Glutamatergiese sinaptiese plastisiteit in die mesokortikolimbiese stelsel in verslawing (2015)

Sinaptiese plastisiteit in die ventrale tegmentale area (VTA)

Veranderinge in sinaptiese oordrag vind reeds plaas na die eerste blootstelling aan 'n verslawende dwelm. N Enkele in vivo blootstelling aan 'n verslawende geneesmiddel veroorsaak 'n toename in sinaptiese sterkte by glutamatergiese sinapse op DA neurone van die VTA. 'N Enkele nie-kontinente inspuiting van kokaïen is toegedien in vivo na muise en rotte, en 24 h later is opwindende postsynaptiese strome (EPSC's) aangeteken in dopaminerge neurone in middelste snye van hierdie diere om veranderinge in sinaptiese sterkte te monitor (Ungless et al., 2001). Die verhouding van AMPAR-vs. NMDAR-gemedieerde EPSC's (AMPAR / NMDAR-verhouding) in VTA DA-neurone is aansienlik toegeneem. Hierdie toename kan weerspieël 'n toename in AMPAR strome of 'n afname in NMDAR strome of 'n kombinasie van beide. Trouens, verhoogde AMPAR-strome en verminderde NMDAR-strome kom beide voor en veroorsaak die verhoogde AMPAR / NMDAR-verhouding na blootstelling aan 'n verslawende geneesmiddel. Ungless et al. (2001) het getoon dat AMPAR-oordrag versterk is by glutamatergiese sinapse op DA neurone van die VTA, aangesien beide die amplitude en frekwensie van AMPAR-gemedieerde miniatuur EPSC's (mEPSCs) aansienlik toegeneem is na in vivo blootstelling aan kokaïen. Dit is verder ondersteun deur die bevinding dat eksogene AMPA na VTA DA neurone gelei het tot groter AMPA-geïnduceerde strome in snye van muise wat 'n kokaïen inspuiting ontvang het as in snye van muise wat met sout ingespuit is. Dit is belangrik dat die kokaïen-geïnduceerde langtermyn potensiering van AMPAR-gemedieerde strome getoon word spesifiek vir DA neurone van die VTA, aangesien daar geen potensiering in die hippokampus of in GABA neurone in die VTA gevind is nie. Kokaïen-geïnduseerde toenames in die AMPAR / NMDAR-verhouding het nie plaasgevind toe kokaïen saam met 'n NMDAR-antagonis toegedien is nie. Dit toon dat die toename in die AMPAR / NMDAR-verhouding afhang van NMDAR-aktivering. Dus, 'n enkele blootstelling aan kokaïen induceer sinaptiese plastisiteit by eksitatoriese sinapse op VTA DA neurone wat soortgelyk is aan NMDAR-afhanklike langtermyn potensiering (LTP). In ooreenstemming hiermee, sluit dwelmgeïnduceerde sinaptiese plastisiteit die daaropvolgende LTP in, wat daarop dui dat hierdie twee tipes plastisiteit die onderliggende meganismes deel (Ungless et al., 2001; Liu et al., 2005; Argilli et al., 2008; Luu en Malenka, 2008).

Na die ontdekking van in vivo kokaïen-geïnduseerde plastisiteit, is daar ondersoek ingestel of ander dwelmmiddels dieselfde veranderinge in eksitatoriese oordrag in die VTA veroorsaak. Van vitro studies was dit reeds bekend dat die toediening van selfs 'n lae dosis nikotien LTP by eksitatoriese sinapse op VTA DA neurone veroorsaak (Mansvelder en McGehee, 2000), ondersteun hierdie idee. Inderdaad, al die verslawende middels wat tot op datum getoets is (waaronder morfien, nikotien, bensodiasepiene en etanol) veroorsaak 'n versterking van AMPAR-oordrag in VTA DA neurone 24 h na in vivo toediening van 'n enkel dosis (Saal et al., 2003; Tan et al., 2010). AMPAR / NMDAR verhoudings is nie verhoog nie in vivo toediening van die nieverslawende psigo-middels fluoxetine en carbamazepine (Saal et al., 2003). Die feit dat verskillende dwelmklasse, met verskillende molekulêre werkingsmeganismes, 'n soortgelyke tipe sinaptiese plastisiteit in VTA DA neurone veroorsaak, was 'n eerste aanduiding dat hierdie vorm van sinaptiese plastisiteit verband hou met die verslawende eienskappe van hierdie middels.

Verdere navorsing oor die meganismes onderliggend aan die verhoogde AMPAR / NMDAR verhoudings het getoon dat NMDAR-aktivering wat benodig word vir die geneesmiddel-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit, plaasvind deur stimulering van DA D₅ reseptore, aangesien geen kokaïen-geïnduseerde potensiëring gevind is na toediening van 'n D nie₁/D₅ reseptor antagonis of in D₅ reseptor knockout muise (Argilli et al., 2008). Nikotien-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit vitro hang ook af van DA D₅ reseptore (Mao et al., 2011). Die verbeterde AMPAR-oordrag word veroorsaak deur die insluiting van GluA2-ontbrekende AMPAR's in die sinapsvolgende in vivo blootstelling aan verslawende dwelms (Bellone en Lüscher, 2006; Argilli et al., 2008). Vroeë werk deur Fitzgerald et al. (1996) het reeds 'n aanduiding gegee dat dwelmgeïnduceerde plastisiteit by glutamatergiese sinapse op DA neurone van die VTA 'n oorskakeling na GluA2-ontbrekende AMPARs behels. Uitdrukking van GluA1-subeenhede, maar nie GluA2-subeenhede nie, is in VTA DA neurone verhoog na blootstelling aan kokaïen (Fitzgerald et al., 1996). Om meer direkte bewyse te vind van 'n oorskakel na GluA2-ontbrekende AMPARs, Bellone en Lüscher (2006) het gebruik gemaak van die onderskeie biofisiese kenmerke van GluA2-ontbrekende AMPARs. GluA2-ontbrekende AMPAR's is Ca²⁺-permeable, het meer geleiding, is innerlik regstel en word geblokkeer deur poliamiene (Washburn en Dingledine, 1996; Isak et al., 2007). Die regstelling van AMPAR-gemedieerde EPSC's is verhoog na aanleiding van kokaïenadministrasie, en die toediening van die Joro Spider Toxin (JST) van polimamien toksien het gedeeltelik geblokkeer AMPAR-gemedieerde EPSC's in kokaïenbehandelde muise, wat bevestig het dat GluA2-ontbrekende AMPAR's (Bellone en Lüscher, 2006). Hierdie reseptore kan bo-op die bestaande poel van GluA2-bevattende AMPAR's ingevoeg word, of hulle kan GluA2-reseptore vervang, met die totale aantal AMPAR's by die sinapse konstante. Immunogold-etikettering van GluA2-subeenhede het getoon dat die sitoplasmatiese poel van GluA2-bevattende AMPARs verbeter is na blootstelling aan kokaïen, terwyl GluA2-etikettering by die sinaps verminder is (Mameli et al., 2007). Dus veroorsaak blootstelling aan verslawende middels 'n uitruil van GluA2-wat vir GluA2-ontbrekende AMPARs bevat, wat AMPAR-oordrag versterk omdat die hoër enkelkanaal geleiding van die GluA2-ontbrekende AMPAR's.

Oorspronklik, studies wat 'n dwelm-geïnduceerde potensiasie van AMPAR-gemedieerde transmissie in VTA DA neurone aangemeld het, is 24 h uitgevoer na dwelmadministrasie, maar wat is die werklike tydsverloop van synapsversterking na blootstelling aan geneesmiddels? Argilli et al. (2008) het bevind dat sinaptiese plastisiteit vinniger na toediening plaasgevind het, aangesien AMPAR-potensiëring binne 3 h teenwoordig was (Argilli et al., 2008). Kokaïen-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit is oorgang, aangesien sinaptiese potensiëring nog na 5-dae waargeneem is, maar nie na 10-dae nie (Ungless et al., 2001). Aangesien oordrag by glutamatergiese sinapse op VTA DA neurone na ongeveer 'n week genormaliseer word, moet 'n proses wat die dwelmgeïnduceerde veranderinge teenwerk, betrokke wees. Interessant genoeg word kokaïen-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit omgekeerd deur aktivering van mGluR1-reseptore in die VTA. Meer spesifiek, intraperitoneale inspuiting van 'n positiewe modulator van mGluR1 omgekeer kokaïen-geïnduceerde AMPAR subeenheid herverdeling (Bellone en Lüscher, 2006). Plaaslike ontwrigting van mGluR1 funksie in neurone van die VTA, aan die ander kant, verleng die kokaïen-ontlokte potensiëring in die VTA (Mameli et al., 2009). Dus, na blootstelling aan dwelms, word glutamatergiese sinaptiese oordrag genormaliseer deur mGluR-afhanklike LTD, wat bestaan ​​uit 'n vervanging van GluA2-ontbrekende AMPARs met laer geleiding GluA2-bevattende AMPARs (Mameli et al., 2007).

