Rol van die kern sluit in glutamatergiese plastisiteit in dwelmverslawing (2013)

Abstract

Glutamaat en dwelmverslawing

'N Begrip van glutamaat se rol in die dwelmherstelproses is nuttig om te verstaan ​​waarom dwelms wat gerig is op die glutamatergiese stelsel gebruik word. Daar word aanvaar dat die dopaminerge sisteem se aktiwiteit op die vlak van die nukleus accumbens (NAc) kompulsiewe gebruik van 'n geneesmiddel vergemaklik; terwyl die aktiwiteit van die glutamatergiese stelsel op die vlak van die NAc hoofsaaklik terugval ná dwelmuitwissing beheer.1,2 Dit is reeds bekend dat glutamaatverwante plastiese veranderinge in die stroombaan vanaf die prefrontale korteks (PFC) na die NAc noodsaaklik is vir dwelm terugval;2 die gliale selle moduleer hierdie kringloopvormende glutamatergiese plastiese veranderinge.2 Die astrocyten is ook die gliale selle wat veral die glutamaatdinamika in verslawing beïnvloed deur middel van aktiwiteite van die katalitiese subeenheid van die kystien-glutamaat-wisselaar (xCT) en glutamaattransporteur 1 (GLT-1).3-5 Nog verdere verkenning van die rol van ander gliale selle, soos die mikroglia en die oligodendrocytes, in die dwelmverslawing se prosesse, is nog steeds nodig.

Aan die ander kant word ook erken dat kokaïen selfadministrasie en onttrekking die oppervlakuitdrukking van glutamaatreceptor subeenheid 1 (GluA1) van die alfa-amino-3-hydroxy-5-metiel-4-isoksasoolpropiensuur (AMPA) reseptore verhoog. en bevorder die vorming van die subeenheid GluA2 wat Ca ontbreek²⁺-permeable AMPA-reseptore (CP-AMPARs) in die NAc; blokkering van CP-AMPAR verminder die uitdrukking van drang.6-8 Dit is egter nuttig om AMPA-reseptore se subeenheidsamestelling en -veranderinge oor verskillende stadiums (geneesmiddel-naïef, dwelminname, geneesmiddelonttrekking en terugval) verder te verken ten einde 'n beter begrip van die glutamatergiese plastiese veranderinge in die NAc te verkry.

Daarbenewens is bewys dat kokaïen selfadministrasie die neurotrofe faktor (BDNF) in die NAc verhoog, en hierdie styging in BDNF lei tot die tydelike toename in GluA1-oppervlakuitdrukking in die NAc.9 Daarbenewens kan BDNF dendritiese en ruggraat morfologie verander, gebaseer op kultuurstudie op die hippokampus.10,11 Maar of die bemiddeling van BDNF in morfologiese veranderinge op die vlak van die NAc plaasvind, is nog nie ondersoek nie.

Onlangse werk het die verspreiding van AMPA-reseptor subeenhede in sinaptiese versus ekstrasynaptiese membrane van die NAc teenstrydig.12 Dit is bekend dat langdurige kokaïenonttrekking die vlakke van gefosforileerde S845 GluA1 in die NAc extrasynapses verhoog.13 Dit word ook aanvaar dat ekstrasynaptiese metabotropiese glutamaatreseptor 2 (GRM2) en metabotropiese glutamaatreceptor 3 (GRM3) in die NAc geneesmiddelverval kan beïnvloed.14 Nog verdere navorsing is egter nog nodig om die interaksie tussen ekstrasynaptiese AMPA-reseptore (gefosforileerde S845 GluA1), GRM2 en GRM3 in die NAc te bepaal tydens die onttrekking en terugval van kokaïene.

Dit word aanvaar dat dopamien-agonisme in die NAc herstellings veroorsaak, onafhanklik van glutamaat.15 'N Interaksiepunt tussen glutamatergiese en dopaminerge stelsels in die NAc is Ca²⁺/ kalmodulien-afhanklike proteïenkinase 2 (CaMKII).15 Toekomstige navorsing kan gekombineerde behandelings vir dwelm-terugval ondersoek wat glutamaat- en dopamien-dinamika in die NAc teiken. CaMKII kan 'n potensiële teiken wees vir die fokus van verdere navorsing.

Die NAc is 'n vertebrate se breinstreek geleë in die basale voorhoede, rostralies tot by die preoptiese area. Die NAc word ook in ander vertebrate soos knaagdiere aangetref.16 Die NAc is die hoof doelwit vir verslawende middels (byvoorbeeld nikotien, kokaïen en amfetamiene). Dit word verdeel in twee hoof funksionele gebiede: die NAc dop (NAcs) en die NAc kern (NAcc).16 Die NAcs bevat breë verbindings met die limbiese stelsel en die hipotalamus.16 Benewens verslawing speel die NAc 'n relevante rol in beloning, vrees, placebo-effek, impulsiwiteit, leer en aggressie.17,18

Knaagdiernavorsing deur middel van mikrodialise dui daarop dat na die inspuiting van verslawende middels soos heroïne, kokaïen, nikotien of alkohol by rotte, die vlakke van dopamien in die ekstrasellulêre area van die NAc verhoog.1 Hierdie toename in dopamien is gekoppel aan die versterkende effekte wat later dwelmgedrag bevorder.1 Aan die ander kant het funksionele beeldvormingstudies in mense getoon dat omgewingswyses wat met verslawende middels gepaard gaan, dopamien in die NAc vrystel.1 Die huidige resensie sentreer rondom die verhouding tussen die glutamatergiese stelsel op die vlak van die NAc en dwelm terugval; Dit is egter belangrik om te onderskei dat die dopamien dinamika in die NAc hoofsaaklik veranderinge in die brein bemoei met die kompulsiewe gebruik van 'n geneesmiddel. Alternatiewelik bemiddel die glutamaatdinamika in die NAc hoofsaaklik dwelm-soekende gedrag na uitsterwing.

Volgens die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings, 4e Uitgawe, Teksthersiening (DSM-IV-TR), sommige van die simptome wat verband hou met die gebruik van dwelms, is inkorting in kognisie of bui, angs, hallusinasies, wanfunksies en aanvalle.19 Aan die ander kant is die wesenlike eienskap van substansafhanklikheid 'n groep fisiologiese, geleidende en kognitiewe simptome, wat aandui dat die individu die gebruik van die stof voortduur, ondanks die probleme wat met die stof verband hou. Verder word substansafhanklikheid gekenmerk deur 'n patroon van herhaalde selfadministrasie. Dit kan verdraagsaamheid, onttrekking, en kompulsiewe dwelmopname gedrag veroorsaak.19 Volgens die DSM-IV-TR word substansieafhanklikheid gekenmerk deur sewe hoofkriteria.19 Kriterium 1 is verdraagsaamheid; Dit word gedefinieer as die noodsaaklikheid om die hoeveelheid stof te verhoog vir die verkryging van die verlangde effekte van die stof.19 Verdraagsaamheid wissel oor stowwe.

