Daar is inderdaad gevind dat sentrale toediening van OT moederlike gedrag by skape verbeter (Kendrick et al., 1987) en rotte (Pedersen et al., 1979).

Vergelykende studies tussen monogame en promiskue voëlspesies het die verspreidingspatrone van sentrale AVP- en OT-stelsels in die voëlbrein aan die lig gebring. Die gebruik van immunositochemie en on-site hibridisasie, AVP-positiewe selle is in verskeie breinstreke gevind, insluitend die hipotalamuskerne, die bedkern van die stria terminalis (BNST), en die mediale kern van die amygdala (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Digte AVP-immunoreaktiewe (AVP-ir) vesels is teenwoordig in die laterale septum (LS), laterale habenulêre kern, diagonale band, BNST, mediale preoptiese area (MPOA) en MeA (Wang et al., 1996b). OT-positiewe selle word in verskeie breinareas gevind, insluitend die hipotalamus-kerne, MPOA, BNST en die laterale hipotalamus-area (LH) (Wang et al., 1996b). Alhoewel sommige subtiele spesieverskille teenwoordig is (Wang, 1995; Wang et al., 1996b), oor die algemeen lyk dit of die verspreidingspatrone van AVP- en OT-positiewe selle en hul projeksies hoogs behoue ​​bly tussen volvoëlspesies ten spyte van hul uiteenlopende lewensstrategieë. Dit word verder ondersteun deur die feit dat hierdie neuropeptiedweë sekere kenmerke deel met dié wat gevind word in ander spesies knaagdiere wat nie-monogamie lewensstrategieë volg. Byvoorbeeld, die AVP-weg in vols, soos in rotte (De Vries et al., 1990; Szot et al., 1993), toon 'n indrukwekkende mate van seksuele dimorfisme in die BNST en LS. Spesifiek, mannetjies het meer AVP-positiewe selle en 'n hoër digtheid van AVP-ir-projeksies in hierdie streke as wyfies (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b), en hierdie AVP-uitdrukking by mans word gereguleer deur sirkulerende testosteroon (Wang et al., 1993).

Studies met behulp van reseptor outoradiografie en on-site hibridisasie het opvallende spesieverskille in AVP- en OT-reseptorverspreidingspatrone en streeksdigtheid in vols wat verskillende lewensstrategieë volg (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Young et al., 1997b; Lim et al., 2004a; Smeltzer et al., 2006). Prairievols het byvoorbeeld digter AVP V1a reseptor (V1aR) etikettering of mRNA uitdrukking as bergvols in verskeie breinareas, insluitend die bykomstige reukbol, diagonale band, laterodorsale en paraventrikulêre talamus, en die BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). Aan die ander kant het bergvols hoër digthede van die V1aR as prairie voles in ander breinareas, insluitend die mediale prefrontale korteks (mPFC) en LS (Figure 2A en B) (Insel et al., 1994; Smeltzer et al., 2006). Dit is interessant om daarop te let dat monogame prairie- en dennevols 'n soortgelyke patroon van V1aR-etikettering in die brein toon, terwyl promiskue berg- en weivols 'n ander patroon toon, wat daarop dui dat sulke verskille in V1aR-verspreiding nie noodwendig spesiespesifiek is nie, maar eerder verwant is aan sosiale organisasie (Insel et al., 1994; Wang et al., 1997d; Jong, 1999). Inderdaad, digte etikettering van die V1aR is gevind in die ventrale pallidum (VP) van monogame prairie- en dennevols (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) terwyl promiskue wei- en bergvols min V1aR-binding in hierdie streek toon (Figure 2A en B) (Insel et al., 1994), wat 'n verband aandui tussen die hoeveelheid V1aR's in die VP en die vertoon van 'n monogame lewensstrategie.

