KOMMENTAAR:
Biol Psigiatrie. 2010 Jun 15;67(12):1199-204. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.12.029.
Davis JF, Loos M, Di Sebastiano AR, Bruin JL, Lehman MN, Koel LM.
Bron
Departement Cellbiologie, Universiteit van Cincinnati, Cincinnati, Ohio, VSA.
Abstract
AGTERGROND:
'n Onvermoë om gedrag te inhibeer sodra dit wanaanpasbaar word, is 'n komponent van verskeie psigiatriese siektes, en die mediale prefrontale korteks (mPFC) is geïdentifiseer as 'n potensiële bemiddelaar van gedragsinhibisie. Die huidige studie het getoets of die mPFC betrokke is by inhibisie van seksuele gedrag wanneer dit geassosieer word met aversiewe uitkomste.
METODES:
Die gebruik van manlike rotte het die gevolge van letsels van die infralimbiese en prelimbiese areas van die mPFC op die uitdrukking van seksuele gedrag en die vermoë om paring te inhibeer, getoets met behulp van 'n paradigma van kopulasie-kontingente aversie.
RESULTATE:
Mediale prefrontale korteksletsels het nie die uitdrukking van seksuele gedrag verander nie. In teenstelling hiermee het mPFC-letsels die verkryging van seks-aversie-kondisionering heeltemal geblokkeer en beseerde diere het voortgegaan om te paar, in teenstelling met die robuuste gedragsinhibisie teen paring in mPFC ongeskonde manlike diere, wat daartoe lei dat slegs 22% van ongeskonde manlike diere aanhou paar. Rotte met mPFC-letsels was egter in staat om 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir seksuele beloning en gekondisioneerde plekaversie vir litiumchloried te vorm, wat daarop dui dat hierdie letsels nie assosiatiewe leer of sensitiwiteit vir litiumchloried verander het nie.
GEVOLGTREKKINGS:
Die huidige studie dui aan dat diere met mPFC-letsels waarskynlik in staat is om assosiasies te vorm met afkeer van hul gedrag, maar die vermoë het om die soeke na seksuele beloning te onderdruk ondanks aversiewe gevolge. Hierdie data kan bydra tot 'n beter begrip van 'n algemene patologie onderliggend aan impulsbeheerstoornisse, aangesien kompulsiewe seksuele gedrag 'n hoë voorkoms van comorbiditeit met psigiatriese versteurings en Parkinson se siekte het.
INLEIDING
Die mediale prefrontale korteks (mPFC) is betrokke by baie hoër-orde funksies van die soogdierstelsel, insluitende die regulering van emosionele opwekking, angsagtige gedrag, sowel as gedragsbeginsel en besluitneming (1-5). Beloningsbesluitneming word vermoedelik beheer deur 'n neuronale kring wat bestaan uit die mPFC, amygdala en striatum (6) waarin die mPFC dien as 'n "top-down" kontroleerder van hierdie proses (7,8). 'N Sentrale kenmerk van beloningsgebaseerde besluitneming is die vermoë om met verloop van tyd 'n "reaksie-uitkoms" -verhouding op te spoor (9). Op hierdie manier, wanneer die gevolge van 'n gedragsaksie ongunstig raak, verminder die frekwensie van hierdie aksies. Dit lei tot 'n positiewe gedragsaanpassing, en hierdie reaksie is afhanklik van intakte mPFC-funksie (8, 10). 'N onvermoë om gedragsaksies te verander wanneer dit lei tot nadelige gevolg is 'n simptoom wat algemeen is vir 'n verskeidenheid verslawende siektes (11-15).