Tot dusver is verbeterde AMPAR-oordrag bespreek as 'n rede vir die verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudings wat veroorsaak word deur in vivo dwelmblootstelling. Die invoeging van die GluA2-ontbrekende AMPARs sou egter die AMPAR / NMDAR verhouding by + 40 mV verlaag, aangesien GluA2-ontbrekende AMPARs swak optree teen positiewe membraanpotensiale as gevolg van polimieneblok. Daarom moet die verhoogde AMPAR / NMDAR verhoudings gedeeltelik veroorsaak word deur 'n afname in NMDAR strome. Trouens, verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudings was ook te danke aan 'n afname in NMDAR-oordrag (Mameli et al., 2011). Hierdie afname is die gevolg van 'n NMDAR subeenheid samestelling skakelaar. GluN2B tot GluN2A verhoudings word verhoog na blootstelling aan kokaïen (Yuan et al., 2013). Verder bevat GluN3A-bevattende NMDARs, wat baie lae Ca het²⁺ deurlaatbaarheid, word in die sinaps na kokaïene blootgestel (Yuan et al., 2013). Tesame dui hierdie bevindinge aan dat kokaïen die sinaptiese invoeging van tri-heteromeer GluN1 / GluN2B / GluN3A-bevattende NMDARs dryf wat GluN1 / GluN2As en GluN1 / GluN2A / GluN2Bs vervang. Beide kokaïengeïnduceerde veranderinge in AMPAR-oordrag en kokaïengeïnduceerde veranderinge in NMDAR-oordrag is gevind afhanklik van die invoeging van GluN3A-bevattende NMDARs, aangesien geen kokaïengeïnduceerde plastisiteit teenwoordig was in GluN3A knockout-muise of na inspuiting van 'n adeno-geassosieerde virus vektor wat 'n anti-GluN3A kort haarpen RNA uitdruk (Yuan et al., 2013). Laastens, mGluR1-aktivering, wat kokaïen-geïnduceerde AMPAR-subeenheid herverdeling omkeer, het ook die herverdeling van NMDAR-subeenhede omgekeer (Yuan et al., 2013). Die synaptiese invoeging van GluN3A-bevattende AMPARs blyk dus noodsaaklik vir die uitdrukking van kokaïen-geïnduseerde plastisiteit.

Benewens glutamatergiese insette, ontvang VTA DA neurone ook GABAergic insette, van plaaslike interneurone en uit projeksies van die NAc en die ventrale pallidum (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen et al., 1998). Hierdie inhibitiewe sinapse op VTA DA neurone ondergaan ook sinaptiese plastisiteit na blootstelling aan verslawende middels. Morfien, kokaïen en nikotien is almal aangetoon om langtermyn potensiering van GABAergiese sinapse op VTA DA neurone te benadeel, al is dit met verskillende tydskursusse (Niehaus et al., 2010). Aan die ander kant word GABAergic-insette aan inhibitoriese interneurone in die VTA versterk in vivo blootstelling aan dwelms, wat DA neurone disinhibeer (Tan et al., 2010; Bocklisch et al., 2013). Saam sal die verhoogde AMPAR / NMDAR-verhouding by glutamatergiese sinapse op VTA DA neurone, die verlies van LTP van GABAergiese sinapse op VTA DA neurone, en die disinhibisie van VTA DA neurone deur die potensiering van GABAergiese sinapse op VTA-interneurone waarskynlik die opwinding van VTA DA neurone. In die geval van nikotien word GABAergiese insette op VTA DA neurone verder afgeneem deur desensitisering van nikotiniese asetielcholienreseptore (nAChRs) op GABAergiese neurone (Mansvelder et al., 2002). Aangesien aktivering van nAChRe GABAergiese neurone depolariseer, lei hierdie desensibilisering tot 'n depressie van GABAergiese transmissie. Hierdie effek is die grootste in die subgroep GABAergiese neurone wat gewoonlik opgewonde is aan endogene cholinergiese oordrag. Die depressie van GABAergiese insette as gevolg van nAChR-desensitasie kan bydra tot 'n toename in VTA DA neuron-opwinding, hoewel meer komplekse interaksies tussen GABA en DA neuronaktiwiteit 'n rol speel (Tolu et al., 2013).

Geneesmiddel-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die VTA kom nie wêreldwyd voor nie, wat alle VTA DA neurone ewe veel beïnvloed. Onlangse bevindings het getoon dat dwelms verskillende subpopulasies van VTA DA neurone differensiaal beïnvloed, met projeksies na verskillende teikenareas (Lammel et al., 2013). 'N Enkele inspuiting van kokaïen selektief gemodifiseerde glutamatergiese sinapse op DA neurone wat na die NAc-dop uitsteek, maar nie sinapse op DA neurone wat na die mPFC uitsteek nie (Lammel et al., 2011). Opwindende sinapse op DA neurone wat na die mPFC geprojekteer word, is egter verander deur 'n aversive stimulus, wat daarop dui dat belonende en aversive stimuli verskillende DA neuron subpopulasies in die VTA beïnvloed. Die DA-neurone wat na die NAc-dop uitsteek, wat deur dwelms geraak word, ontvang hul insette van die laterodorsale tegmentum, terwyl die DA neurone wat na die mPFC geprojekteer word, wat geraak word deur aversiewe stimuli, hul insette van die laterale habenula ontvang (Lammel et al ., 2012).

Enkel in vivo blootstelling aan dwelmmiddels veroorsaak sinaptiese veranderinge wat nog steeds teenwoordig is, lank nadat die dwelms van die liggaam verwyder is, ten minste 5 dae. Dit is egter te kort om die langdurige gedragseffekte wat in verslawing voorkom, te verduidelik. Ena die herhaalde kokaïenadministrasie (sewe daaglikse inspuitings), is die kokaïen-geïnduceerde toename in die AMPAR / NMDAR-verhouding in VTA DA neurone transient en kan nie meer tien dae na die staking van kokaïenadministrasie waargeneem word nie, net soos die sinaptiese potensiëring veroorsaak deur 'n enkele inspuiting (Borgland et al., 2004). In al hierdie studies is egter nie-kontinente geneesmiddeladministrasie gebruik. Die effek van selfadministrasie van verslawende middels is langer as die effek van nie-kontinente geneesmiddeladministrasie. Na 3-maande van onthouding van kokaïen-selfadministrasie was kokaïen-geïnduseerde sinaptiese potensiëring nog steeds teenwoordig in VTA DA neurone by rotte. (Chen et al., 2008). Hierdie volharding van die dwelm-geïnduceerde sinaptiese potensiasie in VTA neurone na dwelm self-administrasie dui daarop dat hierdie verskynsel 'n fundamentele faktor kan wees wat die ontwikkeling van verslawende gedrag kan bestuur.

Wat is die direkte gedragsveranderinge wat veroorsaak word deur dwelm-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die VTA? Muise met 'n genetiese skrapping van die GluA1-subeenheid of die GluN1-subeenheid selektief in DA-neurone, het 'n gebrek aan geneesmiddelinduceerde plastisiteit in VTA DA-neurone gehad, maar kokaïen het steeds normale gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) en gedragsensensitiasie veroorsaak. in hierdie muise (Engblom et al., 2008). In 'n ander studie het muise wat die GluN1-subeenheid uitsluitlik in DA neurone ontbreek, ook normale gedragsensitisering getoon, maar CPP is in hierdie muise afgeskaf (Zweifel et al., 2008), in teenstelling met die resultate van Engblom et al. (2008). Hierdie teenstrydigheid tussen die studies kan veroorsaak word deur verskille in CPP protokolle. Algehele bewys dat die dwelm-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in VTA DA neurone korttermyn-gedragseffekte van blootstelling aan geneesmiddels beman, is baie beperk. Die dwelm-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in VTA DA-neurone kan egter 'n belangrike eerste stap wees vir verslaafde gedrag in die late stadium. In muise wat nie GluN1 in DA neurone ontbreek nie, is herinstelling van dwelm soekgedrag in CPP afgeskaf (Engblom et al., 2008). Verder het die vertraagde verbetering van gedragsensensibilisering wat plaasvind ná langdurige kokaïenonttrekking nie in GluN1 knockout-muise voorkom nie (Zweifel et al., 2008). Hierdie late stadiums gedragsveranderinge is waarskynlik nie direkte gevolge van die sinaptiese plastisiteit in die VTA nie, maar is meer waarskynlik veroorsaak deur sinaptiese veranderinge in ander breinareas wat veroorsaak word deur die sinaptiese plastisiteit in die VTA. Dwelm-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die VTA lei tot daaropvolgende sinaptiese plastisiteit in ander breinareas, wat belangriker is vir die gedragsveranderings wat in verslawing gesien word as die sinaptiese plastisiteit in die VTA self (sien onder). In die VTA verander dwelmmiddels die reëls vir aktiwiteitsafhanklike plastisiteit en sodoende daaropvolgende stroomafwaartse veranderinge in die mesokortikolimbiese kringloop (Creed en Lüscher, 2013). THierdie veranderinge in stroomafwaartse breinstreke, veral in die NAc en die PFC, word dan gedink om geassosieer te word met die langdurige gedragsafwykings wat in verslawing voorkom.

