Die Addicted Synapse: Meganismes van Synaptiese en Strukturele Plasticiteit in Nucleus Accumbens (2010)

Neigings Neurosci. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2011 Junie 1. Gepubliseer in finale redigeerde vorm as:

Neigings Neurosci. 2010 Junie; 33(6): 267-276.

Gepubliseer aanlyn 2010 March 5. doi:  10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robert C. Malenka,2 en Eric J. Nestler1                        

Abstract

Verslawende middels veroorsaak aanhoudende herstrukturering van verskeie neuronale seltipes in die brein se limbiese streke, wat gedink word om verantwoordelik te wees vir langtermyn-gedragsplastisiteit-verslawing. Alhoewel hierdie struktuurveranderinge goed gedokumenteer is in kernkernen, is medium-splinternuwe neurone min bekend oor die onderliggende molekulêre meganismes. Daarbenewens bly dit onduidelik of strukturele plastisiteit en sy sinaptiese begeleiders verslawende gedrag dryf, of hulle huisostatiese vergoeding weerspieël op die geneesmiddel wat nie verwant is aan verslawing per se nie. Hier bespreek ons ​​onlangse paradoksale data wat óf die hipotese ondersteun of teenstaan ​​dat dwelmgeïnduceerde veranderings in dendritiese ruggraat verslawend gedrag veroorsaak. Ons definieer areas waar toekomstige ondersoek 'n meer gedetailleerde beeld van dwelmgeïnduceerde sinaptiese reorganisasie kan bied, insluitende ultrastrukturele, elektrofisiologiese en gedragstudies.

sleutelwoorde: dendritiese stekels, dwelmverslawing, terugval, mesolimbiese dopamienstelsel, langtermynversterking (LTP), langtermyndepressie (LTD), medium-stekelneuron (MSN), α-amino-3-hidroksiel-5-metiel-4-isoksasool -propionaat (AMPA), N-metiel D-aspartaat (NMDA), ΔFosB, sikliese AMP-reaksie element bindende proteïen (CREB), kernfaktor kappaB (NFκB) en miokietversterkende faktor 2 (MEF-2)

Inleiding

Dwelmverslawing word gekenmerk deur langdurige veranderinge in gedrag, soos drang en terugval. Gekorreleer met hierdie stabiele gedragsafwykings is die volgehoue ​​herstrukturering van baie neuronale seltipes in limbiese streke van die brein. Twee algemene tipes strukturele plastisiteit is waargeneem: veranderinge in die grootte van selliggame [1] en veranderinge in dendritiese arborisasies of ruggraat morfologie [2]. Met betrekking tot laasgenoemde, afhangende van die klas verslawende substansie, kan die aard van die dwelmadministrasieparadigma (bv. Eksperimente versus selfadministreer) en neuronale seltipe ondersoek word, misbruikmiddels die kompleksiteit van dendritiese vertakking kan verander, asook die aantal en grootte van dendritiese stekels op neurone in verskeie breinstreke (Tabel 1). Korrelatiewe bewyse dui daarop dat sekere morfologiese veranderinge belangrike mediators van verslawende gedrag is. Byvoorbeeld, morfien en kokaïen verander die digtheid van dendritiese stekels op medium stekelneurone (MSNs) in nucleus accumbens (NAc), 'n belangrike breinbeloningstreek, tot 'n groter mate by diere wat self die toediening van die dwelm vergeleke met diere wat dwelms gegee word deur die ondersoeker, wat daarop dui dat vrywilligheid belangrik mag wees vir sleutelaspekte van plastisiteit (hersien in [3]). Daarbenewens word kokaïen-geïnduceerde veranderings in die NAc-dendritiese struktuur styf gekorreleer met die induksie van gedragsensensitiasie [4]: dosisse en dwelmadministrasieparadigmas wat sensitiwiteit veroorsaak, verhoog betroubaar dendritiese stekels en vertakking. Ondanks hierdie bewyse is die gedragsrelevansie van strukturele plastisiteit egter steeds onseker. Verskeie onlangse studies met behulp van virale gemedieerde geen-oordrag en ander metodes om die gedrags-relevansie en molekulêre basis van kokaïen-geïnduceerde veranderinge in die dendritiese struktuur van MSN's beter te verstaan, het teenstrydige resultate opgelewer. Twee manuskripte ondersteun die hipotese wat kokaïen geïnduceerde toeneem in dendritiese ruggraat digtheid bemiddel gedragsensensitiasie en twee ander wat diametries teenstaan ​​[5-8]. In hierdie oorsig bespreek ons ​​huidige paradoksale eksperimentele data en formuleer areas vir toekomstige ondersoek. Ons detail sleutel temas, begin met die tipes sinaptiese plastisiteit wat veroorsaak word deur dwelms van mishandeling en seinweë wat medikasie-geïnduseerde strukturele plastisiteit bemiddel, en vorder na meer gedetailleerde besprekings van ruggraat morfometrie en die funksionele rol van aktienereorganisasie in verslawing.

Tabel 1  

Dwelm-geïnduseerde veranderinge in neuronale morfologie

Strukturele plastisiteit geïnduseer deur opiaat en stimulerende middels van misbruik

Geneesmiddel-geïnduseerde strukturele plastisiteit van dendriete is eers in 1997 beskryf (hersien in [3, 9, 10]). Sedertdien het talle laboratoriums getoon dat chroniese toediening van byna elke dwelmmisbruik strukturele plastisiteit in die brein se beloningskring veroorsaak. Hierdie studies het ook strukturele veranderinge binne spesifieke breinstreke gekorreleer met gedragsfenotipes wat verband hou met verslawing. Sedert die oorspronklike verslae deur Robinson en kollegas (hersien in [3]), het baie navorsers by hierdie groeiende literatuur gevoeg en meer subtiele en dwelmklas-spesifieke effekte op neuronale morfologie ontbloot. Byvoorbeeld, opiate en stimulante reguleer strukturele plastisiteit in die teenoorgestelde rigting. Opiate verminder die aantal en kompleksiteit van dendritiese stekels op NAc MSNs, mediale prefrontale korteks (mPFC) en hippocampus-piramidale neurone, en verminder ook die soma-grootte van ventrale tegmentale area (VTA) dopaminerge neurone [1, 3, 11, 12]. Tot op datum is daar 'n enkele uitsondering op hierdie bevindings: chroniese morfien verhoog ruggraatgetalle op orbitofrontale korteks (oPFC) piramidale neurone [13]. In teenstelling met opiate stimuleer stimulante soos kokaïen, amfetamien en metielfenidaat konsekwent dendritiese kompleksiteit en ruggraatdigtheid van NAc MSNs, VTA dopaminerge neurone en mPFC-piramidale neurone [2, 8, 14-17]. Uit 'n gedragsperspektief verminder morfien ruggraatdigtheid en dendritiese kompleksiteit, ongeag of dit voortdurend toegedien word om verdraagsaamheid en afhanklikheid te gee, of intermitterend om sensitiwiteit te maksimeer, terwyl stimulanteparadigmas wat ruggraatdigtheid en kompleksiteit verhoog, almal een keer na 'n paar keer daaglikse intermitterende inspuitings van die middel om dwelms sensitiwiteit te veroorsaak [3, 9].

