Modulasie van die glutamatergiese oordrag deur Dopamien: 'n fokus op Parkinson, Huntington en Addiction siektes (2015)

Spring na:

Abstract

Inleiding

Dopamien (DA) is 'n katekolamien wat as neuromodulator optree deur 'n belangrike rol te speel in motoriese en kognitiewe funksies sowel as in beloningsverwerking.

Ons hoofbegrip van die DA-oordrag kom uit studies van die middelbrein DA-stelsel wat beide Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) en Ventrale Tegmentale Area (VTA-A10) verstaan. Eersgenoemde is aan die oorsprong van die nigrostriatale pad waar DA neurone na die dorsale striatum projekteer en 'n sentrale rol speel in die beheer van fyn motoriese funksies. In plaas daarvan vorm DA neurone binne die VTA die mesostriatale pad en projekteer na die ventrale striatum (of Nucleus accumbens, NaC) wat 'n belangrike rol speel in beloningsverwerking (Paillé et al., 2010; Tritsch en Sabatini, 2012). Hhoe vorm DA al hierdie verskillende funksies in die brein? In beide stroombane tree DA op as 'n neuromodulator wat die glutamatergiese insette op die hoofneurone reguleer en dus die striatale uitset beheer. Meer as 95% van striatale neurone word deur Medium Spiny Neurone verteenwoordig (MSN'e; Kreitzer, 2009) wat asimmetriese sinapse vorm met glutamatergiese projeksies en simmetriese kontakte by die DA-insette. Daarom beïnvloed die aktiwiteit van DA neurone en die gevolglike vrystelling van DA in die nabyheid van die sinaptiese spleet vinnig sinaptiese oordrag, intrinsieke prikkelbaarheid en dendritiese integrasie (Tritsch en Sabatini, 2012), wat die verskillende funksies van DA in die brein gedeeltelik verduidelik. Dit is belangrik dat DA glutamatergiese transmissie kan moduleer deur die konvergensie-effek op MSN'e, ​​deur op D2-R op te tree wat presinapties op Glutamatergiese insette geleë is of deur opwindende insette op GABAergiese en Cholinergiese interneurone te moduleer.

IInteressant genoeg, manifesteer verskeie neurodegeneratiewe en neuropsigiatriese versteurings, insluitend Parkinson, Huntington en verslawingverwante siektes, 'n wanregulering van glutamaat en DA sein binne die striatum. In hierdie oorsig sal ons ons aandag fokus op die meganismes onderliggend aan die modulasie van die glutamatergiese oordrag deur DA in die nigrostriatale en mesostriatale stroombane (Figuur (Figure11).

  

Figuur 1

Nigrostriatale en Mesostriatale stroombane. Sagittale aansig van die opwindende insette op die nigrostriatale en mesostriatale stroombane.

Nigrostriatale kring

DA neurone van die SNc-projek na die dorsale striatum. Hierdie struktuur word hoofsaaklik bevolk deur MSN'e wat in twee populasies geklassifiseer word volgens hul aksonale projeksies en DA-reseptor uitdrukking.

• DA-reseptor tipe 1 (D1R)-bevattende MSN'e vorm die direkte pad en stuur hul aksone na die GABAergiese uitsetkerne van die basale ganglia, tdie interne segment van die Globus Pallidus (GPi) en die Substantia Nigra pars reticulata (SNr), wat op hul beurt hul afferensies na die motoriese kerne van die talamus stuur.
• DA-reseptor tipe 2 (D2R)-bevattende MSN'e vorm die indirekte pad en stuur hul aksone na die eksterne segment van die Globus Pallidus (GPe), wat op hul beurt na die glutamatergiese neurone van die Sub-Talamus Nucleus (STN) projekteer. STN-neurone stuur dan hul aksone na die basale ganglia-uitsetkerne (GPi en SNr) waar hulle opwindende sinapse op die inhiberende uitsetneurone vorm.

Aktivering van die direkte en indirekte pad het 'n teenoorgestelde effek op beweging:

1. aktivering van die direkte baan deïnhibeer die thalamokortikale projeksies en lei tot aktivering van die kortikale premotoriese stroombane wat bewegings vergemaklik.
2. Die aktivering van die indirekte pad inhibeer eerder die thalamokortikale projeksieneurone wat die premotoriese dryfkrag verminder en bewegings inhibeer (Kreitzer en Malenka, 2008).

• Interessant genoeg is hierdie model onlangs uitgedaag en daar is voorgestel dat die twee paaie struktureel en funksioneel verweef is (Dunah en Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Deur op D1R of D2R op te tree, moduleer DA verskillend die aktiwiteit van die direkte en indirekte pad wat beide die prikkelbaarheid van MSN's in die striatum beheer en sinaptiese plastisiteit by verskillende glutamatergiese insette beheer. Die meerderheid glutamatergiese afferente op die dorsale striatum ontstaan ​​in die korteks en talamus. Terwyl kortikostriatale afferensies motoriese en kognitiewe inligting kan dra, dra thalamostriatale inligting oor vir die beloning opvallend en die wakkerheid (Huerta-Ocampo et al., 2014). Ten spyte van hierdie siening vorm beide kortikostriatale en thalamostriatale terminale sinaptiese kontakte met D1 en D2 MSN'e en die konvergensie van hul insette dui daarop dat hulle op soortgelyke wyse betrokke is by aktivering van die MSN'e.