Die kapasiteit van die dwelm-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die VTA om die reëls vir aktiwiteitsafhanklike plastisiteit te omkeer, berus op die herverdeling van AMPAR- en NMDAR-subeenhede (Yuan et al., 2013). Normaalweg is LTP NMDAR-afhanklik en word geïnduseer wanneer presynaptiese glutamaat vrystelling saamval met depolarisasie van die postsynaptiese membraan, omdat die Mg²⁺-blok van die NMDAR's word verlig by gedepolariseerde membraanpotensiale, wat Ca toelaat²⁺ inskrywing. Kokaïen veroorsaak egter 'n skakelaar van NMDAR subeenheid samestelling, wat NMDARs skep wat baie lae Ca het²⁺ deurlaatbaarheid (Yuan et al., 2013). Daarom, aktivering van NMDARs veroorsaak nie langer LTP nie. Aan die ander kant dryf kokaïen die sinaptiese invoeging van GluA2-ontbrekende AMPARs, wat Ca²⁺-permeable. Daarom, na blootstelling aan kokaïene, kan 'n vorm van LTP geïnduseer word in VTA-neurone wat op kalsiumtoevoer deur AMPAR's staatmaak en onafhanklik van NMDAR's is (Mameli et al., 2011). GluA2-ontbrekende AMPAR's lei egter swak na positiewe membraanpotensiale, as gevolg van polimienblok by positiewe membraanpotensiale. Hoe groter die hiperpolarisasie, hoe makliker is GluA2-ontbrekende AMPARs kalsium. Daarom veroorsaak kokaïen dat die reëls van aktiwiteitsafhanklike sinaptiese potensiëring verander, aangesien die induksie van LTP nou 'n paring van presynaptiese aktiwiteit vereis met hiperpolarisasie van die postsynaptiese sel in plaas van depolarisasie (Mameli et al., 2011). Of dit geld vir alle dwelmmiddels, moet nog getoets word.

Soos hierbo genoem, veroorsaak glutamatergiese sinaptiese plastisiteit in die VTA latere sinaptiese plastisiteit in ander dele van die mesokortikolimbiese stelsel. Sinaptiese veranderinge vind eerste plaas in die VTA voor sinaptiese plastisiteit in ander streke van die mesokortikolimbiese stelsel. Daarbenewens vind veranderinge in die VTA plaas na 'n enkele blootstelling, terwyl plastisiteit in stroomaf gebiede oor die algemeen veelvuldige dwelm blootstelling vereis (Kourrich et al., 2007), hoewel dit opgemerk moet word dat Mato et al. (2004) het getoon dat in muise, 'n enkele in vivo toediening van THC verander sinaptiese plastisiteit in die NAc (Mato et al., 2004). Verder kom kokaïen-ontwikkelde sinaptiese plastisiteit in die NAc alleen voor as die sinaptiese plastisiteit in die VTA aanhoudend is (Mameli et al., 2009). Die omkeer van sinaptiese plastisiteit in die VTA deur intraperitoneale inspuiting van 'n positiewe modulator van mGluR1 het die sinaptiese plastisiteit in die NAc (Mameli et al. 2009). Aan die ander kant, na plaaslike ontwrigting van mGluR1 funksie in VTA neurone, wat dwelmontwikkelde potensiasie in die VTA verleng, was 'n enkele inspuiting van kokaïen voldoende om sinaptiese plastisiteit in die NAc te veroorsaak, wat gewoonlik nie die geval is nie. Hierdie bevindings dui op 'n hiërargiese organisasie van dwelmgeïnduceerde sinaptiese plastisiteit, met die VTA as eerste stasie van plastisiteit, gevolg deur glutamatergiese sinaptiese plastisiteit in stroomaf areas van die mesokortikolimbiese stelsel. Meganismes onderliggend aan hierdie latere stadiums van plastisiteit word in die volgende gedeelte bespreek.

Geneesmiddel-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die kernklem

Die hoof neurone van die NAc, die GABAergic medium spiny neurons (MSNs), ontvang glutamatergiese insette van kortikale en limbiese breinstreke, insluitende die PFC en die amygdala (Groenewegen et al., 1999). Resultate uit verskeie studies dui daarop dat glutamatergiese oordrag in die NAc 'n belangrike rol speel in dwelmsoektog. Mikro-inspuiting van AMPA in die NAc ontlok belangrike herstelling van kokaïen-soekende gedrag, terwyl mikroinjectie van 'n AMPAR-antagonis in die NAc voorkom dat kokaïen op soek is na herstel (Cornish en Kalivas, 2000; Ping et al., 2008). Verder word aktiwiteit binne die NAc gedink om gedragsensensibilisering te bemiddel (Koya et al., 2009, 2012). Aangesien glutamatergiese sein in die NAc 'n belangrike rol speel in verslawende gedrag, is sinagogiese plastisiteit by glutamatergiese sinapse op NAc MSNs waarskynlik betrokke by verslawing.

In teenstelling met die VTA, is 'n enkele kokaïen inspuiting nie voldoende om sinaptiese plastisiteit in die NAc te veroorsaak nie (Kourrich et al., 2007). Eers na herhaalde behandeling met kokaïen kom veranderinge in sinaptiese sterkte voor by glutamatergiese sinapse op NAc MSNs. Die rigting van hierdie sinaptiese plastisiteit is afhanklik van die duur van geneesmiddelonttrekking (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) het vyf keer daaglikse kokaïeninjecties aan manlike muise toegedien en die AMPAR / NMDAR-verhouding in NAc-dopneurone sowel 24 h as 10-14 dae na die laaste inspuiting geassesseer. Tydens vroeë onttrekking, 24 h na die laaste inspuiting, is 'n beduidende afname in AMPAR / NMDAR verhoudings gevind in NAc-dopneurone van kokaïenbehandelde muise. Na 'n dwelmvrye tydperk van 10-14-dae is AMPAR / NMDAR verhoudings egter verhoog in NAc-dopneurone. Verder het 'n enkele dwelm herblootstelling gelei tot 'n afname in AMPAR / NMDAR verhoudings 1 dag later, wat die sinaptiese potensiëring skielik omkeer. Sinaptiese depressie na 'n addisionele kokaïenblootstelling na 'n dwelmvrye tydperk is ook in vorige studies beskryf (Thomas et al., 2001; Brebner et al., 2005). Thomas et al. (2001) het verder getoon dat die afname in die AMPAR / NMDAR-verhouding 'n afname in AMPAR-oordrag weerspieël.

Om die oorsaak van verhoogde AMPAR / NMDAR verhoudings in NAc-dopneurone te bepaal na langdurige onttrekking, Kourrich et al. (2007) aangeteken AMPAR-bemiddelde mEPSCs. Die amplitude en frekwensie van AMPAR-gemedieerde mEPSC's is aansienlik toegeneem in kokaïenbehandelde muise (Kourrich et al., 2007), wat 'n potensiering van AMPAR-gemedieerde sinaptiese transmissie voorstel na langdurige onttrekking. Hierdie resultate pas bevindinge van Boudreau en Wolf (Boudreau en Wolf, 2005), wat toenemende seloppervlakte uitdrukking van AMPAR subeenhede in die NAc van rotte gevind het na 21 dae van onttrekking. Alhoewel die presiese meganismes wat hierdie dwelm-geïnduseerde sinaptiese potensiasie in die NAc-dop na langdurige onttrekking onderliggend is, onbekend is, is dit bekend dat die sinaptiese potensiëring afhanklik is van die aktivering van die ekstrasellulêre seinreguleerde kinase (ERK) -weg deur ERK-fosforilering (Pascoli et al., 2012). Die verhoogde frekwensie van AMPAR mEPSCs, gekombineer met die bevinding dat die gepaarde-polsverhouding ('n maatstaf vir presynaptiese funksie) onveranderd was, dui daarop dat Herhaalde blootstelling aan kokaïen kan lei tot die vorming van nuwe sinapse op NAc MSNs. Dit word ondersteun deur die bevinding dat die aantal dendritiese stekels op NAc MSNs verhoog is na herhaalde blootstelling aan kokaïen, amfetamien en nikotien (Robinson en Kolb, 2004). Dus veroorsaak herhaalde kokaïenblootstelling sinaptiese potensiëring in die NAc-dop wat ontwikkel tydens die onttrekking van geneesmiddels, moontlik as gevolg van die vorming van nuwe sinapse, wat gevolg word deur 'n abrupte sinaptiese depressie op 'n enkele her blootstelling. Albei na langdurige onttrekking en na 'n enkele dwelm-her blootstelling was NMDAR-oordrag onveranderd (Kourrich et al., 2007). Verder is geen bewyse vir 'n verandering in die teenwoordigheid van GluA2-ontbrekende AMPAR's by die sinaps gevind nie, aangesien die regstellingsindeks van AMPAR-gemedieerde EPSC's onveranderd was in kokaïenbehandelde muise na langdurige onttrekking en na bykomende kokaïenblootstelling.