Knaagdier manlike seksuele gedrag is 'n natuurlike beloningsgebaseerde gedrag waarin reaksie-uitkoms verhoudings gemonitor word om die doel van kopulasie te bereik (16). Manlike rotte weerhou egter daarvan om te kopuleer wanneer seksuele gedrag gepaard gaan met die aversiewe stimulus litiumchloried (LiCl; 17, 18). mPFC-aktiwiteit is gekorreleer met manlike seksuele gedrag by knaagdieres (19-25) en mense (26). Die presiese rol van die mPFC in seksuele gedrag bly egter onduidelik. Die doel van die huidige studie was om die effekte van mPFC-letsels op die uitdrukking van seksuele gedrag te identifiseer, asook die aanleer van gedragshindering teen seksuele gedrag by rotte deur gebruik te maak van 'n model van kopulasie-kontingente afkeer. Lesies het die infralimbiese (IL) en prelimbiese (PL) -kernen van die mPFC ingesluit, aangesien hierdie substreke getoon is om na breinareas wat betrokke is by die regulering van seksuele gedrag (20). Resultate van hierdie studie toon dat ongeskonde mPFC-funksie nie nodig is vir normale uitdrukking van seksuele gedrag nie. In plaas daarvan ondersteun die resultate die hipotese dat mPFC die uitvoering van gedragsinhibisie teenoor seksuele gedrag reguleer sodra hierdie gedrag geassosieer word met aversiewe uitkomste.
MATERIAAL EN METODES
diere
Volwasse mannetjie (250-260 gram) Sprague Dawley-rotte wat van Harlan labs (Indianapolis) verkry is, is individueel in 'n kunsmatige verligte kamer op 'n omgekeerde lig / donker siklus (12: 12 h, lig by 10 AM) by 'n temperatuur van 72 ° F. Kos en water was te alle tye beskikbaar. Ovariektomiseerde, estrogeen (silastiese kapsule met 5% 17-beta-estradiolbenzoaat) en progesteroon (500-ml 0.1 μg in 210 ml sesamolie) geperste Sprague Dawley-rotte (225-60 gram) is in alle paringstoetse gebruik. begin vier uur na die aanvang van die donker tydperk en gedrag is uitgevoer in 'n reghoekige pleksiglas toetshok (45 × 50 × XNUMX cm) onder dowwe rooi verligting. Alle prosedures is goedgekeur deur die Diereversorgings- en -gebruikskomitee van die Universiteit van Cincinnati, die Universiteit van Wes-Ontario se Dieredienskomitee, en voldoen aan die NIH- en CCAC-riglyne waarby gewerwelde diere in navorsing betrokke was.
Lesie Chirurgie
Diere is narkoseer met 'n 1-ml / kg dosis (87 mg / kg Ketamine en 13 mg / kg Xylazine). Diere is in 'n stereotaksiese apparaat (Kopf instrumente, Tujunga, CA USA) geplaas, 'n insnyding is gemaak om die skedel te ontbloot, en gate is bo die inspuitingsplekke geboor met 'n dremmel-boor (Dremmel, VSA). Ibotiensuur (0.25μl, 2% in PBS) is twee keer ingespuit met verskillende inspuitings by verskillende dorsoventale koördinate, elk oor 'n 1.5-minuutperiode met 'n 5μl Hamilton-spuit by die volgende koördinate met betrekking tot Bregma (met skedel wat horisontaal gelyk is): Vir PL en IL letsels: AP = 2.9, ML = 0.6, DV = -5.0 en -2.5. Sham letsels is uitgevoer met dieselfde metodes, maar met behulp van voertuig (PBS) inspuitings. Alle diere is toegelaat om te herstel vir 7-10 dae voor gedragstoetsing.
ontwerp
Uitdrukking van seksuele gedrag
PL en IL letsels is uitgevoer in diere wat seksueel naïef was voor die operasie. Na herstel, was die diere toegelaat om een keer per week te mate tot die vertoning van een ejakulasie, vir 'n totaal van vier agtereenvolgende weke na die operasie. Verskille in seksuele parameters (dws latensies vir berging, intromissie, ejakulasie, en nommers van bande en intromissies) binne elke eksperiment is geanaliseer met behulp van 'n eenrigting ANOVA met letselchirurgie as 'n faktor. Post hoc vergelykings is uitgevoer met Fishers PLSD toetse, almal met 5% betekenisvlakke.