Groot funksionele verskille in hierdie weë is gevind, wat insetafhanklike verskille in sinaptiese funksies voorstel (Smeal et al., 2008). Toekomstige studies is nodig om die insetsegregasie op die direkte en indirekte striatale weë en hul funksionele implikasies te ondersoek.

Mesostriatale kring

Hierdie stroombaan het sy oorsprong in die VTA waar DA neurone na D1 en D2 MSN'e van die ventrale striatum projekteer. Alhoewel die teenwoordigheid van D1 en D2 MSN'e in die ventrale striatum goed gevestig is, is daar verskeie bewyse wat toon dat projeksies van die NAc moontlik nie so geskei is soos vir die dorsale striatum nie. Dit is inderdaad getoon dat beide D1 en D2 MSN'e na die ventrale pallidum projekteer, terwyl D1 MSN'e ook direk na die VTA kan projekteer (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). Ten spyte van hierdie verskille, dit is goed vasgestel dat D1 en D2 MSN'e in die NAc verskillende elektrofisiologiese eienskappe vertoon (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) en reageer verskillend op VTA-stimulasie (Grueter et al., 2010; Paillé et al., 2010). Ten spyte van hierdie duidelike segregasie van D1 en D2 wat MSN bevat, moet daar melding gemaak word van die bestaan ​​van 'n klein populasie neurone wat beide D1Rs en D2Rs bevat (Matamales et al., 2009).

Soortgelyk aan die nigrostriatale kring, moduleer en integreer DA glutamatergiese sinaptiese insette van die prefrontale korteks, die amygdala en die hippokampus. Interessant genoeg is verskillende vorme van sinaptiese plastisiteit beskryf by verskillende opwindende insette op D1 en D2 MSN's wat daarop dui dat spesifieke patroon van neuronale aktiwiteit wat saamval met DA-sein nodig is vir spesifieke beloningsverwante gedragsuitkomste (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

DA-reseptore en seinweë

DA-oordrag word bemiddel deur guaniennukleotiedbindende proteïengekoppelde reseptore (GPCR's). Hulle is metabotropiese reseptore met sewe transmembraandomeine gekoppel aan G-proteïene wat lei tot die vorming van tweede boodskappers en die aktivering of inhibisie van daaropvolgende seinkaskades. Alhoewel vyf verskillende DA-reseptore tot dusver gekloon is, is dit moontlik om hulle in twee hoofpopulasies te klassifiseer volgens hul strukture en hul farmakologiese eienskappe: (a) D1-agtige reseptore (D1 en D5) wat cAMP-produksie stimuleer; en (b) D2-agtige reseptore (D2, D3 en D4) wat die intrasellulêre cAMP-vlakke verminder. Die vermoë van D1-agtige en D2-agtige reseptore om die konsentrasie van cAMP in teenoorgestelde rigtings te moduleer, en dus die stroomaf seintransduksie, hang af van hul interaksie met spesifieke G-proteïene.

D1-agtige reseptore is die mees uitgedrukte DA-reseptor in die brein, is hoofsaaklik gelokaliseer binne die voorbrein en het, in vergelyking met die D2-agtige familie, 'n hoogs gekonserveerde volgorde (Tritsch en Sabatini, 2012). Binding van DA met D1-agtige reseptore lei tot 'n toename in die adenylyl cyclase aktiwiteit en 'n gevolglike styging in cAMP vlakke. Hierdie pad induseer die aktivering van proteïenkinase A (PKA) en die fosforilering van verskillende substrate sowel as die induksie van onmiddellike vroeë geenuitdrukking wat bydra tot die algehele D1R-reaksie (Beaulieu en Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA en cAMP-gereguleerde fosfoproteïen, 32kDa) is een van die mees bestudeerde PKA-substrate wat deur DA geaktiveer word en bied 'n meganisme vir die integrasie van inligting by dopaminoseptiewe neurone (Svenningsson et al., 2004). Deur die beheer van Proteïenfosfatase-1 (PP-1), reguleer DARPP-32 neuronale prikkelbaarheid sowel as glutamatergiese oordrag. Aktivering van die cAMP/PKA/DARPP-32-roete verhoog inderdaad die opening van die L-tipe Ca2+ kanale wat die oorgang van MSN'e na 'n hoër vlak van prikkelbaarheid bevorder (Vergara et al., 2003). Terselfdertyd bevorder die aktivering van hierdie pad die fosforilering van beide AMPAR's en NMDAR's wat 'n meganisme bied vir die direkte beheer van glutamatergiese transmissie deur DA-sein (Snyder et al., 1998, 2005).

Daar is veelvuldige modulerende effekte na D2R-aktivering. Eerstens word hierdie reseptore met Gi/o-proteïene gekoppel en hul aktivering moduleer cAMP-sein negatief, wat die fosforilering van die stroomaf-proteïene (PKA-teikens), soos DARPP-32, verminder. Terselfdertyd inhibeer aktivering van D2R, via die Gβγ subeenhede, L-tipe Ca²⁺ kanaliseer en aktiveer G-proteïen-gekoppelde Inwaarts Regstellende Kalium (K⁺) kanale (GIRK) wat 'n afname in neuronale prikkelbaarheid en 'n vermindering in die sintese en vrystelling van DA veroorsaak (Kebabian en Greengard, 1971). Boonop is D2R's ook presynatpies geleë op die opwindende insette waar glutamaat vrystelling beïnvloed en op ChaT interneurone in die striatum waar dit bydra tot die vermindering van Ach vrystelling (Surmeier et al., 2007).