  

Figuur 2

AVP en OT betrokkenheid by paarbinding in prairie voles

Net so word verskille ook gevind in die verspreidingspatroon en streeksdigtheid van OT-reseptor (OTR) etikettering en mRNA uitdrukking in volvoëlspesies met verskillende lewensstrategieë en sosiale gedrag. Monogame vols het hoë digthede van die OTR in die NAcc, PFC en BNST, breinstreke wat min binding in promiskue vols toon (Figure 2C en D), terwyl promiskue spesies eerder 'n groter OTR-digtheid het in die LS, ventromediale kern van die hipotalamus en kortikale kern van die amygdala (Insel et al., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer et al., 2006). Daar moet kennis geneem word dat hierdie verskille in V1aR- en OTR-verspreidings in die voëlbrein nie net in volwassenheid teenwoordig is nie, maar ook tydens vroeë postnatale ontwikkeling (Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d). Daarbenewens is hierdie verskille spesifiek vir AVP- en OT-stelsels aangesien geen spesieverskille gevind word vir bensodiasepeen- of opiaatreseptor-etikettering nie (Insel et al., 1992a). Saam verskaf hierdie data bewyse om die hipotese te ondersteun dat verskille in die hoeveelheid reseptoruitdrukking in spesifieke breinareas gedragseienskappe bepaal (Hammock et al., 2002). In voles lei hierdie differensiële patrone van V1aR's en/of OTR's tot veranderde breinreaksie op vrygestelde neuropaptiede, en kan verantwoordelik wees vir spesieverskille in sosiale gedrag.

Daar is gevind dat paring en sosiale saamwoon, wat die vorming van paarbindings veroorsaak, sentrale AVP- en/of OT-aktiwiteit verander. By manlike prairievols, byvoorbeeld, tdrie dae van sosiale ervaring en paring met 'n wyfie het 'n toename in die aantal AVP mRNA-gemerkte selle in die BNST veroorsaak (Wang et al., 1994) en 'n afname in die digtheid van AVP-ir-vesels in die LS (Bamshad et al., 1994). As AVP-selle in die BNST-projek na die LS (De Vries et al., 1983), dui hierdie data op 'n verbeterde AVP-sintese in die BNST wat verband hou met 'n verhoogde AVP-vrystelling in die LS wat veroorsaak word deur ervaring met 'n vroulike (Wang et al., 1998). Gegewe die seksueel dimorfiese aard van hierdie AVP-weg (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) en gebrek aan soortgelyke veranderinge in AVP-aktiwiteit in vroulike vols (Wang et al., 1994), verskaf hierdie data korrelasiebewyse van die potensiële betrokkenheid van sentrale AVP in fisiologiese en gedragsprosesse wat verband hou met paring en paarbindingsvorming by manlike prairievols (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). By vroulike prairievols het blootstelling aan manlike chemosensoriese leidrade 'n toename in OTR-binding in die anterior olfaktoriese kern geïnduseer (Witt et al., 1991), wat aandui dat sosiale gedrag ook OTR'e kan beïnvloed.

Direkte bewyse van AVP- en OT-regulering van paarbindingsgedrag kom uit neurofarmakologiese studies. By manlike prairievols het intraserebroventrikulêre (icv) toediening van 'n V1aR-antagonis die vorming van vennootvoorkeure na 24 uur van paring verhoed, terwyl toediening van AVP vennootvoorkeure sonder paring geïnduseer het, wat sentrale AVP in paarbinding impliseer (Figuur 2E) (Winslow et al., 1993; Cho et al., 1999). Hierdie idee is verder ondersteun deur data wat dit toon icv-toediening van AVP het gefasiliteer, terwyl toediening van 'n V1aR-antagonis, selektiewe aggressie by manlike prairievols geïnhibeer het (Winslow et al., 1993). Verder, webwerf spesifieke manipulasie van AVP in die LS of VP, deur toediening van AVP of 'n V1aR antagonis, het die vorming van vennootvoorkeur beïnvloed, wat die rol van hierdie breinstreke in 'n AVP-stroombaan aandui wat belangrik is vir paarbinding (Liu et al., 2001a; Lim et al., 2004c). Daar moet kennis geneem word dat sentrale manipulasies van AVP nie soortgelyke effekte op die gedrag van promiskue voles het nie (Young et al., 1997b; Jong, 1999). By vroulike prairievols het OT-infusie in die laterale ventrikel vennootvoorkeurvorming veroorsaak, terwyl infusies van 'n OTR-antagonis hierdie gedrag geblokkeer het na paring of OT-infusie (Figuur 2F), wat die noodsaaklikheid van sentrale OT in paarbinding aandui (Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a; Cho et al., 1999). Daar is ook getoon dat die NAcc belangrik is vir OT-regulering van paarbinding, aangesien OT-manipulasie in die NAcc vennootvoorkeurvorming in vroulike prairie voles verander het (Liu et al., 2003).