Kriterium 2a is onttrekking. Dit bestaan ​​uit 'n disfunksionele gedragsverandering met kognitiewe of fisiologiese toestande wat veroorsaak word na die afname in liggaamsvlakke van 'n stof wat voortdurend deur die onderwerp verbruik word.19 As gevolg van die afkeerlike onttrekkingsimptome, sal die onderwerp waarskynlik die stof verbruik om die simptome te verlig of te verminder (kriterium 2b).19 Die onttrekkingsimptome wissel oor stowwe.

Kriterium 3 is 'n patroon van kompulsiewe stofgebruik. Die onderwerp mag die stof in groter hoeveelhede of langer as wat dit oorspronklik beplan is, neem.19 Kriterium 4 hou verband met vakversaking in die vermindering of afneem van dwelmgebruik.19 Daarbenewens kan die onderwerp 'n aansienlike hoeveelheid tyd spandeer om die stof te verkry, dit te verbruik of om die effekte van die stof te verlig (kriterium 5).19 Kriterium 6 kan verklaar word as 'n vak se nalatigheid vir sosiale, bekende en werksverwante aktiwiteite, omdat die stof die middelpunt van die vak se lewe geword het.19 Ten slotte, kriterium 7 is dat die persoon die gebruik van die stof voortduur, ondanks negatiewe gevolge (sielkundige of fisiese).19

Volgens Kalivas en O'Brien,20 dwelmverslawing kan gedefinieer word as 'n verandering in die beheer oor die patroon van response op dwelmversterking.20 Die breinbane wat mees relevant is vir volgehoue ​​dwelmsoektog, bestaan ​​hoofsaaklik uit projeksies van die PFC na die NAc, maar ook van aanvullende projeksies vanaf die amygdala en die hippocampus na die NAc.20 Spesifiek, studies het getoon dat die amygdala verband hou met die cue-geïnduceerde terugval van kokaïen soek. Die skrywers het ook getoon dat elektriese stimulasie van die hippokampus kokaïen-soekende gedrag herstel.21,22

Glutamaat is die belangrikste en mees volgehoue ​​opwekkende neurotransmitter in die brein. Dit is fundamenteel vir die uitvoering van die sinaptiese plastisiteitsprosesse wat die organisme toelaat om te reageer en in die omgewing te oorleef.23,24 Hierdie sinaptiese plastisiteitsprosesse is omvattend hersien deur Kalivas et al.24 Die sinaptiese plastisiteit wat deur glutamatergiese reseptore bemiddel word, speel 'n rol in dwelmverslawing en ander versteurings soos levodopa-geïnduseerde dyskinesie, neuropatiese pyn, skisofrenie en demensie.23 Glutamaat homeostase in die brein en sy deregulering is onderskeidelik verwant aan normale en abnormale gedragsaanpassings aan die omgewing.24 Behalwe glutamaat en dopamien, kan ander neurotransmitters - soos norepinefrien en serotonien - die herinstelling van kokaïen-soekende gedrag moduleer.25,26

Op 'n meer sellulêre vlak is die glutamaat-effekte van verslawing die resultate van neuronale en gliale interaksies, hoofsaaklik op die vlak van die NAc.5 Chroniese dwelm inname patrone lei tot die ontwrigting in die vrystelling van glutamaat van die PFC na die NAc, wat gevolglik glutamaat homeostase in die NAc beïnvloed, wat lei tot 'n toename in verslawende gedrag, hoofsaaklik terugval.5,27 Spesifiek, hierdie ontwrigting in glutamaat homeostase bestaan ​​uit 'n afname in ekstrasynaptiese glutamaat konsentrasies wat gevolglik lei tot verminderde toon op presynaptiese toon op presynaptiese GRM2 en GRM3.28 Omdat presynaptiese GRM2 en GRM3 inhibitiewe effekte op glutamaat presynaptiese vrystelling het, laat die afname in toon oor GRM2 en GRM3 as gevolg van lae glutamaat perisynaptiese vlakke die inhibitiewe effek van GRM2 en GRM3 vry. Gevolglik maak dit voorsiening vir 'n toename in glutamaat vrylating wanneer PFC-NAc projeksies geaktiveer word tydens die dwelmversoekende gedrag.14

As gevolg van die herhalende gebruik van dwelms, verander die glutamaatvlakke in die presynaptiese terminale die aktivering van die postsynaptiese terminale AMPA-reseptore; In die besonder is dit getoon dat die oppervlak-uitdrukking van GluA1 van die AMPA-reseptor na die kokaïen-selfadministrasie en -ontrekking verhoog en gevolglik na-sinaptiese terminale potensiëring in die NAc.6,7 Daarbenewens, 'n ander verwante studie15 het bevind dat kokaïenherinstelling verminder is toe die GluA1-bevattende AMPA-reseptore se vervoer aangetas is deur die infusie van die adeno-geassosieerde virus 10-GluA1-C99-vektor. Omdat kokaïenherinstatering gekoppel is aan 'n toename in die seloppervlakte-uitdrukking van die GluA1-bevattende AMPA-reseptore in die NAcs, kan die antagoniserende effek van die adeno-geassosieerde virus 10-GluA1-C99-vektor op kokaïenherinstelling verklaar word deur die waardedaling in die vervoer van AMPA-reseptore wat GluA1 bevat.15

Kokaïenherinstatering word geassosieer met dopamien-tipe 1-reseptor (D₁) -afhanklike toenames in die NAcs, CaMKII gefosforileer op Thr286, en toenames in GluA1 gefosforileer op Ser831 ('n bekende CaMKII fosforilasie-perseel), bykomend tot toenames in die sel-oppervlak uitdrukking van GluA1-bevattende AMPA reseptore in die dop.