Interessant genoeg het DA 'n laer affiniteit vir D1R's in vergelyking met D2R's, wat dui op 'n ander effek op die direkte en indirekte pad tydens toniese of fasiese DA vrystelling. Daar is inderdaad voorgestel dat fasiese vrystelling D1R's aktiveer om limbiese insette te fasiliteer, terwyl toniese vrystelling tweerigting D2R'e op PFC-insette aktiveer (Floresco et al., 2003; Gaan en genade, 2005; Goto et al., 2007). Dit is belangrik om te oorweeg dat die verskillende effekte van DA die funksies van die breinstreke wat DA-insette ontvang, verander. Inderdaad, 'n veranderde DA-modulasie van die opwindende insette op hierdie streke speel 'n belangrike rol in die patofisiologie van baie neurologiese afwykings (Goto et al., 2007).

DA-modulasie van NMDARs en AMPARs

DA moduleer die funksionering van die glutamatergiese sinaps deur op verskillende vlakke op te tree. Die klassieke siening dui aan dat DA die aktiwiteit van ionotropiese glutamaatreseptore kan reguleer met 'n vermindering van AMPAR-ontlokte response en 'n toename van NMDAR-ontlokte response (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda en Levine, 1998; Graham et al., 2009). Veral, aktivering van D1R lei gewoonlik tot potensiasie van NMDAR-afhanklike strome, terwyl aktivering van D2R 'n afname van AMPAR-afhanklike response induseer. Hierdie siening het 'n sleutelrelevansie in die striatum waar dopaminerge terminale sinaptiese kontakte by die nek van MSN-stekels vorm, terwyl die kop insette van glutamatergiese terminale ontvang (Surmeier et al., 2007).

Interessant genoeg toon NMDAR's in die kortikostriatale sinaps eienaardige kenmerke. Inderdaad, selfs al verteenwoordig GluN2B die oorheersende regulatoriese subeenheid wat in hierdie breinarea uitgedruk word (Dunah en Standaert, 2001), is daar voorgestel dat GluN2A- maar nie GluN2B-bevattende NMDARs 'n onderdrukking van sinaptiese oordrag veroorsaak wat nie aktivering van kortikostriatale neurone behels nie, maar dit is eerder bemiddelde NMDARs by MSN sinapse (Schotanus en Chergui, 2008a). Interessant genoeg het onlangse verslae voorgestel dat GluN2A- en GluN2B-subeenhede verskillend bydra tot die glutamatergiese oordrag in striatale MSN'e (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). Terwyl genetiese delesie of farmakologiese blokkade van GluN2A D1R-gemedieerde potensiasie van NMDAR-afhanklike response verhoog, verminder inhibisie van GluN2B hierdie potensiasie, wat 'n teenbalans van hul onderskeie funksies voorstel. Boonop het dit getoon dat GluN2A-subeenhede hoofsaaklik bydra tot NMDA-reaksies in D1-MSN'e, ​​terwyl GluN2B-subeenhede meer betrokke is by NMDA-reaksies in D2R-selle (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

Verskeie studies het die effek van D1R-stimulasie op NMDAR-subeenheidhandel by die sinaptiese membraan ondersoek. Farmakologiese aktivering van D1R verhoog NMDAR se oppervlakvlakke (Hallett et al., 2006; Paoletti et al., 2008) en NMDAR-lokalisering in die sinaptosomale membraanfraksie deur stimulasie van die tyrosienkinase Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). In meer besonderhede is getoon dat behandeling met D1R-agonis (SKF38393) lei tot 'n beduidende afname van GluN2A-bevattende NMDAR's en tot 'n gepaardgaande toename in ruggraatkopwydte (Vastagh et al., 2012). Interessant genoeg het gesamentlike behandeling van kortikostriatale snye met GluN2A-antagonis (NVP-AAM077) en D1R-agonis die toename in dendritiese ruggraatkopwydte wat met SKF38393 alleen waargeneem is, aangevul. Omgekeerd het GluN2B-antagonis (ifenprodil) enige morfologiese effek geblokkeer wat deur D1-aktivering veroorsaak word (Vastagh et al., 2012). Verdere studies is egter steeds nodig vir 'n omvattende begrip van die spesifieke rol van GluN2A- vs. GluN2B-bevattende NMDAR's in die modulasie van dendritiese ruggraatmorfologie by striatale MSN's.

BAC-transgeniese muise wat EGFP in D1R- en D2R-positiewe selle uitdruk (Valjent et al., 2009) is onlangs gebruik om DA-afhanklike modulasie van MSN'e noukeurig te ontleed binne die direkte en indirekte weë (Cepeda et al., 2008). In ooreenstemming met vorige studies, is D1R-afhanklike modulasie van glutamaat-opgewekte response gekorreleer met die aktivering van direkte baanneurone. Inteendeel, D2R-afhanklike vermindering van glutamaat-ontlokte response was spesifiek vir die indirekte pad (André et al., 2010). Boonop is onlangse en gevorderde gereedskap soos optogenetika en gesofistikeerde Ca²⁺ beeldvorming het getoon dat aktivering van D2-reseptore NMDAR-geïnduseerde response verminder deur presinaptiese modulasie van glutamaatvrystelling (Higley en Sabatini, 2010).