In vroeë studies is die effekte van AVP op paarbinding byna uitsluitlik by mans ondersoek, terwyl dié van OT hoofsaaklik by vroue ondersoek is. Hierdie paring van seks met peptied is waarskynlik gekies as gevolg van die bekende seksuele dimorfisme en testosteroon sensitiwiteit van die BNST-LS AVP pad en betrokkenheid van OT in moeder-baba binding (Pedersen et al., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick et al., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick et al., 1992). Thus, AVP en OT het vermoedelik geslagspesifieke effekte gehad; AVP reguleer paar binding in manlike prairie voles en OT reguleer dieselfde gedrag in vroulike prairie voles (Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a). Deur versigtige farmakologiese manipulasie het dit egter later duidelik geword dat AVP en OT elk belangrik was vir paarbinding in beide geslagte. Byvoorbeeld, icv-toediening van óf AVP óf OT in manlike of vroulike prairievols het lewensmaatvoorkeure geïnduseer na slegs een uur van saamwoon, hoewel die effektiewe dosisse van elke neuropaptied tussen geslagte verskil (Cho et al., 1999). Verder was toediening van 'n OTR-antagonis in die LS effektief om vennootvoorkeurvorming in manlike prairievols te blokkeer (Liu et al., 2001a). Tdus, alhoewel AVP en OT steeds geslagspesifieke rolle in paarbinding kan hê (bv. mans en vrouens is onderskeidelik meer sensitief vir AVP en OT), is dit waarskynlik dat beide neuropaptiede betrokke is by die regulering van paarbinding in beide mans en OT. vroulike vols. Ten slotte is dit belangrik om daarop te let dat in die bogenoemde farmakologiese studies, toediening van AVP, OT, of hul reseptor agoniste/antagoniste, nie oor die algemeen die proefpersoon se paring, sosiale interaksies of lokomotoriese aktiwiteit verander het nie, wat aandui dat die effekte van AVP en OT was spesifiek vir paarbindingsgedrag.

’n Vergelykende benadering is ook gebruik om die molekulêre basis van sosiale gedrag en lewensstrategie te ondersoek. Studies wat fokus op die geenstrukture van die V1aR en OTR in mikrotine knaagdierspesies het bevind dat reseptorkoderende streke hoogs behoue ​​bly tussen monogame en promiskue vols (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Ontleding van die 5'-flankerende streek van die V1aR- en OTR-geen het egter 'n paar spesieverskille in potensiële regulatoriese elemente aan die lig gebring (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Spesifiek, monogame prairie- en dennevols het 'n volgorde van herhalende mikrosatelliet-DNS in die promotorgebied van die V1aR-geen wat nie teenwoordig is in promiskue wei- en bergvols nie (Young et al., 1999; Hammock et al., 2002; Hammock et al., 2004).

Daar is veronderstel dat spesieverskille in die struktuur van die V1aR-promotorstreek verantwoordelik is vir spesiespesifieke geenuitdrukking en verwante sosiale gedrag (Hammock et al., 2004). Hierdie idee word ondersteun deur data van verskeie transgeniese studies (Pitkow et al., 2001; Landgraf et al., 2003; Lim et al., 2004b). Transgeniese muise wat byvoorbeeld die prairie vole V1aR geen ontvang het, het 'n verspreidingspatroon van V1aRs in die brein soortgelyk aan dié van prairie voles maar verskil van dié van nie-transgeniese muise. Verder het hierdie V1aR-transgeniese muise op AVP-inspuiting gereageer met 'n toename in affiliatiewe gedrag in vergelyking met hul wilde-tipe rommelmaats (Young et al., 1999). Boonop het verhoogde V1aR-uitdrukking, deur virale vektor geenoordrag, in die VP van manlike prairie voles affiliatiewe gedrag verbeter en vennootvoorkeurvorming vergemaklik (Pitkow et al., 2001). In 'n meer onlangse studie is 'n virale vektor gebruik om die prairievol V1aR na die VP van manlike weivols oor te dra (Lim et al., 2004b). Interessant genoeg het hierdie transgeniese weivols nie net prairie vol-agtige V1aR-digthede in die VP (Syfers 3A-C), maar het ook verbeterde vennootvoorkeurvorming vertoon (Figuur 3D), 'n eienskap kenmerkend van 'n monogame lewensstrategie (Lim et al., 2004b). Dit is egter belangrik om daarop te let dat variasie in die V1aR geen alleen nie voldoende is om sosiale organisasie te bepaal nie. Trouens, 'n onlangse studie het bevind dat verskeie knaagdierspesies, insluitend ander nie-monogamiese volvoëlspesies, ook V1aR-promotorstreke bevat met herhalende mikrosatellietvolgordes soortgelyk aan dié van monogame prairie- en dennevols (Fink et al., 2006). Hierdie onlangse bevinding beklemtoon die kompleksiteit van paarbinding en die waarskynlikheid dat verskeie neurochemiese stelsels bydra tot hierdie gedrag. Inderdaad, die transgeniese weivols wat hierbo beskryf word, het nie vennootvoorkeure gevorm in die teenwoordigheid van 'n dopamienreseptorantagonis nie (Lim et al., 2004b), wat verder aandui dat die gedragseffekte van V1aR geenoordrag kan staatmaak op die interaksie van hierdie geen met ander neurochemiese stelsels, soos die mesolimbiese dopamienstelsel.

