Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Hooftrekke
- • Pasiënte met hiperseeksuele versteuring het verminderde vlakke van metilering in 'n lokus van die CRH-geen gehad.
- • Pasiënte met hiperseeksuele versteuring het hoër (TNF) -a vlakke in vergelyking met gesonde vrywilligers.
Abstract
Hiperseksuele afwyking (HD) gedefinieer as nie-parafiele seksuele begeerteversteuring met komponente van kompulsiwiteit, impulsiwiteit en gedragsverslawing, en voorgestel as 'n diagnose in die DSM 5, deel sommige oorvleuelende kenmerke met substansgebruiksversteuring, insluitende algemene neurotransmitterstelsels en gedisreguleerde hipotalamus-pituïtêre -adrenale (HPA) as funksie. In hierdie studie, wat bestaan uit 67 HD manlike pasiënte en 39 manlike gesonde vrywilligers, het ons daarop gemik om HPA-as gekoppelde CpG-terreine te identifiseer, waarin aanpassings van die epigenetiese profiel met hipersexualiteit geassosieer word.
Die genoomwye metileringspatroon is in volbloed gemeet met behulp van die Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, wat die metileringstoestand van meer as 850 K CpG-terreine meet. Voor analise is die globale DNA-metileringspatroon voorafverwerk volgens standaardprotokolle en aangepas vir witbloed-tipe heterogeniteit. Ons het CpG-werwe ingesluit binne 2000 bp van die transkripsie-beginpunt van die volgende HPA-as gekoppelde gene: Cortikotropien-vrymakende hormoon (CRH), kortikotropien-vrymakende hormoonbindende proteïen (CRHBP), kortikotropien-vrystelling hormoon-reseptor 1 (CRHR1), kortikotropien-vrystelling hormoon reseptor 2 (CRHR2), FKBP5 en die glukokortikoïede reseptor (NR3C1). Ons het verskeie lineêre regressiemodelle van metilering M-waardes uitgevoer na 'n kategoriese veranderlike hipersexualiteit, aanpassing vir depressie, deksametasoon nie-onderdrukkingstatus, totale traumavrae vraelys en plasma vlakke van TNF-alfa en IL-6.
Van 76 getoetste individuele CpG-webwerwe was vier nominaal betekenisvol (p <0.05), wat verband hou met die gene CRH, CRHR2 en NR3C1. Cg23409074 – geleë 48 bp stroomop van die transkripsie begin site van die CRH gene - was aansienlik hipomethylated in hipersexual pasiënte na korreksies vir verskeie toetse met behulp van die FDR-metode. Methyleringsvlakke van cg23409074 was positief gekorreleer met geenuitdrukking van die CRH-geen in 'n onafhanklike kohort van 11-gesonde manlike vakke. Die metingsvlakke by die geïdentifiseerde CRH-werf, cg23409074, was aansienlik gekorreleer tussen bloed en vier verskillende breinstreke.
CRH is 'n belangrike integreerder van neuro-endokriene stresreaksies in die brein, met 'n sleutelrol in die verslawing prosesse. Ons resultate toon epigenetiese veranderinge in die CRH-gen wat verband hou met hiperseeksuele versteuring by mans.
Bespreking
In hierdie studie het ons bevind dat manlike pasiënte met hiperseeksuele versteuring verminderde vlakke van metilering in 'n metileringslokus (cg23409074) -werf het, 48 bp stroomop van die transkripsie-beginpunt van die CRH-geen. Verder was hierdie metiellokusse aansienlik positief gekorreleer met CRH-genexpressie in 'n onafhanklike kohort van gesonde manlike vakke. Ons weet dit is die eerste verslag oor epigenetiese veranderinge wat verband hou met hiperseeksuele versteuring. Ons het genoom-wye metileringskyfies gebruik met meer as 850K CpG-werwe, egter gebaseer op ons vroeëre bevindinge oor HPA-dysregulasie by mans met hiperseeksuele versteuring (Chatzittofis et al., 2016), het ons 'n geteikende benadering aangewend oor kandidaat gene van die HPA-as.
