Die aansporing sensibilisering teorie van verslawing: sommige huidige probleme (2008)

Terry E Robinson * en Kent C Berridge

Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2008 Oktober 12; 363 (1507): 3137-3146.

Gepubliseer aanlyn 2008 July 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

 

Volledige studie - Die aanmoedigings teorie van verslawing: 'n paar aktuele kwessies

Kopiereg © 2008 Die Royal Society

Departement Sielkunde (Biopsigologieprogram), Universiteit van Michigan, Oos-Hall, Kerkstraat 530, Ann Arbor, MI 48109, VSA

* Skrywer en adres vir korrespondensie: Biopsigologie Program, Departement Sielkunde, Universiteit van Michigan, Oos-Hall, 525 East University Avenue, Ann Arbor, MI 48109-1109, VSA (E-pos: [e-pos beskerm]

OPSOMMING

Ons bied 'n kort oorsig van die aansporing sensitiwiteit teorie van verslawing. Dit meen dat verslawing hoofsaaklik veroorsaak word deur dwelmgeïnduceerde sensibilisering in die brein-mesokortikolimbiese stelsels wat aansporingsvermoë aan beloning-geassosieerde stimuli toeskryf. As dit hipersensitief gemaak word, veroorsaak hierdie stelsels patologiese aansporingsmotivering ('wil') vir dwelms. Ons gee 'n paar onlangse vrae aan, insluitend: wat is die rol van leer in aansporing sensitiwiteit en verslawing? Bevorder aansporing sensitiwiteit by menslike verslaafdes? Is die ontwikkeling van verslawing-agtige gedrag by diere wat verband hou met sensitiwiteit? Wat is die beste manier om verslawingsimptome te modelleer deur diermodelle te gebruik? En tot slot, wat is die rolle van affektiewe plesier of onttrekking in verslawing?

Sleutelwoorde: sensibilisering, dopamien, gewoontes, kokaïen, amfetamien, motivering

1. INLEIDING

Op 'n sekere tydstip in hul lewe probeer die meeste mense 'n potensieel verslawende middel (bv. Alkohol). Min word verslaafdes. Verslawing impliseer 'n patologiese en kompulsiewe patroon van dwelmversoekende en dwelmgebruiksgedrag, wat buitensporig baie tyd en gedagtes van 'n individu inneem en ondanks nadelige gevolge voortduur (Hasin et al. 2006). Verslaafdes vind dit ook moeilik om dwelmgebruik te verminder of te beëindig, selfs wanneer hulle dit wil doen. Uiteindelik is verslaafdes baie kwesbaar vir terugval, selfs na lang onthouding en goed nadat die onttrekkingsimptome verdwyn het. 'N Belangrike vraag in verslawingnavorsing is dus: wat is verantwoordelik vir die oorgang na verslawing by daardie paar vatbare individue?

Gedurende die afgelope twintig jaar is daar toenemende erkenning dat dwelms die brein van verslaafdes op komplekse en aanhoudende maniere verander, so aanhoudend dat dit ander veranderinge verbonde aan verdraagsaamheid en onttrekking ver oorskry. Dit is belangrik om die breinveranderinge wat die oorgang na verslawing aan toevallige of ontspanningsdwelmgebruik veroorsaak, te identifiseer, en die kenmerke wat spesifieke individue veral vatbaar maak vir die oorgang (Robinson & Berridge 20; Nestler 1993; Hyman et al. 2001; Kalivas & O'Brien 2006). Aanhoudende geneesmiddel-geïnduseerde veranderinge in die brein verander 'n aantal sielkundige prosesse, wat verskillende verslawing simptome tot gevolg het. Ons het in die aanmoedigingssensitiviteitsteorie van verslawing, wat oorspronklik in 2008 gepubliseer is, voorgestel dat die belangrikste van hierdie sielkundige veranderinge 'n 'sensitiwiteit' of 'n hipersensitiwiteit is vir die stimulerende motiveringseffekte van dwelms en dwelmverwante stimuli (Robinson & Berridge 1993). Aansporingsensitisering veroorsaak 'n vooroordeel van aandagverwerking teen dwelm-geassosieerde stimuli en patologiese motivering vir dwelms (kompulsief 'wil'). As dit gekombineer word met 'n verswakte uitvoerende beheer oor gedrag, is die aanmoediging van aansporing 'n hoogtepunt in die kern simptome van verslawing (Robinson & Berridge 1993, 1993, 2000). Aansporingsensititisering het die afgelope 2003 jaar groot belangstelling getrek en daarom het ons dit die moeite werd geag om ons perspektief by te werk. Ons bied hier 'n kort en eiesinnige oorsig van hierdie siening van verslawing en bring 'n paar aktuele kwessies aan die orde.

2. WAT IS INCENTIVE SENSITIZATION THEORY EN WAT IS DIE ROL VAN LEER?

Die sentrale tesis van die stimulasie-sensitiwiteitsteorie van verslawing (Robinson & Berridge 1993) is dat herhaalde blootstelling aan potensieel verslawende middels, in vatbare individue en onder bepaalde omstandighede, breinselle en stroombane aanhoudend kan verander wat normaalweg die toeskrywing van aansporing tot stimulus reguleer. , 'n sielkundige proses wat betrokke is by gemotiveerde gedrag. Die aard van hierdie 'neuro-aanpassings' is om hierdie breinkringe hipersensitief te maak ('gevoelig') op 'n manier wat daartoe lei dat patologiese vlakke van aansporingsvermoë toegeskryf word aan dwelms en dwelmverwante aanwysings.

Aanhoudendheid van aansporing sensitiwiteit maak patologiese aansporing motivering (wil) vir dwelms laaste vir jare, selfs na die staking van dwelmgebruik. Gevoelig aansporing salience kan manifesteer in gedrag deur middel van implisiete (as onbewuste wil) of eksplisiete (as bewuste drang) prosesse, afhangende van omstandighede. Laastens word die klem op dwelms, veral in verslaafdes, geproduseer deur 'n interaksie tussen aansporingsvermoëmeganismes met assosiatiewe leermeganismes wat normaalweg motivering vir spesifieke en toepaslike teikens rig.

Leer spesifiseer die objek van begeerte, maar dit is belangrik om daarop te let dat leer op sigself nie genoeg is vir patologiese motivering om dwelms in te neem nie. Ons argumenteer dus dat patologiese motivering voortspruit uit sensitisering van breinkringe wat die Pavloviaanse gekondisioneerde aansporingsmotiveringsprosesse (dws aansporingssensitisering) bemiddel. Dit is egter belangrik om te beklemtoon dat assosiatiewe leerprosesse die uitdrukking van neurale sensitisering in gedrag op bepaalde plekke (en nie ander nie) kan moduleer, asook die rigting van aansporingstoekennings kan rig. Dit is die rede waarom gedragssensitisering dikwels slegs tot uitdrukking kom in kontekste waarin die geneesmiddels voorheen ondervind is (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998), en dit kan die werking van 'n 'geleentheidsinstelling'-tipe weerspieël. van meganisme (Anagnostaras et al. 2002). Leer kan van bo af na onder beskou word as basiese sensibiliseringsprosesse, soortgelyk aan hoe leer die uitdrukking van nie-assosiatiewe motiveringsprosesse soos spanning en pyn reguleer. Die kontekstuele beheer oor die uitdrukking van sensitisering bied 'n bykomende meganisme wat verklaar waarom verslaafdes dwelms veral wil hê as hulle in dwelmverwante kontekste verkeer.