Die teenoorgestelde morfologiese veranderinge wat in die breinbeloningsgebiede deur opiate teenoor stimulante veroorsaak word, is paradoksaal omdat die twee middels baie soortgelyke gedragsfenotipes veroorsaak. Opiate en stimulante bewerkstellig beide die lokomotoriese aktivering akute en lokomotoriese sowel as sensitiwiteit beloon chronies [9]. Hulle veroorsaak ook albei soortgelyke patrone van toename van dwelm-selfadministrasie sowel as 'n negatiewe emosionele toestand (dysforia) tydens onttrekking [18]. As die teenoorgestelde morfologiese veranderinge wat veroorsaak word deur opiate en stimulante belangrike mediators van verslawing is, moet hulle ook bidireksie eienskappe hê, waardeur 'n verandering van basislyn in albei rigtings dieselfde gedragsfenotipe lewer, of daar is belangrike inligtingstukke rakende die sinaptiese funksie wat word nie vasgelê deur bruto veranderinge in dendritiese ruggraatdigtheid te meet nie aangesien dit vergoed kan word deur 'n verandering in sinaptiese sterkte wat totale sinaptiese insette per neuron konstant behou [19]. Byvoorbeeld, alkohol verminder neuronale kompleksiteit en digtheid terwyl konsep bestaande sinapses konsolideer [20], en dit mag wees dat opiate en stimulante soortgelyke effekte op die grootte van die postsynaptiese digtheid (PSD) veroorsaak, wat tot dieselfde netto verandering in sinaptiese effektiwiteit lei. Dit is ook nie duidelik of chroniese blootstelling aan opiate of stimulante lei tot soortgelyke elektrofisiologiese veranderinge by NAc-sinapse, soos verwag kan word gegewe die gedeelde kenmerke van die verslaafde fenotipe. Ten slotte moet ons in ag neem dat 'n dwelmgeïnduceerde verandering in sinaptiese aantal en effektiwiteit in een breinarea kan lei tot die versterking of verswakking van verbindings met ander breinareas en kan verskillende aspekte van verslawende gedrag dryf [21-23].

Neurofisiologiese relevansie van geneesmiddel-geïnduseerde strukturele plastisiteit

Basiese ondersoek na die relevansie van dendritiese ruggraatveranderinge in hippokampus en serebrale korteks dui aan dat die grootte en vorm van individuele ruggraat korreleer met vorme van sinaptiese plastisiteit soos langtermynversterking (LTP) en langtermyn-depressie (BPK) [24, 25]. Daar word geglo dat stabilisering van 'n verbygaande, onvolwasse ruggraat na 'n meer permanente funksionele ruggraat kom deur 'n aktiwiteitsafhanklike meganisme (hersien in [26]). Stimulasieprotokolle wat LTD veroorsaak, word geassosieer met krimp of terugtrekking van stekels [27-29], terwyl induksie van LTP geassosieer word met die vorming van nuwe stekels en vergroting van bestaande stekels [27, 28, 30]. Op molekulêre vlak word geglo dat LTP en BPK veranderinge in seinweë begin, en in die sintese en lokalisering van sitoskeletale proteïene, wat die polimerisasie van aktien beïnvloed om ruggraatvervulling en -stabiliteit te beïnvloed en wat a-aminotoxie anker of internaliseer -hydroxyl-3-metiel-5-isoksasoolpropionaat (AMPA) glutamaatreseptore om 'n meer funksionele ruggraat (LTP) of terugtrekking van 'n bestaande ruggraat (LTD) te produseer [24, 26]. By stabilisering, word stekels sampioenvormig, het groter postsynaptiese digthede [31], toon verhoogde oppervlak uitdrukking van AMPA reseptore, en bly vir maande [29, 32]. Hierdie veranderinge weerspieël 'n hoogs stabiele sellulêre gebeurtenis wat 'n waarskynlike verduideliking kan wees vir sekere langtermyn-gedragsveranderings wat verband hou met verslawing.

Onlangse werk in verslawingmodelle het inderdaad funksionele veranderinge in NAc MSNs getoon wat hoogs tydafhanklik en vloeibaar is tydens die verslawing proses (Figuur 1). Op vroeë tydspunte na die laaste kokaïenblootstelling, is daar 'n toename in dun (meer plastiek) stekels en sinaptiese depressie [33, 34], wat 'n verhoogde swembad van stille sinapyne kan verteenwoordig [35, 36]. Silente sinapse bevat N-metiel-D-aspartaat (NMDA) glutamaatreseptore, maar min of geen AMPA-reseptore, betoon relatief stabiele NMDA-reseptor-gemedieerde excitatoriese postsynaptiese strome, en is ideale substrate vir LTP [36, 37]. Kort na kokaïenbehandeling blyk dit dat sulke stil sinapse in NAc 'n groter deel van NR2B-bevattende NMDA-reseptore uitdruk [35], 'n bevinding in ooreenstemming met hierdie sinapse is redelik nuut en onvolwasse [38, 39]. In die loop van die onttrekking van kokaïen blyk dit dat hierdie onlangs gevormde stekels hoogs verbygaande is en kan terugtrek of konsolideer in sampioene-vormige stekels [33], 'n gebeurtenis wat gepaard gaan met 'n toename in oppervlakuitdrukking van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore en 'n potensiering van hierdie glutamatergiese sinapse [40-42]. (GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore vertoon groter Ca2+ en algehele geleidingsvermoë in vergelyking met GluR2-bevattende AMPA-reseptore.) Gedragshalwe word inkubasie van kokaïen-drang gesien tydens onttrekking uit kokaïen-selfadministrasie; Dit word gekenmerk deur 'n geleidelike en progressiewe toename in kokaïen soek en vatbaarheid om terug te val, wat hierdie veranderinge in die stoïgiometrie van sinaptiese AMPA reseptore benodig [42, 43]. Gedragswetenskappe met behulp van virale gemedieerde gene-oordrag toon egter dat ooruitdrukking van die AMPA GluR1-subeenheid paradoksaal verminder gedragsensensitiasie vir kokaïen, wat die behoefte aan verdere navorsing op hierdie gebied beklemtoon [44]. Bykomende bewyse toon dat weer blootstelling aan kokaïen ná 14 of 30 dae van onttrekking lei tot verminderde ruggraat-deursnee [33], verminderde oppervlak uitdrukking van AMPA reseptore [40], en depressie van krag by hierdie sinapse [45]. Tydens hierdie oorgangsveranderings in sinapsstruktuur en samestelling, is daar ook beduidende veranderinge in aktiwiteit van RhoGTPase seinproteïene wat benodig word vir aktienpolimerisasie, 'n effek wat verantwoordelik kan wees vir ruggraatherstrukturering [46]. Hierdie data dui op 'n komplekse interaksie tussen ruggraatstruktuur, elektrofisiologiese eienskappe van NAc MSNs en verslawingverwante gedrag. Aangesien baie sinaptiese proteïene hierdie gebeure kan reguleer, sal dit belangrik wees om die presiese molekulêre netwerke wat by hul regulering betrokke is, te identifiseer.