Nog 'n soortgelyke studie het bevind dat die infusie van glutamaatreseptor-agonis, AMPA, in die NAc-geïnduceerde kokaïenherinstelling; Wederkerig, inspuiting van die AMPA-reseptor antagonist 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dion geblokkeer herinstelling.29

Geneesmiddel-geïnduseerde AMPA reseptor plastisiteit is omvattend in die NAc bestudeer.30,31 Die hoof funksionele AMPA reseptor bevolking in die NAc bestaan ​​uit subeenhede glutamaat reseptore 1 en 2 (GluA1A2); die populasie van subeenheidsglutamaatreseptore 2 en 3 (GluA2A3) is ook teenwoordig.32 Aan die ander kant is die bevolking van subgenere glutamaatreseptore 4 (GluA4) baie skaars.32 Daar word vermoed dat die meeste AMPA reseptore se transmissies in die NAc bemiddel word deur die populasies van GluA1A2, maar GluA2A3 en GluA1A3 speel ook 'n belangrike rol in reseptor-oordrag. Selfs administrasie van kokaïen kan GluA3 oppervlakuitdrukking verander.6,33 Sommige skrywers het die noodsaaklikheid van die verheldering van AMPA reseptor subeenheid samestelling in die NAc en in ander brein gebiede verwant aan verslawing in die normale brein aangespreek om die daaropvolgende abnormale funksionaliteit in hierdie streke te verstaan.32

By volwasse rotte is getoon dat na die onttrekking van langdurige kokaïen-selfadministrasie die vorming van subeenheid GluA2-gebrek aan CP-AMPAR's in die NAc is; die blokkering van hierdie CP-AMPARs verminder die uitdrukking van inkubasie-induksie-drang in rotte.6,8 Hierdie toename in CP-AMPARs waargeneem in beide die NAcc en in die NAcs hang af van die patroon van gebeurlikheid van kokaïenadministrasie; As kokaïen in 'n nie-kontinente behandeling aan die rat toegedien word, is daar geen toename in CP-AMPARs nie.8 Dit blyk dat die CP-AMPA-reseptor vorming deur beide patrone van geneesmiddelblootstelling en onttrekking van die geneesmiddel gemoduleer kan word.

Nog 'n reeks studies het getoon toenames in NAc AMPA-reseptore wat deur BDNF geïnduseer is.9 Spesifiek, BDNF-infusie in die NAcc - maar nie in die NAcs van die rotte nie - verhoog vinnig (30 minute) GluA1 oppervlakuitdrukking deur middel van proteïensintese en ekstrasellulêre reseptor kinase afhanklike meganismes.9 Hierdie effek is egter verbygaande, en daarna word geen verdere veranderinge waargeneem nie.9 Dit dui op 'n moontlike verband tussen kokaïen inname, verhoging in endogene BDNF, versterkte AMPA reseptor transmissie in die NAc, en 'n moontlike meganisme waardeur BDNF kokaïen inname in rotte kan moduleer.

Verder lei chroniese stimulante verbruik tot veranderinge in dendritiese vertakking en ruggraatdigtheid, en dit verhoog ook die vlak van BDNF in die breinareas wat verband hou met beloning.34,35 'N Oorsig van verskillende studies met behulp van voorwaardelike deletiemodelle van BDNF en sy reseptor, tyrosienkinase B (TrkB), het hul relevansie ondersteun in die verandering van ruggraatdigtheid en ruggraatonderhoud tydens ontwikkelings- en volwasse stadiums.10 Daarbenewens ondersteun hippocampale kultuurstudies die rol van BDNF in proteïensintese-afhanklike vergroting van individuele dendritiese stekels.11 Dit dui daarop dat die BDNF-pad kan bydra tot veranderinge in ruggraatdigtheid en dendritiese vertakkings wat verband hou met die gebruik van die stimulant. Nog verdere ondersoek na die direkte bemiddeling van die BDNF-pad oor die morfologiese veranderinge in die NAc na dwelminname moet nagestreef word. BDNF-administrasie in die breingebiede wat verband hou met verslawing (die ventrale tegmentale area of ​​die NAc) verhoog die frekwensie van gedrag wat verband hou met verslawing soos voortbeweging, kokaïen-soek, kokaïen-selfadministrasie en terugval; Wederkerig is 'n afname in BDNF gekoppel aan teenoorgestelde gedrag.36-39

Nog 'n interessante studie12 het die verspreiding van AMPA-reseptor subeenhede in sinaptiese versus ekstrasynaptiese membrane op die vlak van die NAc verhelder. Spesifiek, GluA1 gefosforileer op die proteïenkinase A (PKA) site (S) 845 word hoogs uitgedruk in ekstrasynaptiese membrane. Verder, volgens in vitro-studies, volg die dinamiese inkorporering van die GluA1-bevattende AMPA-reseptore in die sinapse 'n twee-fase proses. Die eerste fase bestaan ​​uit die insluiting van GluA1-bevattende AMPA-reseptore op die ekstrasynaptiese oppervlak, hoofsaaklik bevorder deur fosforilering van GluA1 by Serine 845 deur PKA. Die tweede fase lê in die daaropvolgende hervestiging van GluA1-bevattende AMPA-reseptore na die sinaptiese membraanoppervlak, en dit word bemiddel deur N-metiel-D-asparataat (NMDA) reseptore.31,40 Hierdie meganisme van invoeging van die ekstrasynapses na die sinapse word bemiddel deur PKA en NMDA, en dit word ook in ander breinstreke waargeneem, soos sommige outeurs daarop gewys het.31,41-44 Byvoorbeeld, in die hippokampus is gevind dat stabilisering van CP-AMPAR in ekstrasynapses bemiddel word deur PKA fosforilering op Ser845 GluA1; dan is daar die moontlikheid dat 'n toename in CP-AMPARs in die NAc na langdurige onttrekking van sesde kokaïen-selfadministrasie gemedieer word deur dieselfde meganisme van PKA-fosforilering.6,45-47 In effek het 'n studie 'n toename in gefosforileerde S845 GluA1 vlakke in die NAc ekstrasynapses gerapporteer na langdurige onttrekking van kokaïen, wat hierdie idee ondersteun.13

Transmembrane AMPA reseptor regulerende proteïene (TARPs) is nog 'n groep proteïene wat glutamaataffiniteit, kanaal eienskappe en AMPA-reseptiewe handel reguleer.48 Op die vlak van die NAc is die rol van TARPs toegelig deur die werk van Ferrario et al;12 spesifiek, hierdie werk het getoon dat TARPs γ-2 verryk is in die sinaptiese membrane, terwyl TARPs γ-4 hoofsaaklik in die ekstrasynaptiese membrane voorkom.12 Dit dui op relatief groter ioonvloei deur die ekstrasynaptiese AMPA-reseptore.12 Die groter ioonvloei deur die ekstrasynaptiese AMPA-reseptore (TARPs γ-4) in vergelyking met sinaptiese AMPA-reseptore (TARPs γ-2) word verduidelik omdat die TARPs γ-4 'n sterker versterking van AMPA-reseptor-oordrag het in vergelyking met TARPs γ-2 .48

Nog 'n studie het verskille gevind in die oppervlaktestruktuur van AMPA-reseptore tussen enkel- en veelvoudige kokaïeninjecties by rotte. 'N Enkele inspuiting van kokaïen verhoog die AMPA-reseptoroppervlakuitdrukking by 24-ure, maar nie op 2-uur nie.49 Aan die ander kant, het oppervlak AMPA reseptore toegeneem na onttrekking van kokaïen sensibilisering, maar later afgeneem in sensitiewe rotte 24 uur na die uitdaging.49 Daarbenewens het die studie bevind dat D2 reseptore selektiewe agonisme deur middel van quinpirole intraperitoneale (ip) verminderde oppervlakuitdrukking van AMPA-reseptore in die NAc verminder het; egter die D₁ reseptore se selektiewe agonisme deur middel van subkutane SKF-81297 en gemengde D₁+D₂ Agonisme deur middel van subkutane apomorfien het nie die mobilisering van GluA1 en GluA2 van die oppervlak na die intrasellulêre poele van die NAc veroorsaak nie.49