Verskeie studies wat die naasbestaan ​​van D1R's en NMDAR's by striatale MSN-sinapse beskryf, dui veral op die teenwoordigheid van 'n moontlike direkte molekulêre interaksie tussen die twee reseptorsisteme (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). 'n Direkte interaksie tussen hierdie twee reseptore is oorspronklik voorgestel deur Lee et al. (2002), wat mede-immunopresipitasie van D1R met GluN1/GluN2A subeenhede van die NMDAR getoon het. Hierdie interaksie is nie staties nie, maar word verminder deur D1R-aktivering (Lee et al., 2002; Luscher en Bellone, 2008). Daarbenewens is ontwrigting van D1R-interaksie met GluN2A-bevattende NMDAR's deur peptiede wat inmeng voldoende om 'n modulasie van NMDAR-strome te induseer, wat dus 'n direkte rol vir hierdie reseptor-reseptorbinding in NMDA-oordrag voorstel (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Die kwessie is egter meer ingewikkeld aangesien in beide striatale neurone en getransfekteerde HEK293-selle, D1R direk met GluN1-subeenheid in wisselwerking tree om 'n konstitutiewe oligomere kompleks te vorm wat na die plasmamembraan gewerf word deur die teenwoordigheid van GluN2B-subeenheid (Fiorentini et al., 2003). Boonop skakel hierdie interaksie D1R-internalisering af, 'n deurslaggewende adaptiewe reaksie wat normaalweg op agonistiese stimulasie plaasvind (Fiorentini et al., 2003).

Meer onlangse studies het hoë-resolusie enkel nanopartikel lewendige beeldvormingstegnieke toegepas om die rol van die dinamiese interaksie tussen D1R en NMDAR by hippokampale sinapse te ondersoek (Ladepeche et al., 2013a). Die voorkoming van die fisiese interaksie tussen D1R en GluN1 deur inmenging van peptied is in staat om die sinaptiese stabilisering van D1R ten volle te vernietig, wat dus daarop dui dat D1R's dinamies by glutamatergiese sinapse behou word deur 'n meganisme wat die interaksie met NMDAR vereis (Ladepeche et al., 2013a). Boonop verhoog die ontwrigting van D1R/NMDAR-kompleks NMDAR-sinaptiese inhoud deur 'n vinnige laterale herverspreiding van die reseptore, en bevoordeel langtermyn sinaptiese potensiasie (Ladepeche et al., 2013b). In die besonder verminder D1R-aktivering D1R/GluN1-interaksie by perisinaptiese terreine en laat die laterale diffusie van NMDAR's na die postsinaptiese digtheid toe waar hulle die induksie van langtermynpotensiëring ondersteun (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche et al., 2013b).

D2-tipe DA-reseptore wissel ook met NMDAR's. By die postsinaptiese digtheid vorm D2R's 'n spesifieke kompleks met die NMDAR's deur die C-terminale domein van GluN2B subeenheid (Liu et al., 2006). Interessant genoeg, DA-stimulasie deur kokaïen (i) verhoog die D2R/GluN2B-interaksie; (ii) verminder die assosiasie van CaMKII met GluN2B; (iii) verlaag die CaMKII-afhanklike fosforilering van GluN2B (Ser1303); en (iv) inhibeer NMDA-reseptor-gemedieerde strome in MSN'e (Liu et al., 2006).

DA kan ook die aktiwiteit van AMPAR's moduleer wat lei tot 'n vermindering van AMPAR-ontlokte response (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda en Levine, 1998; Bellone en Lüscher, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown et al., 2010). Vroeë studies wat in gekweekte neurone uitgevoer is, het getoon dat aktivering van D1R in striatale MSN's die fosforilering van AMPAR's deur PKA sowel as die potensiasie van huidige amplitude bevorder (Price et al., 1999). D2Rs-antagoniste verhoog die fosforilering van GluR1 by Ser845 sonder om die fosforilering by Ser831 te beïnvloed (Håkansson et al., 2006). Dieselfde effek word waargeneem met etiklopried, 'n selektiewe D2R-antagonis. Inteendeel, D2R-agonis-kinpirol het GluR1-fosforilering by Ser845 verminder (Håkansson et al., 2006). Modulasie van DA-reseptore is ook in staat om AMPAR-handel by die sinaptiese membrane te reguleer. In die besonder, behandeling met D1R agonis lei tot 'n toename van AMPA reseptor subeenhede oppervlak uitdrukking (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh et al., 2012).

DA-modulasie van sinaptiese plastisiteit

DA speel 'n belangrike rol in die modulering van langtermynveranderinge in sinaptiese sterkte. Een van die beste gekarakteriseerde vorme van sinaptiese plastisiteit in die striatum is die langtermyn depressie (LTD). In die dorsale en ventrale striatum vereis hierdie vorm van plastisiteit die gepaardgaande aktivering van mGluR5 en spanning-gehekte kalsiumkanale en dit word uitgedruk deur die vrystelling van endokannabinoïede (eCB's). eCB's tree retrograde op hul CB-reseptore in en verminder die waarskynlikheid van glutamaatvrystelling (Robbe et al., 2002; Kreitzer en Malenka, 2005).

Interessant genoeg, tsy vorm van LTD hang af van die aktivering van D2R's, maar of dit omstrede is of dit slegs uitgedruk word by glutamatergiese insette op MSN'e van die indirekte pad van die dorsale striatum. Inderdaad, terwyl eCB-LTD die eerste keer gekarakteriseer is in D2R MSN'e van die dorsale striatum (Kreitzer en Malenka, 2007), is hierdie vorm van plastisiteit beskryf in beide D1R en DR2 striatale neurone van die direkte en indirekte weë in BAC transgeniese muise (Wang et al., 2006). Een moontlike verklaring vir die uitdrukking van hierdie vorm van LTD by MNS sinapse wat nie D2Rs uitdruk nie, is dat, in beide seltipes, D2R-afhanklikheid van LTD induksie nie direk is nie, maar dit hang eerder af van die aktivering van D2Rs in cholinergiese interneurone ( Wang et al., 2006).