Figuur 1  

Model van verslawing-verwante sinaptiese en strukturele plastisiteit

Meganismes van opiaat- en stimulant-geïnduseerde strukturele plastisiteit

Die funksionele relevansie van strukturele plastisiteit in verslawingmodelle is ingewikkeld, soos vroeër aangedui, deur die feit dat morfien en kokaïen teenoorgestelde effekte op MSN-ruggraatdigtheid het. Daarbenewens is daar min direkte ondersoek van die stroomafwaartse dwelmoptrede om hierdie digotomie in strukturele plastisiteit te verduidelik. Terwyl daar verskeie grootskaalse mikroarray studies is wat die veranderinge in genexpressie ondersoek na psigostimulante toediening, is daar 'n relatiewe skaarsheid van sulke inligting beskikbaar vir opiate. Daarbenewens het studies van genexpressie veranderings in reaksie op morfien of kokaïen wyd uiteenlopende tydspunte, regimens en dosisse gebruik, wat direkte vergelykings onmoontlik maak. Ten spyte van hierdie voorbehoude, is dit duidelik dat opiate en stimulante middels van misbruik reguleer verskeie gene wat kodeer vir sitoskelet regulerende proteïene. Byvoorbeeld, in NAc verminder morfien Homer 1 en PSD95 [47], steierproteïene wat verband hou met die postsynaptiese sitoskelet. Interessant genoeg, verminder kokaïen ook hierdie proteïene in NAc [48-51]. Daarbenewens verminder morfien RhoA, Rac1 en Cdc42, klein GTPases wat die aktien sitoskelet reguleer (sien hieronder) [47]. Aktiwiteit van hierdie GTPases en hul stroomaf teikens word ook verminder deur kokaïen [52]. Hierdie studies is nie ontwerp om die morfien- en kokaïenregulering van struktuurverwante gene direk te vergelyk nie, maar albei dwelms is gevind om baie soortgelyke veranderinge te veroorsaak ten spyte van hul teenoorgestelde regulering van dendritiese stekels van NAc MSNs. Dit dui daarop dat die regulering van hierdie pad kan dien as 'n inisieerder van plastisiteit; Dit verklaar egter nie die digotomie tussen opiaat- en stimulant-geïnduceerde strukturele plastisiteit nie.

Die feit dat opiate en stimulante soortgelyke baie sitoskelet regulatoriese gene veroorsaak, kan toegeskryf word aan hul aktivering van soortgelyke transkripsionele reguleerders, insluitende die transkripsiefaktore, ΔFosB en sikliese AMP respons element bindende proteïen (CREB), in NAc [53-56] (Figuur 2). ΔFosB word geïnduseer in NAc deur feitlik alle klasse dwelms van misbruik [57] en verhoog die lonende effekte van beide morfien en kokaïen [58, 59]. ΔFosB blyk uit ongeveer 25% van alle gene wat in NAc gereguleer word deur chroniese kokaïen, insluitend verskeie gene wat verband hou met sinaptiese plastisiteit, soos kofilien, aktienverwante proteïen-4 (ARP4) en aktiwiteitsgereguleerde sitoskeletale proteïen (Arc)58, 60]. Verder is ΔFosB beide nodig en voldoende vir kokaïen-geïnduceerde veranderinge in dendritiese ruggraatdigtheid [7]. As beide morfien en kokaïen ΔFosB induseer, en ΔFosB is 'n belangrike mediator van verhoogde spinogenese, hoekom verminder chroniese morfien NAc MSN ruggraatdigtheid? Een moontlikheid is dat ΔFosB gedeeltelik afsonderlike subsette van gene in die konteks van morfien versus kokaïenadministrasie reguleer, afhangende van ander transkriptionele veranderinge wat betrokke is, of dat morfien ander aanpassings in NAc-neurone veroorsaak wat die ΔFosB-sein oorheers, wat alleen die spinogenese stimuleer. Verdere studies is nodig om hierdie en alternatiewe verklarings aan te spreek.

Figuur 2  

Signaalpaaie betrokke by verslawingverwante sitoskeletherorganisering

In teenstelling met ΔFosB, is CREB se rol in dwelmgeïnduceerde strukturele plastisiteit veel meer hipoteties. Ten spyte van die bewyse dat CREB-induksie in NAc verdraagsaamheid en afhanklikheid van morfien- en kokaïenbeloning veroordeel (hersien in [61]), is daar min data wat ondersoek of CREB strukturele veranderinge meebring as gevolg van blootstelling aan dwelmmiddels. In verskeie ander breinareas veroorsaak CREB spinogenese [37, 62, 63], effekte wat moontlik deur middel van transkripsionele teikens bemiddel word, soos miokietversterkende faktor 2C (MEF2C) en breinverwante neurotrofiese faktor (BDNF), wat ook betrokke is by verslawingverwante plastisiteit [5, 64, 65]. CREB kan ook plastisiteit bemiddel deur induksie van mikroRNA, mir132, wat onlangs gewys is om neurietuitplanting van hippocampale neurone in kultuur te veroorsaak, onder andere deur die vlakke van die GTPase p250GAP te verminder [66]. Gegewe die groot aantal bewyse wat CREB se rol in strukturele plastisiteit in ander neurale stroombane impliseer, is 'n direkte ondersoek van CREB se rol in die mediasie van dwelmgeïnduceerde strukturele plastisiteit in NAc 'n top prioriteit vir toekomstige ondersoek. Hier is egter ook die paradoks dat opiate en stimulante albei CREB-aktiwiteit in NAc veroorsaak, terwyl dit teenoorgestelde effekte op dendritiese struktuur veroorsaak.

Molekulêre meganismes wat kokaïen-geïnduceerde strukturele plastisiteit bemiddel

1. RhoGTPase seinweë reguleer strukturele plastisiteit

Strukturele veranderinge in die aktien sitoskelet word grootliks beheer deur 'n familie van klein GTPases, naamlik Rho, selverdelingsiklus 42 (Cdc42), Ras en Rac (sien Figuur 2). Hierdie klein GTPases word geaktiveer deur guanienukleotiedruksfaktore (GEFs), soos Ras-guanien-nukleotied-vrymakende faktor (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 en Tiam1, wat almal die uitruil van BBP vir GTP [67-71]. GEF's word self geaktiveer deur talle ekstrasellulêre seine, insluitende breinaflekte neurotrofe faktor (BDNF) deur middel van 'n tyrosienreseptor kinase (TRKB) meganisme, tumorgroeifaktor-B (TGF-B), selhechtingsproteïene (integiene) en NMDA glutamaatreseptore deur 'n toename in Ca2+ en aktivering van Ca2+/ kalmodulien-afhanklike proteïenkinase-II (CAMKII) [71-74]. Binding van GTP aktiveer hierdie GTPases, wat dan lei tot aktivering van stroomafwaartse reguleerders van die aktien-sitoskelet, insluitende lim-domeinkinase (LIMK), Wiskott-Aldrich-sindroom proteïene (WASPs), ARP- en WASP-familie-verprolin-homoloë (WAVEs)75-77]. Die gedetailleerde molekulêre stappe waardeur hierdie verskillende proteïene deur ekstrasellulêre seine gereguleer word, en die meganismes waardeur hulle die opwekking, terugtrekking of herformulering van individuele dendritiese stekels reguleer, bly egter swak verstaan.

Onlangs is hierdie klein GTPases en hul GEF-aktivators ondersoek vir hul rolle in dwelmgeïnduceerde strukturele plastisiteit. Muise wat die GEF Ras-GRF1 ontbreek, het 'n verswakte sensitiwiteit vir kokaïen, terwyl konstitusionele oor-uitdrukking dwarsdeur die brein dwelmsensitisering en -beloning verhoog [78]. Verder blyk Ras-GRF1 om uitdrukking van ΔFosB [78], wat soos vroeër aangedui, bevorder spinogenese op NAc MSNs [6, 7] Interessant genoeg is chroniese kokaïen onlangs getoon om die vlakke van GTP-gebonde RhoA te verminder, wat vermoedelik lei tot afname in stroomaf stroomende molekules soos LIMK en cofilin [52].

Die aktiewe vorm van klein GTPases word beëindig deur GTPase-aktiverende proteïene (GAPs), wat GTP-hidrolise bevorder en sodoende as negatiewe reguleerders van RhoGTPases optree. Alhoewel baie minder bekend is oor die rol van GAPs in verslawing, het een studie getoon dat mutasies in RhoGAP18B 'n veranderde sensitiwiteit vir etanol, nikotien en kokaïen in Drosophila [79]. Hierdie resultate beklemtoon die behoefte aan baie toekomstige navorsing om die regulering van RhoGTPases en hul regulerende proteïene te definieer wanneer hulle blootgestel word aan kokaïen of ander verslawende middels.