'N Hoofoorsig oor AMPA-reseptore en die NAc het daarop gewys dat veranderinge in die oordrag van die AMPA-reseptore in die NAc na kokaïenadministrasie afhanklik is van verskillende faktore, soos die gebeurlikheid van die blootstelling, onttrekking duur, bestaan ​​van uitwissing opleiding, of selfs die bestaan ​​van leidrade gekoppel aan kokaïen.31 Dit is duidelik dat veranderinge in die oordrag van die AMPA reseptore in die NAc afhang van die gebeurlikheid van beide vorige kokaïen blootstelling en onttrekking blootstelling. Verder het hierdie resensie die gevolgtrekking gekom dat dit nie aanvaar word dat kokaïen en metamfetamiene dieselfde effekte op AMPA reseptor plastisiteit op die vlak van die NAc het nie.31

Die GluA2 AMPA-reseptore in die kern of dop van die NAc bemiddel ook 'n kokaïen-primêre herinstelling van kokaïen-soekende gedrag.50 Spesifiek, 'n studie deur Famous et al50 gerapporteer dat antagonisme van die AMPA / kainate-reseptor deur 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dion in die NAcc- of die NAcs-dosis afhanklik verminderde kokaïen-primêre herinstelling by rotte. Daarbenewens het dieselfde studie bevind dat die ontwrigting van GluA2-handel deur die peptied Pep2-EVKI in die NAcc of die NAcs verswakte kokaïen veroorsaak het dat die dwelms-soekende gedrag herstel word.50

Verder, 'n studie51 het berig dat metabotropiese glutamaatreseptor 5 (GRM5) op die vlak van die postsynaptiese terminale deelneem aan kokaïen versterking en herinstelling.51 Spesifiek, die infusie van GRM5-antagonis, 2-methyl-6- (fenylethynyl) piridien (MPEP) (1 μg / 0.5 μL), in die NAcs verminder kokaïen priming-geïnduceerde herstel van geneesmiddel soek.51 Hierdie studie het ook gerapporteer dat MPEP en 3 - ((2-metiel-1,3-tiasol-4-yl) etynyl) piridien (MTEP) intraperitoneale, dosisafhanklik verswakte herinstelling van kokaïen soek, geïnduseer deur kokaïen priming inspuiting toegedien.51

Dit word erken dat die toevoeging van dopamienvlakke in die NAc naas glutamaat ook verband hou met kokaïen soekend, gebaseer op die diermodel van terugval. Beide neurotransmitters - glutamaat en dopamien - kan onafhanklik terugval veroorsaak.15 Daarbenewens is 'n elegante studie deur Anderson et al15 verklaar dat die interaksie tussen beide neurotransmitters in die NAc deur CaMKII bemiddel is. Spesifiek, het die studie getoon dat kokaïen herinstelling geassosieer is met 'n toename in D₁soos dopamienreseptorstimulasie in die NAc, en daarna het die NAcs se toename in CaMKII gefosforileer op Thr286, en L type Ca²⁺ kanaal aktivering; agtereenvolgens, CaMKII en die L-tipe Ca²⁺ kanaal verhoogde sel-oppervlak uitdrukking van GluA1 AMPA reseptore in die dop deur GluA1 fosforilering op Ser831 ('n CaMKII fosforilering teiken site).15

Ander studies het getoon dat die antagonisme van NMDA deur die infusie van die mededingende antagonis, AP5, óf in die NAcc of die NAcs in staat was om die herstel van kokaïen-soekende gedrag te herhaal; Die AP5-antagonisme het egter sterker effekte in die dop in vergelyking met die kern.52 'N Bykomende studie29 gevind soortgelyke resultate - dat die antagonisme van die NMDA reseptor in die NAc dosis afhanklik herstel kokaïen soek; egter nog 'n studie53 berig dat 'n mikroinfusie van die NMDA-reseptorantagonis, CPP, in die NAc nie die kokaïen-geïnduseerde dwelm-soekende gedrag beïnvloed het nie.29,53

Soos gesien kan word, is die rol van AMPA-, GRM- en NMDA-reseptore van die NAc in kokaïenherinstelling kompleks. Sommige skrywers het selfs teenstrydige effekte van AMPA- en NMDA-reseptore in kokaïenherinstelling aangemeld.53

In die sintese, as gevolg van herhalende kokaïen-soekende gedrag en selfadministrasie, is daar daaropvolgende veranderinge in die homeostase van glutamaatvlakke op die ekstrasynapses van die NAc, en as gevolg daarvan is daar te veel vrystelling en sinaptiese oorloop van glutamaat tydens herinstelling.5 Gliale selle speel ook 'n relevante rol in die herinstellingsverskynsel wat beskryf word, en hul rol in glutamate plastisiteit sal verder in die volgende afdeling bespreek word.

Gliale rol in glutamatergiese plastisiteit

Die rol van gliale selle in verslawing is deur verskillende skrywers erken.14,54,55 Astrocyten is die gliale selle wat hoofsaaklik die sellulêre opname en vrystelling van glutamaat beheer, wat die gedrag van verslawing beïnvloed. Minder is egter bekend oor die rol van microglia en oligodendrocytes in dwelmmisbruik. Astrocyten word aansienlik beïnvloed deur blootstelling aan etanol en ander dwelmmiddels.