Langtermyn potensiasie (LTP) by opwindende insette op MSN'e in die dorsale en ventrale striatum word minder gekenmerk, en die inligting wat tot dusver beskikbaar is, is selfs meer kontroversieel in vergelyking met striatal LTD as gevolg van die verskeidenheid protokolle wat gebruik word om hierdie vorm van plastisiteit deur verskillende laboratoriums te veroorsaak. In die dorsale striatum hang LTP-induksie op D1 MSN's af van D1R's, terwyl dieselfde vorm van sinaptiese plastisiteit in D2 MSN's die aktivering van adenosien A2R vereis (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). In beide die direkte en indirekte weë lei die aktivering van D1Rs en A2Rs, en die gepaardgaande aktivering van NMDARs tot die fosforilering van DARPP-32 en MAPKs wat betrokke is by die uitdrukking van LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr en Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). In die ventrale striatum veroorsaak 'n protokol van hoëfrekwensiestimulasie (HFS) 'n vorm van LTP wat staatmaak op die aktivering van D1Rs maar nie D2Rs nie (Schotanus en Chergui, 2008b). Interessant genoeg het vorige werk getoon dat LTP benadeel word deur beide D1- en D2-antagoniste wat daarop dui dat hierdie vorm van LTP hang af van DA-konsentrasie (Li en Kauer, 2004). 'n Onlangse studie, wat selidentifikasie gebruik, het gerapporteer dat hoewel HFS-LTP in beide D1 en D2 MSN's geïnduseer word, hierdie vorm van LTP slegs deur kokaïenbehandeling in die direkte pad geblokkeer word (Pascoli et al., 2011b). Die skrywers het die induksie- en uitdrukkingsmeganismes van hierdie LTP gekenmerk, wat na berig word NMDA- en ERK-wegafhanklik was. Toekomstige studies word vereis om die meganismes onderliggend aan LTP in die indirekte pad te ondersoek, en om hierdie vorm van sinaptiese plastisiteit op 'n insetspesifieke wyse te karakteriseer.

Die rol van DA in die regulering van striatale plastisiteit is aangespreek deur die meganismes van Spike Time Dependent Plasticity (STDP) in die dorsale striatum te ontleed. In beide D1 en D2 MSN'e volg sinaptiese plastisiteit Hebbiese reëls. LTP word inderdaad geïnduseer wanneer postsinaptiese spiking op sinaptiese aktiwiteit volg (positiewe tydsberekening), terwyl LTD bevoordeel word wanneer die volgorde omgekeer word (negatiewe tydsberekening). In vergelyking met ander sinapse, in die dorsale striatum, speel DA belangrike rolle in die bepaling van die teken van sinaptiese plastisiteit. In die direkte pad gee positiewe tydsberekening slegs aanleiding tot LTP wanneer D1 gestimuleer word, anders lei dit tot BPK. In plaas daarvan, negatiewe tydsberekening veroorsaak LTD wanneer D1R's nie gestimuleer word nie. In die indirekte pad is D2 sein nodig vir LTD wanneer die postsinaptiese spiking gevolg word deur sinaptiese stimulasie. Wanneer D2R's geblokkeer word en A2R's gestimuleer word, induseer dieselfde paringsprotokol LTP (Shen et al., 2008). Daarom verseker DA-modulasie in die dorsale striatum dat die tweerigting sinaptiese plastisiteit die Hebbiese reëls volg. Verdere ondersoek is nodig om te bepaal of hierdie reëls van toepassing is op alle glutamatergiese insette en op die ventrale striatum too.

Parkinson siekte

Parkinson se siekte (PD) fisiopatologie is gekoppel aan 'n wydverspreide degenerasie van DA-vrystellende neurone van die Substantia Nigra pars compacta (SNpc), met die verlies van DA wat striatale projekterende neurone bereik (Obeso et al., 2010). Die degenerasie van die nigrostriatale dopaminergiese pad lei tot beduidende morfologiese en funksionele veranderinge in die striatale neuronale stroombane, insluitende veranderinge van die kortikostriatale glutamatergiese sinaptiese argitektuur (Sgambato-Faure en Cenci, 2012; Mellone en Gardoni, 2013) en die gevolglike verlies van striatale sinaptiese plastisiteit (Calabresi et al., 2014). 'n Baie elegante studie het die asimmetrie van die effek van DA-denervasie op die konnektiwiteit van striatonigrale en striatopallidale MSN's getoon (Day et al., 2006). Veral, DA-uitputting lei tot 'n diepgaande afname in dendritiese stekels en glutamatergiese sinapse op striatopallidale MSN's, maar nie op striatonigrale MSN's nie (Day et al., 2006).