2. Transkripsionele reguleerders van strukturele plastisiteit

Alhoewel die presiese molekulêre stappe waardeur ΔFosB kokaïengeïnduceerde ruggraatdigtheidsveranderings op NAc MSNs vergemaklik, onbekend is, het verskeie onlangse studies kandidaatgenere stroomaf stroomaf van ΔFosB gekenmerk wat waarskynlik betrokke sal wees by sinaptiese hermodellering (sien Figuur 2). Met behulp van genoom-wye analises, is ΔFosB getoon om verskeie gene wat bekend is om spinogenese te bemiddel, te reguleer [58]. Een so 'n teiken is siklien afhanklike kinase 5 (Cdk5), wat deur kokaïen in NAc geïnduceer word via ΔFosB [80] en is bekend in ander stelsels om RhoGTPases te reguleer. Plaaslike inhibisie van Cdk5 voorkom kokaïen-geïnduceerde ruggraat proliferasie in NAc [8]. Een doelwit vir Cdk5 is MEF2: induksie van Cdk5 fosforilateer en inhibeer MEF2, wat op sy beurt dendritiese stekels op NAc MSNs verhoog [5]. Repressie van MEF2-aktiwiteit in reaksie op kokaïen kan toelaat dat transkripsie van sitoskelet-geassosieerde gene, N-WASP en WAVEs, wat veronderstelbare MEF-bindingsplekke in hul proksimale promotorstreke het. Daar is ook bewyse wat daarop dui dat een spesifieke WAVE proteïen, WAVE1, ruggraat morfogenese reguleer op 'n Cdk5-afhanklike wyse [81, 82]. Dus, induksie van Cdk5 deur chroniese kokaïen via ΔFosB, kan lei tot die regulering van WAVE-aktiwiteit, terwyl MEF2 sy uitdrukkingsvlak kan reguleer om langertermynveranderings betrokke by verslawing te bemiddel. Uit 'n funksionele perspektief, inhibisie van Cdk5, of aktivering van MEF2, wat albei kokaïene se effekte teen NAc-dendritiese stekels sou weerstaan, paradoksaal Bevorder gedragsreaksies op kokaïen [5, 83, 84]. Hierdie onverwagte bevindings dui daarop dat groot veranderinge in algehele ruggraatdigtheid nie noodwendig tot sensitiwêre geneesmiddelreaksies kan lei nie, maar kan 'n gevolg wees van "homeostatiese aanpassings" om te vergoed vir ander veranderinge wat veroorsaak word deur chroniese kokaïenblootstelling, soos 'n vermindering in glutamatergiese stimulasie van MSNs deur prefrontale kortikale afferente [34, 85].

In 'n volgende studie het ons 'n ander transkripsiefaktor, kernfaktor KBB (NFκB) ondersoek. Ons het bevind dat kokaïen NFκB aktiwiteit in NAc induseer en dat die gevolglike aktivering van NFκB nodig is vir kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming op MSNs [6]. Soos met die Cdk5-MEF2-pad, is ΔFosB benodig vir kokaïeninduksie van NFκB-subeenhede, wat aandui dat ΔFosB 'n groter program van veranderde geenuitdrukking reguleer wat uiteindelik lei tot spinogenese van NAc MSNs. Interessant genoeg het ons ook gevind dat die remming van die NFκB-pad geïnhibeerde gedragsreaksies vir kokaïen in ooreenstemming met die heersende hipotese in die veld is dat kokaïengeïnduceerde toenames in ruggraatdigtheid gedrags sensitiwiteit bemiddel [6].

Die paradoksale verskille tussen die gedragseffekte van Cdk5-MEF2 teen die effekte van NFκB, ten spyte van die feit dat induksie van albei bane deur middel van ΔFosB bemiddel word en dendritiese ruggraatdigtheid verhoog, die kompleksiteit van hierdie intrasellulêre bane en die belangrikheid van toekomstige navorsing beklemtoon. Ons hipotese is dat die netto effek van kokaïen deur middel van ΔFosB, NAc-ruggraatdigtheid deur middel van verskeie stroomafwaartse teikens (bv. NFκB, Cdk5-MEF2, baie ander), en die netto gevolg sensitiewe gedragsresponse op kokaïen veroorsaak. Terselfdertyd kan 'n individuele teikenpad soos Cdk5-MEF2 in isolasie afsonderlike gedragseffekte veroorsaak deur sy eie diverse stroomafwaartse molekulêre gevolge. Dit is dus belangrik dat toekomstige studies profiel stroomaf molekulêre paaie vir die baie kokaïen en ΔFosB teikens insig gee in spesifieke bydraes van elke pad na kokaïen-geïnduceerde spinogenese en veranderde gedragsreaksies op kokaïen. Hierdie teenstrydige resultate kan ook verklaar word deur botsings wat verband hou met transgeniese en knockout-muise of virale ooruitdrukkingsisteme. Hierdie modelle, wat krities is in die bestudering van die molekulêre bane wat betrokke is by strukturele plastisiteit, kan geen-effek effekte opwek en geneprodukte op vlakke verlaag wat ver buite die blootstelling aan geneesmiddels voorkom. Ten slotte moet ons erken dat ons slegs deur die totale dendritiese ruggraat nommer te meet, belangrike inligting oor die vraag of hierdie ruggraat aktiewe sinapse vorm en sodoende die vloei van inligting deur die kring verander. Met hierdie terughoudings in gedagte, is toekomstige studies nodig om meer gedetailleerde veranderinge in ruggraatstruktuur en -samestelling en hul presynaptiese insette te ondersoek (Box 1) asook die elektrofisiologiese gevolge van hierdie molekulêre manipulasies in die konteks van geneesmiddelgeïnduceerde ruggraat en sinaptiese plastisiteit (Box 2).

