J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Lujan R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstract
Glutamatergiese insette binne die mesolimbiese dopamien (DA) pad speel 'n kritieke rol in die ontwikkeling van verslawende gedrag. Alhoewel dit goed gevestig is vir sommige dwelmmiddels, is dit nie bekend of glutamaatreseptore binne die mesolimbiese stelsel betrokke is by die bemiddeling van die verslawende eienskappe van chroniese alkoholgebruik nie.
Hier het ons die bydrae van mesolimbiese NMDAR's en AMPAR's geëvalueer in die bemiddeling van alkohol-soekende reaksies wat veroorsaak word deur omgewingsstimuli en terugvalgedrag deur gebruik te maak van vier induseerbare mutante muislyne wat nie die glutamaatreseptor-gene Grin1 of Gria1 in óf DA-vervoerder (DAT) óf D1R-uitdrukkende neurone het nie. Ons demonstreer eers die gebrek aan GluN1 of GluA1 in óf DAT- of D1R-uitdrukkende neurone in ons mutante muislyne deur kolokaliseringstudies. Ons wys dan dat GluN1- en GluA1-reseptorsubeenhede binne hierdie neuronale subpopulasies die alkoholdeprivasie-effek bemiddel, terwyl dit geen impak het op konteks- plus cue-geïnduseerde herinstelling van alkohol-soekende gedrag nie. Ons het hierdie resultate verder farmakologies bekragtig deur soortgelyke verlagings in die alkoholdeprivasie effek te demonstreer na infusie van die NMDAR antagonis memantine in die nucleus accumbens en ventrale tegmentale area van kontrole muise, en 'n redding van die mutante fenotipe via farmakologiese potensiasie van AMPAR aktiwiteit met behulp van aniracetam. ekn gevolgtrekking, dopamienneurone sowel as D1R-uitdrukkende medium stekelrige neurone en hul glutamatergiese insette via NMDARs en AMPARs tree saam om terugvalreaksies te beïnvloed. Hierdie resultate verskaf 'n neuroanatomiese en molekulêre substraat vir terugval gedrag en beklemtoon die belangrikheid van glutamatergiese middels in die modulering van terugval gedrag.
BETEKENISVERSLAG:
Hier verskaf ons genetiese en farmakologiese bewyse dat glutamaatreseptore binne die mesolimbiese dopamienstelsel 'n noodsaaklike rol speel in alkohol-terugval. Deur gebruik te maak van verskeie induseerbare en plekspesifieke transgeniese muismodelle en farmakologiese valideringseksperimente, toon ons dat kritieke subeenhede van NMDARs en AMPARs wat óf in dopamienneurone óf in dopamienreseptor D1-bevattende neurone uitgedruk word, 'n belangrike rol speel in die alkoholdeprivasie effek (die toename in alkoholinname na 'n tydperk van onthouding) terwyl dit geen impak het op konteks- plus cue-geïnduseerde herinstelling van alkohol-soekende reaksies nie. Medikasie wat glutamatergiese neurotransmissie gerig deur selektiewe inaktivering van hierdie glutamaatreseptore kan terapeutiese doeltreffendheid hê.
;