Studies het getoon dat xCT en die hoë-affiniteit GLT-1 'n fundamentele rol speel in die handhawing van glutamaatvlakke in die NAc.28,56,57 Die xCT word hoofsaaklik in gliale selle uitgedruk.4,5 GLT-1 wat verantwoordelik is vir die meeste glutamaatopname in die brein, word meestal in gliale selle uitgedruk.3

Op die NAc-vlak word die veranderinge in glutamaatvlakke waargeneem na dwelm-selfadministrasie en uitsterwing, verduidelik deur disfunksie of verswakte uitdrukking van die glialexCT.24,28,56 Die xCT kataliseer 'n 1: 1 stoïgiometriese vrystelling van glutamaat in ruil vir cysteine ​​opname.58 Navorsing dui daarop dat proteïenvlakke van xCT na 2 tot 3 weke van kokaïen of nikotien-selfadministrasie verminder.56 Onder normale omstandighede ondersteun xCT bestendige perisynaptiese vlakke van glutamaat; Glutamaat word opgespoor deur GRM2 en GRM3, wat 'n remmende effek op glutamaat-presynaptiese vrystelling het.14 By dwelm terugval is xCT vlakke egter laag, en die perisynaptiese glutamaatvlakke daal.14 Hierdie afname in glutamaatvlakke veroorsaak vermindering van glutamatergiese toon oor GRM2 en GRM3, en dit stel die inhibitiewe effek van GRM2 en GRM3 vry. As gevolg hiervan, kan dit 'n toename in glutamaat presynaptiese vrystelling tydens dwelm-soekende gedrag.14

NAC is 'n aminosuur-sustienprodrug wat die sintese van glutation bevorder. By knaagdiere het die sistemiese toediening van NAC kokaïen- en heroïen-primed herstel herstel deur glutamaatvlakke te herstel.59,60 (S) -4-karboksifenylglycien, 'n xCT-inhibeerder, blokkeer die uitwerking van die NAC by geneesmiddelherinstelling nadat dit in die NAc geïnkorporeer is, wat bewys dat die effekte van NAC by geneesmiddelherinstelling deur xCT bemiddel word.61 Die effekte van NAC op glutamatergiese sinaptiese oordrag kan ook indirek wees, deur glutamaat deur middel van sistemiese xCT vry te stel om ekstrasynaptiese GRMs te stimuleer.5 Inhibeerders van GRM2 en GRM3 blokke die kapasiteit van NAC om kokaïen-primêre herinstelling te inhibeer, wat daarop dui dat die effekte van NAC op herinstelling te wyte is aan die effekte op presynaptiese groep II-reseptore.62 Die effekte van NAC op herinstelling is op presynaptiese GRM2 en GRM3, eerder as op postsynaptiese terminale reseptore of gliale reseptore.5

Glial GLT-1 help ook om beheer in die vlakke van glutamaat in die ekstrasellulêre ruimte te behou, die beperking van neuronale eksitotoksisiteit en die kinetika van reseptoraktivering.5,63 GLT-1 beïnvloed glutamaatvlakke, en dit modulateer die glutamatergiese ekstrasynaptiese vrystelling van xCT. Plus, GLT-1 verwyder glutamaat van die perisynaptiese ruimte; op hierdie manier hou dit dubbele beheer oor die aktivering van preextrasynaptiese en postextrasynaptiese GRM's. Preextrasynaptic GRMs moduleer die presynaptiese vrystelling van glutamaat, en postextrasynaptiese GRM's moduleer sinaptiese plastisiteit.5 Die relevansie van GLT-1 in dwelmverslawing is getoon deur studies wat GLT-1-downregulasie in die NAcc na nikotien- of kokaïen-selfadministrasie aanmeld.57,58,64 Daarbenewens herstel die behandeling van ceftriaxone die GLT-1-vlakke in die NAcc van rotte wat opgelei is om kokaïen self te administreer. Dit het die kokaïen-en kokaïen-geïnduceerde herinstelling van kokaïen op soek gebring.58

Dit kan gesien word dat die glia 'n sleutelrol speel in die verhoogde vlakke van sinaptiese glutamaat in die NAc tydens geneesmiddelherinstelling. Gliale invloede in herinstelling bestaan ​​uit die fasilitering van die massiewe vrystelling van glutamaat vanaf die pre-sinaptiese terminale, omdat daar 'n afname in xCT- en GLT-1-vlakke in die glia is. Nog 'n impak van glia by herinstelling kom voort uit 'n afname in die glutamaat se klaring in die postsynaptiese ekstrasellulêre ruimte as gevolg van die afname in GLI-1-vlakke in glia.

Bydraes van veranderinge wat verband hou met apoptose en neurogenese in dwelmverslawing prosesse

Mens- en dierstudies dui daarop dat kokaïenmishandeling veranderings in die prosesse en geen-uitdrukking wat verband hou met apoptose, sellood en mitochondriale funksie veroorsaak.65,66 Kokaïen veroorsaak ook apoptose in die brein, gebaseer op kultuurselle en die ontwikkeling van breinstudies; Daar is egter geen bewyse gevind dat kokaïen gemerkte veranderinge in verband met apoptose in die volwasse brein veroorsaak nie.67 Spesifiek, 'n onlangse studie67 toon 'n gebrek aan aktivering van ekstrinsieke en intrinsieke apoptotiese weë in die serebrale korteks van menslike en ratkokaïenverslaafdes. In die brein van kokaïen-abusers is reduksies van die FS7-geassosieerde sel-oppervlak-antigeen (Fas) -receptor, Fas-geassosieerde doodsdomein (FADD) adapter en mitochondriale sitochroom c gevind. Hierdie veranderinge is tekens van nonapoptotiese (neuroplastiese veranderinge). 'N Verhoging in die agteruitgang van die kernpoly (ADP-ribose) polimerase 1 - potensiële bewyse van apoptoseverwante sel dood67 - was gevind. Soortgelyke bevindinge is gevind in die brein korteks van rotte wat kokaïenverslaafdes was; In die besonder was 'n gebrek aan veranderinge in die Fas-FADD-reseptorkompleks, mitochondriale sitochroom c, caspase-3 / fragmente, apoptose-inducerende faktor en die polis (ADP-ribose) polimerase 1-klowing waargeneem. By rotte wat blootgestel is aan chroniese kokaïen en onthouding, is die toename in die afgeknotte vorm van dopamien en sikliese adenosienmonofosfaat (cAMP) gereguleerde fosforproteïene (t-DARPP) in die serebrale korteks aangetref.67

Nog 'n rotstudie dui daarop dat neurogenese nie nodig is vir die uitdrukking van kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur nie.68 Die studie het getoon dat na die brein X-bestraling, wat die progenitor sel proliferasie in die laterale ventrikels en dentate gyrus verminder, die verskille in die uitdrukking van kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur nie gevind is nie.68

Verhouding tussen plastiese veranderinge in medium-spinyneurone (MSN), ruggraat morfologie en glutamatergiese reseptore

Die morfologie van dendritiese stekels hang basies af van die interaksies tussen faktore wat die siklus van monomeer bolvormige aktien bevorder of stop. Daar is getoon dat kokaïen en morfien veranderinge in die morfologie van dendritiese stekels kan veroorsaak na die onttrekking van chroniese nie-kontinente kokaïen (of morfien) toediening deur aktiewe fietsry te beïnvloed.67,69 Chroniese kokaïenblootstelling, gevolg deur onttrekking en daaropvolgende akute kokaïenadministrasie, veroorsaak 'n tweefase-modifikasieproses wat bestaan ​​uit 'n aanvanklike toename in ruggraat-deursnee (45-minute na inspuiting), gevolg deur 'n tweede fase van ruggraatopname in grootte (120 minute). In die aanvanklike fase is daar 'n toename in F-actin vertakking en hoër vlakke van AMPA reseptore in die ruggraat; Aan die ander kant, in die tweede fase, is daar 'n versterkte demontage van F-aktienfilamente en die vermindering van AMPA-reseptoruitdrukking in ruggraat.15,33,70 Verder is dit belangrik om by te voeg dat - na 24 ure kokaïenadministrasie (chroniese nie-kontinente paradigma) - die oppervlakuitdrukking van die GluA1-subeenheid verminder word, wat in teenstelling met die aanvanklike vinnige toename van oppervlak-AMPA-reseptore is.15,33