Laastens, deur die assosiatiewe fokus van dwelmdoelwitte te versprei, kan aansporingsensititisering soms ook by diere of mense na ander teikens oorspoel, soos voedsel, seks, dobbelary, ens. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Byvoorbeeld, behandeling met dopaminerge medisyne in sommige pasiëntpopulasies kan lei tot 'n dopamien-disregulasiesindroom (DDS) wat nie net manifesteer deur dwang dwelmgebruik nie, maar ook soms deur 'patologiese dobbelary, hiperseksualiteit, voedselbult ... en ponsery, 'n vorm van komplekse gedragstereotipie '(Evans et al. 2006, p. 852).

(a) Aansporing sensibilisering: meer as net leer

Dit het gewild geraak om verslawing as 'n 'leerstoornis' (Hyman 2005) te verwys, maar ons dink dat hierdie frase te smal kan wees om die werklikheid te pas. Leer is slegs een deel van die proses en waarskynlik nie die een wat die meeste bydra tot die patologiese uitoefening van dwelms nie.

Die mees invloedryke tipe 'leerhipotese' suggereer dat dwelms die aanleer van sterk 'outomatiseerde' stimulusrespons (S – R) gewoontes bevorder, en dan word veronderstel dat S-R-gewoontes volgens hul aard dwang aan gedrag verleen (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al. 2001; Hyman et al. 2006). Dit is egter moeilik om voor te stel hoe enige invloed van dwelms op leerprosesse alleen dwang op gedrag kan verleen, tensy 'n addisionele motiveringskomponent ook daarby betrokke was, en S-R-gewoontes per definisie nie deur motiveringsfaktore gemoduleer word nie (Robinson & Berridge 2003) . Word outomatiese S-R-gewoontes regtig kompulsief bloot omdat hulle baie goed aangeleer is? Ons het twyfel. Sterk S – R-gewoontes lei nie noodwendig tot kompulsiewe gedrag nie: aktiwiteite soos om skoene vas te maak, tande te borsel, ens. Word nie deur die meeste mense kompulsief uitgevoer nie, selfs nie nadat hulle meer as 10 000 keer uitgevoer is nie. Dit lyk asof dit nodig is om bykomende motiveringsprosesse te verklaar waarom 'n verslaafde wat soggens wakker word sonder dwelm, die dag deurbring met 'n ingewikkelde en soms nuwe reeks gedrag, soos skelm, steel en onderhandel, wat blykbaar gemotiveerd is om dwelm aan te skaf. Verslaafdes doen wat hulle moet doen en gaan waarheen hulle moet gaan om dwelms te kry, selfs al is aksies en roetes nodig wat nog nooit voorheen uitgevoer is nie. Sulke gefokusde, maar tog buigsame gedrag in verslawing toon patologiese motivering vir dwelms wat nie verklaar kan word deur S-R-gewoontes op te wek nie. Inderdaad, 'n streng S-R-gewoonte-teorie sou vereis dat die verslaafde, wanneer hy soggens wakker word sonder dat daar dwelm beskikbaar is, 'outomaties' betrokke moet raak by presies dieselfde ou reeks gewone aksies wat hulle voorheen gebruik het om dwelms te kry, of die aksies tans effektief of nie. Verslaafdes in die regte wêreld is egter nie S – R outomate nie; hulle is, indien niks anders nie, redelik vindingryk.

Aan die ander kant moet almal saamstem dat S – R-gewoontes waarskynlik bydra tot die outomatiese gedrag en rituele wat betrokke is by die inname van dwelms sodra dit verkry is (Tiffany 1990), en dit is getoon dat behandeling met dwelms die ontwikkeling van S-R-gewoontes vergemaklik. diere (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), miskien via werwing van die dorsale striatum (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). Ons merk ook op dat gewoontes veral prominent kan wees in standaard eksperimente met selfadministrasie van diere, waar slegs een enkele reaksie beskikbaar is om uit te voer (bv. Druk op 'n hefboom) in 'n baie verarmde omgewing om inspuitings van dwelms te verdien. Ons dink dus dat studies oor hoe dwelmmiddels die aanleer van S-R-gewoontes bevorder, belangrike inligting sal verskaf oor die regulering van dwelmverbruiksgedrag by verslaafdes, maar dit is nie die kernprobleem in verslawing nie.

(b) Verband van aansporing sensitiwiteit tot kognitiewe disfunksie

Die teorie vir aansporingsensitibilisering fokus op sensibilisasie-geïnduseerde veranderinge in aansporingsmotiveringsprosesse en verwante veranderinge in die brein, maar ons het erken dat ander breinveranderinge ook 'n belangrike bydrae lewer tot verslawing, insluitend skade of disfunksie in kortikale meganismes wat die kognitiewe keuse en besluitneming onderlê ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Baie studies het gedokumenteer dat veranderinge in 'uitvoerende funksies', wat verband hou met die evaluering van alternatiewe uitkomste en besluite en keuses, voorkom by verslaafdes en diere wat dwelms kry (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Ons is dit eens dat die verswakking van uitvoerende beheer 'n belangrike rol speel in die maak van slegte keuses oor dwelms, veral as dit gekombineer word met die patologiese motivering vir dwelms wat veroorsaak word deur sensitiewe sensasie.

3. WAT IS SENSITASIE?

Dit is maklik om uit die literatuur die indruk te kry dat gedragsensitisering gelykstaande kan wees aan 'sensitisering van lokomotoriese aktiwiteit', maar voortbeweging is slegs een van die vele verskillende psigomotoriese effekte van geneesmiddels wat sensibilisering ondergaan, waarvan die meeste dissosieerbaar is (Robinson & Becker 1986 ). Dit is belangrik om te onthou dat die woord sensitisering in hierdie konteks bloot verwys na 'n toename in 'n geneesmiddeleffek wat veroorsaak word deur herhaalde toediening van geneesmiddels. Wat van kritieke belang is vir die teorie vir aansporingsensitisering, is nie 'lokomotoriese sensitisering', of selfs 'psigomotoriese sensitisering' nie, maar 'n aansporingssensitisering. In die mate waarin vermoed word dat psigomotoriese aktivering die betrokkenheid van brein-aansporingstelsels weerspieël, insluitend mesotelencefaliese dopamienstelsels (Wise & Bozarth 1987), kan psigomotoriese sensitiwiteit dikwels gebruik word as bewys (alhoewel indirekte bewyse) vir hipersensitiwiteit in relevante motiveringskringe. Maar dit is die hipersensitiwiteit in hierdie motiveringskringe, nie die bewegingsskakeling nie, wat die meeste bydra tot verslawende dwelmverslawing.

(a) Direkte bewyse vir aansporing sensitiwasie

Watter bewyse is daar vir hierdie hoofpostulaat van aansporing sensitiwiteitsteorie dat herhaalde dwelmgebruik sensuriseer neurale substraten wat verantwoordelik is vir die toewysing van aansporingsvermoë vir beloningverwante stimuli? Eerstens, die voorafgaande blootstelling aan 'n aantal dwelmmiddels verhoog die aansporingseffekte van dwelms wat gemeet word deur 'n verskeidenheid gedragsparadigmas. Sensibilisering fasiliteer dus die latere verkryging van dwelm-selfadministrasiegedrag, gekondisioneerde voorkeure vir liggings gekoppel aan dwelm en die motivering om te werk vir dwelm soos aangedui deur 'breekpunt' op 'n progressiewe verhoudingskedule. (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).