CRH is 'n belangrike integreerder van neuro-endokriene stresreaksies in die brein, modulerende gedrag en die outonome senuweestelsel (Arborelius et al., 1999), sowel as in neuroplastisiteit (Regev & Baram, 2014). Met inagneming van hiperseksuele versteuring in die raamwerk van verslawingneurobiologie, is dit goed vasgestel dat CRH 'n sleutelrol in die verslawingproses het (Zorrilla et al., 2014). In knaagdiermodelle dryf die CRF-stelsel verslawing aan deur middel van aksies in die sentrale uitgebreide amygdala, wat angsagtige gedrag, beloningstekorte, dwangagtige dwelm-selfadministrasie en dwelm-gedrag veroorsaak deur stres (Zorrilla et al., 2014). Verder kan aktivering van CRF-neurone in die mediale prefrontale korteks bydra tot die verlies aan beheer wat by HD-proefpersone gesien word. Daar is aangetoon dat die chroniese dwelmgebruik lei tot 'n hiperaktiewe HPA-as met verhoogde ACTH-vlakke, terwyl die CRH 'n sentrale rol speel in die bemiddeling van negatiewe affektiewe reaksies op stres tydens dwelmonttrekking (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Net so kan 'n hiperaktiewe HPA-as met hoër ACTH-vlakke en epigenetiese veranderinge in die CRH-geen by manlike pasiënte met hiperseksuele versteuring lei tot 'n sirkel van drang en terugval, met 'n nuwe negatiewe emosionele allostatiese toestand, wat hiperseksuele gedrag handhaaf in 'n futiele poging om vergoed vir 'n disforiese emosionele toestand. Om herhaaldelik betrokke te raak by seksuele fantasieë, drange of gedrag in reaksie op dysforiese gemoedstoestande en / of in reaksie op stresvolle lewensgebeurtenisse, is sleutelsimptome in die voorgestelde diagnostiese kriteria van hiperseksuele versteuring (Kafka, 2010). Ons bevindinge van hipometilering van 'n CRH-geen-geassosieerde metilasie-lokuspaar wat geassosieer was met geen-uitdrukking in 'n onafhanklike kohort, voeg by die vorige bevindings van HPA-as-disregulasie by manlike pasiënte met hiperseeksuele versteuring op molekulêre vlak. Heroïne self-administrasie gedrag is geassosieer met differensiële CRH sein gene ekspression gedeeltelik gereguleer deur metilering verskuiwings in 'n dier model (McFalls et al., 2016) en promotor metilering is gerapporteer te beïnvloed op die uitdrukking patroon van CRH (Chen et al., 2012). Maar die grootte van die metilering verskil in CRH gene lokus (cg23409074) was redelik laag (gemiddelde verskil ongeveer 1.60%) en fisiologiese relevansie van subtiele metilering veranderings is nie volledig toegelig nie. Daar is egter 'n groeiende literatuur oor spesifieke gene, wat wye verskeidenheid transkripsionele en translasionele gevolge van subtiele voorstel metilering veranderings (1-5%), veral in komplekse multifaktoriese sindrome soos depressie of skisofrenie (Leenen et al., 2016).
In hierdie studie het ons die mees relevante confounders, soos depressie, DST nie-onderdrukking status, CTQ totale telling en plasma vlakke van TNF-alfa in ag geneem, op die assosiasie analises tussen metilering van HPA-as verwante gene en hiperseeksuele versteuring . Interessant genoeg het pasiënte met hiperseeksuele versteuring aansienlik hoër (TNF) -a vlakke vergeleke met gesonde vrywilligers (Jokinen et al., 2016). Twee tot die wisselwerking tussen glukokortikoïede en inflammasie en die groepverskille in TNF-alfa en IL-6 vlakke tussen pasiënte en gesonde beheermaatreëls, gebruik ons inflammatoriese merkers as kovariate rekening hou met moontlike verwarring van lae graad neuro-inflammasie. Immuniteits disregulasie is van belang in die patofisiologie wat onderliggend is aan verskeie psigiatriese versteurings, insluitende groot depressie, bipolêre versteuring en skisofrenie (Danzer et al., 2008). Lae graad neuro-inflammasie word dikwels gesien by pasiënte met HPA-as-disregulasie (Horowitz et al., 2013) en die inflammatoriese hipotese beklemtoon die rol van psigo-neuroimmunologiese disfunksies (Zunszain et al., 2013). Dit is moontlik dat inflammasie en glukokortikoidse signalering onafhanklik kan optree op dieselfde strukture en prosesse sonder direkte interaksie, wat lei tot 'n toevoeging skade-effek; In hierdie kohort het manlike pasiënte met HD hoër TNFa-vlakke in vergelyking met gesonde manlike vrywilligers ongeag HPA-as-disregulasie (Jokinen et al., 2016). As vroeër gerapporteer (Chatzittofis et al., 2016), antidepressante medikasie of depressie erns was nie aansienlik geassosieer met HPA funksie maatreëls in hierdie studie bevolking.