Box 1 Metodes om strukturele plastisiteit in NAc MSNs te kwantifiseer

(A) Die morfologie en digtheid van dendritiese stekels is bestudeer deur verskeie tegnieke, elk met sterk punte en swakhede. Golgi-kolle is goedkoop en relatief maklik om te presteer. Virale-gemedieerde uitdrukking van fluorescerende proteïene soos GFP laat die vermoë om intrinsieke molekulêre weë wat strukturele plastisiteit beheer, te ondersoek. Geen Golgi of virale transfeksie laat egter toe vir gedetailleerde 3-dimensionele (3D) analise van ruggraatvorm of -nommer nie. Die nuwer metodologieë van diolistiek (geweeraflewering van - meestal die carbocyanide-kleurstof DiI) en mikroinjectie van fluorescerende molekules soos Alexa Fluor-kleurstowwe en Lucifer Yellow, in kombinasie met hoë resolusie 3D konfokale beeldvorming, bied 'n ongekende blik op die morfologie van dendritiese stekels. (B) 'N Voorbeeld van mikroinjectie (of cel laai) van NAc neuronen met Lucifer Yellow afgebeeld by 10X (onderste paneel), 40X (boonste paneel) en 100X (regter paneel). (C) Deur die gebruik van transgeniese muise wat GFP selektief uitdruk in Drd2- of Drd1-uitdrukkende neurone (linkerpaneel), kan ons diolistiese of kleurstofinjecties rig om sel-tipe spesifieke veranderinge in morfologie te bestudeer. (D) Een voordeel van mikroinjectie is dat dit vir gebruik met NeuronStudio bekragtig is, 'n program om geoutomatiseerde 3D-analise van ruggraatdigtheid en morfologie te doen, asook onbevooroordeelde klassifikasie van stekels in dun, sampioen, stomp en ander subtipes (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Soortgelyke stelsels bestaan ​​vir gebruik met membraangebonde kleurstowwe soos DiI [33]. (E) Alle ligmikroskoopgebaseerde metodes het beduidende swakhede in vergelyking met elektronmikroskopie (EM). EM, die goudstandaard vir die visualisering van sinapse, gebruik 'n unieke kenmerk van die sinaps: postsynaptiese digthede (PSD's) is elektrondigte en kan maklik gevisualiseer word. Daarbenewens kan sekere sinaptiese eienskappe soos veelvoudige sinaptiese boutons (geel boog) en geperforeerde sinapse (oranje boks) slegs deur EM sigbaar gemaak word. Die grootte van PSD'e bied 'n mate van sinaps sterkte aangesien PSD grootte korreleer is met sinaptiese funksie en plastisiteit [91]. Hierdie vlak van inligting kan belangrik wees in verslawing modelle. Byvoorbeeld, dit is moontlik dat 'n dwelmmisbruik ruggraatdigtheid verander sonder om die funksionele uitset van die sel te verander, óf deur bestaande sinapses in minder maar sterker te konsolideer, of deur nuwe maar stil sinapies te skep. Omgekeerd kan 'n dwelmgeïnduceerde verandering in ruggraatgrootte of vorm - en dus funksioneer - voorkom as daar geen verandering in totale ruggraatgetal is nie. Om hierdie vrae in toekomstige studies aan te spreek, moet ons opiate- en stimulant-geïnduceerde strukturele plastisiteit van NAc en ander neurone direk vergelyk deur lig- en elektronmikroskopie, en 3D-morfometriese analise van ruggraat tipe te gebruik, tesame met die meting van die elektrofisiologiese korrelate van sinaptiese toestand . Daarbenewens is eksperimente wat multi-fotonmikroskopie gebruik, gekombineer met gelokaliseerde ontkering van gekapte glutamaat, of stimulering van geïdentifiseerde presynaptiese senuweesterminale met kanaalrhodopsiene nodig om die funksie en doeltreffendheid van individuele nuwe ruggraat direk te toets. sien Box 2 vir 'n gedetailleerde beskrywing van hierdie funksionele studies. Skaalbalk: 5 μm in (A), 1 μm in (E). In (D) blou, rooi, groen dui onderskeidelik dun-, sampioen-, stubby-tipe stekels aan. In (E) blou skakerings dui akson aan, pienk skaduwee dui ruggraat aan, pyle wys na PSDs.

Box 2 Kwantifiserende sinaptiese sterkte by individuele MSN sinapse: waarom is dit nodig?

'N Belangrike prioriteit in dwelmmisbruiknavorsing is om sinaptiese krag direk by individuele ruggraatseindes te meet sodat kousale verbindings tussen strukturele ruggraatveranderinge en funksionele veranderinge in sinaptiese transmissie gemaak kan word. Tans kan dit die beste bereik word deur die kombinasie van multi-foton-laser skanderingsmikroskopie na beeld individuele stekels met multi-foton laser uncaging van gekaste glutamaat om dieselfde individuele stekels te aktiveer [92, 93]. 'N Bykomende belangrike tegniese voorskot sal die vermoë wees om spesifieke afferente insette te identifiseer wat sinapse op individuele stekels maak, aangesien dwelmgeïnduceerde wysigings van sinaptiese struktuur en funksie kan verskil afhangende van die insette (bv. Hippocampal versus amygdala versus kortikale insette aan NAc MSNs. opwindende maar uitdagende metode om dit te bereik, is om lig-geaktiveerde kanale, soos kanaalrhodopsins, uit te druk in die sinaptiese terminale van spesifieke afferente insette. Dit kan die aktivering van visueel identifiseerbare, individuele sinapse in snybereidings toelaat terwyl dit gelyktydig die ruggraatprente beeld waarop hierdie Synapses word gemaak om hul individuele antwoorde op sinapties vrygestelde glutamaat op te neem. Ten slotte, soos in die teks beklemtoon, moet die spesifieke NAc-seltipe geïdentifiseer word, aangesien dwelmgeïnduceerde strukturele en funksionele sinaptiese modifikasies waarskynlik verskil tussen drd1- en Drd2-uitdrukkende MSNs sowel as vir verskillende tipes interneurone in NAc.

3. Sel-tipe spesifisiteit van strukturele plastisiteit

NAc MSNs bestaan ​​in twee hoof subtipes, hoofsaaklik bevattende Drd1 of Drd2 dopamienreseptore. Die intrasellulêre bane stroomaf van die reseptore verskil baie, en dus kan die molekulêre bane wat die neuronale struktuur beheer, dienooreenkomstig verskil. Alhoewel die induksie van dendritiese stekels na herhaalde behandeling met psigostimulante voorkom in beide Drd1- en Drd2-uitdrukkende MSN's, blyk die langtermynstabiliteit van nuwe stekels groter in Drd1 neurone. Hierdie waarnemings ondersteun die idee dat intrasellulêre seinweë stroomaf van Drd1 medikasie op langer termyn kan stabiliseer van stekels as in Drd2 neurone [17, 86]. Trouens, die aanhoudendheid van verhoogde dendritiese stekels in Drd1-bevattende MSNs korreleer sterk met die volgehoue ​​induksie van ΔFosB in Drd1 MSNs en sensitiewe gedragsreaksie op blootstelling aan chroniese middels [87, 88]. Dit is dus moontlik dat morfien en kokaïen verskillende intracellulêre kaskade reguleer in Drd1 en Drd2 MSNs. 'N Sleutelvraag is dus of verskillende middels van misbruik die neuronale struktuur differensiaal reguleer deur selektiewe regulering van geenuitdrukking in hierdie afsonderlike NAc MSNs. Dit is 'n belangrike oorweging aangesien hierdie twee bevolkings betrokke is by afsonderlike aspekte van die NAc-funksie, nog onvolledig omskryf, insluitende verskillende bydraes tot die gedragseffekte van kokaïen. Byvoorbeeld, selektiewe uitklop van dopamien en cAMP-gereguleerde fosfoproteïen van 32 kDa (DARPP-32) van Drd1 versus Drd2-selle oefen teenoorgestelde effekte uit op kokaïen-geïnduceerde bewegings [89]. Verder het 'n selektiewe uitklop van glukokortikoïedreseptore van Drd1-neurone die motivering vir kokaïen en onderdrukte inname verminder in 'n wye verskeidenheid dosisse [90]. Die vermoë om nou meer sensitiewe metodologieë te gebruik vir die ondersoek van molekulêre veranderinge in Drd1 en Drd2 MSNs (Box 1) sal ons help om te verstaan ​​hoe molekulêre veranderinge in hierdie neuronale seltipes kan lei tot duidelike veranderinge in die neuronale struktuur in reaksie op verskillende klasse van dwelmmiddels, en hoe dit veranderende verslawende gedrag beïnvloed.