Meer spesifieke bewyse vir aansporingsensititisering kom uit studies wat ontwerp is om geneesmiddel-geïnduseerde veranderinge in die aansporingstoestand wat toegeskryf word aan beloningsverwante stimuli, direk te beoordeel, en om alternatiewe verklarings vir toenames in beloningsgerigte gedrag, gebaseer op gewoonte-leer, ens. Uit te sluit. aansporingseienskappe deur assosiatief gepaard te gaan met 'n beloning, en 'gekondisioneerde stimuli' (CS) wat deurtrek is met aansporing, het drie fundamentele eienskappe (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Hulle kan 'n benadering tot hulle ontlok ('gesoek' word) en optree as 'motiveringsmagnete' (meetbaar aan die Pavloviaanse benaderingsgedrag of 'tekenopsporing'). (ii) Hulle kan voortdurende aksies aanwakker deur wenk te lok vir hul gepaardgaande onvoorwaardelike belonings (meetbaar deur Pavloviese instrumentele oordrag). (iii) Hulle kan in hul eie reg as versterkers optree en sodoende die verkryging van 'n nuwe instrumentele reaksie versterk (meetbaar met gekondisioneerde versterking). Die mees direkte bewyse vir aansporingsensititisering kom dus uit studies wat aantoon dat dwelmbehandeling in die verlede, wat psigomotoriese sensitiwiteit veroorsaak, al drie die kenmerke van aansporingsstimulasies vergemaklik: Pavloviese gekondisioneerde benaderingsgedrag (Harmer & Phillips 1998); Pavloviese instrumentale oordrag (Wyvell & Berridge 2001); en gekondisioneerde versterking (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).

Dit moet egter erken word dat CS in die meeste studies oor aansporings sensibiliseringsparing met natuurlike belonings (gewoonlik kos of water), nie 'n dwelmbeloning, gebruik is om aansporingsmotiewe te gee nie. Dit is moeilik om die vraag of vooraf sensibilisering die aansporingseienskappe van dwelmverwante stimuli in diere-eksperimente direk fasiliteer omdat die paring van 'n stimulus met geneesmiddeladministrasie self sensitiwiteit kan veroorsaak. Trouens, dit is eers onlangs aangemeld dat 'n cue gekoppel aan dwelmadministrasie op 'n Pavloviese manier (dws onafhanklik van enige aksie) kan kom om die benadering tot homself te benader (Uslaner et al. 2006). Dit is dus belangrik dat 'n onlangse studie Di Ciano (2007) bevind het dat kokaïensensitiasie die gekondisioneerde versterkingseffekte van 'n kokaïenverwante stimulus fasiliteer, in ooreenstemming met aansporing sensitiwiteit. Natuurlik is die feit dat pasiënte met DDS patologies geneesmiddels wil hê, ook in ooreenstemming met die konsep van aansporing sensitiwasie (Evans et al. 2006). Nietemin, dit is 'n gebied wat baie meer ondersoek verdien.

'N Ander manier om te benader of daar 'n aansporingsensititisering is, is om die vraag vanuit die brein se oogpunt te stel. Dit wil sê, verhoog sensitisering neurale aktivasies in breinstelsels wat die aansporingswaarde van 'n beloningsprikkel stimuleer? Verskeie studies dui aan dat dit wel so is (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Amfetamien-sensitisering by rotte verhoog byvoorbeeld spesifieke afvuurpatrone van neurone in mesolimbiese strukture wat die aansporing van 'n beloning CS noem (Tindell et al. 2005). By mense word gerapporteer dat herhaalde amfetamienbehandeling amfetamien-gestimuleerde dopamien 'vrylating' in die ventrale striatum sensitief maak, selfs 'n jaar na die laaste medikasiebehandeling (Boileau et al. 2006), en 'n sensitiwiteit van die vrystelling van dopamien is ook gerapporteer. met DDS (Evans et al. 2006). Ten slotte, selfs al is ons op hierdie stadium onseker oor presies watter van die vele veranderinge in die brein wat deur dwelms geproduseer word, lê ten grondslag van die sielkundige verandering van aansporingsensititisering, stel ons voor dat die bewyse hierbo verskaf wat aandui dat herhaalde blootstelling aan dwelm die relevante gedrag, sielkundig, verander. prosesse en breinstrukture self in die voorspelde rigtings is prima facie bewys vir die proefskrif.

4. Bestaan ​​sensitiwiteit in mense?

Een kritiek wat ons in die eerste dekade gereeld oor insentief sensitiwiteitsteorie gehoor het, was dat daar geen bewyse was dat mense gedrags- of neurale sensitiwiteit getoon het nie. In die afgelope paar jaar het verskeie studies egter beide gedrags- en neurale sensitiwiteit in mense getoon (ons verwys lesers na 'n deurdagte hersiening van die onderwerp deur Leyton 2007). Natuurlik, selfs vroeër is erken dat mense sensitiwiteit getoon het aan die paranoia-verwante psigotomimetiese en stereotipie-inducerende ('punding') effekte van psigostimulerende middels, alhoewel die relevansie van hierdie tot aansporingsvermoë nie wyd erken is nie. Dit is dus interessant dat 'n sensitiwiteit-stimulansmethode meganisme voorgestel is om by te dra tot die simptome van skisofrenie en stimulante psigose (Kapur et al. 2005).

Kortliks, met betrekking tot bewyse by mense vir aansporingsensititisering, kan die herhaalde intermitterende toediening van amfetamien by mense aanhoudende gedragsgevoeligheid veroorsaak (bv. Oogknipreaksies, krag- en energiegraderings), veral by hoë dosisse (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax. 1998; Boileau et al. 2006). Ook by dwelmverslaafdes is die aandag bevooroordeeld vir visuele dwelmverwante aanwysings op 'n onmiddellike en implisiete vlak, soos gemeet deur oogopsporing, asof dwelmaanwysers aantrekliker is en aandag trek op 'n manier wat ooreenstem met die aansporing van aansporing (Wiers & Stacy) 2006). Neurale bewyse van sensitisering is ook onlangs by mense beskryf, soos hierbo genoem. Herhaalde intermitterende toediening van amfetamien veroorsaak sensitisering van dopamienvrystelling by mense, selfs wanneer 'n dwelm-uitdaging 'n jaar later gegee word (Boileau et al. 2006), en dwelmaanwysings veroorsaak ook 'n kragtige dopamienrespons in dieselfde beloningsverwante breinstrukture (Boileau 2007; sien ook Childress et al. 2008). Opvallend is dat 'n soortgelyke sensitiewe dopamienreaksie op l-DOPA by Parkinson-pasiënte met die sogenaamde DDS voorkom (Evans et al. 2006). By hierdie pasiënte veroorsaak l-DOPA ongewone hoë vlakke van dopamienvrystelling in die ventrale striatum asof dit sensitief is. Gedragsmatig neem pasiënte met DDS dwelm dopaminerge middels op buitensporige vlakke, en toon ander kompulsiewe aktiwiteite, insluitend dobbelary en ponsery ('n komplekse vorm van gedragstereotipie). Die interessantste is dat verhoogde vrystelling van dopamien geassosieer word met verhoogde waardes van dwelmmiddels, maar nie 'geneesmiddel' by pasiënte wat buitensporige hoeveelhede van hul geneesmiddel gebruik nie (Evans et al. 2006). Al hierdie effekte is in ooreenstemming met sensibilisering van aansporings en is moeilik om te verklaar deur ander sienings van verslawing.