  

Figuur 3

V1aR verspreiding kan bydra tot sosiale organisasie

5. Dopaminergiese regulering van sosiale gehegtheid inderdaad

Sentrale dopamien (DA) speel 'n belangrike rol in die meeste, indien nie almal nie, van die sleutelkognitiewe en gedragsprosesse wat met paarbinding geassosieer word, insluitend reuk, seksuele gedrag, leer, geheue en kondisionering (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson et al., 2006; El-Ghundi et al., 2007). DA, veral in mesolimbiese breinstreke, is ook betrokke by die bemiddeling van 'n verskeidenheid natuurlike belonings (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) insluitend paring (Everitt, 1990) wat paarbinding vergemaklik (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Curtis et al., 2003a; Wang et al., 2004). Om hierdie redes, is DA veronderstel om 'n rol in paarbinding te speel en die DAergiese regulering van sosiale gehegtheid het sedertdien 'n belangrike fokus van die veld geword.

Die verspreiding van DA selle en projeksies in die prairie vole brein is gekarteer deur verskeie immunositochemiese studies. 'n Sel kan bepaal word as DA-ergies as dit etiketteer vir tyrosienhidroksilase (TH), die tempobeperkende ensiem in katekolamiensintese, in die afwesigheid van etikettering vir dopamien beta-hidroksilase (DBH), die ensiem wat DA na norepinefrien omskakel. Deur hierdie metode te gebruik, het studies getoon dat DAergiese selle teenwoordig is in verskeie breinstreke wat relevant is vir paarbinding, insluitend die BNST, MPOA, ventrale tegmentale area (VTA), MeA en LH (Aragona, 2004; Gobrogge et al., 2007; Northcutt et al., 2007). Daarbenewens toon die NAcc, caudate putamen (CP) en olfaktoriese tuberkel intense kleuring vir beide TH en die dopamienvervoerder (DAT), wat die teenwoordigheid van digte DA-terminale in hierdie streke aandui (Aragona et al., 2003).

Vergelykende studies het getoon dat alhoewel presinaptiese DA verspreidingspatrone oor die algemeen soortgelyk is tussen monogame en promiskue voles (Liu et al., in prep), sommige spesieverskille in seldigtheid bestaan. Daar is byvoorbeeld gevind dat prairievols kwalitatief digter etikettering van TH-immunoreaktiewe (TH-ir) selle in die BNST en die MeA het as weivols (Northcutt et al., 2007). Hierdie selfde selle het nie DBH-etikettering uitgedruk nie, wat aandui dat hulle DAergies was. Soos die BNST en MeA funksioneer in die verwerking van chemosensoriese leidrade en in die bemiddeling van gedrag wat verband hou met paarbinding in prairie voles (Kirk Patrick et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis et al., 2003b), tHierdie data dui op belangrike spesie-spesifieke verskille in DAergiese breinstreke wat met sosiale organisasie verband hou.