Gevolgtrekkings

Dwelm-geïnduseerde strukturele plastisiteit is een van die meer repliseerbare en blywende veranderinge wat verband hou met verslawingmodelle. Verskeie korrelatiewe studies, en 'n paar funksionele studies, verskaf oortuigende bewyse dat hierdie neuro-aanpassings van kritieke belang is vir die mediasie van gedragsensitisering vir kokaïen. Daar is egter ook verskeie funksionele verslae wat beweer dat dwelmgeïnduceerde ruggraat plastisiteit 'n epi-verskynsel is wat nie verband hou met sensibilisering nie. Dit is duidelik dat meer werk nodig is om die betrokkenheid van sinaptiese en strukturele plastisiteit in verslawende gedrag ten volle te verstaan. Op hierdie stadium is dit voorbarig om finaal aan weerskante te beredeneer, aangesien die meeste gepubliseerde studies staatmaak op metings van totale dendritiese ruggraatdigtheid, ignoreer talle kenmerke van ruggraat-plastisiteit (sien Box 1). In hierdie oorsig het ons belangrike areas vir toekomstige ondersoek uiteengesit, opgesom in Tabel 2, wat nodig is om die paradoksale eksperimentele data te verduidelik en die rol van dendritiese ruggraat plasticiteit in verslawing te verduidelik. Toekomstige studies met behulp van multi-foton- en elektronmikroskopie sal nodig wees om die effekte van opiaat- en stimulante middels van mishandeling op gedetailleerde strukturele eienskappe van eksitatoriese sinapse te vergelyk, soos die getal van die poot versus reserwepoel presynaptiese vesikels, PSD en aktiewe sone lengte en ruggraat kopdigtheid en volume. Dit sal help om die vraag of die paradoksale verskille waargeneem word in die totale dendritiese ruggraatdigtheid na morfien en kokaïen, inderdaad die verskille in die synaptiese getal en sterkte weerspieël. Verder, as gevolg van die oorgangsaard van baie elektrofisiologiese veranderinge, benodig ons meer gedetailleerde tydkursusinligting van dendritiese plastisiteit, van LTD / LTP, en van invoeging of internalisering van glutamaatreseptore wat veroorsaak word deur opiate en stimulante wat spesifieke gedragseienskappe van verslawing. Om oorsaaklikheid te bepaal, moet ons bepaal hoe elkeen van hierdie funksionele en strukturele veranderinge verslawend-agtige gedrag affekteer. Hierdie laaste punt is veral belangrik en benodig 'n integrasie van verskeie tegnieke. Eerstens word 'n molekulêre weg geïdentifiseer as gereguleer deur dwelms van misbruik en stroomaf teikengenes wat vir enige relevante strukturele plastisiteitsverwante gene geprofileer word. Dan kan die gebruik van virale gemedieerde geenoordrag, uitdrukking van kRNAs of induceerbare genetiese mutante-muise om hierdie molekulêre bane te manipuleer, hulle spesifieke rolle in elektrofisiologiese, strukturele en gedragsveranderinge na chroniese geneesmiddeladministrasie bepaal. Laastens moet al hierdie studies oorweeg word op 'n sel-tipe en brein-streekspesifieke basis vir 'n betekenisvolle begrip van die presiese meganismes van die breinpatologie in verslawing.

Tabel 2  

Uitstaande vrae
Box 1  

Erkennings

Voorbereiding van hierdie oorsig is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik

Woordelys Lys van terme

Verslawing-verwante gedrag
Dit word meestal bestudeer deur gebruik te maak van medisyne selfadministrasiesparadigmas, insluitend die verkryging en instandhouding van selfadministrasie, onttrekking en uitsterwing, asook herinstelling (terugval)
Stimulerende behandelingsreëlings
Dit sluit eksperimentele- of selfadministreerde kokaïenamfetamien, of nikotien by 'n gegewe dosis en frekwensie vir 'n gegewe tydsduur in. Diere word dan op verskillende tye na die laaste geneesmiddeldosis geanaliseer
Opiate behandeling paradigmas
Dit sluit eksperimentele- of selfadministreerde morfien, heroïen of ander opiate middels van misbruik by 'n gegewe dosis en frekwensie vir 'n gegewe tydsduur in. Diere word dan op verskillende tye na die laaste geneesmiddeldosis geanaliseer
Brein beloning streke
Dit sluit in die middelbrein dopaminerge neurone in die ventrale tegmentale area, en die limbiese streke waaraan hierdie neurone projekteer, insluitende die nucleus accumbens (ventrale striatum) amygdala, hippokampus en verskeie streke van prefrontale korteks (bv. Mediale, orbitofrontale ens.).
Glutamaatreseptore
Die belangrikste ionotropiese glutamaat-reseptore in die brein is vernoem na spesifieke agoniste, α-aminotoxum-3-hidroksiel-5-metiel-4-isoksasoolpropionaat (AMPA) en N-metiel-D-aspartaat (NMDA)
Dopamienreseptor
Twee hoof tipes dopamienreseptore word uitgedruk in nukleusakkompensate, wat beide Drd1- of Drd2-reseptore bevat, wat verskil in hul post-reseptor seinmeganismes. Drd1 reseptore is Gs-gekoppel en adenylyl siklase stimuleer, terwyl Drd2 reseptore Gi / o-gekoppel is en adenylyl siklase inhibeer, aktiveer binne-reguit K+ kanale, en inhibeer spanning-gated Ca2+ kanale. Beide reseptore kan ook ekstrasellulêre seinreguleerde kinase (ERK) kaskade reguleer
RhoGTPases
Hierdie klein G-proteïene speel 'n sentrale rol in die regulering van die aktien-sitoskelelton, wat gedink word integraal te wees in die groei en terugtrekking van dendritiese stekels. Hulle word geaktiveer deur guanienukleotiedruksfaktore (GEFs) en geïnhibeer deur GTPase-aktiverende proteïene (GAPs)
Transkripsiefaktore
Dit is proteïene wat bind aan spesifieke DNA-reekse (genoem reaksie-elemente) binne reageerde gene en sodoende die tempo waarteen die gene getransskribeer word, verhoog of verlaag. Voorbeelde van transkripsiefaktore wat dendritiese stekels reguleer, is: ΔFosB ('n Fos-familieproteïen), sikliese AMP-reaksie-element bindende proteïen (CREB), kernfaktor κB (NFκB) en miokietversterkende faktor 2 (MEF2)
Proteïenkinases
Verskeie proteïenkinases, ensieme wat ander proteïene fosforiliseer om hul funksie te reguleer, is betrokke by die beheer van dendritiese ruggraatvorming, insluitende Ca2+/ kalmodulien-afhanklike proteïenkinase-II (CaMKII), siklienafhanklike kinase-5 (Cdk5), p21-geaktiveerde kinase (PAK1) en lim-domein kinase (LIMK)
Aktienverwante proteïene
Die aktin sitoskelet word gereguleer deur 'n groot aantal proteïene, maar die gedetailleerde rol van elkeen om uiteindelik 'n ruggraat te groei of terug te trek, of om die ruggraat se grootte en vorm te verander, bly onvolledig. Voorbeelde sluit in aktienverwante proteïene, Wiskott-Aldrich-sindroom proteïene (WASPs), WASP-familie-verprolin-homoloë (WAVEs), en cofilin, onder vele ander