Daar moet egter erken word dat die huidige literatuur teenstrydige resultate bevat oor brein dopamien veranderinge by verslaafdes. Daar is byvoorbeeld berig dat ontgiftigde kokaïenverslaafdes in werklikheid 'n afname in ontlokte dopamienvrystelling toon, eerder as die sensitiewe toename wat hierbo beskryf word (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Hierdie verslae moet egter met omsigtigheid geïnterpreteer word, want baie veranderlikes wissel op 'n ingewikkelde manier om vas te stel of sensitisering op 'n spesifieke plek of tydstip uitgedruk word. In die besonder, soos bespreek deur Leyton (2007), is die rol van die konteks van kardinale belang om die uitdrukking van sensitisering in die algemeen te beperk, en dus die sensitiewe toename in vrystelling van dopamien. Dierestudies het getoon dat die uitdrukking van sensitisering kragtig gemoduleer word deur die konteks waarin dwelms toegedien word (Robinson et al. 1998), en dat mense waarskynlik selfs meer sensitief sal wees vir sielkundige kontekste (Leyton 2007). Sensitisering en verhoogde vrystelling van dopamien is byvoorbeeld gewoonlik nie sigbaar as diere getoets word in 'n konteks waar dwelms nog nooit tevore ondervind is nie (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Daarom, op grond van die diereliteratuur, kan daar nie van menslike dwelmverslaafdes verwag word om gedragsgevoeligheid of sensitiewe dopamienvrystelling te toon as die omgewing waarin hulle 'n dwelm 'uitdaging' kry (bv. 'N skandeerder) dramaties verskil van die kontekste waar dwelms geneem is nie. voorheen. Dit is opmerklik dat ondersoekers in die beste demonstrasie tot dusver van gevoelige dopamienvrystelling by mense sorg gedra het om kontekste soortgelyk te hou deur sensitiewe medisyne-behandelings te gee in dieselfde konteks wat later gebruik is vir die toets (die skandeerder; Boileau et al. 2006). In toekomstige studies moet konteks dus oorweeg word voordat ons aanvaar dat wat in die laboratoriumomgewing gesien word, weerspieël wat gebeur as verslaafdes dwelms inneem in hul gewone omgewing. Ten slotte is dit ook belangrik om nie te gou na sensibilisering te toets na die beëindiging van dwelmgebruik nie, maar eerder te wag totdat verdraagsaamheid verdwyn het, beide omdat verdraagsaamheid die uitdrukking van sensitisering kan masker en dat sensitisering die beste uitgedruk word na 'n periode van 'inkubasie'. '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998).

Nog 'n bevinding in mense wat blykbaar teen sensitiwiteit voorkom, is dat kokaïenverslaafdes lae vlakke van striatale dopamien D2-reseptore het, selfs na lang onthouding (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Dit dui op 'n hipodopaminerge toestand eerder as 'n sensitiewe toestand (Volkow et al. 2004). Daar is egter weer rede vir versigtigheid. Eerstens, psigostimulerende behandelings by rotte, insluitend kokaïen-selfadministrasie, veroorsaak gedrags-supersensitiwiteit vir direk-werkende D2-agoniste, asof D2-reseptore verhoog of meer sensitief is (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). Die rede vir hierdie teenstrydigheid is nie duidelik nie, maar een potensiële resolusie word verhoog deur aan te neem dat dopamien D2 reseptore kan bestaan ​​in een van die twee interverteerbare affiniteitstoestande: 'n hoë-affiniteits toestand en 'n lae affiniteits toestand, en dopamien oefen sy funksionele effekte uit deur aksie op slegs reseptore (Seeman et al. 2005). Baie behandelings wat D2 supersensitiwiteit veroorsaak, veroorsaak ook toename in striatale reseptore by rotte, maar verander nie of daal selfs die totale D2 binding (Seeman et al. 2005) nie. Die belangrikste vir die bespreking hierna, is ook die ervaring van kokaïen-selfadministrasie (Briand et al. 2008) en sensitiwiteit vir amfetamien (Seeman et al. 2002, 2007), wat 'n aanhoudende toename in die aantal striatale reseptore veroorsaak, met geen verandering in totale D2 binding (en dus vermoedelik 'n proporsionele afname in reseptore). Ligande wat tot dusver gebruik word vir in vivo studies van dopamien D2-reseptore by mense, diskrimineer nie tussen die lae- en hoëaffiniteitsstatus van die D2-reseptor nie en kan dus veranderinge wat spesifiek vir reseptore is, mis en 'n misleidende indruk gee oor dopamienfunksie (Seeman et al. 2005). Dit sal dus belangrik wees om studies met ligande te doen wat spesifiek die reseptore by mense kan kwantifiseer alvorens die verslaafdes die D2-receptor sein verhoog of verminder.

5. DOEN PROSEDURES WAT PRODUKSIE 'ADDIKSIE SOOS' GEDRAG IN DIEREN OOK PRODUKTEER SENSITASIE?

Die meeste dierestudies van verslawende middels het prosedures en metodes gebruik wat nie noodwendig menslike verslawing naboots nie. Bewyse dui byvoorbeeld nou aan dat beperkte toegang tot medisyne wat nie self toegedien word nie so effektief is om simptome van verslawing by diere te produseer as om meer uitgebreide toegang te gee nie, hetsy deur die aantal dae uit te brei wat diere toegelaat word om medisyne self toe te dien (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), of deur die hoeveelheid tyd wat dwelms elke dag beskikbaar is, tot enkele ure uit te brei (Ahmed & Koob 1998). In een studie het dit enkele maande van intraveneuse (IV) kokaïen-selfadministrasie geneem voordat sommige rotte verslawingagtige simptome begin ontwikkel het (Deroche-Gamonet et al. 2004), insluitend voortgesette dwelmversoeke in die lig van straf of wanneer dwelms gebruik word. bekend as onbeskikbaar, verhoogde motivering om dwelms te bekom, en 'n groter geneigdheid tot 'terugval' na gedwonge onthouding. Net so het Ahmed & Koob (1998) gerapporteer dat rotte toegelaat is om IV-kokaïen self toe te dien vir 6 hd − 1 (uitgebreide toegang), maar nie 1 hd − 1 (beperkte toegang) nie, verslawing-agtige gedrag ontwikkel het. Dit het 'n toename in inname ingesluit (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), verhoogde motivering om dwelm te gebruik (Paterson & Markou 2003), voortgesette dwelmversoeke in die lig van ongunstige gevolge (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) en 'n groter geneigdheid tot herinstelling (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Sommige van hierdie effekte is ook beskryf na uitgebreide toegang tot heroïen (Ahmed et al. 2000).

(a) Kognitiewe tekorte na verlengde toegang

Uitgebreide toegang tot kokaïen lewer ook simptome op van disfunksie van prefrontale korteks by diere, blykbaar soortgelyk aan dié wat gerapporteer is by mensverslaafdes (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Briand et al. (2008) het onlangs 'n aanhoudende afname in dopamien D2 (nie D1) reseptor mRNA en proteïen gevind in die mediale prefrontale korteks by rotte wat uitgebreide, maar nie beperkte toegang tot kokaïen gegee het (0.4 mg kg -1 per inspuiting), vergesel van aanhoudende tekorte op 'n volgehoue ​​aandagstaak wat dui op verminderde kognitiewe buigsaamheid. George et al. (2007) het gerapporteer dat uitgebreide, maar nie beperkte, toegang tot kokaïen (0.5 mg kg -1 per inspuiting) tekorte opgelewer het aan 'n werkgeheue-taak wat die frontale korteks benodig, wat verband hou met sellulêre veranderinge in die breinstreek. Laastens, met behulp van hoër dosisse (0.75 mg kg − 1 per inspuiting), het Calu et al. (2007) het bevind dat rotte wat toegelaat is om kokaïen vir 3 hd − 1 self toe te dien, aanhoudende tekorte in omkeerleer getoon het.

Samevattend is daar nou aansienlike bewyse dat die uitbreiding van toegang tot dwelmmiddels die ontwikkeling van verslawingagtige simptome en kognitiewe tekorte in diere fasiliteer. Dit is waarskynlik omdat uitgebreide toegang toegang tot 'n groter dwelminname moontlik maak as beperkte toegang, en veroorsaak groter ooreenstemmende veranderinge in die brein wat verantwoordelik is vir verslawingagtige gedrag (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al . 2008).

(b) Het uitgebreide toegang tot self-geadministreerde kokaïenproduksiesensitiasie?