Daarbenewens is verskille gevind in DA-reseptordigtheid tussen wei- en prairievols. DA-reseptore kan in twee hooffamilies gekategoriseer word, D1-agtige reseptore (D1Rs) en D2-agtige reseptore (D2Rs). In beide wei- en prairievols is D1Rs en D2Rs teenwoordig in die NAcc, CP, mPFC en amygdala en D2Rs is ook teenwoordig in die substantia nigra en VTA (Aragona et al., 2003; Liu et al., in prep). WAlhoewel hierdie patroon van reseptorverspreiding soortgelyk is tussen wei- en prairievols, bestaan ​​spesieverskille in reseptordigtheid. Manlike weivols het aansienlik meer D1R-binding binne die NAcc en mPFC as prairie-mannetjies, terwyl prairievols meer D2R-binding in die mPFC het. (Aragona et al., 2006; Smeltzer et al., 2006). Hierdie verskille in digtheid van spesifieke DA-reseptor subtipes kan diepgaande effekte hê op breinreaksie op vrygestelde DA en ooreenstemmende effekte op gedrag. Daar is inderdaad gevind dat die hoë vlak van D1Rs in die NAcc van manlike weivols verantwoordelik is vir hul verminderde sosiale gedrag relatief tot prairie vols (sien hieronder) (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

Paring vergemaklik paarbinding (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Wang et al., 2004) en verhoog DA aktiwiteit in die NAcc van beide manlike en vroulike prairie voles (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis et al., 2003a). Daar is dus voorgestel dat DA 'n belangrike rol speel in paarbindingsgedrag. Farmakologiese manipulasies in die prairie vole het direkte bewyse gelewer om hierdie hipotese te ondersteun. Byvoorbeeld, perifere inspuiting van 'n nie-spesifieke DA-reseptor-agonis het vennootvoorkeurvorming in die afwesigheid van paring geïnduseer, terwyl inspuiting van 'n nie-spesifieke DA-reseptorantagonis paring-geïnduseerde vennootvoorkeure geblokkeer het (Figuur 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Hierdie bevindinge dui daarop dat DA nodig is vir vennootvoorkeurvorming (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Studies in beide manlike en vroulike prairievols dui daarop dat die DA-regulering van paarbinding beide reseptor- en plekspesifiek is. Byvoorbeeld, aktivering van D2Rs, maar nie D1Rs nie, in die NAcc, maar nie CP nie, het die vorming van maatvoorkeure in vroulike en manlike prairievols vergemaklik, terwyl blokkade van D2Rs in die NAcc die vorming van maatvoorkeure geïnhibeer het. (Figuur 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Daarbenewens het toediening van 'n D1R-agonis in die NAcc vennootvoorkeurvorming geblokkeer, óf deur paring (Figuur 4C) of deur D2R-aktivering (Aragona et al., 2006). Hierdie data dui op 'n opponerende effek van NAcc DA-reseptore op paarbinding sodat D2R-aktivering fasiliteer en D1R-aktivering die vorming van vennootvoorkeur inhibeer. Fverder, die DA-regulering van paarbinding is substreek-spesifiek binne die NAcc, aangesien aktivering van D2R'e in die NAcc-dop, maar nie die kern nie, die vorming van vennootvoorkeure veroorsaak. (Aragona et al., 2006). Interessant genoeg is dit ook bekend dat hierdie reseptor- en streekspesifieke DA-regulering ander gedrag bemiddel, soos paring en dwelmsoekende gedrag (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