Daar is onlangs gewys dat verskillende grade van DA-denervasie die induksie en die handhawing van twee afsonderlike en teenoorgestelde vorme van kortikostriatale sinaptiese plastisiteit verskillend beïnvloed (Paillé et al., 2010). 'n Onvolledige (ongeveer 75%) nigrale denervasie beïnvloed nie kortikostriatal LTD in MSN'e nie, wat egter deur 'n volledige letsel opgehef word. Hierdie resultaat dui aan dat 'n lae hoewel kritieke vlak van DA vir hierdie vorm van sinaptiese plastisiteit vereis word. Omgekeerd verander 'n onvolledige DA-denervasie die instandhouding van LTP in MSN's dramaties, wat 'n kritieke rol van hierdie vorm van sinaptiese plastisiteit in die vroeë motoriese parkinsoniese simptome toon (Paillé et al., 2010). In twee verskillende modelle van PD Shen et al. (2008) het getoon dat in D2R-uitdrukkende MSN'e, ​​LTP nie net deur die gewone paringsprotokol geïnduseer is nie, maar ook met 'n gevalideerde protokol wat bekend is om LTD te induseer. Omgekeerd, in D1R-uitdrukkende MSN's produseer 'n protokol wat normaalweg LTP induseer 'n robuuste vorm van LTD wat sensitief was vir CB1-reseptorblok (Shen et al., 2008). Wanbalanse tussen neurale aktiwiteit in die direkte teenoor die indirekte pad is aangedui as 'n groot gebeurtenis onderliggend aan ernstige motoriese tekorte wat in PD waargeneem is (Calabresi et al., 2014). In modelle van PD is eCB-bemiddelde LTD afwesig, maar word gered deur behandeling met D2R-reseptoragonis of met inhibeerders van eCB-afbraak (Kreitzer en Malenka, 2007), dui dus op eCB-gemedieerde depressie van indirekte-baan sinapse as 'n kritieke speler in die beheer van motoriese gedrag in PD.

Veranderinge van NMDAR-subeenheidsamestelling by MSN se sinapse is aangemeld om hierdie veranderde uitdrukking van plastisiteit te onderhou (Sgambato-Faure en Cenci, 2012; Mellone en Gardoni, 2013). Dit is bekend dat NMDAR's gekenmerk word deur GluN2A- en GluN2B-regulerende subeenhede in MSN's, wat GluN2B die volopste is (Dunah en Standaert, 2001). Veranderinge in sinaptiese NMDAR GluN2A/GluN2B subeenheidverhouding in striatale MSN's korreleer met die motoriese gedragsafwykings wat in 'n rotmodel van PD waargeneem word (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone en Gardoni, 2013). In die besonder, vlakke van GluN2B is spesifiek verminder in sinaptiese fraksies van volledig-beseerde 6-OHDA rotte in vergelyking met sham-opereerde rotte in die afwesigheid van GluN2A veranderinge in dieselfde monsters (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillé et al., 2010). Daarbenewens, in die 6-OHDA-model van PD, het rotte met 'n gedeeltelike letsel van die nigrostriatale pad (ongeveer 75%) 'n dramatiese toename in die GluN2A-immuunkleuring by die sinaps getoon sonder enige veranderinge van GluN2B (Paillé et al., 2010). Algehele dui hierdie data op 'n verhoogde GluN2A/GluN2B-verhouding by MSNs sinapse in verskillende stadiums van DA-denervasie in eksperimentele rotmodelle van PD. Gevolglik is 'n seldeurlaatbare peptied wat inmeng met die interaksie tussen GluN2A en die steierproteïen PSD-95 in staat om die sinaptiese vlakke van GluN2A-bevattende NMDAR's te verminder en om die fisiologiese NMDAR-samestelling en sinaptiese plastisiteit in MSN's te red (Paillé et al. , 2010). Boonop normaliseer stimulasie van D1R's deur sistemiese toediening van SKF38393 NMDAR-subeenheidsamestelling en verbeter motoriese gedrag in 'n model van vroeë PD wat 'n kritiese verband tussen 'n spesifieke subgroep DA-reseptore en NMDAR's en motoriese prestasies vestig (Paillé et al., 2010).

In geheel toon die ontluikende patofisiologiese prentjie dat die sterkte van glutamatergiese seine vanaf die korteks na die striatum dinamies gereguleer kan word deur die verskillende mate van DA-denervasie tydens die vordering van die siekte (Figuur (Figure2) .2). Trouens, tweerigtingveranderinge in kortikostriatale sinaptiese plastisiteit word krities beheer deur die graad van nigrale denervasie wat die endogene DA-vlakke en die samestelling van striatale NMDAR's beïnvloed (Sgambato-Faure en Cenci, 2012).

  

Figuur 2

Molekulêre en funksionele veranderinge by die glutamatergiese sinaps in Parkinson en Huntington-siekte. Die spotprent illustreer die fisiologiese glutamatergiese kortikostriatale sinaps (linkerpaneel) en die molekulêre en funksionele veranderinge by DA en NMDA ...

Huntington siekte

Huntington se siekte (HD) is 'n progressiewe neurodegeneratiewe siekte wat gekenmerk word deur chorea, kognitiewe agteruitgang en psigiatriese versteurings. Veranderinge in DA- en DA-reseptorvlakke in die brein dra by tot die kliniese simptome van HD (Spreke, 1980; Richfield et al., 1991; Garrett en Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al., 2009). In die besonder word tydafhanklike wysigings van DA-sein gekorreleer met bifasiese veranderinge van die aktiwiteit van die glutamatergiese sinaps (Cepeda et al., 2003; Joshi et al., 2009; André et al., 2011a). In ooreenstemming met hierdie bifasiese aktiwiteit, Graham et al. (2009) het getoon dat vatbaarheid vir NMDAR-afhanklike eksitotoksisiteit in HD muismodelle gekorreleer is met die erns van hul simptomatiese stadium. Aan die een kant toon HD muise op 'n vroeë ouderdom verhoogde sensitiwiteit vir eksitotoksiese NMDAR-afhanklike gebeure in vergelyking met wilde-tipe diere. Aan die ander kant is ou simptomatiese HD-muise meer bestand teen NMDA-afhanklike neurotoksisiteit (Graham et al., 2009).