Hierdie studies het nie-kontingente medisyne gebruik om sinaptiese plastisiteit te bewerkstellig. Na aanleiding van kokaïen-selfadministrasie is sinaptiese depressie van eksitatoriese oordrag in die NAc-dop gevind tydens vroeë onttrekking uit kokaïen (Schramm-Sapyta et al., 2006), wat gevolg is deur verhoogde AMPAR-oordrag na langdurige onttrekking (Conrad et al., 2008). In teenstelling met die bevindings van Kourrich et al. (2007), is hierdie toename gevind as gevolg van die sinaptiese invoeging van GluA2-ontbrekende AMPARs. Boste oppervlak en intrasellulêre GluA1 vlakke is aansienlik toegeneem in die NAc na 45 dae van onttrekking, en binne-regstelling van AMPAR-gemedieerde EPSC's is aansienlik toegeneem in die NAc-kern van kokaïenbehandelde rotte (Conrad et al., 2008). GluA2 vlakke is nie verander nie, wat daarop dui dat GluA2-ontbrekende AMPAR's bo-op die bestaande poel van GluA2-bevattende AMPAR's ingevoeg word. Sedert Kourrich et al., Beoordeel sinaptiese veranderinge na 10-14 dae onttrekking, terwyl Conrad et al. nagegaan sinaptiese veranderinge na die onttrekking van 42-47 dae, is dit moontlik dat die sinaptiese invoeging van GluA2-ontbrekende AMPAR's in die NAc eers na 'n volgehoue ​​onttrekking plaasvind. Dit is in ooreenstemming met die bevinding dat NAc GluA1 vlakke slegs effens toegeneem het na 21 dae van onttrekking, wat aandui dat GluA1 vlakke geleidelik verhoog na onttrekking (Conrad et al., 2008). Die studie deur Mameli et al. (2009) ondersteun die idee dat GluA2-ontbrekende AMPAR's word in sinapse geplaas na verlengde onttrekking uit herhaalde kokaïenblootstelling. 'N Verdere regstelling indeks is gevind in NAc MSNs na 35 dae van onttrekking na beide nie-kontinente kokaïenadministrasie en selfadministrasie van kokaïen (Mameli et al., 2009). Dus, die sinaptiese AMPAR subeenheid vlakke in NAc MSNs verander vir 'n paar weke na kokaïen blootstelling.

Beide Thomas et al. (2001) en Kourrich et al. (2007) het 'n beduidende afname in AMPAR / NMDAR-verhoudings in NAc-dopneurone van kokaïenbehandelde muise tydens vroeë onttrekking, wat toegeskryf word aan 'n afname in AMPAR-oordrag (Thomas et al. 2001). 'N Verlaagde AMPAR / NMDAR-verhouding kan egter ook veroorsaak word deur die opwekking van stille sinapse. Silent sinapses is glutamatergiese sinapse wat NMDARs bevat, maar geen funksionele AMPARs (Isaac et al., 1995). Thomas et al. (2001) het geen kokaïengeïnduceerde veranderinge in NMDAR-oordrag gevind nie, maar dit sluit nie die moontlikheid uit dat die aantal stille sinapse verhoog word deur blootstelling aan kokaïen nie. Inderdaad, na herhaalde nie-kontinente kokaïenblootstelling is die aantal stil sinapse verhoog in NAc-skulp MSNs (Huang et al., 2009). Hierdie nuwe stil sinapse is geleidelik gegenereer tydens blootstelling aan kokaïen, wat 'n beduidende toename in die persentasie stille sinapse veroorsaak het vanaf die derde dag van die kokaïenbehandeling. Kokaïen-geïnduseerde generasie van stille sinapse is bemiddel deur membraaninvoeging van nuwe GluN2B-bevattende NMDARs (Huang et al., 2009). Oppervlak en totale vlakke van GluN2B, maar nie GluN2A nie, is verhoog, gekombineer met 'n verhoogde vlak van verpligte GluN1 subeenhede. Verder, na selektiewe inhibisie van GluN2B-bevattende NMDARs, kon geen toename in stille sinapse bespeur word nie. Tydens onttrekking het die aantal stille sinapse weer afgeneem (Huang et al., 2009). Dit beteken egter nie noodwendig dat die gegenereerde sinapse weer verdwyn nie. Dit kan ook beteken dat nuwe gegenereerde stille sinapse ongestoord was deur sinaptiese invoeging van (GluA2-ontbrekende) AMPARs. Dit kan een van die meganismes wees agter die verhoogde seloppervlakte uitdrukking van AMPAR subeenhede en die verhoogde AMPAR / NMDAR verhouding in NAc dop neurone na langdurige onttrekking. Dus, die waargenome veranderinge in die AMPAR / NMDAR verhouding en die waargenome veranderinge in die aantal stil sinapse kan hand aan hand gaan. Verder kan die opwekking van stille sinapse die daaropvolgende sinaptiese plastisiteit vergemaklik.

Die gedragsrelevansie van afname in AMPAR / NMDAR verhoudings tydens vroeë onttrekking is nog nie duidelik nie. Daar is voorgestel dat die dwelmgeïnduceerde sinaptiese depressie kan veroorsaak dat NAc-dopneurone minder sensitief is vir natuurlike belonende stimuli, wat kan lei tot gevoelens van anhedonia en dysforia (Van den Oever et al., 2012). Dit kan dwelmmisbruik verhoog. Die gedragsgevolge van sinaptiese depressie na 'n enkele dwelm-herblootstelling word beskou as die akute uitdrukking van gedragsensitisering (Brebner et al., 2005). Die blokkeer van die induksie van sinaptiese depressie deur intra-NAc-infusie van 'n membraanpermeabele peptied wat endositose van GluA2 ontwrig, het verhoogde lokomotoriese aktiwiteit veroorsaak deur die weerlig van amfetamien.

Die geleidelike versterking van AMPAR-oordrag tydens langdurige onttrekking kan bemiddeling van dwelmmisbruik vergemaklik, die verskynsel dat kuiergeïnduceerde drang en dwelms soek toenemend oor die eerste maande na onttrekking van mishandelde dwelms (Grimm et al. 2001). Potentiasie van AMPAR-oordrag verhoog die responsiwiteit van NAc MSNS na dwelmverwante leidrade, wat lei tot verbeterde cue-induced drug craving en dwelm soek. Cue-geïnduceerde kokaïen-soek na langdurige onttrekking uit kokaïen self-administrasie is verminder deur 'n selektiewe blokker van GluA2-ontbrekende AMPARs in die NAc te spuit (Conrad et al., 2008). Verder, internalisering van GluA2-ontbrekende AMPARs by amygdala-na-NAc synapse deur in vivo optogenetiese stimulasie na langdurige onttrekking verminderde inkubasie van kokaïen-drang (Lee et al., 2013). Die effek van hierdie internalisering was die heruitsetting van sommige ongesiensde sinapse, wat daarop dui dat die veroudering van stille sinaps ook bydra tot die inkubasie van kokaïen-drang.

Die beskryf dwelm-geïnduseerde sinaptiese veranderinge in die NAc het Bellone en Lüscher gelei (2012) en Dong en Nestler (2014) om 'n hipotese van verjonging van sinaptiese oordrag tydens kokaïenverslawing voor te stel, wat tipes sinapses skep wat normaalweg verband hou met vroeë breinontwikkeling (Bellone en Lüscher, 2012; Dong en Nestler, 2014). Voorbeelde is die opwekking van stille sinapse en die sinaptiese invoeging van GluA2-ontbrekende AMPARs. Blootstelling aan kokaïen heropen 'n kritieke tydperk van sinapsontwikkeling in die mesokortikolimbiese stelsel. Jonger sinapses het 'n hoër vermoë om langdurige ervaring-afhanklike plastiese veranderinge te ondergaan. Dit word gedink om te verduidelik hoe dwelms sulke sterk en ongewoon langdurige plastiese veranderinge kan oplewer, wat tot ewe sterk en duursame dwelmverwante herinneringe kan lei (Dong and Nestler, 2014). Die verjongingshipotese strek ook tot sinaptiese veranderinge in die VTA, soos die heropkoms van GluN3A-bevattende NMDARs. Die feit dat jonger sinapses 'n hoër vermoë het om ondervinding-afhanklike plastiese veranderinge te ondergaan, kan ook verduidelik hoekom jonger mense meer kwesbaar is vir verslawing.