Figuur 4

DA-regulering van paarbinding in manlike prairievols

Die reseptor-spesifieke DA-regulering van paarbinding word verder ondersteun deur onlangse data van 'n farmakologiese studie wat manipulasies van 'n DA-reseptor seinweg behels. D1Rs en D2Rs is G-proteïengekoppelde reseptore wat sikliese adenosien 3', 5'-monofosfaat (cAMP) intrasellulêre seinering teenoorgesteld moduleer deur hul alfa G-proteïen subeenhede (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). D1R's word gekoppel aan G-proteïene met stimulerende alfa subeenhede wat adenilaatsiklase (AC) aktiwiteit verhoog wanneer dit geaktiveer word, wat 'n toename in cAMP vorming, cAMP-afhanklike proteïenkinase (PKA) fosforilering en daaropvolgende selaktivering lewer. Alternatiewelik word D2R's aan G-proteïene gekoppel met inhiberende alfa subeenhede. Wanneer dit deur D2R's geaktiveer word, verminder hierdie subeenhede AC-aktiwiteit, cAMP-vlakke, PKA-aktivering en uiteindelik post-sinaptiese selaktiwiteit. In 'n onlangse studie het aktivering van stimulerende G-proteïene of PKA-aktiwiteit in die NAcc-dop die vorming van vennootvoorkeur voorkom (Aragona et al., 2007), dieselfde gedragsresultaat wat waargeneem is toe D1R's self geaktiveer is (Aragona et al., 2006). In teenstelling hiermee, verminderde cAMP-sein in die NAcc-dop, waardeur die molekulêre effekte van D2R-aktivering naboots, het die vorming van vennootvoorkeure veroorsaak (Aragona et al., 2007). Hierdie data het die eerste intrasellulêre bewys gelewer dat D1R's en D2R's paarbinding teenoorgesteld reguleer.

Ten slotte, DA is nie net krities vir vennootvoorkeurvorming nie, maar speel ook 'n rol in die instandhouding van paarbande (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Soos vroeër bespreek, val paargebonde prairievols aggressief onbekende indringers aan en verwerp potensiële maats selfs wanneer hul maat verwyder word (Winslow et al., 1993; Pizzuto et al., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Hierdie selektiewe aggressie verhoed die vorming van 'n tweede paarbinding, waardeur die aanvanklike een behou word. Dit is bekend dat AVP belangrik is vir hierdie gedrag (Winslow et al., 1993). Onlangse getuienis het egter ook die betrokkenheid van DA geïmpliseer (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Spesifiek, paargebonde prairievolsmannetjies toon aansienlik meer D1R-binding in die NAcc as seksueel naïewe prairievols (Figure 4D en E). Tsy akkumbale herorganisasie is nie te wyte aan vroulike blootstelling of paring nie, maar is eerder spesifiek vir paarbinding (Aragona et al., 2006). Daar is gevind dat D1R'e in die NAcc selektiewe aggressie in paargebind diere bemiddel aangesien intra-NAcc blokkade van D1Rs, maar nie D2Rs nie, die gedrag uitskakel (Figuur 4F) (Aragona et al., 2006). Daarom kan 'n toename in die aantal NAcc D1R's in paargebonde diere direk verantwoordelik wees vir die instandhouding van paarbinding. Vergelykende studies het hierdie hipotese ondersteun aangesien, in vergelyking met prairievols, promiskue mannetjie weivols 'n hoër basale vlak van D1Rs in die NAcc het, en blokkering van hierdie reseptore lei tot verhoogde affiliatiewe gedrag (Aragona et al., 2006).

6. Neurochemiese interaksies in die regulering van paarbinding

Komplekse sosiale gedrag, soos paarbinding, vereis baie aspekte van fisiologiese, kognitiewe en gedragsfunksies. Daarom is dit nie verbasend dat verskeie neurotransmitterstelsels betrokke is by die regulering van sosiale gedrag nie. Die data wat hierbo aangebied word, het drie afsonderlike neurochemiese stelsels, AVP, OT en DA, in paarbinding geïmpliseer. Dit is nie verbasend dat hierdie stelsels interaksie het in die regulering van paarbinding nie. Verder is ander neurochemikalieë insluitend kortikotropien vrystelling faktor, GABA en glutamaat ook betrokke by die regulering van paarbinding.

Een van die eerste neurochemiese interaksies wat opgemerk is in die regulering van paarbinding het AVP en OT behels. Terwyl sentrale toediening van óf AVP óf OT die vorming van vennootvoorkeure vergemaklik het, was blokkade van enige neuropaptiedreseptor effektief om vennootvoorkeure te inhibeer wat deur óf AVP of OT geïnduseer is (Cho et al., 1999). Hierdie data dui daarop dat AVP en OT interaksie kan hê om paarbinding te bemiddel. AVP- en OT-selle en hul reseptore oorvleuel in baie voëlbreinstreke, insluitend die LS (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). Trouens, plekspesifieke toediening van AVP direk in die LS het vennootvoorkeure veroorsaak, en hierdie gedrag is geïnhibeer deur gelyktydige toediening van AVP met 'n V1aR-antagonis of OTR-antagonis (Liu et al., 2001a). Hierdie bevinding dui daarop dat toegang tot beide AVP- en OT-reseptore in die LS belangrik is vir paarbinding en dat hierdie twee neuropaptiede kan saamwerk in die bemiddeling van hierdie sosiale gedrag.