Disfunksie en verlies van striatale MSN's verteenwoordig die belangrikste neuropatologiese kenmerk van die siekte (Martin en Gusella, 1986). Alhoewel die meganismes wat 'n selektiewe degenerasie van MSN'e in HD verklaar nie aangespreek is nie, het verskeie verslae 'n abnormale funksionering van beide dopaminerge en glutamatergiese oordrag gekorreleer met die induksie van striatale MSN's dood (Charvin et al., 2005; Fan en Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

'n Afname van D1R en D2R in striatum van postmortem HD-breine is in verskeie studies aangemeld (Joyce et al., 1988; Richfield et al., 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). Daarbenewens is 'n beduidende verandering van beide D1R en D2R digtheid en funksie in die striatum beskryf in HD muismodelle (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al., 2008; André et al., 2011b). Studies wat uitgevoer is in inklop-HD striatale selle het getoon dat mutante huntingtin striatale seldood verhoog deur aktivering van D1R maar nie D2R nie (Paoletti et al., 2008). Voorbehandeling met NMDA het veral D1R-geïnduseerde seldood van mutante, maar nie wilde-tipe selle, verhoog, wat dus daarop dui dat NMDARs die kwesbaarheid van HD-striatale selle vir DA-toksisiteit versterk (Paoletti et al., 2008). Interessant genoeg is 'n afwykende Cdk5-aktiwiteit betrokke by die verhoogde sensitiwiteit van HD striatale selle vir DA- en glutamaat-insette (Paoletti et al., 2008). In ooreenstemming met hierdie data, Tang et al. (2007) berig dat glutamaat en DA sinergisties optree om verhoogde Ca te veroorsaak²⁺ seine en om apoptose van MSN'e in HD-muise te veroorsaak. Weereens, hierdie effekte word selektief bemiddel deur D1R en nie deur D2Rs nie (Tang et al., 2007). 'n Rol vir D2R in die bemiddeling van MSN-degenerasie is egter voorgehou (Charvin et al., 2005, 2008), wat dus die hipotese opper dat beide aktivering van D1R en D2R kan bydra tot glutamaat/DA-afhanklike toksisiteit. Meer onlangs het André et al. (2011b) het getoon dat glutamaatvrystelling in die vroeë stadium op D1R-selle verhoog is terwyl dit onveranderd op D2R-selle in HD-muise was. Opmerklik, op die laat stadium, is glutamaat-oordrag slegs op D1R-selle verminder. In die algemeen stel hierdie studie voor dat meer veranderinge in D1R-selle voorkom as in D2R-selle, op beide presimptomatiese en simptomatiese ouderdomme. Ten slotte, in ooreenstemming met hierdie studie, het Benn et al. (2007) het getoon dat die persentasie D2R-positiewe selle nie met die fenotipe of met ouderdom aangepas word nie. Dit moet egter in ag geneem word dat hierdie resultate 'n duidelike teenstrydigheid verteenwoordig met vroeë studies wat 'n hoër kwesbaarheid van D2R in HD aandui (Reiner et al., 1988; Albin et al., 1992). Gevolglik is verdere studies nodig vir 'n volledige karakterisering en begrip van D1R vs. D2R veranderinge in HD.

Veranderinge in sinaptiese vs. ekstra-sinaptiese lokalisering van NMDARs is ook deurslaggewend vir neuronale oorlewing in HD (Levine et al., 2010). In die besonder, 'n selektiewe toename van striatale GluN2B-bevattende NMDARs in samewerking met 'n vroeë toename in ekstrasinaptiese NMDAR-sein is beskryf in verskillende HD-diermodelle (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). Boonop het eksitotoksisiteit bemiddel deur GluN2B-bevattende NMDARs selektiewe MSN-degenerasie in 'n knockin HD-model vererger (Heng et al., 2009).

DA en glutamaat kruisgesprek blyk ook 'n sleutelrol te speel in afwykende sinaptiese plastisiteit wat in HD-diermodelle waargeneem word. DA-afhanklike LTP, maar nie LTD nie, in die dorsale striatum word verminder in die R6/2 muismodel van HD (Kung et al., 2007; Figuur Figure2) .2). Interessant genoeg word die tekorte in LTP en korttermyn plastisiteit wat in diermodelle van HD waargeneem word omgekeer deur behandeling met die D1R-agonis SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

Verslawing

Dwelm-opgewekte sinaptiese plastisiteit van glutamatergiese sinapse in die mesokortikolimbiese stelsel is grootliks geïmpliseer in verslawende gedrag (Luscher en Bellone, 2008) Dieen DA neurone van die VTA is die punt van konvergensie waar verslawende middels die breinkringe kan verander (Brown et al., 2010). Dwelm-opgewekte sinaptiese plastisiteit is gekenmerk deur opwindende insette op DA neurone van die VTA 24 uur na 'n enkele inspuiting van verslawende middels (Ungless et al., 2001; Bellone en Lüscher, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). Interessant genoeg word dit geïnduseer deur aktivering van D1/D5R's en NMDAR's (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) en dit word uitgedruk deur die invoeging van GluN3A-bevattende NMDAR's (Yuan et al., 2013) en AMPAR's wat nie GluA2 ontbreek (Bellone en Lüscher, 2006). Boonop is daar getoon dat die herverspreiding van glutamatergiese reseptore wat deur kokaïen in die VTA geïnduseer word, afhang van die werking van kokaïen op DA-vervoerder (DAT) en dat DA-neurone-aktiwiteit self voldoende is om dwelm-opgewekte sinaptiese plastisiteit by glutamatergiese sinapse (Brown) te veroorsaak. et al., 2010). D1-sein in die VTA is nodig vir hierdie aanpassings wat daarop dui dat die konvergensie van DAergiese/glutamatergiese sein in die VTA die stroombaan op die sinaptiese vlak wysig.