Die aansporing sensitiwiteitsteorie stel dat sensitiseringsverwante veranderinge in die brein belangrik is vir die oorgang van toevallige tot kompulsiewe dwelmgebruik. As gevolg van die uitgebreide toegangsprosedures die beste modelle vir hierdie oorgang verskaf, sal ons voorspel dat uitgebreide toegang ook robuuste gedrags sensibilisering en verwante veranderinge in die brein moet lewer. Ons het 'n paar bewyse om voor te stel dat dit wel die geval is. Ferrario et al. (2005) het rotte langer toegang tot kokaïen (6 hd-1 vir ongeveer drie weke) toegelaat en later later een maand na die laaste blootstelling aan medisyne getoets. Rotte wat die toegang tot kokaïen uitgebrei het, het meer robuuste psigomotoriese sensitiwiteit getoon as rotte wat beperkte toegang gegee het (1 hd-1), en groter sensibiliseringsverwante veranderinge in hul brein: 'n veel groter toename in die digtheid van dendritiese stekels op medium stekelneurone in die kern van die nucleus accumbens. Sulke toenames in ruggraatdigtheid, spesifiek in die accumbens-kern, is voorheen geassosieer met die ontwikkeling van psigomotoriese sensitiwasie (Li et al. 2004).

Omgekeerd, as sensitisasie-verwante veranderinge in die brein verslawing help veroorsaak, kan voorspel word dat vooraf sensibiliserende behandelings met dwelm die daaropvolgende ontwikkeling van verslawing-agtige gedrag sal vergemaklik wanneer rotte uitgebreide toegang tot dwelms kry. Dit blyk die geval te wees. Ons het gevind dat 'n amfetamienbehandelingsregime wat psigomotoriese sensitiwiteit veroorsaak, die daaropvolgende eskalasie van kokaïeninname versnel, toe diere later toegelaat is om kokaïen self toe te dien (Ferrario & Robinson 2007). Soos hierbo genoem, verhoog herhaalde behandeling met 'n aantal middels natuurlik die daaropvolgende motivering vir geneesmiddels (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007), en vergemaklik dit selfs die ontwikkeling van S – R-gewoontes, wat 'n simptoom van verslawing is (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). Hierdie studies dui daarop dat die neurale veranderinge onderliggend aan sensibilisering voldoende kan wees om daaropvolgende verslawing-agtige gedrag te bevorder.

Dit is egter opmerklik dat daar in die literatuur verwarring bestaan ​​oor die vraag of uitgebreide toegang tot kokaïen wat self toegedien word, psigomotoriese sensitiwiteit veroorsaak. 'N Paar verslae beweer dat uitgebreide toegang tot kokaïen psigomotoriese sensitiwiteit veroorsaak, maar geen groter sensitiwiteit as beperkte toegang nie (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), en daar is selfs een verslag wat uitgebreide toegang tot 'n' verlies 'aan sensitisering tot gevolg het ( Ben-Shahar et al. 2004). Maar laasgenoemde studies het miskien die verkeerde gedrag gemeet: gedragsensitisering is te nou gedefinieer as toename in bewegingsaktiwiteit alleen. Die studies kon nie ander gedrag meet wat selfs 'n meer intense psigomotoriese sensitiwiteit weerspieël nie (byvoorbeeld die opkoms van kwalitatiewe veranderinge in gedrag, insluitend motoriese stereotipes, wat op hoë vlakke meeding met beweging). In ooreenstemming met hierdie studies het ons ook geen differensiële effek van beperkte versus uitgebreide toegang gevind nie, aangesien die bewegingsaktiwiteit die enigste maatstaf was (Ferrario et al. 2005). Maar terselfdertyd het ons gevind dat uitgebreide toegang tot kokaïen in werklikheid baie meer robuuste psigomotoriese sensitiwiteit opgelewer het as beperkte toegang toe dwelmgeïnduseerde stereotipiese kopbewegings ook gemeet is. Soos lank gelede deur Segal (1975, p. 248), een van die pioniers in navorsing oor gedragsensitisering, opgemerk is, is 'karakterisering van die verskillende komponente van die gedragsrespons nodig omdat dwelmeffekte op gedrag mededingend verband kan hou'. Lokomotoriese maatreëls alleen is dikwels nie sensitief vir die oorgang van gedrag wat oorheers word deur voortbeweging na die wat motoriese stereotipie behels, soos met robuuste sensitisering (Segal 1975; Post & Rose 1976), en dus die enigste gebruik van bewegingsgedrag as 'n indeks van psigomotoriese gedrag. sensitisering kan lei tot foutiewe gevolgtrekkings.

Oortolking van negatiewe resultate in gevalle soos hierdie kan die veld teister, want negatiewe resultate is byna onmoontlik om te interpreteer sonder addisionele inligting. Slegs in die geval van 'n positiewe resultaat kan 'n enkele maatstaf soos beweging alleen die deurslag gee. Flagel & Robinson (2007) het hierdie punt onlangs herhaal en aangetoon dat daar, by 'n gegewe dosis, geen groepverskil in kokaïen-geïnduseerde bewegingsaktiwiteit mag wees nie (bv. Gereisde afstand of kruisings), maar groot groepverskille in beide die bewegingspatroon ( snelheid van elke beweging) en in ander gedrag (bv. die frekwensie en die aantal kopbewegings; sien Crombag et al. (1999) en Flagel & Robinson (2007) vir 'n uitgebreide bespreking van hierdie kwessie). Toekomstige studies van sensitisering na uitgebreide toegang sal baat vind by die feit dat in ag geneem word dat sensitisering op verskillende maniere kan manifesteer en meer as een meet.

6. BESTUUR EXPERIMENTER-ADMINISTRATED DRUG PRODUCE VERANDERINGS IN DIE BREIN RELEVANT AAN ADDISIE?

Nog 'n kontroversie het betrekking op die vraag of dit moontlik is om veranderinge in die brein en gedrag teweeg te bring by diere wat relevant is vir menslike verslawing wanneer dwelms deur 'n eksperiment gegee word, eerder as om self deur die dier geadministreer te word. Om hieraan te dink, is dit dalk meer belangrik om die ooreenkomste van simptome uitkomste na menslike verslawing as die wyse van toediening te oorweeg. Natuurlik is die mees toepaslike modelle of prosedures diegene wat gedrags-, psigologiese of neurobiologiese uitkomste lewer wat die meeste ooreenstem met dié in menslike verslawing. En daarom is die vraag, watter prosedures kan dit by diere doen?

Ons stel voor dat geneesmiddels wat eksperimenteer en self toegedien word, relevante resultate kan lewer, solank dit neurale sensitiwiteit lewer. Inderdaad, 'n mens kan 'n saak van 'n selfs radikaler stelling maak: dat prosedures wat toegedien word deur geneesmiddeladministrasieprosedures wat 'n robuuste sensitiwiteit lewer, op sommige maniere verslawing meer effektief kan modelleer as selfadministrasieprosedures wat nie 'n robuuste sensitisering lewer nie (soos beperkte toegangsprosedures). ). Byvoorbeeld, beperkte toegang tot selfadministrasie kan nie 'n sterk sensitiwiteit of simptome van verslawing lewer nie, soos hierbo bespreek. Omgekeerd is sensibiliserende behandelings met geneesmiddels wat deur eksperimente toegedien word, voldoende om verhoogde motivering vir medisyne-beloning te lewer (Vezina 2004), aansporingsensititisering van 'n gebrek aan aandag (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), kognitiewe inkorting (Schoenbaum & Shaham 2008) en sterker S –R-gewoontes (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), wat alles kan bydra tot die oorgang na verslawing. Daarbenewens verander die geneesmiddel wat deur 'n eksperiment toegedien word, wat sensitisering veroorsaak, die brein ook op maniere wat verband hou met die geneigdheid tot terugval, soos om die vrystelling van glutamaat in die kern van die liggame te verbeter (Pierce et al. 1996). Sensitisering wat deur geneesmiddels toegedien word, toon selfs 'n soort 'inkubasie-effek' (groei gedurende 'n tydperk van dwelmvrye onthouding; Paulson & Robinson 1995) wat die geneigdheid tot terugval lyk (Grimm et al. 2001), en kan versnel die eskalasie van geneesmiddelinname (Ferrario & Robinson 2007). Dit is dus moontlik dat geneesmiddels wat deur eksperimente toegedien word, onder toestande wat 'n sterk sensitisasie tot gevolg het, nie net effektief kan wees in die vervaardiging van gedrags-, sielkundige of neurobiologiese uitkomste wat relevant is vir verslawing nie, maar dat dit selfs effektiewer kan wees as prosedures wat nie self toegedien word nie. om robuuste sensitisering te lewer