Daar is ook gevind dat AVP en OT interaksie het met DA in die regulering van paarbinding. Intra-NAcc-toediening van 'n OTR-antagonis in vroulike prairievols het lewensmaatvoorkeure geblokkeer wat deur D2R-aktivering geïnduseer word (Liu et al., 2003). In dieselfde studie het blokkade van D2R's in die NAcc vennootvoorkeure voorkom wat deur OT-administrasie veroorsaak word (Liu et al., 2003). Hierdie data dui aan dat gelyktydige aktivering van OT en D2R's in hierdie streek nodig is vir paarbinding. Ter ondersteuning van hierdie hipotese is gevind dat intra-NAcc toediening van 'n D1R-antagonis nie OT-geïnduseerde vennootvoorkeure geblokkeer het nie (Liu et al., 2003), 'n resultaat wat ooreenstem met die bemiddeling van vennootvoorkeurvorming deur D2R, maar nie D1R-aktivering in die NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Studies het ook getoon dat AVP en DA interaksie het om paarbinding te bemiddel. Manlike weivols wat virale vektoroordrag van die prairie vol V1aR geen na die VP ontvang het, het 'n verhoogde streekspesifieke V1aR uitdrukking getoon wat gepaard gaan met paring geïnduseerde vennoot voorkeur vorming (wat nie natuurlik in wei vols sou voorkom nie) (Lim et al., 2004b). Interessant genoeg, toediening van 'n D2R-antagonis het hierdie vennootvoorkeurvorming afgeskaf, wat aandui dat DA en AVP interaksie het om paarbindingsgedrag te bemiddel (Lim et al., 2004b). Die idee dat DA en AVP in die VP interaksie het, stem ooreen met die huidige literatuur. Inderdaad, hierdie streek is verryk met V1aR's (Insel et al., 1994), betrokke by die AVP-bemiddeling van vennootvoorkeure (Pitkow et al., 2001; Lim et al., 2004b), en ontvang die meerderheid van die akkumbale uitset (Heimer et al., 1991).

Laastens ontvang die NAcc DAergiese projeksies van die VTA (Swanson, 1982). Glutamaat en GABA in die VTA kan dus die aktiwiteit van DAergiese selle verander en dus DA-vrystelling in die NAcc (Xi et al., 1998; Takahata et al., 2000). Interessant genoeg veroorsaak blokkade van óf AMPA-tipe glutamaatreseptore óf GABAA-reseptore in die VTA vennootvoorkeurvorming sonder om in manlike prairievols te paring (Curtis et al., 2005a), wat 'n interaksie tussen GABA, glutamaat en DA voorstel in die regulering van paarbindingsgedrag. Verdere studies is nodig om die spesifieke aard van hierdie interaksies te bepaal.

7. Gevolgtrekking

Ter opsomming, vergelykende studies met behulp van mikrotine knaagdiere bied 'n unieke geleentheid om die neurobiologie van komplekse sosiale gedrag te verken. Die prairie vole model, in die besonder, was uiters nuttig in die studie van volwasse sosiale aanhangsels. Inligting verkry uit hierdie studies het die potensiaal om ons begrip van die meganismes onderliggend aan menslike versteurings wat voorheen moeilik was om te bestudeer, grootliks te verbeter weens 'n gebrek aan toepaslike diermodelle soos outisme, sosiale angs en skisofrenie. Inderdaad, die onvermoë om sosiale bande te vorm is 'n belangrike diagnostiese komponent van hierdie afwykings (Volkmar, 2001). Verder het onlangse data van ons laboratorium getoon dat sosiale binding en dwelmbeloning in die prairie vole interaksie kan hê, wat 'n innoverende gebruik vir die prairie vole model in die studie van dwelmverslawing aandui. Daar word gehoop dat voortgesette navorsing met behulp van mikrotine knaagdiere ons begrip van normale en abnormale gedrag by mense verder sal verbeter.

Bedankings

voetnote

Verwysings