Op 'n meer molekulêre vlak handhaaf aktien 'n sikliese proses waarin filamentiese aktien afgeneem word na individuele bolvormige aktien aan die een kant van die filament en verleng word deur aktienmonomere in die ander kant van die filament in te voeg.71 Studies toon die meganisme waardeur kokaïen en morfien onttrekking die aktin siklus dinamiese moduleer.69 Spesifiek, na kokaïen-onttrekking, is daar 'n vermindering in die LIM-kinase, 'n kinase wat cofilien inaktiveer, 'n aktien-bindende proteïen wat die demontage van aktienfilamente beheer.69,72 Dan, na chroniese kokaïenadministrasie, word kofilien vrygestel van die inhibitiewe beheer van LIM kinase, en dit kan die demontage van aktienfilamente in individuele monomere bevorder. Nou, vir aktienmonomere om aktienrigtings te samel en te vorm, is dit nodig om 'n vorige fosforilering van Ena- en vasodilator-gestimuleerde fosforproteïen (VASP) proteïene deur middel van kokaïen te gebruik.73 Ena- en VASP-proteïene is 'n groep aktienegulerende proteïene wat betrokke is by aktiengebaseerde prosesse soos fibroblast-migrasie en aksonbegeleiding. Spesifiek, Ena en VASP proteïene verbind met die prikkeldraad van aktienfilamente en antagoniseer filament-capping prosesse.73 Dit is nodig om daarop te wys dat kokaïen ook 'n teenoorgestelde effek het ('n inhibisie van vertakking) wat bemiddel word deur 'n vermindering in aktienverwante proteïen 3 (ARP 3) en deur 'n toename in fosforilering van kortikale aktienebindende proteïene ( kortaktien) - wat beide die kapasiteit van cofilin verhinder om vertakking te veroorsaak.74 Aangesien kokaïen teenstrydige effekte in vertakking het, word aanvaar dat die fasiliteerder-effekte in vertakking veroorsaak deur die fosforilering van Ena en VASP die inhibitiewe effekte van vertakking oortref wat veroorsaak word deur die inhibisie van ARP 3 en die fosforilering van kortaktien.73

Integrasie van verskillende benaderings

Verskillende outeurs7,75-77 het probeer om hoofteorieë oor glutamatergiese neuroadaptations te integreer op die vlak van die NAc wat veroorsaak word deur kokaïenadministrasie. Dit sluit in veranderinge in sinaptiese AMPA reseptor vlakke, veranderinge in ekstrasellulêre nie-sinotiese glutamaatvlakke, en veranderinge in MSN intrinsieke membraan-opwinding.7,75-77 Daarbenewens is voorgestel dat verdere studies veranderings in presynaptiese insette na die NAc kan ondersoek.75

'N belangrike take-home boodskap is dat hoë kokaïen inname kan lei tot die vorming van CP-AMPARs, sowel as die invoeging in die sinaps, en hierdie toename in CP-AMPARs kan verduur selfs as glutamaatvlakke genormaliseer word. Hierdie toestand kan die postsynaptiese terminale reaksie op die daaropvolgende kokaïen inname verbeter, onafhanklik van die presynaptiese glutamaat vrystelling.75 Dan is die postsynaptiese terminale respons in die NAc MSNs 'n integrasie van presynaptiese vrystelling afgelei van ekstrasynaptiese glutamaatvlakke (Kalivas se hipotese) en 'n toename in vlakke in die AMPA-reseptore (CP-AMPARs; Wolf-groepbevindings).6,14 Daarbenewens is 'n derde faktor in die MSN-reaksie die afname in intrinsieke membraan-opwinding as gevolg van kokaïenonttrekking; Hierdie afname is die gevolg van 'n afname in Na⁺ en Ca²⁺ geleidingsvermoë en van 'n toename in K⁺ geleiding.76,78-80 'N belangrike faktor is dat hierdie afname in intrinsieke opwinding is sekondêr tot homeostatiese sinaps-gedrewe membraan plastisiteit en veranderinge in proteïen kinase en fosfatase kaskades.79,81 Die homeostatiese sinaps-gedrewe membraan-plastisiteit is 'n nuwe vorm van homeostatiese plastisiteit en bestaan ​​uit kompenserende veranderinge in intrinsieke opwinding, na volgehoue ​​veranderinge in die NMDA-reseptore se oordrag; spesifiek, dit behels SK-tipe Ca²⁺geaktiveer K⁺ kanale. Wanneer eksitatoriese insette na MSN verhef word, veroorsaak die homeostatiese sinaps-gedrewe membraan-plastisiteit die vergroting van die SK-kanaal wat vermeerder word na hiperpolarisasie potensiaal.

Die verband tussen die afname in intrinsieke opgewondenheid en kokaïen gedragskorrelate is ondersteun deur 'n studie in rotte wat die K oorbeloon het.⁺ kanaal subeenheid Kir2.1, wat 'n verhoogde lokomotiewe reaksie op 'n kokaïenuitdaging (sensitiwiteit) aangedui het.82 Kir2.1 is 'n innerlike regstelling van K⁺ kanaal subeenheid wat betroubaar die opgewondenheid van verskeie verskillende neuronale seltipes onderdruk wanneer dit eksperimenteel ooruitgedruk word.82 Daarbenewens, nog 'n studie77 vergelyking van rotstamme met hoë versus lae vlakke van MSN-intrinsieke opwinding, het getoon dat rotte met die lae opwindingstabel die verhoogde kokaïen-selfadministrasie en lokomotoriese reaksie aangedui het in vergelyking met die hoëvlakgroep. Aan die ander kant hou chroniese dwelmblootstelling ook verband met 'n toename in die cAMP-weg en in PKA-sein in die NAc.83,84 Hierdie neuroadaptations in die NAc beïnvloed die elektrofisiologiese eienskappe van MSN; spesifiek, al hierdie toename in die cAMP-pad, en die PKA-seinvermindering verminder MSN-opwinding deur middel van die direkte effekte van PKA op ioonkanale.82 CAMP en PKA aktiveer egter ook cAMP reaksie element-bindende proteïen (CREB) NAc, met die gevolglike demping van die grootte van hierdie afname in opwinding.82