voetnote

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

Verwysings

1. Sklair-Tavron L, et al. Chroniese morfien veroorsaak sigbare veranderinge in die morfologie van mesolimbiese dopamienneurone. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1996;93(20): 11202-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Robinson TE, Kolb B. Volgehoue ​​strukturele veranderinge in kernklemme en prefrontale korteksneurone wat geproduseer word deur vorige ervaring met amfetamien. J Neurosci. 1997;17(21): 8491-7. [PubMed]
3. Robinson TE, Kolb B. Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
4. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Die induksie van gedrags sensitiwiteit word geassosieer met kokaïen-geïnduceerde strukturele plastisiteit in die kern (maar nie dop) van die nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [PubMed]
5. Pulipparacharuvil S, et al. Kokaïen reguleer MEF2 om sinaptiese en gedragsplastisiteit te beheer. Neuron. 2008;59(4): 621-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Russo SJ, et al. Kernfaktor kappa B sein reguleer neuronale morfologie en kokaïenbeloning. J Neurosci. 2009;29(11): 3529-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Maze I, et al. Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap. 327(5962): 213-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Norrholm SD, et al. Kokaïen-geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhanklik van die aktiwiteit van cyclin-afhanklike kinase-5. Neuroscience. 2003;116(1): 19-22. [PubMed]
9. Russo SJ, et al. Neurotrofe faktore en strukturele plastisiteit in verslawing. Neuro Farmacologie. 2009;56(Suppl 1): 73-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Dietz DM, et al. Molekulêre meganismes van psigostimulerende-geïnduseerde strukturele plastisiteit. Pharmacopsychiatry. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Nestler EJ. Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. J Neurosci. 1992;12(7): 2439-50. [PubMed]
12. Russo SJ, et al. IRS2-Akt-pad in midbrain dopamienneurone reguleer gedrags- en sellulêre reaksies op opiate. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [PubMed]
13. Robinson TE, et al. Wydverspreide, maar streekspesifieke effekte van eksperimenter-versus self-toegediende morfien op dendritiese stekels in die nukleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwasse rotte. Sinaps. 2002;46(4): 271-9. [PubMed]
14. Robinson TE, et al. Kokaïen selfadministrasie verander die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en neocortex. Sinaps. 2001;39(3): 257-66. [PubMed]
15. Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [PubMed]
16. Sarti F, et al. Akute kokaïenblootstelling verander ruggraatdigtheid en langtermyn potensiëring in die ventrale tegmentale area. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [PubMed]
17. Lee KW, et al. Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2006;103(9): 3399-404. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die 'donker kant' van dwelmverslawing. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [PubMed]
19. Zito K et al. Induksie van ruggraatgroei en sinapsvorming deur regulering van die ruggraat-aktien sitoskelet. Neuron. 2004;44(2): 321-34. [PubMed]
20. Hamilton GF, Whitcher LT, Klintsova AY. Postnatale binge-agtige alkoholblootstelling verminder dendritiese kompleksiteit terwyl die digtheid van volwasse stekels in mPFC-laag II / III-piramidale neurone verhoog word. Sinaps. 2009;64(2): 127-135. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Luscher C, Bellone C. Kokaïen-ontlokte sinaptiese plastisiteit: 'n sleutel tot verslawing? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [PubMed]
22. Ikemoto S. Dopamienbeloningskring: twee projeksiestelsels vanaf die ventrale middelbrein na die kern accumbens-olfaktoriese tuberkelkompleks. Brain Res Ds 2007;56(1): 27-78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Belin D, Everitt BJ. Kokaïen soek gewoontes hang af van dopamien-afhanklike seriële verbindings wat die ventrale met die dorsale striatum verbind. Neuron. 2008;57(3): 432-41. [PubMed]
24. Bourne J, Harris KM. Moenie dunne stekels leer om sampioene te dink wat onthou? Curr Opin Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [PubMed]
25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Spinasie-argitektuur en sinaptiese plastisiteit. Neigings Neurosci. 2005;28(4): 182-7. [PubMed]
26. Tada T, Sheng M. Molekulêre meganismes van dendritiese ruggraat morfogenese. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [PubMed]
27. Nagerl UV, et al. Tweerigting-aktiwiteitsafhanklike morfologiese plastisiteit in hippokampale neurone. Neuron. 2004;44(5): 759-67. [PubMed]
28. Okamoto K, et al. Vinnige en volgehoue ​​modulasie van aktin dinamika reguleer postsynaptiese reorganisasie onderliggende tweerigting plastisiteit. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [PubMed]
29. Zuo Y, et al. Ontwikkeling van langtermyn dendritiese ruggraatstabiliteit in diverse streke van serebrale korteks. Neuron. 2005;46(2): 181-9. [PubMed]
30. Matsuzaki M, et al. Strukturele basis van langtermyn potensiering in enkel dendritiese stekels. Die natuur. 2004;429(6993): 761-6. [PubMed]
31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Driedimensionele struktuur van dendritiese stekels en sinapse in rathippokampus (CA1) op postnatale dag 15 en volwasse ouderdomme: implikasies vir die veroudering van sinaptiese fisiologie en langtermyn potensiering. J Neurosci. 1992;12(7): 2685-705. [PubMed]
32. Holtmaat AJ, et al. Oorlopende en aanhoudende dendritiese stekels in die neocortex in vivo. Neuron. 2005;45(2): 279-91. [PubMed]
33. Shen HW, et al. Veranderde dendritiese ruggraat plasticiteit in kokaïen-onttrek rotte. J Neurosci. 2009;29(9): 2876-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Thomas MJ, et al. Langdurige depressie in die kernklem: 'n neurale korrelaat van gedragsensensitiasie vir kokaïen. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [PubMed]
35. Huang YH, et al. In vivo-kokaïen-ervaring genereer stille sinapse. Neuron. 2009;63(1): 40-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Malenka RC, Nicoll RA. Langtermynversterking - 'n dekade van vooruitgang? Wetenskap. 1999;285(5435): 1870-4. [PubMed]
37. Marie H, et al. Generasie van stille sinapse deur akute in vivo uitdrukking van CaMKIV en CREB. Neuron. 2005;45(5): 741-52. [PubMed]
38. Sheng M, et al. Veranderende subeenheid samestelling van heteromeriese NMDA reseptore tydens die ontwikkeling van rotskors. Die natuur. 1994;368(6467): 144-7. [PubMed]
39. Elias GM, et al. Differensiële handel in AMPA- en NMDA-reseptore deur SAP102 en PSD-95 lê onder die ontwikkeling van sinaps. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2008;105(52): 20953-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Boudreau AC, et al. Cell-oppervlak-AMPA-reseptore in die ratkern-accumbens verhoog tydens kokaïenonttrekking, maar internaliseer na kokaïenuitdaging in kombinasie met veranderde aktivering van mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase. J Neurosci. 2007;27(39): 10621-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Boudreau AC, Wolf ME. Gedragsensensitiasie vir kokaïen word geassosieer met verhoogde AMPA-reseptore oppervlak uitdrukking in die kern accumbens. J Neurosci. 2005;25(40): 9144-51. [PubMed]
42. Conrad KL, et al. Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen drang. Die natuur. 2008;454(7200): 118-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
43. Anderson SM, et al. CaMKII: 'n biochemiese brug wat dopamien- en glutamaatstelsels verbind met die soek na kokaïen. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [PubMed]
44. Bachtell RK, et al. Rol van GluR1-uitdrukking in kern veroorsaak neurone in kokaïensensitiasie en kokaïen-soekende gedrag. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [PubMed]
45. Kourrich S, et al. Kokaïen-ervaring beheer bidireksionele sinaptiese plastisiteit in die kernklem. J Neurosci. 2007;27(30): 7921-8. [PubMed]
46. Toda S, et al. Kokaïen verhoog aktienfietsry: effekte in die herinstellingsmodel van dwelmsoektog. J Neurosci. 2006;26(5): 1579-87. [PubMed]