Glutamatergiese sinaptiese plastisiteit kom nie net voor tydens blootstelling aan geneesmiddels en onttrekking nie. Dit kom ook voor tydens die terugval na dwelm-ondersoek. Die voorkoms van kokaïenverwante leidrade in die afwesigheid van kokaïen is gevind om vinnige toenames in beide die dendritiese ruggraatgrootte en die AMPAR / NMDAR-verhouding in die NAc-kern van rotte op te wek wat 'n geskiedenis van kokaïen-selfadministrasie gehad het (Gipson et al. , 2013a). Hierdie toenames was reeds teenwoordig 15 min na die voorkoms van die kokaïenverwante koe en die toename van die AMPAR / NMDAR-verhouding en die ruggraat-deursnee by 15 min was positief gekorreleer met die intensiteit van dwelmsoektog. Dit dui daarop dat die vinnige cue-geïnduseerde sinaptiese potensiasie in NAc-kern MSN's 'n meganisme kan wees wat terugval veroorsaak. Twee uur na die inisiëring van die kuiergeïnduceerde herstel, het die dendritiese ruggraatgrootte en die AMPAR / NMDAR-verhouding teruggekeer na vlakke van voorverval. Aktiwiteit in die prelimbiese korteks (PL), 'n subregie van die mediale PFC (mPFC) wat glutamatergiese projeksies na die NAc-kern stuur, is van kritieke belang aangesien mikroinjectie van GABAR-agoniste in die PL beide cue-geïnduseerde sinaptiese veranderinge verhoed het en dwelm soek (Gipson et al., 2013a). Of cue-geïnduceerde aktiwiteit van glutamatergische PL-na-NAc-synapies voldoende is om werklike terugval te aktiveer, of of cue-geïnduceerde sinaptiese veranderinge ook nodig is om terugval te bepaal, moet nog bepaal word. 'N Onlangse studie argumenteer egter vir 'n oorsaaklike verband tussen kokaïen-geïnduceerde plastisiteit van glutamatergiese mPFC-na-NAc sinapses en terugval (Pascoli et al., 2014).

Die impak van cue-geïnduceerde aktiwiteit by glutamatergiese PL-na-NAc synapse word versterk deur die vermindering in basale ekstrasellulêre glutamaatvlakke in die NAc wat verband hou met onttrekking van verslawende middels (Gipson et al., 2014). Basale ekstrasellulêre glutamaatvlakke in die NAc word verminder na beide voorwaardelike en nie-kontinente kokaïen- en nikotienblootstelling as gevolg van afgereguleerde aktiwiteit van die gliale sistien-glutamaat-wisselaar wat glutamaat na die ekstrasellulêre ruimte vervoer (Kalivas, 2009). Dit lei tot verminderde glutamaat toon op presynaptiese remmende mGluR2 en mGluR3 reseptore, wat op sy beurt verminder inhibisie van presynaptiese glutamaat vrylating (Gipson et al., 2014). Dit lei tot 'n verhoogde sinaptiese vrystelling van glutamaat in reaksie op dwelmverwante leidrade. Verder word die vrygestelde glutamaat nie effektief van die sinaps verwyder nie, omdat die uitdrukking van die glialglutamaattransporteur 1 (GLT-1), wat glutamaatopname bemiddel, verminder word na blootstelling aan dwelms (Knackstedt et al., 2010; Shen et al., 2014). Dus, dwelmverwante leidrade gee aanleiding tot oormatige hoeveelhede glutamaat in NAc-glutamatergiese sinapse, wat kan verduidelik hoekom hierdie leidrade so 'n sterk gedragseffek kan hê.

Benewens die direkte aanpassing van sinaptiese sterkte in die NAc, word dwelmmiddels ook gedink om die kapasiteit van NAc-synaptes te verander om sodoende later sinaptiese plastisiteit te ondergaan. Kokaïenverslawing word geassosieer met 'n waardedaling van NMDAR-afhanklike LTP en BPK by glutamatergiese sinapse in die NAc-kern (Martin et al., 2006; Moussawi et al., 2009; Kasanetz et al., 2010). BPK was aangetas in die NAc-kern, maar nie in die NAc-dop nie, na 21-dae van onthouding by rotte wat self-toegedien kokaïen (Martin et al., 2006). Dwelm-geïnduseerde gestremdhede in sinaptiese plastisiteit kan bydra tot onbuigsame, kompulsiewe gedrag wat kenmerkend van verslawing is en kan dwelmmiddels verklaar ten spyte van negatiewe gevolge vir die gesondheid in die mens. Die relevansie van verswakte NMDAR-afhanklike BPK met betrekking tot kokaïenverslawing is beklemtoon deur die bevinding dat slegs kokaïen-selfadminerende rotte wat verslawingsagtige gedrag ontwikkel het, aanhoudend gestremde LTD getoon het, terwyl BPK herwin is in diere wat 'n beheerde dwelminname behou het (Kasanetz et al., 2010). Soortgelyke resultate is gevind na selfadministrasie van etanol. NMDAR-afhanklike BPK was aansienlik aangetas nadat uitgerekte onttrekking in etanol-sensitiewe muise, maar nie in etanol-behandelde muise wat nie hierdie gedragsaanpassing ontwikkel het nie (Abrahao et al. 2013). D-serine, 'n mede-agonis van die NMDAR, kan 'n rol speel in die dwelmgeïnduceerde inkorting in NMDAR-afhanklike sinaptiese plastisiteit (D'Ascenzo et al., 2014). D-serine is noodsaaklik vir NMDAR-afhanklike LTP en BPK in die NAc-kern en D-serienvlakke word verminder in die NAc-kern van kokaïenbehandelde rotte (Curcio et al., 2013). In skywe van kokaïene behandelde rotte, perfusie met D-serine ten volle herstel LTP en LTD induksie. Dus, kokaïen-geïnduceerde tekorte in NMDAR-afhanklike sinaptiese plastisiteit in die NAc is, ten minste gedeeltelik, te danke aan verminderde D-serienvlakke.

Soos in die VTA is daar bewyse dat dwelms nie net globale sinaptiese veranderinge in die NAc veroorsaak nie, maar ook verskillende subpopulasies van MSNs (Wolf en Ferrario, 2010; Creed en Lüscher, 2013). Sinaptiese potensiëring in die NAc-dop wat ontwikkel tydens die onttrekking van geneesmiddels, word gedink selektief by sinapse op D1-reseptor-uitdrukkende MSNs, en nie by sinapse op D2-reseptor-uitdrukkende MSNs (Pascoli et al., 2012). Onlangs is gevind dat hierdie sinaptiese potensiëring by sinapse op D1-reseptor-uitdrukkende MSN's afhanklik is van die vorming van D1R / GluN1-komplekse (Cahill et al., 2014). Blokkering van D1R / GluN1 assosiasie, terwyl individuele D1R en NMDAR-afhanklike seinverandering behou word, het ERK-aktivering verhoed, wat benodig word vir die sinaptiese potensiëring.

Sinaptiese plastisiteit in die mediale prefrontale korteks

Nog 'n hoof teiken van DA projeksies wat uit die VTA ontstaan, is die mediale prefrontale korteks (mPFC). Die piramidale neurone van die mPFC ontvang glutamatergiese projeksies uit baie verskillende breinareas, insluitende die basolaterale kern van die amygdala (BLA), en stuur glutamatergiese projeksies na die VTA, die NA en terug na die BLA (Gabbott et al. 2005; Hoover en Vertes, 2007; Van die Oever et al., 2010). Verslawing word geassosieer met verminderde basale PFC neuronale aktiwiteit, of "hipofrontaliteit" (Volkow et al., 2003), wat ook in rotte gesien kan word na herhaalde kokaïen-selfadministrasie (Sun en Rebekka, 2006). Die mPFC kan verdeel word in 'n dorsale (insluitende die PL) en 'n ventrale deel (insluitende die infralimbiese korteks) wat verskillende anatomiese en funksionele eienskappe het (Van den Oever et al., 2012). Anatomies word die dorsale mPFC vermoedelik oorwegend die NAc-kern inneem, terwyl die ventrale mPFC projeksies na die NAc-dop stuur (Heidbreder en Groenewegen, 2003). Die dorsale en ventrale mPFC word ook gedink om verskillende rolle in verslawing te speel. Aktiwiteit in die dorsale mPFC is van mening dat dwelmversoeke geïnisieer word en is van kardinue-induced terugval tot dwelmsopname noodsaaklik (Gipson et al., 2013b). Aan die ander kant kan aktiwiteit in die ventrale mPFC dwelm-soekende antwoorde onderdruk (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2012). In die geheel word die mPFC dus 'n belangrike rol in die beheer van terugvalgedrag.