Verhoogde Plus Maze Eksperimente
Diere met letsels of skuurbehandeling is getoets op die verhoogde doolhof (EPM). Hierdie toets is uitgevoer vyf weke na die operasie en een week na die laaste paringsessie. Die EPM is gemaak van duidelike pleksiglas en bestaan uit vier arms van gelyke lengte wat uit 'n sentrum arena strek wat die vorm van 'n plusteken gevorm het. Twee arms van die doolhof was oop vir die eksterne omgewing en die ander twee arms van die doolhof was omring deur donker sidings (40cm hoog) wat oor die hele lengte van die arm gestrek het. Grense tussen die middelarea en die arms is gedefinieer deur wit strepe op die arms wat 12cm van die middel van die doolhof is. EPM toetse is uitgevoer onder dowwe verligting, 1-4 uur na aanvang van die donker tydperk. Verskille tussen dwelms en letsels is bepaal deur gebruik te maak van studente t-toetse met 5% betekenisvlak.
Voorbeelde Geslagsverskil
Manlike rotte was onderworpe aan drie paringsessies om seksuele ondervinding op te doen voor letsel of chirurgie. Diere wat 'n ejakulasie gedurende ten minste twee uit drie pre-operasie paringstoetse vertoon het, is in hierdie studie ingesluit en willekeurig verdeel oor vier eksperimentele groepe: Sham-LiCl, Lesion-LiCl, Sham-Saline, en Lesion-Saline. Lesie- of dwelmoperasies is 3 dae na die laaste oefensessie uitgevoer. Diere is toegelaat om een week na die operasies te herstel voordat kondisioneringsessies begin het. Tydens die kondisioneringsessies het die helfte van die skam en lesionele mans LiCl onmiddellik na paring (Sham-LiCl en Lesion-LiCl) ontvang, terwyl die ander helfte van die skaamte en leslette dien as kontrole en ontvang sout onmiddellik na paring (Sham-Saline en Lesion-Saline). Op kondisioneringsdag 1 is diere toegelaat om te eet aan een ejakulasie en binne een minuut na die ejakulasie ingespuit met 'n 20ml / kg dosis van 0.15M LiCl of sout en dan terug in hul huishokke geplaas. In die oggend op kondisioneringsdag 2 is alle mans geweeg en soutkondisioneerde diere het 'n 20ml / kg dosis 0.15M LiCl gegee, terwyl LiCl-gekondisioneerde diere met 'n ekwivalente dosis sout ingespuit is. Hierdie paradigma is gedurende twintig opeenvolgende dae herhaal, wat altesaam tien volledige kondisioneringsessies behels. Parameters van seksuele gedrag is tydens elke verhoor aangeteken. Verskille in persentasies diere wat bevestigings en intromissies vertoon het, of ejakulasies is vir elke proef geanaliseer met behulp van Chi-Square analise met 'n 5% betekenisvlak. Aangesien daar geen verskille tussen Sham-Saline en Lesion-Saline-groepe in enige parameter opgespoor is nie, is hierdie twee groepe gekombineer vir statistiese analise (n = 9) en vergelyk met óf die Lesion-LiCl- of die Sham-LiCl-groep.