Interessant genoeg is die herverdeling van glutamatergiese oordrag in die VTA toelaatbaar vir die uitdrukking van dwelm-ontlokte plastisiteit in die NAc en daaropvolgende verslawende gedrag. Inderdaad, verwydering van GluN1 selektief in die DA neurone van die VTA skakel beide kokaïen-ontlokte plastisiteit in die NAc af (Engblom et al., 2008) en voorkom herinstelling van selfadministrasie (Mameli et al., 2009).

In die NAc dra die konvergensie van DA en glutamaat na kokaïenblootstelling by tot verslawende gedrag deur die fasilitering van AMPAR-handel by sekere glutamatergiese insette. Vroeë studies het bevind dat D1R-stimulasie GluA1-oppervlakuitdrukking verhoog via PKA-aktivering wat verdere NMDA-afhanklike sinaptiese plastisiteit bevorder (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Onlangs is die rol van AMPAR-handel in dwelm-opgewekte sinaptiese plastisiteit en die verband daarvan met gedragsaanpassing gedemonstreer. Inderdaad, die invoeging van GluA2-ontbrekende (GluA1 homomere) AMPAR's is getoon beide na inkubasie van kokaïen-drang en kokaïen-selfadministrasie by opwindende insette op MSN's in die NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Figuur Figure3) .3). Alhoewel hierdie studies 'n paar teenstrydighede toon met betrekking tot die sel- en inset-spesifisiteit van Ca²⁺ deurlaatbare AMPAR-invoeging, is die verwydering van hierdie reseptore 'n doeltreffende metode om verslawende gedrag terug te keer (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b) 'NHierdie studies dui saam dat die uitdrukking van verslawende gedrag afhang van die konvergensie van DA / glutamaatsein en die gevolglike veranderinge in die doeltreffendheid en kwaliteit van opwindende sinaptiese oordrag.

  

Figuur 3

Sinaptiese veranderinge by die glutamatergiese sinapse tydens kokaïensoek. Die spotprent illustreer die fisiologiese glutamatergiese kortikostriatale en hippocampastriatale sinapse (linkerpaneel) en die sinaptiese veranderinge by opwindende sinapse op MSN'e tydens ...

Wat is die meganismes onderliggend aan die interaksies tussen die glutamaat en die DA-stelsel in die NAc in dwelmverslawing? Baie studies het getoon dat verskillende gedrags- en molekulêre reaksies wat deur kokaïen veroorsaak word, staatmaak op die D1R-NMDAR-interaksie wat die aktiwiteit van ERK-bane reguleer en geenuitdrukking, plastisiteit en gedrag beheer. (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Interessant genoeg is kokaïen-geïnduseerde aktivering van die ERK-weg beperk tot D1 MSN's en hang af van die gepaardgaande aktivering van D1 en NMDAR's. Boonop voorkom direkte blokkade van ERK-sein wat deur kokaïen geïnduseer word die uitdrukking van gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP; Valjent et al., 2000), lokomotoriese sensitisering (Valjent et al., 2006) en dwelm-opgewekte sinaptiese plastisiteit (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). Om die rol van DA / glutamaat-interaksie in kokaïen-geïnduseerde ERK-aktivering te bevestig, is dit ook getoon dat indirekte inhibisie van die ERK-pad verslawende gedrag blokkeer. Kokaïen aktiveer die tyrosienkinase Fyn wat, via fosforilering van GluN2B, Ca potensieer²⁺ instroming deur NMDAR's en aktiveer ERK-sein. Interessant genoeg inhibeer die inhibisie van Fyn kokaïen-geïnduseerde ERK-aktivering, terwyl inhibisie van GluN2B-bevattende NMDAR lokomotoriese sensitisering en CPP benadeel (Pascoli et al., 2011a). Boonop blokkeer die blokkade van die D1/GluN1 stroomaf paaie, alhoewel dit die individuele sein behou, beide die D1-geïnduseerde potensiasie van Ca.²+ toestroming via NMDAR's en die ERK-aktivering. Gevolglik word gedragsensitisering benadeel (Cahill et al., 2014).

Gevolgtrekkings

Funksionele interaksies tussen DA- en glutamaatreseptore moduleer 'n ongelooflike verskeidenheid funksies in die brein en, wanneer dit abnormaal is, dra dit by tot talle sentrale senuweestelselafwykings. In die besonder speel 'n geïntegreerde kruisgesprek tussen DA- en glutamaatreseptore 'n sleutelrol in motoriese beheer, kognisie en geheue, neurodegeneratiewe versteurings, skisofrenie en verslawende gedrag. Gevolglik is 'n groot aantal studies, wat in die huidige oorsig beskryf word, uitgevoer met die doel om die molekulêre en funksionele meganismes wat funksies van glutamaat- en DA-reseptore koördineer te verstaan. Hopelik kan 'n volledige kennis van wanregulering van glutamaat- en DA-sein soos in Parkinson, Huntington en verslawingverwante siektes die eerste stap verteenwoordig vir die identifisering en opstel van nuwe terapeutiese benaderings vir hierdie breinafwykings.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Verwysings