Slegs min studies oor die ondersoek na dwelm-ontlokte sinaptiese plastisiteit in die mPFC is uitgevoer. Daarom het ons slegs beperkte kennis oor die rol van dwelm-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die mPFC. In vitro studies het getoon dat nikotien die drempel vir die induksie van spike-timing afhanklike potensiasie by glutamatergiese sinapse op muis mPFC laag V-piramidale neurone kan verhoog deur GABAergiese insette aan hierdie neurone te verbeter (Couey et al., 2007). In teenstelling hiermee, was 5 dae na onttrekking uit herhaalde nie-kontinente kokaïenblootstelling (sewe daaglikse inspuitings), gefasiliteer by eksitatoriese sinapse op ratmPFC laag V-piramidale neurone as gevolg van verminderde GABA-insette (Lu et al., 2010). Dit is bemiddel deur 'n brein-afgeleide neurotrofiese faktor (BDNF) -induceerde reduksie van oppervlakuitdrukking van GABA_A reseptore in die mPFC, wat lei tot onderdrukking van GABAergiese inhibisie. Alhoewel die gedragsrelevansie van hierdie verbeterde plastisiteit nie breedvoerig ondersoek is nie, is daar 'n paar indirekte bewyse dat die fasilitering van LTP-induksie in die mPFC kan bydra tot gedragsensensitiasie ná kokaïen-onttrekking (Lu et al., 2010).

Ten spyte van die vermindering van mPFC LTP deur akute toediening van nikotien, word die induksie van sinaptiese potensiasie in mPFC gefasiliteer deur nikotienonttrekking, soortgelyk aan kokaïen. Tydens en onmiddellik volgende in vivo nikotienbehandeling, is glutamatergiese sinaptiese potensiëring in die mPFC van adolessente rotte verminder, terwyl hierdie LTP aansienlik toegeneem het in die mPFC van volwasse rotte 5 weke nadat hulle nikotienbehandeling tydens adolessensie ontvang het (Goriounova en Mansvelder, 2012). Tweerigting-effekte van nikotienblootstelling tydens adolessensie op sinaptiese potensiëring word waarskynlik bemiddel deur tweerigtingveranderings in sinaptiese vlakke van die inhibitiewe metabotropiese glutamaatreseptor 2 (mGluR2). Na aanleiding van nikotienblootstelling tydens adolessensie, is proteïenvlakke van mGluR2 in die mPFC-sinaptiese membrane van die rat verhoog op die eerste dag van onttrekking, maar het 5 weke na nikotienblootstelling verminder (Counotte et al. 2011). Met behulp van mGluR2-agoniste kan nikotien-geïnduseerde verbetering van sinaptiese potensiëring geblokkeer word, terwyl mGluR2-antagoniste sinaptiese potensiasie fasiliteer (Goriounova en Mansvelder, 2012).

Die korttermyn-blok van LTP-induksie sal waarskynlik ook veroorsaak word deur 'n oorgangsverhoging in die uitdrukking van nAChRs wat α4 en X2 subeenhede in die mPFC bevat, akuut na nikotienblootstelling tydens adolessensie, wat die meganisme is agter die verhoogde GABAergiese inhibisie wat dit veroorsaak blok van LTP (Counotte et al., 2012). Interessant genoeg is die toename in die uitdrukking van nAChRs wat α4 en β2 subeenhede in die rat mPFC bevind, eers aangetref na nikotienblootstelling tydens adolessensie, en nie na nikotienblootstelling tydens volwasse jare nie (Counotte et al. 2012). Net so is die studie deur Goriounova en Mansvelder (2012) het 'n verskil getoon tussen die effekte van nikotienblootstelling tydens adolessensie en tydens volwasse jare. Nikotienblootstelling tydens volwassenheid het nie tot permanente verandering in LTP gelei nie. In ooreenstemming daarmee lei die adolessente nikotienblootstelling, maar nie naadolente nikotienblootstelling, aan verminderde aandagprestasie en inkremente in impulsiewe werking 5 weke na behandeling by rotte (Counotte et al., 2009, 2011). Nikotien blootstelling tydens adolessensie veroorsaak 'n blywende verlaging in sinaptiese mGluR2 vlakke en die verbetering van tydsafhanklike langtermyn potensiering in die rat mPFC wat kognitiewe tekorte tydens volwassenheid kan veroorsaak. Algehele studies dui daarop dat adolessensie 'n kritieke tydperk van kwesbaarheid vir langtermyn-effekte van nikotien op die PFC is.

Na langdurige onttrekking is veranderinge in glutamaatreseptor subeenheid verspreiding in verskeie studies gesien. Byvoorbeeld, verhoogde uitdrukking van GluA2 / 3, GluA4 en GluN2B in die mPFC is gerapporteer na 2 weke van onthouding van binge kokaïen self-administrasie (Tang et al., 2004). Daar is egter geen langtermyn-effek op die sinaptiese membraanuitdrukking van glutamaatreseptor subeenhede in die mPFC gevind ná heroïen self-toediening nie (Van den Oever et al., 2008). Dit is moontlik dat veranderinge in glutamaat-reseptor subeenheid verspreiding na langdurige onttrekking eers na verlengde toegang tot medisyne ontstaan. Dit word ondersteun deur die studie deur Ben-Shahar et al. (2009), wat weer 'n toename in GluN2B-uitdrukking na 2 weke van onthouding gevind het, maar slegs by rotte wat daaglikse toegang tot kokaïen verleng het (Ben-Shahar et al., 2009).