Dit dui daarop dat die afname in MSN opgewondenheid het gelei tot 'n toename in kokaïen soek en sensibilisering, wat teenstrydig kan lyk. 'N moontlike integratiewe verduideliking hiervoor is dat die afname in MSN intrinsieke opgewondenheid verhoog die sein-tot-ruis verhouding vir kokaïen-verwante stimuli.85 Dan kan hierdie afname in MSN-intrinsieke opgewondenheid wat gegenereer word deur kokaïeninname die lae gedragsreaksie aan die normaalbelonende stimulus verklaar, (stimulus wat nie verband hou met kokaïen nie) en hierdie stimulus veroorsaak 'n beskeie opwinding.85 Hierdie afname in MSN-intrinsieke opgewondenheid wat gegenereer word deur kokaïeninname, kan ook die verbeterde gedragsreaksie vir kokaïen en verwante stimulus (wat verband hou met sterker eksitatoriese insette) verduidelik.85 Nog 'n moontlike verduideliking deur ander skrywers is dat die afname in opgewondenheid tydens kokaïenonttrekking 'n teenwaartse verbetering in die sinaptiese AMPA-reseptorvlakke veroorsaak, wat verantwoordelik is vir die aanvulling van reaksie op kokaïen- en kokaïenverwante stimuli.82

Huidige status van dwelms gebaseer op glutamaat plastisiteit in menslike proewe

Sommige skrywers het onlangs die relevansie van glutamaatgebaseerde terapieë onder meer aangedui vir die behandeling van dwelmverslawing.86,87 Plastisiteit van glutamaat is ondersoek in prekliniese modelle van terugval en in proef kliniese toetse; Kalivas en Volkow2 het voorgestel benaderings om kokaïenverslawing te behandel wat presynaptiese terminale, post-sinaptiese terminale en gliale meganismes integreer. Byvoorbeeld, soos voorheen beskryf, word xCT verander na chroniese dwelmgebruik, en 'n poging om hierdie proteïen vir geneesmiddelbehandeling te verken het aanvanklik suksesvolle resultate behaal. NAC is 'n aminosuur-kystien prodrug wat die vlakke van xCT en GLT-1 verhoog en die sintese van glutathione bevorder.5,61 NAC is ondersoek om dwelm terugval in prekliniese en kliniese studies te verlig. In 'n selfoonbeheermodel van knaagdiere, het die NAC sistemiese toediening kokaïen- en heroïen-primed herstel herstel deur glutamaatvlakke te herstel.59,60 Daarbenewens kan die chroniese NAC-toediening na heroïen-selfadministrasie herinstelling voorkom ná 6-weke met die beëindiging van behandeling.59,60

Kliniese proewe met NAC het egter teenoorgestelde resultate getoon. 'N Amerikaanse Nasionale Instituut van Gesondheid-Nasionale Instituut op Dwelmmisbruik aanlynverslag (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) verklaar dat NAC slegs matige effektiwiteit het om dwelm terugval te voorkom. Aan die ander kant, ander studies bevoordeel die modulerende effek van NAC op dwelm terugval. Spesifiek, 'n studie berig dat NAC dwelmbehoefte verminder na kokaïen inspuiting.88 'N Dubbelblinde navorsingsstudie bevestig dat NAC (1,200 mg of 2,400 mg) placebo oorskry vir die vermindering van kokaïen-terugval as die week voor die behandeling ongesteld was.89 Daarbenewens bevestig menslike beeldstudie dat NAC glutamaatvlakke in die brein van kokaïenverslaafdes kan verander.90,91 Dit maak die moontlikheid dat NAC kokaïen terugval kan verminder deur glutamaatvlakke te verander. Spesifiek, 'n Nederlandse studie90 berig dat NAC die glutamaatvlakke in kokaïen afhanklike pasiënte normaliseer. Verdere navorsing sal nuttig wees om die gebruik van NAC vir die behandeling van dwelm terugval te versterk.90 Nog 'n beeldende ondersoek (magnetiese resonansspektroskopie) lig daarop dat kokaïenverslaafdes 'n vermindering van glutamaatvlakke in die anterior cingulêre korteks ondervind na 'n unieke toediening van NAC.91

Modafinil, 'n alfa-adrenerge / glutamaat agonis, is nog 'n belowende behandeling vir kokaïen afhanklikheid, wat gebaseer is op glutamaat modulasie; Dit het 'n mate van sukses in kliniese proewe getoon.92,93 Nietemin, sy onderliggende meganisme vertrou nie heeltemal op glutamaat nie en kan eerder verklaar word deur die sinergisme van verskillende neurotransmitters (dopamien, glutamaat, gamma aminobutuursuur [GABA], noradrenalien en die hipokretien / oreksienstelsel); sy meganisme van aksie moet verduidelik word.93 Modafinil het 'n werkingsmeganisme soortgelyk aan NAC; Dit verhoog die ekstrasellulêre vlakke van glutamaat, wat 'n toename in die glutamatergiese toon op presynaptiese GRM2 en GRM3 veroorsaak.94 Soos reeds beskryf, het GRM2 en GRM3 remmende effekte op presynaptiese glutamaat vrystelling, wat 'n afname in glutamaat vrylating moontlik maak wanneer die PFC-NAc projeksies geaktiveer word tydens dwelmversoekende gedrag.14 Die effektiwiteit van modafinil-vermindering van kokaïenherinstatering is deur verskillende studies ondersteun.94-96

Topiramaat is nog 'n uitstekende geneesmiddel vir terugvalvoorkoming, gebaseer op die modulerende effekte daarvan op GABA en glutamaat-neurotransmissies.97 Spesifiek, op die vlak van die NAc, is getoon dat topiramaat AMPA / kainate-reseptore blokkeer en voorkom dat kokaïen terugval in rotte.29 Dit word verklaar omdat die infusie van kokaïen- of glutamaatreseptoragonis, AMPA, na die NAc herstel herstel; dan blokkeer die antagonisme van die AMPA reseptor deur topiramaat in NAc die herinstelling.29 Kliniese studies het ook die vermindering van kokaïenafhanklikheid ondersteun na topiramaatbehandeling.98

Acamprosate is 'n dwelm wat deur die Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeur is vir die behandeling van alkoholafhanklikheid. Daar word gespekuleer dat die acamprosate werkingsmeganisme staatmaak op dalende glutamatergiese toon deur antagonisering van NMDA-reseptore of GRM5.99 Nietemin kan die effek van akamprosaat op glutamaatreseptore afhanklik wees van die res van die NMDA-reseptor aktiwiteit; daarom kan acamprosate beter beskou word as 'n NMDA partiële agonis.99 Die effek van akamprosaat op die terugval van die menslike alkoholis is teenstrydig; sommige skrywers rapporteer afneem, en ander rapporteer beskeie effekte om alkohol terugval te voorkom.100-102

Aan die ander kant het 'n studie wat in manlike en vroulike kokaïenafhanklike pasiënte uitgevoer is, gerapporteer dat akamprosaat nie beter was as 'n placebo in die vermindering van kokaïen-drang en die vermindering van kokaïenonttrekkingsimptome nie.99 'N Diagram wat die hoofdoelwitte van die terapeutiese middels verteenwoordig op die vlak van NAc om die terugval van geneesmiddels te verlig, word beskryf in Figuur 1.