Daar kan baie redes hiervoor wees, maar dit kan wees dat sommige prosedures vir selfadministrasie nie veral effektief is om robuuste veranderinge in die brein met sensitiwiteit te bewerkstellig nie. Baie faktore wat interaksie het, beïnvloed of blootstelling aan 'n geneesmiddel sensibiliseringsverwante veranderinge in die brein teweegbring, insluitend dosis, aantal blootstellings, blootstellingspatroon (intermittering), toedieningssnelheid, die konteks waarin die geneesmiddel ervaar word, individuele aanleg, ens. Neem net intermittency - inspuitings wat mettertyd naby mekaar gegee word, is relatief ondoeltreffend om sensitisering te veroorsaak (Post 1980; Robinson & Becker 1986). Dit kan die rede wees vir beperkte toegang tot selfadministrasieprosedures wat slegs relatief beskeie sensitiwiteit lewer: dit sal 'n volgehoue ​​toename in plasmavlakke van kokaïen gedurende 'n toetssessie lewer, wat nie optimaal is om sensitisering te lewer nie. Natuurlik sal 6 uur van langdurige toegang elke dag ook lei tot volgehoue ​​plasmavlakke van geneesmiddels, maar in hierdie situasie kan die toename van inname en die groot hoeveelheid geneesmiddel wat uiteindelik verbruik word, ander faktore oorweldig wat andersins sensitiwiteit sou beperk. Toediening deur eksperimente kan die beperkende faktore omseil deur relatiewe hoë dosisse met onderbroke behandeling te kombineer (Robinson & Becker 1986). In werklikheid kan dit die situasie vroeg in die ontwikkeling van verslawing beter vaslê wanneer dwelmgebruik wisselvallig en afwisselend kan wees.

7. WAT IS DIE ROL VAN AFFEKTIEWE PROSESSE IN TOEKENNING: WIL VERSUS LIK?

Baie potensieel verslawende middels veroorsaak aanvanklik gevoelens van plesier (euforie), wat gebruikers aanmoedig om weer dwelms in te neem. Met die oorgang na verslawing blyk dit egter 'n afname in die rol van dwelmgenot te wees. Hoe kan dit wees dat dwelms meer begeer word, selfs al word dit minder 'geliefd'? Volgens die teorie van aansporingsensitisering is die rede vir hierdie paradoks omdat herhaaldelike gebruik van dwelms slegs die neurale stelsels wat die motiveringsproses van aansporing saliënt (wil) bemiddel, maar nie neurale stelsels wat die aangename effekte van dwelms bemiddel (hou nie) sensitiseer. Die mate waarin geneesmiddels gesoek word, verhoog dus buite verhouding tot die mate waarin dit van u gehou word, en hierdie dissosiasie tussen begeerte en smaak hou geleidelik toe met die ontwikkeling van verslawing. Die dissosiasie tussen wil en hou, los die raaisel op wat anders daartoe gelei het dat sommige neurowetenskaplikes tot die gevolgtrekking gekom het dat 'een prominente voorspelling van 'n aansporingssensibilisasie-opvatting sou wees dat verslaafdes met herhaaldelike gebruik minder dwelm sou gebruik' (Koob & Le Moal 2006, p. 445). Dit is natuurlik die teenoorgestelde van wat ons voorspel: as sensitiwiteit veroorsaak dat verslaafdes meer dwelms wil hê, moet hulle meer dwelms neem, nie minder nie.

Op 'n verwante, maar teenoorgestelde manier, maak die skeiding van wil en hou nie die beheer van verslawing vry om slegs gedryf te word deur die negatiewe affektiewe disforie wat dikwels volg op die staking van dwelmgebruik nie, ten minste vir 'n paar dae of weke. Onttrekkingstoestande kan wel bydra tot dwelmgebruik terwyl dit aanhou (Koob & Le Moal 2006). Maar verslawing duur gewoonlik lank nadat die onttrekkingslande verdwyn het. Sensitiseringsverwante veranderinge in die brein, wat kan voortduur lank nadat die onttrekking geëindig het, bied 'n meganisme om te verklaar waarom verslaafdes aanhou om dwelms te hê en selfs na lang periodes van onthouding, en selfs in die afwesigheid van 'n negatiewe affektiewe toestand, kan terugval.

8. AFSLUITING

Ten slotte behels verslawing dwelm-geïnduseerde veranderinge in baie verskillende breinbane, wat lei tot komplekse veranderinge in gedrag en sielkundige funksie. Ons het aangevoer dat die kernveranderings wat tot verslawing lei, plaasvind wanneer sensitisering van aansporings kombineer met gebreke in kognitiewe besluitneming en die gevolglike 'verlies aan remmende beheer oor gedrag en swak oordeel, gekombineer met sensitiwiteit van verslaafdes' se motiveringsimpulse om dwelms te bekom en te neem, maak vir 'n potensieel rampspoedige kombinasie '(Robinson & Berridge 2003, pp. 44–46). Dus, versterk deur die bewyse wat die afgelope jare opgebou het, bly ons vol vertroue dat ons tot die gevolgtrekking kom dat verslawing in die hart 'n afwyking is van afwykende aansporingsmotivering as gevolg van dwelm-geïnduseerde sensibilisering van neurale stelsels wat opmerklik is aan spesifieke stimuli. Dit kan veroorsaak word deur dwelmaanwysings as 'n aangeleerde motiveringsreaksie van die brein, maar dit is nie 'n afwyking van afwykende leer op sigself nie. Sodra dit bestaan, kan sensitiewe gebrek dwelmmisbruik dwing of 'n verslaafde enige onttrekkingsimptome het. En omdat aansporingsvermoë verskil van plesier- of smaakprosesse, gee sensitisering 'n impulsiewe middel wat 'n langdurige lewe wil hê '(Robinson & Berridge 2003).

Bedankings

Die navorsing deur die skrywers is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik (VSA).

Een bydrae van 17 na 'n besprekingsvergadering: 'Die neurobiologie van verslawing: nuwe perspektiewe'.

Verwysings

• Ahmed SH, Cador M. Ontbinding van psigomotoriese sensitiwiteit van kompulsiewe kokaïenverbruik. Neuropschopharmacology. 2006; 31: 563-571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834

• Ahmed SH, Koob GF Oorgang van matige tot oormatige dwelm inname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]

• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropschopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5

• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP Gene-ekspressiebewyse vir hermodellering van laterale hipotalamiese kringloop in kokaïenverslawing. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 2005; 102: 11 533-11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102

• Anagnostaras SG, Robinson TE Sensitisering vir die psigomotoriese stimulerende effekte van amfetamien: modulasie deur assosiatiewe leer. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]

• Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Memory-proses wat amfetamien-geïnduseerde psigomotoriese sensitiwiteit beheer. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 703-715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]

• Bechara A, Dolan S, Hindes A. Besluitneming en verslawing (deel II): oorheersing vir die toekoms of hipersensitiwiteit vir beloning? Neuropsychologia. 2002; 40: 1690-1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]

• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Die oorgang van beheerde tot kompulsiewe dwelmgebruik word geassosieer met 'n verlies van sensitiwiteit. Brein Res. 2004; 995: 46-54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]

• Berke JD, Hyman SE Verslawing, dopamien, en die molekulêre meganismes van geheue. Neuron. 2000; 25: 515-532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]

• Berridge, KC 2001 Beloning leer: versterking, aansporings en verwagtinge. In die Sielkunde van leer en motivering, vol. 40 (uitg. DL Medin), pp. 223-278. New York, NY: Akademiese Pers.