Aangesien die mPFC vermoedelik 'n belangrike rol speel in cue-geïnduceerde terugval tot dwelmsoektog, is dit ook ondersoek of sinaptiese plastisiteit in die mPFC plaasvind op die oomblik van cue-geïnduceerde terugval na dwelmsoektog. Her blootstelling aan heroïen-geassosieerde leidrade na 3 weke van onthouding van heroïen self-toediening veroorsaak vinnige sinaptiese depressie in die mPFC van rotte (Van den Oever et al., 2008). Die sinaptiese membraanuitdrukking van AMPAR-subeenhede GluA2 en GluA3 in die mPFC is verminder, en die uitdrukking van clathrin-jas samestelling proteïen AP2m1, wat betrokke is by clathrin-afhanklike endositose, is verhoog. Dit dui daarop dat die herblootstelling van heroïen-geassosieerde leidrade induksie van clathrin-gemedieerde endositose van GluA2 / GluA3 AMPARs. Verder is 'n verlaagde AMPAR / NMDAR-verhouding en 'n verhoogde regstelling-indeks gevind in mPFC-piramidale neurone, wat die voorkoms van endositose van GluA2-bevattende AMPARs bevestig. In hierdie aanslae is dissosiasies tussen die dorsale en ventrale mPFC nie gemaak nie. Daarom is dit nie bekend of die cue-geïnduceerde sinaptiese depressie in die hele mPFC voorkom of slegs in een van die subregio's nie. Die gedragseffek van blokkering van cue-geïnduceerde endositose van GluA2-bevattende AMPARs is egter afsonderlik vir beide mPFC-subregio's geassesseer. Interessant genoeg, het GluA2 endositose, spesifiek in die ventrale mPFC gedempte cue-geïnduceerde terugval na heroïen-soek, blokkeer. GluA2 endositose in die dorsale mPFC het nie (Van den Oever et al. 2008). Dit dui daarop dat die vinnige endositose van GluA2-aanhegtende AMPAR's en die gevolglike sinaptiese depressie in die ventrale mPFC van kardinale belang is vir heroïenversoek. Dit pas by die idee dat die ventrale mPFC inhibeerende beheer oor dwelmsoektog uitoefen. Al met al kan dit veronderstel word dat cue-geïnduseerde sinaptiese depressie in die ventrale mPFC inhibeerende beheer oor dwelmsoektog verlig, en sodoende die terugval van heroïensoektog bemiddel.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Lokomotoriese sensitiwiteit vir etanol benadeel die NMDA-reseptor-afhanklike sinaptiese plastisiteit in die nucleus accumbens en verhoog die self-toediening van etanol. J. Neurosci. 33, 4834-4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
2. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging (2013). Die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Engeland PM, Bonci A. (2008). Meganisme en tydsverloop van kokaïen-geïnduseerde langtermyn potensiering in die Ventral Tegmental area. J. Neurosci. 28, 9092-9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Kokaïen veroorsaak AMPA reseptor herverdeling word in vivo omgekeerd deur mGluR-afhanklike langtermyn-depressie. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Kruisverwysing]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Dwelm-ontlokte plastisiteit: herhaal verslawende middels 'n kritieke tydperk van postnatale sinaptiese ontwikkeling? Front. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009). Verlengde daaglikse toegang tot kokaïen lei tot afsonderlike veranderinge in Homer 1b / c en NMDA-reseptor subeenheid uitdrukking binne die mediale prefrontale korteks. Synapse 63, 598-609. 10.1002 / syn.20640 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, Huis DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Kokaïen disinhibeer dopamienneurone deur die potensiering van GABA-oordrag in die ventrale tegmentale area. Wetenskap 341, 1521-1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Kruisverwysing]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akute en chroniese kokaïen-geïnduseerde potensering van sinaptiese sterkte in die ventrale tegmentale area: elektrofisiologiese en gedragskorrelate by individuele rotte. J. Neurosci. 24, 7482-7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Kruisverwysing]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragsensensitiasie vir kokaïen word geassosieer met verhoogde AMPA-reseptore oppervlak uitdrukking in die kern accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Kruisverwysing]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005). Kern verleen langtermyn depressie en die uitdrukking van gedrags sensibilisering. Wetenskap 310, 1340-1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Kruisverwysing]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., et al. . (2014). D1R / GluN1 komplekse in die striatum integreer dopamien- en glutamaat sein om sinaptiese plastisiteit en kokaïen-geïnduceerde response te beheer. Mol. Psigiatrie 19, 1295-1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. . (2008). Kokaïen, maar nie natuurlike beloning self-administrasie of passiewe kokaïen-infusie produseer aanhoudende LTP in die VTA nie. Neuron 59, 288-297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
13. Conde V., Voll Mann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013). Omgekeer tydsafhanklike assosiatiewe plastisiteit in die menslike brein deur interhemisferiese interaksies. J. Neurophysiol. 109, 2260-2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen drang. Natuur 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamaat-oordrag in die nukleus-accumbens vergemaklik terugval in kokaïenverslawing. J. Neurosci. 20, 1-5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brusselse AB, et al. . (2007). Verspreide netwerk aksies deur nikotien verhoog die drempel vir spike-timing afhanklike plastisiteit in prefrontale korteks. Neuron 54, 73-87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Kruisverwysing]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., Van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). Deurlopende sinaptiese veranderinge onderliggend aandagstekorte veroorsaak deur nikotienblootstelling tydens adolessensie. Nat. Neurosci. 14, 417-419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Kruisverwysing]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., et al. . (2012). Adolessente nikotienblootstelling verhoog transaksionele nikotiniese reseptore met hoë affiniteit en remuleer sinotiese oordrag in ratmediale prefrontale korteks. FASEB J. 26, 1810-1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
19. Counotte DS, Spijker S., Van die Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, et al. . (2009). Langdurige kognitiewe tekorte as gevolg van adolessente nikotienblootstelling by rotte. Neuropsigofarmacologie 34, 299-306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Kruisverwysing]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Dwelm-ontlokte sinaptiese plastisiteit: buite die metaplastisiteit. Kur. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Kruisverwysing]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., et al. . (2013). Verminderde D-serienvlakke in die kernkampusse van kokaïenbehandelde rotte belemmer die induksie van NMDA-reseptor-afhanklike sinaptiese plastisiteit. Brein 136, 1216-1230. 10.1093 / brein / awt036 [PubMed] [Kruisverwysing]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). Die rol van D-serine as mede-agonis van NMDA-reseptore in die kernkampus: relevansie vir kokaïenverslawing. Front. Synaptiese Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Theoret H. (2012). Veranderde tweerigting plastisiteit en verminderde implisiete motoriese leer in harsingkundige atlete. Cereb. Cortex 22, 112-121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Kruisverwysing]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Dwelms wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Die neurale verjongingshipotese van kokaïenverslawing. Neigings Pharmacol. Sci. 35, 374-383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
26. EWDD (2013). Europese Drug Report 2013. Beskikbaar aanlyn by: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Glutamaat-reseptore op dopamienneurone beheer die volharding van kokaïen-soek. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Kruisverwysing]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Geneesmiddels van mishandeling en stres verhoog die uitdrukking van GluR1- en NMDAR1 glutamaat-reseptor subeenhede in die rat ventrale tegmentale area: algemene aanpassings onder kruis sensibiliserende middels. J. Neurosci. 16, 274-282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Voorfrontale korteks in die rot: projeksies aan subkortikale outonome, motoriese en limbiese sentra. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kruisverwysing]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Vinnige, verbygaande sinaptiese plastisiteit in verslawing. Neurofarmakologie 76 (Pt. B), 276-286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Terugval wat veroorsaak word deur leidrade wat kokaïen voorspel, hang af van vinnige, verbygaande sinaptiese potensiëring. Neuron 77, 867-872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stanke Viciute N., Hensley-Simon ME, et al. . (2013b). Herinstelling van nikotien soek word bemiddel deur glutamatergiese plastisiteit. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 110, 9124-9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Nikotienblootstelling tydens adolessensie lei tot kort- en langtermynveranderinge in spike-tydsbepalings-plastisiteit in rat prefrontale korteks. J. Neurosci. 32, 10484-10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
34. Grimm JW, Hoop BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptation. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking. Natuur 412, 141-142. 10.1038 / 35084134 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Konvergensie en segregasie van ventrale striatale insette en uitsette. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49-63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Kruisverwysing]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012). Neuroplastisiteit in sigarettrokers word onder onttrekking verander en gedeeltelik herstel deur nikotien-uiteensetting. J. Neurosci. 32, 4156-4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Kruisverwysing]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Die mediale prefrontale korteks in die rot: bewyse vir 'n dorso-ventrale onderskeiding gebaseer op funksionele en anatomiese eienskappe. Neurosci. Biobehav. Eerw. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatomiese analise van afferente projeksies na die mediale prefrontale korteks in die rot. Breinstruktuur. Funct. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). In vivo-kokaïen-ervaring genereer stille sinapse. Neuron 63, 40-47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Die rol van die GluR2 subeenheid in AMPA reseptor funksie en sinaptiese plastisiteit. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
41. Isak JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Bewys vir stille sinapse: implikasies vir die uitdrukking van LTP. Neuron 15, 427-434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
42. Johnson SW, North RA (1992). Opioïede opwek dopamienneurone deur hiperpolarisasie van plaaslike interneurone. J. Neurosci. 12, 483-488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruisverwysing]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA en enkefalienprojeksie vanaf die kernklem en ventrale pallidum na die ventrale tegmentale area. Neurowetenskap 57, 1047-1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Kruisverwysing]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). Oorgang na verslawing word geassosieer met 'n aanhoudende inkorting in sinaptiese plastisiteit. Wetenskap 328, 1709-1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Kruisverwysing]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxone herstel glutamaat homeostase en voorkom terugval na kokaïen soek. Biol. Psigiatrie 67, 81-84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebreeuse en anti-hebbiese spike-timing-afhanklike plastisiteit van menslike kortikortikale verbindings. J. Neurosci. 33, 9725-9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Kruisverwysing]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaïen-ervaring beheer bidireksionele sinaptiese plastisiteit in die kernklem. J. Neurosci. 27, 7921-7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Kruisverwysing]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012). Stil sinapse in selektief geaktiveerde kern volg neurone na kokaïensensitiasie. Nat. Neurosci. 15, 1556-1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Gerigte ontwrigting van kokaïen-geaktiveerde nukleone sluit neurone in om konteksspesifieke sensitiwiteit te voorkom. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014). Suur-senserende ioonkanale dra by tot sinaptiese oordrag en inhibeer kokaïen-ontlokte plastisiteit. Nat. Neurosci. 17, 1083-1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Neurale stroombaan kompetisie in kokaïen-soek: rolle van die infralimbiese korteks en kern accumbens dop. EUR. J. Neurosci. 35, 614-622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projeksie-spesifieke modulasie van dopamienneuron-sinapse deur aversive en lonende stimuli. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Beloning en aversie in 'n heterogene midbrain dopamienstelsel. Neurofarmakologie 76, 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Inset-spesifieke beheer van beloning en aversie in die ventrale tegmentale area. Natuur 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). Word kokaïen begeerte verminder deur N-Asetielcysteïen? Am. J. Psigiatrie 164, 1115-1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Kruisverwysing]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Die laterale habenula in verslawing en depressie: 'n anatomiese, sinaptiese en gedragsoorsig. EUR. J. Neurosci. 39, 1170-1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Kruisverwysing]
58. Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Rypwording van stille sinapse in amygdala-accumbens projeksie dra by tot die inkubasie van kokaïen-drang. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Herhaalde kokaïen blootstelling in vivo fasiliteer LTP induksie in midbrain dopamienneurone. Natuur 437, 1027-1031. 10.1038 / nature04050 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Verhoogde BDNF na kokaïenonttrekking fasiliteer LTP in mediale prefrontale korteks deur GABA-inhibisie te onderdruk. Neuron 67, 821-833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Serebellum tot motoriese korteks gepaardgaande assosiatiewe stimulasie veroorsaak tweerigting-STDP-agtige plastisiteit in menslike motoriese korteks. Front. Neurie. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
62. Lüscher C. (2013). Dwelm-ontlokte sinaptiese plastisiteit wat verslawende gedrag veroorsaak. J. Neurosci. 33, 17641-17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Kruisverwysing]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Dwelm-ontlokte sinaptiese plastisiteit in verslawing: van molekulêre veranderinge tot kringhervorming. Neuron 69, 650-663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Spike-tydsafhanklike langtermyn potensiering in die Dopamien-selle van Ventral Tegmental-area vereis PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Vinnige sintese en sinaptiese invoeging van GluR2 vir mGluR-LTD in die ventrale tegmentale area. Wetenskap 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Kruisverwysing]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokaïen inverts reëls vir sinaptiese plastisiteit van glutamaat oordrag in die ventrale tegmentale area. Nat. Neurosci. 14, 414-416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Kruisverwysing]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Kokaïen-ontlokte sinaptiese plastisiteit: volharding in die VTA lei tot aanpassings in die NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Kruisverwysing]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Sinaptiese meganismes onderlê nikotien-geïnduseerde opgewondenheid van breinbeloningsgebiede. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langtermyn potensiëring van opwindende insette tot breinbeloningsgebiede deur nikotien. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Kruisverwysing]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotienversterking van eksitatoriese insette na ventrale tegmentale area dopamienneurone. J. Neurosci. 31, 6710-6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
71. Mardikiese PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). 'N Onafhanklike verhoor van N-asetielcysteïen vir die behandeling van kokaïenafhanklikheid: 'n loodsstudie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie 31, 389-394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokaïen roep projeksiespesifieke sinaptiese plastisiteit aan van laterale habenula neurone. J. Neurosci. 32, 12641-12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Kruisverwysing]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaïen-selfadministrasie skaf selektief BPK in die kern van die nucleus accumbens af. Nat. Neurosci. 9, 868-869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Kruisverwysing]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). Nikotien versterking en kognisie herstel deur geteikende uitdrukking van nikotiniese reseptore. Natuur 436, 103-107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Kruisverwysing]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). 'N Enkele in-vivo blootstelling aan delta 9THC blokke endokannabinoïed-gemedieerde sinaptiese plastisiteit. Nat. Neurosci. 7, 585-586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Kruisverwysing]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). N-acetylcysteine ​​omskep kokaïen-geïnduceerde metaplasticiteit. Nat. Neurosci. 12, 182-189. 10.1038 / nn.2250 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Geneesmiddels van mishandeling en stremming belemmer LTP by inhibitiewe sinapse in die ventrale tegmentale area. EUR. J. Neurosci. 32, 108-117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrasterende vorms van kokaïen-ontlokte plastisiteitsbeheer komponente van terugval. Natuur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kruisverwysing]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Terugkeer van kokaïen-ontlokte sinaptiese potensiëring herstel dwelm-geïnduseerde aanpasbare gedrag. Natuur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kruisverwysing]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbiese prefrontale korteks is verantwoordelik vir die inhibering van kokaïen wat in uitgestorwe rotte voorkom. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Bydraes van kern sluit in kern en dop GluR1 wat AMPA-reseptore bevat in AMPA- en kokaïen-primêre herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Brein Res. 1215, 173-182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neurofarmakologie 47 (Suppl. 1), 33-46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Kruisverwysing]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron 37, 577-582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Kruisverwysing]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Kokaïen self-administrasie verminder opwindende reaksies in die muskelkern accumbens dop. Neuropsigofarmacologie 31, 1444-1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Kruisverwysing]
85. Schultz W. (1998). Voorspellende beloning sein van dopamienneurone. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptiese glutamaat-oordrag as gevolg van verswakte glutamaatopname bemiddel heroïne-terugval. J. Neurosci. 34, 5649-5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Meganismes van verbetering van menslike motoriese korteks opgewondenheid veroorsaak deur intervensionele gepaste assosiatiewe stimulasie. J. Physiol. 543, 699-708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Induksie van plastisiteit in die menslike motoriese korteks deur gepaardgaande assosiatiewe stimulasie. Brein 123, 572-584. 10.1093 / brein / 123.3.572 [PubMed] [Kruisverwysing]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Elektrofisiologiese karakterisering van GABAergiese neurone in die ventrale tegmentale area. J. Neurosci. 18, 8003-8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Herhaalde kokaïen-selfadministrasie verander verwerking van kokaïenverwante inligting in rat prefrontale korteks. J. Neurosci. 26, 8004-8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Kruisverwysing]
91. Swanson LW (1982). Die projeksies van die ventrale tegmentale area en aangrensende streke: 'n gekombineerde fluorescerende retrograde-spore en immunofluorescensstudie in die rot. Brein Res. Bul. 9, 321-353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Inhibisie van GABAergiese neurotransmissie in die ventrale tegmentale area deur cannabinoïede. EUR. J. Neurosci. 15, 2057-2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Kruisverwysing]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). Neurale basisse vir verslawende eienskappe van bensodiasepiene. Natuur 463, 769-774. 10.1038 / nature08758 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Veranderinge in ionotropiese glutamaat-reseptor subeenhede tydens binge kokaïen selfadministrasie en onttrekking aan rotte. J. Neurochem. 89, 1021-1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Menslike sinapse toon 'n wye temporale venster vir spike-tyd-afhanklike plastisiteit. Front. Synaptiese Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., die Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, et al. . (2014). Hoë bandwydte sinaptiese kommunikasie en frekwensieopsporing in menslike neocortex. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Bewegingsverwante kortikale stimulasie kan die menslike motoriese plastisiteit veroorsaak. J. Neurosci. 30, 11529-11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Kruisverwysing]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Langdurige depressie in die kernklem: 'n neurale korrelaat van gedragsensensitiasie vir kokaïen. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Kruisverwysing]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). Ko-aktivering van VTA DA en GABA neurone bemiddel nikotien versterking. Mol. Psigiatrie 18, 382-393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Kruisverwysing]
100. Ongelose MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Enkel blootstelling aan kokaïene in vivo veroorsaak langtermyn potensiering in dopamienneurone. Natuur 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Kruisverwysing]
101. Verenigde Nasies se kantoor oor dwelms en misdaad (2014). Wêrelddwelmverslag 2014. Herndon, VA: Verenigde Nasies se publikasie.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. . (2008). Prefrontale korteks AMPA reseptor plastisiteit is noodsaaklik vir cue-geïnduceerde terugval na heroïne-soek. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Kruisverwysing]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010). Ekstracellulêre matriks plastisiteit en GABAergiese remming van prefrontale kortekspiramidale selle vergemaklik terugval na heroïen soek. Neuropsigofarmacologie 35, 2120-2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
104. Van die Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). "Die sinaptiese patologie van dwelmverslawing," in Synaptic Plasticity Advances in eksperimentele medisyne en biologie, eds Kreutz MR, Sala C., redakteurs. (Wene: Springer Wene;), 469-491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Ober Mayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., et al. . (2013). Meganismes onderliggend aan die reëls vir assosiatiewe plastisiteit by volwasse menslike neokortiese sinapse. J. Neurosci. 33, 17197-17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Kruisverwysing]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Die verslaafde menslike brein: insigte van beeldende studies. J. Clin. Belê. 111, 1444-1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Die neurowetenskap van verslawing. Nat. Neurosci. 8, 1429-1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Kruisverwysing]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Blok van alfa-amino-3-hydroxy-5-metiel-4-isoksasoolpropioniensuur (AMPA) -reseptore deur polimamiene en poliamien-toksiene. J. Pharmacol. Exp. En daar. 278, 669-678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Die dopamien vervoerder: 'n waaksaam grensbeheer vir psigostimulerende aksie. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215-232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Kruisverwysing]
110. Wyslike RA (2004). Dopamien, leer en motivering. Nat. Ds. Neurosci. 5, 483-494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Kruisverwysing]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA reseptor plastisiteit in die nucleus accumbens na herhaalde blootstelling aan kokaïen. Neurosci. Biobehav. Eerw. 35, 185-211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalsiumpermeabele AMPA-reseptore in die VTA en kernklemme ná kokaïenblootstelling: wanneer, hoe en hoekom? Front. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003). 'N Tydelike asimmetriese Hebreeuse reël wat plastisiteit beheer in die menslike motoriese korteks. J. Neurophysiol. 89, 2339-2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Kruisverwysing]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). Tydsafhanklike plastisiteit in menslike primêre somatosensoriese korteks. J. Physiol. 565, 1039-1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
115. Wêreldgesondheidsorganisasie (2008). Die wêreldwye las van siektes: 2004 Update. Genève: Wêreldgesondheidsorganisasie Pers.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). Uitdrukking van kokaïen-ontlokde sinaptiese plastisiteit deur GluN3A-bevattende NMDA-reseptore. Neuron 80, 1025-1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Kruisverwysing]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Rol van NMDA reseptore in dopamienneurons vir plastisiteit en verslawende gedrag. Neuron 59, 486-496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]