 

Figuur 1

Hoof teikens van die terapeutiese middels op die vlak van NAc vir die verlig van dwelms terugval.

Die terugval en dwelmafhanklikheidsverskynsels behels verskillende neurotransmitterstelsels behalwe dopamien en glutamaat. In die toekoms kan dit nuttig wees om meer strategieë op grond van sinergisme te ondersoek. Teiken van verskillende neurotransmitters stelsels (byvoorbeeld glutamaat + GABA, hipokretien + GABA) met laer dosisse kan die risiko's van ongewenste newe-effekte verminder. Terselfdertyd kan die oorweging van 'n ander neurotransmitterstelsel moontlik wees vir die teiken, moontlik van verskillende meganismes wat dwelmafhanklikheid en terugval verminder. NAC het teenstrydige resultate in menslike kliniese proewe behaal, ondanks belowende voorkliniese resultate (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

Dit is ook belangrik om te oorweeg dat menslike verslaafdes polydruggebruikers kan wees (individue wat twee of meer verskillende middels gebruik). 'N Finale vraag kan wees as die verskil tussen die resultate van prekliniese en menslike toetse wat terapeutiese middels ondersoek (gerig op glutamatergiese of ander stelsels) verduidelik kan word, omdat prekliniese modelle fokus op 'n enkele dwelmmisbruik, maar menslike dwelmprobleme impliseer poliedruggebruikspatrone. Dit kan geskik wees om verskillende terapeutiese middels te hersien tydens die oorweging van prekliniese polydrugmodelle.

Rol van glutamaat in ander neuropsigiatriese versteurings

Veranderinge van die glutamatergiese stelsel is gekoppel aan onderliggende prosesse van ander neuropsigiatriese siektes behalwe dwelmverslawing. Sommige van hierdie siektes sluit in stemmingsversteurings, skisofrenie, depressie, Alzheimer se siekte, outisme spektrum afwykings, neuropsigiatriese komponente van lupus, neuropsigiatriese komponente van Fragile X sindroom (FXS), Parkinson se siekte, obsessiewe-kompulsiewe versteuring en epilepsie.103-117

Spesifiek, in skisofrenie, is die betrokkenheid van die glutamatergiese stelsel ondersteun deur bevindinge wat die verskyning van skisofrenie-simptome beskryf na die antagonisme van NMDA-reseptore deur middel van fensklidien en ketamien-middels; Daarbenewens kom addisionele bewyse van die verband tussen die glutamatergiese stelsel en skisofrenie voort uit verslae wat veranderinge in genexpressie en metaboliese weë verwant aan NMDA-reseptore in skisofrenie beskryf.103,118,119

Sommige mutante muise-modelle het 'n verband tussen die NMDA-reseptor en skisofrenie voorgestel. 'N voorbeeld sou wees 'n muis mutant met 'n 90% vermindering van die NMDA reseptor, en 'n ander mutante muis met punt mutasies op die glycien plek van die NMDA reseptor.120,121

Lupus-neuropsigiatriese simptome is gekoppel aan veranderinge in die glutamatergiese stelsel. Ongeveer die helfte van die pasiënte met lupus vertoon neuropsigiatriese simptome; onder andere veranderings, lupus pasiënte toon patogene autoantibodies wat subeenhede NR2A en NR2B van die NMDA reseptore teiken. In werklikheid het ongeveer 50% van pasiënte met neurolupus hierdie teenliggaampies in hul serebrospinale vloeistof.104

FXS is 'n neuro-ontwikkelingsiekte wat veroorsaak word deur 'n ontwrigting in die funksionering van die breekbare X-verstandelike proteïen (FMRP). Die tekort in FMRP affekteer metabotropiese glutamaatreseptor (groep 1) funksionering, wat die neurobiologiese substraat van die neuropsigiatriese eienskappe van FXS kan wees.106 Daarbenewens kom meer bewyse van die verband tussen glutamaat en FXS voort uit studies oor mutante muise modelle van FXS en kliniese studies van FXS pasiënte wat die verbetering van toestande rapporteer na behandeling met allosteriese modulators van die metabotropiese glutamatergiese reseptore.106

Aan die ander kant word die veranderinge van Parkinson se siekte nie net deur veranderinge van die dopaminerge sisteem verduidelik nie, maar ook deur veranderinge van die glutamatergiese stelsel. Positron-emissie-tomografie studies in 6-hydroxy-dopamien (6-OHDA) letsels het 'n toename in die opname van 'n spore wat verband hou met die GRM5 ligand ([11C] -MPEP) in die gedeneerde striatum-, hippokampus- en serebrale korteks.122 Dit ondersteun die bydrae van 'n wederkerige verhouding tussen dopamien en glutamaat in die basale ganglia en serebrale korteks in die patologie van Parkinson se siekte.123 Verdere bewyse is dat die antagonisme van GRM5 (MPEP) die motoriese tekorte van die 6-OHDA-letsels verminder.124 Daarbenewens het mutante muise wat nie GRM5 reseptore gehad het nie (knockouts) nie die motor disfunksie en neurochemiese veranderinge ervaar na 6-OHDA letsels.125

Epilepsie is ook gekoppel aan die veranderinge van die glutamatergiese stelsel, spesifiek kainate reseptore.114-116 'N knaagdier model van epilepsie wat bestaan ​​uit 'n afname in die vlak van die GluR6 tipe reseptore is bestudeer; hierdie knaagdiermodel het verminderde vatbaarheid vir kainaat-geïnduseerde aanvalle getoon.114 Daarbenewens het 'n ander knaagdierstudie gerapporteer dat die antagonisme van GluK1-reseptore beslagleggings gegenereer deur pilokarpien belemmer, wat 'n verband tussen die kainate-reseptore en epilepsie ondersteun.116 Nietemin is die relevansie van kainate-reseptore in menslike epilepsie nie so duidelik nie.105

Obsessiewe-kompulsiewe versteuring is ook gekoppel aan veranderinge in die glutamatergiese stelsel, spesifiek vir die kainatipe reseptore.111,112 In die besonder is glutamaatreseptor, ionotropiese kainaat 2 (GRIK2), gekoppel aan obsessiewe-kompulsiewe versteuring in studies wat enkel-nukleotied polimorfismes gebruik.111

Erkennings

voetnote

Verwysings