47. Spijker S et al. Morfienblootstelling en onthouding definieer spesifieke stadiums van geenuitdrukking in die ratkern-accumbens. FASEB J. 2004: 03-0612fje.
48. Roche KW. Die uitbreidende rol van PSD-95: 'n nuwe skakel tot verslawing. Neigings in Neurowetenschappen. 2004;27(12): 699-700. [PubMed]
49. Szumlinski KK, et al. Homero-isoforme reguleer kokaïen-geïnduceerde neuroplastisiteit. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4): 768-777. [PubMed]
50. Yao WD, et al. Identifikasie van PSD-95 as 'n Reguleerder van Dopamien-Mediated Synaptic and Behavioral Plasticity. Neuron. 2004;41(4): 625-638. [PubMed]
51. Heiman M, et al. 'N Vertaalprofileringbenadering vir die molekulêre karakterisering van CNS-seltipes. Sel. 2008;135(4): 738-748. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Kim WY, et al. Kokaïen reguleer ezrin-radixin-moesin proteïene en RhoA sein in die kern accumbens. Neuroscience. 2009;163(2): 501-505. [PubMed]
53. Hoop BT, et al. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994;13(5): 1235-44. [PubMed]
54. Alibhai IN, et al. Regulering van fosB- en DeltafosB-mRNA-uitdrukking: in vivo en in vitro studies. Brein Res. 2007;1143: 22-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Shaw-Lutchman TZ, et al. Streek- en sellulêre kartering van cAMP-reaksie-element-gemedieerde transkripsie tydens naltreksoon-presipitêre morfien-onttrekking. J Neurosci. 2002;22(9): 3663-72. [PubMed]
56. Shaw-Lutchman TZ, et al. Regulering van CRE-gemedieerde transkripsie in die muisbrein deur amfetamien. Sinaps. 2003;48(1): 10-7. [PubMed]
57. Perrotti LI, et al. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008;62(5): 358-69. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en [Delta] FosB. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [PubMed]
59. Zachariou V, et al. 'N noodsaaklike rol vir [Delta] FosB in die kern accumbens in morfine aksie. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [PubMed]
60. Renthal W, et al. Genoom-wye analise van chromatienregulering deur kokaïen toon 'n rol vir sirtuins. Neuron. 2009;62(3): 335-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. Die baie gesigte van CREB. Neigings Neurosci. 2005;28(8): 436-45. [PubMed]
62. Murphy DD, Segal M. Morfologiese plastisiteit van dendritiese stekels in sentrale neurone word bemiddel deur aktivering van cAMP reaksie element bindende proteïene. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1997;94(4): 1482-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Seigo S, et al. Teenstrydige funksies van CREB en MKK1 reguleer die geometrie van dendritiese stekels in visuele korteks. Die Tydskrif van Vergelykende Neurologie. 2007;503(5): 605-617. [PubMed]
64. Graham DL, et al. Dinamiese BDNF-aktiwiteit in kernklemme met kokaïengebruik verhoog selfadministrasie en terugval. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [PubMed]
65. Pu L, Liu QS, Poo MM. BDNF-afhanklike sinaptiese sensitiwiteit in midbrain dopamienneurone na kokaïenonttrekking. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [PubMed]
66. Vo N, et al. 'N KAMP-respons element bindende proteïen-geïnduceerde mikroRNA reguleer neuronale morfogenese. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2005;102(45): 16426-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Abe K, et al. Vav2 is 'n aktivator van Cdc42, Rac1, en RhoA. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [PubMed]
68. Farnsworth CL, et al. Kalsiumaktivering van Ras gemedieer deur neuronale uitruilingsfaktor Ras-GRF. Die natuur. 1995;376(6540): 524-7. [PubMed]
69. Krapivinsky G, et al. Die NMDA-reseptor word gekoppel aan die ERK-weg deur 'n direkte interaksie tussen NR2B en RasGRF1. Neuron. 2003;40(4): 775-84. [PubMed]
70. Penne P, et al. Vinnige induksie van dendritiese ruggraat morfogenese deur trans-sinaptiese ephrinB-EphB reseptor aktivering van die Rho-GEF kalirien. Neuron. 2003;37(2): 263-74. [PubMed]
71. Tolias KF, et al. Die Rac1-GEF Tiam1 koppel die NMDA-reseptor aan die aktiwiteitsafhanklike ontwikkeling van dendritiese arbors en stekels. Neuron. 2005;45(4): 525-38. [PubMed]
72. Edlund S, et al. Omskakeling van groeifaktor-beta-geïnduseerde mobilisering van aktien-sitoskelet benodig sein deur klein GTPases Cdc42 en RhoA. Mol Biol Cell. 2002;13(3): 902-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Wang JQ, et al. Glutamaat sein aan Ras-MAPK in striatale neurone: meganismes vir induceerbare geenuitdrukking en plastisiteit. Mol Neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [PubMed]
74. Yuan XB, et al. Sein en kruisvorming van Rho GTPases in bemiddelende aksonbegeleiding. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [PubMed]
75. Machesky LM, et al. Scar, 'n WASp-verwante proteïen, aktiveer kiemvorming van aktienfilamente deur die Arp2 / 3-kompleks. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1999;96(7): 3739-44. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Miki H, et al. Induksie van filopodiumvorming deur 'n WASP-verwante aktien-depolymeriserende proteïen N-WASP. Die natuur. 1998;391(6662): 93-6. [PubMed]
77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa T. WAVE, 'n nuwe WASP-familie-proteïen wat betrokke is by aktinereorganisasie wat deur Rac geïmplementeer word. EMBO J. 1998;17(23): 6932-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Fasano S, et al. Ras-Guaniese Nukleotied-Releasing Factor 1 (Ras-GRF1) Beheer Aktivering van Ekstracellulêre Sein-Gereguleerde Kinase (ERK) Signalering in die Striatum- en Langtermyn-Gedragsresponsies op Kokaïen. Biol Psigiatrie. 2009
79. Rothenfluh A, et al. Duidelike gedragsreaksies op etanol word deur alternatiewe RhoGAP18B isoforme gereguleer. Sel. 2006;127(1): 199-211. [PubMed]
80. Kumar A, et al. Chromatien remodellering is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in striatum. Neuron. 2005;48(2): 303-14. [PubMed]
81. Kim Y, et al. Fosforilering van WAVE1 reguleer aktienpolimerisasie en dendritiese ruggraat morfologie. Die natuur. 2006;442(7104): 814-7. [PubMed]
82. Gesing JY, et al. WAVE1 beheer neuronale aktiwiteit-geïnduseerde mitochondriale verspreiding in dendritiese stekels. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2008;105(8): 3112-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Benavides DR, et al. Cdk5 moduleer kokaïenbeloning, motivering en striatale neuron-opwinding. J Neurosci. 2007;27(47): 12967-76. [PubMed]
84. Bibb JA, et al. Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Die natuur. 2001;410(6826): 376-80. [PubMed]
85. Berglind WJ, et al. 'N Enkele intra-PFC-infusie van BDNF voorkom kokaïen-geïnduceerde veranderinge in ekstrasellulêre glutamaat binne die nucleus accumbens. J Neurosci. 2009;29(12): 3715-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Kim Y, et al. Metielfenidaat-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming en DeltaFosB-uitdrukking in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2009;106(8): 2915-20. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Hoop BT, et al. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994;13(5): 1235-1244. [PubMed]
88. Nestler EJ. Resensie. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van DeltaFosB. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Bateup HS, et al. Bepaalde populasies van medium-stekelneurone reguleer differensiaal bewegende motoriese gedrag. Proc Natl Acad Sci VSA A. in pers.
90. Ambroggi F, et al. Stres en verslawing: glukokortikoïede reseptor in dopaminoceptiewe neurone fasiliteer kokaïen soek. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [PubMed]
91. Lisman JE, Raghavachari S, Tsien RW. Die volgorde van gebeure wat onderliggend is aan kwantitransmissie by sentrale glutamatergiese sinapse. Nat Rev Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [PubMed]
92. Steiner P, et al. Destabilisering van die postsynaptiese digtheid deur PSD-95 serine 73 fosforilering inhibeer ruggraatgroei en sinaptiese plastisiteit. Neuron. 2008;60(5): 788-802. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Kantevari S, et al. Tweekleurige, twee-foton-ontginning van glutamaat en GABA. Nat Metodes. 7(2): 123-5. [PubMed]