Voorbeelde Plek Voorkeur
Seksueel-naïewe diere het letselschirurgie ondergaan soos hierbo beskryf en is toegelaat om een week voor gedragstoetsing te herstel. Alle gedragstoetsing het 4 uur na die aanvang van die donker tydperk begin. Die gekondisioneerde plekvoorkeurapparaat is in drie kamers geskei met 'n neutrale sentrumkamer. Die een kant van die kamer het wit mure en 'n roostervloer gehad, terwyl die ander kant swart was met vlekvrye staalstawe as vloer, die middelkamer was grys met plexiglasvloer (Med Associates, St Albans, VT). Eerstens is 'n voortoets uitgevoer om 'n natuurlike voorkeur vir elke individu te vestig voor die kondisionering begin het. Alle diere is binne vyftien minute in die middelkamer geplaas met gratis toegang tot alle kamers en die totale tyd wat in elke kamer spandeer is, is aangeteken. Die volgende dag, naamlik kondisioneringsdag 1, het mans met een eisakulasie in hul huishok gepaar, waarop hulle dertig minute dadelik in die aanvanklik nie-voorkeurskamer geplaas is, sonder toegang tot die ander kamers of in hul aanvanklik voorkeurkamer geplaas is. dertig minute sonder voorafgaande seksuele gedrag. Op die tweede kondisioneringsdag het mans die teenoorgestelde behandeling ontvang. Hierdie kondisioneringsparadigma is weer eens herhaal. Die volgende dag is 'n na-toets uitgevoer wat prosedureel identies was aan die voortoets. Twee afsonderlike waardes is gebruik om te bepaal of mPFC-letselsdiere 'n gekondisioneerde plekvoorkeur tot seks gevorm het. Die eerste telling was die verskil telling, gedefinieer as die verskil tussen die tyd wat in die aanvanklik verkies kamer en die tyd bestee is in die aanvanklik nie-voorkeur kamer. Die voorkeur telling is gedefinieer as die tyd wat spandeer word in die aanvanklik nie-voorkeurskamer gedeel deur die tyd wat in die aanvanklik nie-voorkeurskamer spandeer word, plus die tyd wat in die aanvanklik verkiesde kamer spandeer word. Die voorkeure en verskil tellings is vir elke dier tussen voor-toets en na-toets vergelyk deur gebruik te maak van gepaardgaande student t-toetse met 5% betekenisvlakke. Vorige studies het getoon dat paring lei tot robuuste gekondisioneerde plekvoorkeur deur hierdie paradigma te gebruik, en dat beheerbehandelings nie in voorkeurveranderinge lei nie (27-29).
Voorwaarde Place Aversion
Seksueel-naïewe diere het 'n letsel of cham chirurgie ondergaan, soos hierbo beskryf en toegelaat om een week voor gedragstoetsing te herstel. Alle gedragstoetsing het 4 uur na aanvang van die ligperiode begin. Met behulp van die CPP-apparaat wat hierbo beskryf is, was LiCl- of soutinjecties onderskeidelik met die aanvanklik voorkeur- of nie-voorkeurkamer tydens twee kondisioneringsproewe op 'n teen gebalanseerde wyse. Voor- en na-toetse is uitgevoer en data ontleed soos hierbo beskryf, deur gebruik te maak van gepaardgaande studente t-toetse met 5% betekenisvlakke.
Lesie Verifikasie
Vir letselverifikasie is diere transcardiaal geperfumeer met 4% paraformaldehied en brein is gesny (koronaal). Artikels was en immunoprocessed vir neuronale merker NeuN deur 'n primêre antiserum in inkubasieoplossing te gebruik wat NeuN (monoklonale anti-NeuN antiserum, 1: 10,000; Chemicon) en standaard immunoperoxidase-metodes herken (19). Die ligging en grootte van die ibotiese letsels is bepaal deur die area te analiseer in aangrensende mPFC-afdelings sonder NeuN-neuronverf. Lesies van die mPFC het gewoonlik 'n afstand van AP + 4.85 na + 1.70 in vergelyking met bregma (Figuur 1A-C). Lesings is as volledig beskou as 100% van die IL en 80% van die PL is vernietig, en slegs diere met volledige letsels is ingesluit in statistiese ontledings (Geslagsgedrag eksperiment, letsel n = 11, sham n = 12; EPM eksperiment, letsel n = 5, sham n = 4; gekondisioneerde seks-aversie-eksperiment, sham-saline n = 4, sham-LiCl n = 9, letsel-sout n = 5, letsel-LiCl n = 12; gekondisioneerde plekvoorkeur-eksperiment, letsel n = 5 ; gekondisioneerde plek aversie eksperiment, sham n = 12, letsel n = 9).