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Sensibilisering van sensitiwiteit vir stimulante in die mens: 'n [11C] raklopried / positron-emissie-tomografie studie in gesonde mans. Boog. Gen. Psychiatrie. 2006; 63: 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Gekondisioneerde dopamien vrystelling by mense: 'n positron-emissie tomografie [11C] raklopried studie met amfetamien. J. Neurosci. 2007; 27: 3998-4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]

• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE Kokaïen selfadministrasie lewer 'n aanhoudende toename in dopamien D2high reseptore. Eur Neuropsychopharm. 2008; 18: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002

• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 Aanhoudende veranderinge in kognitiewe funksie en prefrontale dopamien D2 reseptore na uitgebreide, maar nie beperk nie, toegang tot kokaïen wat self toegedien word. Neuropsigofarmakologie (doi: 10.1038 / npp.2008.18)

• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Onttrekking van kokaïen-selfadministrasie lewer langdurige tekorte in orbitofrontale afhanklike omkering in rotte. Leer. Mem. 2007; 14: 325-328. doi: 10.1101 / lm.534807 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Kardinaal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ Emosie en motivering: die rol van die amygdala, ventrale striatum en prefrontale korteks. Neurosci. Biobehav. Eerw. 2002; 26: 321-352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]

• Childress AR, et al. Prelude tot passie: limbiese aktivering deur "onsigbare" dwelm en seksuele leidrade. PLoS One. 2008; 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE. 'N Vergelyking van twee gedragsmaatreëls van psigomotoriese aktivering na intraveneuse amfetamien of kokaïen: dosis- en sensitiwiteitsafhanklike veranderinge. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 205-213. [PubMed]

• Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB Verlengde verbetering van die sensitiwiteit van kokaïengeïnduceerde gedrag by rotte deur die induksie van verdraagsaamheid. Brein Res. 1998; 797: 29-34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]

• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Bewys vir verslawingagtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]

• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ Terugval na kokaïen- en heroïen-soekgedrag gedrag gemedieer deur dopamien D2-reseptore is tydafhanklik en geassosieer met gedragsensensitiasie. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 18-26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]

• Di Ciano P. Gereguleerde verkryging, maar nie volharding om te reageer op 'n kokaïenpaarkondisioneerde versterker na sensibilisering met kokaïen nie. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 1426-1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]

• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Effekte van kokaïen konteks op NAcc dopamien en gedragsaktiwiteit na herhaalde intraveneuse kokaïenadministrasie. Brein Res. 2000; 862: 49-58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]

• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW Addiction-verwante veranderings in D1- en D2-dopamienreceptor gedragsresponse na chroniese kokaïen selfadministrasie. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]

• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Kompulsiewe dwelmgebruik gekoppel aan sensitiewe ventrale striatale dopamien-oordrag. Ann. Neurol. 2006; 59: 852-858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]

• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW Die neuropsigologiese basis van verslawende gedrag. Brein Res. Eerw. 2001; 36: 129-138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]

• Ferrario CR, Robinson TE Amfetamienvoorbehandeling versnel die daaropvolgende eskalasie van kokaïen selfadministrasie gedrag. EUR. Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 352-357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]

• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE Neurale en gedragsplastisiteit wat verband hou met die oorgang van beheerde tot verhoogde kokaïengebruik. Biol. Psigiatrie. 2005; 58: 751-759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Fasilitering van seksuele gedrag en verhoogde dopamienuitvloeiing in die nukleusbuis van manlike rotte na d-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. J. Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Fasilitering van seksuele gedrag by manlike rotte na d-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. Psigofarmakologie. 1999b; 142: 200-208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]

• Flagel SB, Robinson TE. Kwantifisering van die psigomotoriese aktiverende effekte van kokaïen in die rat. Behav. Pharmacol. 2007; 18: 297-302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]

• Fontana DJ, Post RM, Pert A. Toestande verhoog in mesolimbiese dopamienoorloop deur stimuli wat met kokaïen geassosieer word. Brein Res. 1993; 629: 31-39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]

• George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF Uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie produseer langdurige prefrontale korteksafhanklike werkgeheue gestremdhede. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Grimm JW, Hoop BT, Wise RA, Shaham Y. Neuro adaptation. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking. Aard. 2001; 412: 141-142. doi: 10.1038 / 35084134 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Harmer CJ, Phillips GD Verbeterde appetitiewe kondisionering na herhaalde voorbehandeling met d-amfetamien. Behav. Pharmacol. 1998; 9: 299-308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]

• Hasin D, Hatzenbuehler ML, Keyes K, Ogburn E. Substansgebruiksversteurings: diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings, vierde uitgawe (DSM-IV) en internasionale klassifikasie van siektes, tiende uitgawe (ICD-10). 2006; 101 (Suppl. 1): 59-75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]

• Heyne A, Wolffgramm J. Die ontwikkeling van verslawing aan d-amfetamien in 'n diermodel: dieselfde beginsels as vir alkohol en opiate. Psigofarmakologie. 1998; 140: 510-518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]

• Hyman SE Verslawing: 'n siekte van leer en geheue. Am. J. Psigiatrie. 2005; 162: 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]

• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu. Ds. Neurosci. 2006; 29: 565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]

• Jentsch JD, Taylor JR Impulsiviteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie. 1999; 146: 373-390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]

• Kalivas PW, O'Brien C. Dwelmverslawing as 'n patologie van verhoogde neuroplastisiteit. Neuropsigofarmakologie. 2008; 33: 166–180. [PubMed]

• Kapur S, Mizrahi R, Li M. Van dopamien tot versadiging van psigosevlakende biologie, farmakologie en fenomenologie van psigose. Schizophr. Res. 2005; 79: 59-68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]

• Knackstedt LA, Kalivas PW Uitgebreide toegang tot kokaïen-selfadministrasie verhoog dwelm-primêre herinstelling, maar nie gedragsensensibilisering nie. J. Pharmacol. Exp. En daar. 2007; 322: 1103-1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]

• Koob GF, Le Moal M. Academic Press; Londen, Verenigde Koninkryk: 2006. Neurobiologie van verslawing.

• Lett BT Herhalende blootstelling vererger eerder as om die belonende effekte van amfetamien, morfien en kokaïen te verminder. Psigofarmakologie (Berl.) 1989; 98: 357-362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]

• Leyton M. Toestande en sensitiewe reaksies op stimulerende middels by mense. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie. 2007; 31: 1601-1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]

• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE Die induksie van gedrags sensitiwiteit word geassosieer met kokaïen-geïnduceerde strukturele plastisiteit in die kern (maar nie dop) van die kern accumbens. EUR. J. Neurosci. 2004; 20: 1647-1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]

• Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ Effekte van uitgebreide toegang tot hoë versus lae kokaïen dosisse op selfadministrasie, kokaïen-geïnduceerde herinstelling en brein mRNA vlakke by rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 2004; 175: 26-36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]

• Martinez D, et al. Kokaïen afhanklikheid en D2 reseptor beskikbaarheid in die funksionele onderverdelings van die striatum: verhouding met kokaïen-soek gedrag. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]

• Martinez D, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien-vrystelling: aansienlik gestamp in kokaïenafhanklikheid en voorspellend van die keuse om kokaïen self te administreer. Am. J. Psigiatrie. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]

• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Orale kokaïen wat deur rotte soek: aksie of gewoonte? Behav. Neurosci. 2003; 117: 927-938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]

• Mitchell JB, Stewart J. Fasilitering van seksuele gedrag in die manlike rat wat verband hou met intra-VTA inspuitings van opiate. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 35: 643-650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]

• Nelson A, Killcross S. Amfetamienblootstelling verhoog gewoontevorming. J. Neurosci. 2006; 26: 3805-3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]

• Nestler EJ Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]

• Nocjar C, Panksepp J. Kroniese intermitterende amfetamienvoorbehandeling verhoog toekomstige aptytgedrag vir dwelm- en natuurlike beloning: interaksie met omgewingsveranderlikes. Behav. Brein Res. 2002; 128: 189-203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]

• Nordquist RE, Voorn P, die Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ Verhoogde versterkingswaarde en versnelde gewoontevorming na herhaalde amfetamienbehandeling. EUR. Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 532-540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]

• Paterson NE, Markou A. Toenemende motivering vir self-geadministreerde kokaïen ná eskaleerde kokaïen inname. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]

• Paulson PE, Robinson TE Amfetamien-geïnduseerde tydsafhanklike sensibilisering van dopamienneurotransmissie in die dorsale en ventrale striatum: 'n mikrodialise-studie in gedragende rotte. Sinaps. 1995; 19: 56-65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Kompulsiewe geneesmiddel soek deur rotte onder strawwe: effekte van die gebruik van geskiedkundige medisyne. Psigofarmakologie (Berl.) 2007; 194: 127-137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]

• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Herhaalde kokaïenvergroting, eksitatoriese aminosuur-oordrag in die kern pasiënte slegs by rotte wat gedragsensensibilisering ontwikkel het. J. Neurosci. 1996; 16: 1550-1560. [PubMed]

• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ Die effekte van kokaïen: 'n verskuiwingsteiken oor die verloop van verslawing. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie. 2007; 31: 1593-1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Post R. Intermitterende versus voortdurende stimulasie: effek van tydsinterval op die ontwikkeling van sensibilisering of verdraagsaamheid. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]

• Post RM, Rose H. Toenemende effekte van herhalende kokaïenadministrasie in die rat. Aard. 1976; 260: 731-732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]

• Robinson TE, Becker JB Volgehoue ​​veranderinge in brein en gedrag wat deur chroniese amfetamienadministrasie geproduseer word: 'n oorsig en evaluering van diermodelle van amfetamienpsigose. Brein Res. Eerw. 1986; 11: 157-198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0

• Robinson TE, Berridge KC Die neurale basis van dwelmverslawing: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brein Res. Eerw. 1993; 18: 247-291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC Die psigologie en neurobiologie van verslawing: 'n aansporing-sensitiwiteitsbeskouing. Verslawing. 2000; 95 (Suppl. 2): S91-S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC Verslawing. Annu. Eerw. Psychol. 2003; 54: 25-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]

• Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulasie van die induksie of uitdrukking van psigostimulerende sensibilisering deur die omstandighede rondom toediening van geneesmiddels. Neurosci. Biobehav. Eerw. 1998; 22: 347-354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]

• Rogers RD, Robbins TW Ondersoek die neurokognitiewe tekorte wat verband hou met chroniese dwelmmisbruik. Kur. Opin. Neurobiol. 2001; 11: 250-257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]

• Rogers RD, et al. Dissociable deficits in die besluitneming kognisie van chroniese amfetamin misbruikers, opiaat misbruik, pasiënte met fokale skade aan prefrontale korteks, en tryptofaan-uitgeput normale vrywilligers: bewyse vir mono-aminergiese meganismes. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]

• Schoenbaum G, Shaham Y. Die rol van orbitofrontale korteks in dwelmverslawing: 'n oorsig van prekliniese studies. Biol. Psigiatrie. 2008; 63: 256-262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Amfetamien-sensitiewe diere toon 'n merkbare toename in dopamien D2 hoë reseptore wat deur endogene dopamien beset word, selfs in die afwesigheid van akute uitdagings. Sinaps. 2002; 46: 235-239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]

• Seeman P, et al. Dopamien-supersensitiwiteit korreleer met D2High-state, wat baie paaie tot psigose impliseer. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 2005; 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [PMC gratis artikel] [PubMed]

• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Verhoogde dopamien D2High reseptore in amfetamien-sensitiewe rotte, gemeet deur die agonis [3H] (+) PHNO. Sinaps. 2007; 61: 263-267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]

• Segal DS Gedrags- en neurochemiese korrelate van herhaalde d-amfetamienadministrasie. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1975; 13: 247-262. [PubMed]

• Stewart J, Vezina P. Uitwissing prosedures afskaf gekondisioneerde stimulus beheer, maar spaar sensitief reageer op amfetamien. Behav. Pharmacol. 1991; 2: 65-71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW Progressiewe gedragsreaksie op herhaalde d-amfetamien uitdaging: verdere bewyse vir sensitiwiteit by mense. Biol. Psigiatrie. 1998; 44: 1171-1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr Verbeterde reaksie op herhaalde d-amfetamien uitdaging: bewyse vir gedrags sensibilisering by mense. Biol. Psigiatrie. 1996; 40: 872-880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]

• Taylor JR, Horger BA Verbeterde reaksie vir gekondisioneerde beloning wat deur intra-accumbens amfetamien geproduseer word, word versterk ná kokaïen sensibilisering. Psigofarmakologie. 1999; 142: 31-40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]

• Tiffany ST 'n Kognitiewe model van dwelm dring en dwelmgebruik gedrag: rol van outomatiese en nie-outomatiese prosesse. Psychol. Eerw. 1990; 97: 147-168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]

• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW Ventral pallidale neurone kode aansporingsmotivering: versterking deur mesolimbiese sensitiwiteit en amfetamien. EUR. J. Neurosci. 2005; 22: 2617-2634. [PubMed]

• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. D-2, maar nie D-1 dopamienagoniste produseer verhoogde gedragsreaksie by rotte na subkroniese behandeling met metamfetamien of kokaïen nie. Psigofarmakologie (Berl.) 1990; 102: 459-464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]

• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE Die toeskrywing van aansporingsvermoë vir 'n stimulus wat 'n intraveneuse inspuiting van kokaïen aandui. Behav. Brein Res. 2006; 169: 320-324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]

• Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Dwelmsoek word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]

• Vezina P. Sensitisering van mid-brain dopamienneuronreaktiwiteit en die selfadministrasie van psigomotoriese stimulerende middels. Neurosci. Biobehav. Eerw. 2004; 27: 827-839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]

• Volkow ND, et al. Effekte van chroniese kokaïenmisbruik op postsynaptiese dopamienreseptore. Am. J. Psigiatrie. 1990; 147: 719-724. [PubMed]

• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïenafhanklike vakke. Aard. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]

• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Mol. Psigiatrie. 2004; 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]

• Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DC Diskrete-proewe Heroïen self-administrasie produseer sensitiwiteit vir die versterkende effekte van kokaïen by rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 2006; 185: 150-159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]

• Wiers RW, Stacy AW, redakteurs. Handboek van implisiete kognisie en verslawing. Salie; Londen, Verenigde Koninkryk: 2006.

• Wise RA, Bozarth MA 'n Psigomotoriese stimulerende teorie van verslawing. Psychol. Eerw. 1987; 94: 469-492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]

• Wolffgramm J, Heyne A. Van beheerde dwelminname tot verlies van beheer: die onomkeerbare ontwikkeling van dwelmverslawing in die rot. Behav. Brein Res. 1995; 70: 77-94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]

• Wyvell CL, Berridge KC-aansporing sensibilisering deur vorige amfetamien blootstelling: verhoogde cue-triggered "wil" vir sukrose beloning. J. Neurosci. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]