Verder in hierdie studie, as gevolg van die feit dat pasiënte meer teëspoed in die vroeë lewe gerapporteer het in vergelyking met gesonde kontroles en die bekende effekte van trauma op kinders op epigenoom, het ons vroeë lewensverswakking in die regressiemodelle gebruik om moontlike verwarrende effek van kinderjare in ag te neem. trauma op metileringspatrone. Dysregulering van die HPA-as wat verband hou met teëspoed in die vroeë lewe, weerspieël die kwesbaarheid en die poging om vergoeding te gee vir die gevolge van teenspoed by kinders (Heim et al. 2008) en vroeë lewensprobleme hou verband met epigenetiese veranderinge van HPA-as verwante gene (Turecki & Meaney, 2016).
Die konseptualisering van die hiperseeksuele versteuring is intensief bespreek en hoewel die diagnose nie in die DSM-5 ingesluit is nie, het die studieveld 'n hoë mate van betroubaarheid en geldigheid vir die voorgestelde diagnostiese kriteria vir hiperseeksuele versteuring getoon (Reid et al. , 2012).
Die sterkpunte van die studie is 'n relatief homogene pasiëntbevolking met deeglike diagnose van die hiperseeksuele versteuring, die ouderdom-ooreenstemmende beheergroep van gesonde vrywilligers, sonder teenwoordige of vorige psigiatriese versteurings, asook sonder familiegeskiedenis van belangrike psigiatriese versteurings en ernstige traumatiese ervarings. Daarbenewens kan die oorweging van moontlike confounders soos kinderjareafwyking, depressie, neuro-inflammatoriese merkers en deksametason-toetsuitslae as sterk beskou word.
Enkele beperkinge: selfverslag van vroeë lewe teenspoed en die deursnee-ontwerp van die studie, wat nie enige gevolgtrekkings oor oorsaaklikheid toelaat nie. Aangesien dit die eerste studie is wat epigenomie ondersoek in mans met hipersexale versteuring, sal dit ook van waarde wees om ons bevindings in 'n onafhanklike kohort van HD-vakke te herhaal. Daarbenewens, terwyl cg23409074 gedemonstreer is om te korreleer met geen-uitdrukking van die CRH-geen in gesonde beheermaatreëls, word dit nog nie gedemonstreer in watter mate dit veranderinge in HD-vakke kan weerspieël nie en 'n mate van CRF sou van waarde vir die studie gewees het. Verdere studies is nodig om die potensiële differensiële uitdrukkingspatroon van CRH in mans met HD te ondersoek. An belangrike vraag is of die hele bloed CRH-komponent metilering die effekte op die brein weerspieël. Met behulp van 'n betroubare instrument om metilering tussen vol bloed en brein te vergelyk, die metileringvlakke by die geïdentifiseerde CRH-werf, cg23409074, was aansienlik gekorreleer tussen bloed en vier verskillende breinstreke, met die sterkste korrelasie vir prefrontale korteks, 'n belangrike reguleerder van stresrespons. Dit bied 'n mate van ondersteuning dat die differensiële metileringstatus wat in volbloed waargeneem word, kan weerspieël veranderinge wat in sekere breinstreke voorkom. Verder is die assosiasie analise van metilering en uitdrukking uitgevoer in 'n relatief klein groepie gesonde vrywilligers en was betekenisvol in die robuuste modelle, maar nie deur Pearson-korrelasies nie. Hierdie teenstrydige resultaat kan verklaar word deurdat robuuste lineêre modelle aanbeveel word om in die geval van 'n klein steekproefgrootte gebruik te word, om enige uitskieters of heteroskedastisiteit in die data te rapporteer wat vooroordeel kan lei (Joubert et al., 2012). Daarbenewens, deur korrelasie analises binne-individueel uit te voer, verminder ons die waarskynlikheid van verwarring weens interindividuele afwyking. Ander onverklaarde potensiële verwarrende faktore kan ook veranderinge in metileringspatrone veroorsaak, bv. Dieetpatrone of prandiale state (Rask-Andersen et al. 2016) en nie Beheer vir die deksametason-plasmakonsentrasies tydens die DST (Menke et al., 2016).
Ten slotte ons bevinding van epigenetiese was In die CRH-gen, wat verband hou met die literatuur oor verslawing-neurobiologie, by mans met hiperseeksuele versteuring, kan die patofisiologiese biologiese meganismes van hiperseeksuele versteuring bydra.
;