RESULTATE
Seksuele gedrag
PL / IL letsels het geen invloed op enige seksuele parameter getoets in mans wat seksueel naïef was voor die operasie (bv.Figuur 1D-F). In ooreenstemming is geen effekte van PL / IL-letsels op seksuele gedrag in die seksueel ervare mannetjies ingesluit in die gekondisioneerde seks-aversie-eksperiment tydens die eerste verhoor, dus voor die paring van LiCl met seksuele gedrag (Tabel 1). Daarom het PL / IL-letsels nie seksuele gedrag beïnvloed wat onafhanklik van seksuele ervaring was nie.
Verhoogde Plus Maze
In ooreenstemming met vorige verslae (27-29), manlike rotte met mPFC-letsels het mans meer inskrywings in die oop arms van die EPM vertoon in vergelyking met kontroles (Figuur 1G), wat daarop dui dat mPFC funksie krities is vir situasies wat risiko-assessering vereis.
Voorbeelde van seksafkeer
Effekte van LiCl-kondisionering op seksuele gedrag
LiCl kondisionering het gelei tot 'n beduidende vermindering van die persentasies van skaam mannetjies wat bande, intromissies of ejakulasie vertoon het in vergelyking met sham saline kontroles (Figuur 2A-B). MPFC-letsels het egter die inhibisie wat deur LiCl-kondisionering veroorsaak word, heeltemal geblokkeer. Chi-vierkante analise het beduidende verskille tussen groepe aangetoon wat in die persentasies diere aangetref is wat mounts vertoon het (Figuur 2A), intromissies (nie getoon nie; data identies aan Figuur 2A), of ejakulasies (Figuur 2B). Spesifiek, persentasies mannetjies wat mounts, intromissies of ejakulasie vertoon het, was aansienlik laer in die Sham-LiCl-groep in vergelyking met Saline-behandelde beheerdiere (Sham and Lesion), wat 'n ontwrigtende effek van LiCl-kondisionering op kopulasie in Sham-diere aandui. In teenstelling hiermee is geen effek van LiCl-kondisionering waargeneem in Lesion-LiCl-mans nie (Syfers 2A-B). Dus, mPFC funksie is krities vir die verkryging van gekondisioneerde inhibisie van seksuele gedrag. Dit is egter moontlik dat PL / IL letsels assosiatiewe leer wat verband hou met seksuele beloning verswak, dus in 'n aparte studie-effek van PL / IL letsels by die verkryging van 'n gekondisioneerde plek, is voorkeur vir seksuele beloning getoets.
Voorbeelde Plek Voorkeur en Versoening
Rotte met mPFC-letsels het normale assosiatiewe leer van kontekstuele leidrade gepaard met seksuele beloning getoon, soos aangedui deur 'n verhoogde verskil telling en voorkeur telling tydens die na-toets (Figuur 3A-B). Daarbenewens het letsels nie assosiatiewe leer van kontekstuele leidrade met LiCl-geïnduseerde malaise beïnvloed nie, aangedui deur beduidende afname in verskil en voorkeurtellings tydens die nasietoets (Figuur 3C-D).
BESPREKING
In hierdie studie rapporteer ons dat letsels van die IL- en PL-streke van die mPFC nie die uitdrukking van seksuele gedrag beïnvloed nie, en ook nie die verkryging van 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir seksuele beloning nie. In plaas daarvan voorkom letsels die verkryging van gekondisioneerde seks-aversie. Hierdie resultate bied funksionele bewyse vir die hipotese dat die vermoë om aanpasbare gedragsveranderings te maak, gereguleer word deur die IL en PL subregio's van die mPFC.
Vorige data uit ons laboratorium het aangedui dat mPFC neurone geaktiveer word tydens seksuele gedrag by manlike rotte (20). Die mPFC-letsels in hierdie studie is egter ononderskeibaar van skadelike beheer rotte in enige van die ontleedde parameters van seksuele gedrag. In ooreenstemming met vorige verslae (30, 32) MPFC-letsels het anxiolytiese effekte veroorsaak soos beoordeel deur prestasie op die verhoogde doolhof, wat aandui dat ons lesingsprotokol effektief was. Die huidige resultate dui dus op die aktivering van die IL en PL onderafdelings binne die mPFC tydens seksuele gedrag is nie nodig vir normale uitdrukking van seksuele gedrag nie. In teenstelling hiermee het 'n vorige studie deur Agmo en kollegas gedemonstreer dat letsels van die anterior cingulaatarea (ACA) berg- en intromissie-latensies verhoog het en die persentasie mans wat gekopuleer is, verminder het (25). Daarom is dit moontlik dat die ACA 'n rol speel in die uitvoering van seksuele gedrag, terwyl IL- en PL-streke mediasie inhibeer wat een keer geassosieer word met afleidende uitkomste.
Alhoewel mPFC-letsels gerapporteer is om verskillende vorme van geheuekonsolidasie te ontwrig (33, 34), kan die effekte van mPFC-letsels op gedragsinhibisie hier genoem, nie toegeskryf word aan leerstekorte nie. In 'n aparte stel eksperimente is mPFC-lesletters getoets vir die vermoë om 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir seksgedrag te vestig. Beloningsverwante assosiatiewe leer was ongeskonde in mPFC-letsels, aangesien hierdie mans 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir 'n seksuele beloningskamer kon vorm. Hierdie bevinding is in ooreenstemming met vorige studies wat die rol van die PL of volledige mPFC ondersoek vir die verkryging van psigostimulerende geïnduseerde CPP (35, 36). Verder is assosiatiewe leer vir die aversive stimulus LiCl nie beïnvloed deur mPFC-letsels, in ooreenstemming met vorige verslae dat PFC-letsels nie die verkryging van gekondisioneerde smaakaversie verhoed het nie (34). Kollektief dui hierdie data aan dat die voorheen waargeneem aktivering van die PL / IL-onderafdelings binne die mPFC (20) is nie nodig vir die verkryging van beloningsverwante assosiatiewe leer nie, maar is nodig vir die behoorlike gebruik van hierdie inligting soos dit verband hou met die uitvoering van gedragsbeheer. Hierdie idee is in ooreenstemming met die huidige stelling dat 'n ongeskonde IL-funksie nodig is om te ondersoek en te reageer op remmende en opwindende insette wat inligting oor die beloning-afersie-gebeurlikhede oordra (37). Verder, diere met PL (35) of IL (8, 37, 38) letsels vertoon normale uitsterwing leer ten spyte van 'n onvermoë om hierdie inligting te gebruik om doelgerigte besluite te neem.
Ten slotte dui die huidige studie daarop dat diere met mPFC-letsels waarskynlik die verenigings kan vorm met afleidende uitkomste van hul gedrag, maar nie die vermoë het om seksuele beloning te probeer onderdruk in die lig van aversive gevolge nie. In die mens is seksuele opwinding 'n komplekse ervaring waarvolgens die prosessering van kognitiewe-emosionele inligting bepaal of die hedoniese eienskappe van 'n spesifieke stimulus voldoende is om as seksuele aansporing te dien (39). Die huidige data dui daarop dat mPFC-disfunksie kan bydra tot die neem van seksuele risiko's of tot kompulsiewe soeke na seksuele gedrag.
Boonop is mPFC disfunksie geassosieer met verskeie psigiatriese versteurings (13, 40) wat daarop dui dat disfunksie van die mPFC 'n onderliggende patologie kan wees wat met die ander afwykings gedeel word en dat kompulsiewe seksuele gedrag met ander afwykings geassosieer kan word. Inderdaad, by mense is hiperseeksualiteit of kompulsiewe geslagsgedrag gerapporteer om 'n hoë voorkoms van comorbiditeit met psigiatriese toestande (insluitend middelmisbruik, angs en gemoedsversteurings) te hê.41), en ongeveer10% voorkoms in Parkinson se siekte tesame met kompulsiewe koop, dobbel en eet (42-44).
voetnote
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
;