Front Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Abstract
In die huidige oorsig lewer ons 'n oorsig van die betrokkenheid van metabotropiese glutamaatreseptor 5 (mGluR5) aktiwiteit en digtheid by patologiese angs, gemoedsversteurings en verslawing. Ons sal spesifiek mGluR5-studies by mense beskryf wat Positron Emission Tomography (PET) gebruik en die bevindings gekombineer het met prekliniese diernavorsing. Hierdie gekombineerde siening van verskillende metodologiese benaderings - van basiese neurobiologiese benaderings tot menslike studies - kan 'n meer omvattende en klinies relevante siening van mGluR5-funksie in geestesgesondheid gee as die siening van prekliniese data alleen. Ons sal ook die huidige navorsingsdata oor mGluR5 langs die Research Domain Criteria (RDoC) hersien. Eerstens het ons bewyse gevind van abnormale glutamaataktiwiteit wat verband hou met die positiewe en negatiewe valensiestelsels, wat daarop dui dat antagonistiese mGluR5-intervensie prominente anti-verslawende, antidepressiewe en angsontstekende effekte het. Tweedens is daar bewyse dat mGluR5 'n belangrike rol speel in stelsels vir sosiale funksionering en die reaksie op sosiale spanning. Ten slotte dui mGluR5 se belangrike rol in slaap homeostase daarop dat hierdie glutamaatreseptor 'n belangrike rol kan speel in RDoC se opwekking en modulerende stelsels domein. Glutamaat is vroeër meestal in nie-menslike studies ondersoek, maar die aanvanklike kliniese PET-navorsing van mense ondersteun nou ook die hipotese dat abnormale metabotropiese glutamaataktiwiteit individue kan blootstel aan 'n wye verskeidenheid psigiatriese probleme deur meditasie van brein, neuroplastisiteit en sosiale kognisie.
Inleiding
Glutamaat is die primêre eksitatoriese neurotransmitter in die brein, en talle navorsers het voorgestel dat dit 'n belangrike rol speel in verskeie geestesgesondheid en mediese toestande. Inderdaad, navorsers noem dikwels die potensiaal van die ontwikkeling van ionotropiese of metabotropiese glutamaat-gebaseerde farmakologiese behandeling vir talle psigiatriese versteurings, in die vorm van óf agoniste of antagoniste. Kennis oor die glutamatergiese stelsel het in die afgelope dekade baie gevorder, wat voortspruit uit tegnologiese vooruitgang in reseptor- en senderbeeldvorming by mense. Alhoewel daar 'n groot aantal eksperimentele studies oor glutamaatintervensie in verskeie psigiatriese versteurings is, is daar 'n gebrek aan sistematiese oorsigte wat fokus op die kombinering van die resultate van prekliniese diernavorsingstudies met ander neurowetenschappen, soos die menslike positron emissie tomografie (PET) . Dus, in vergelyking met vorige resensies (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), ondersoek hierdie resensie menslike studies, meestal PET-navorsing, en kombineer die resultate met prekliniese bevindinge.
Positron Emission Tomography (PET)
PET is 'n kern-, sensitiewe en nie-indringende mediese beeldingstegniek wat gebruik word om beeldverwerkerverspreiding, konsentrasie en funksie te verdeel. Om menslike breinreseptore te identifiseer, moet radio-benoemde reseptorligande (tracers) ontwikkel word. Die skandeerder-toestel detecteer gammastraling wat deur die spore uitgereik word, wat in die liggaam ingevoer word. 'N MGluR5 PET tracer geskik vir menslike studies is suksesvol ontwikkel by die Paul Scherrer Instituut (PSI) in Villigen, Switserland, en die Switserse Federale Instituut vir Tegnologie (ETH) in Zurich, Switserland. ABP688 is 'n nie-mededingende en hoogs selektiewe antagonis, wat bind tot 'n allosteriese site van die mGluR5. 11C-ABP688 het hoë selektiwiteit vir mGluR5 en hoë opname in reseptorryke breinstreke getoon. Die eerste beskrywing van hierdie eienskappe van 11C-ABP688 by diere is voorheen gepubliseer (Ametamey et al., 2006). Ons het belowende resultate gesien van studies wat uitgevoer is in rotte wat 'n beta-sonde gebruik om die kinetika van hierdie spore te skat. Verder, toe ons die eerste PET-studie in mense uitgevoer het om die kinetika by mense te skat (Ametamey et al., 2006) Ons het resultate gevind wat vergelykbaar is met dié wat in rotstudies gevind is (Soares en Law, 2009). Ons het nou die ontwikkelde spore suksesvol gebruik vir navorsing oor mGluR5 by gesonde vrywilligers en psigiatriese pasiënte. PET tegnieke lewer inligting oor die relatiewe digtheid van die reseptore binne die breinarea wat ondersoek word. Daar is geen inligting rakende die konsentrasie van die neurotransmitter nie (dit wil sê of hoë reseptiedigtheid kan lei tot of die gevolg wees van verhoogde of verminderde neurotransmitteraksie). PET navorsing lewer inligting oor reseptiewe vlak abnormaliteite in lewende menslike pasiënte en help dus om te evalueer watter reseptore met farmaseutiese behandeling geteiken moet word. Inteendeel, Magnetiese Resonansie Spektroskopie (MRS) verskaf in vivo biochemiese inligting oor die ondersoekde weefsel (Hasler et al., 2009) en verskaf dus inligting rakende die relatiewe hoeveelheid glutamaatmetaboliet in groepe pasiënte. Bevindinge van PET en MRS navorsing kan addisionele bewyse lewer vir prekliniese diere studies. Diernavorsing is die moderne prekliniese navorsingsmetode. Verskeie dieremodelle van psigiatriese toestande is vasgestel. Diere studies laat toetsing van meganiese modelle toe, en toetsing van nuwe farmaseutiese produkte in hierdie modelle om potensiële skade aan mense te verminder. Een nadeel vir dierenavorsing in psigiatrie mag egter in die ontwikkeling van geskikte dieremodelle vir verskillende psigiatriese toestande lê. Spesifieke toestande wat interne of unieke menslike kognitiewe aspekte behels, kan lei tot probleme. Dus, 'n nuwe farmaseutiese middel wat verbetering in dierlike gedrag toon, kan nie menslike interne psigologiese aspekte van die psigiatriese toestand help nie.
Hierdie vraestel sal dus ondersoek of die bevindinge van prekliniese navorsing in diere en menslike psigiatriese PET navorsing 'n samehangende siening van mGluR5 betrokkenheid by geestesversteurings vorm. Hierdie resensie sal slegs mGluR5-aktiwiteit bespreek, aangesien uitgebreide PET-menslike data vir hierdie tipe reseptor beskikbaar is. mGluR5 lewer 'n belowende teiken vir dwelmontwikkeling omdat 'n PET-tracer mGluR5-binding in mense kan meet en sodoende verdere insig in sy funksies in die mens bied. In werklikheid het navorsing voorgestel dat dwelms wat op die metabotropiese glutamaatgroep I-reseptore fokus, onder die mees belowende agente is wat tans ontwikkel word vir die behandeling van psigiatriese toestande (Krystal et al., 2010).
In hierdie resensie begin ons met 'n kort inleiding van die glutamaatstelsel en mGluR5, en gaan voort om mGluR5-betrokkenheid by angs- en gemoedsversteurings te evalueer en verslawing deur vorige prekliniese toetse met onlangse PET-studies te vergelyk. Ons sal dan 'n benadering beskryf hoe mGluR5-gebaseerde intervensies doeltreffend kan wees deur by te dra tot veranderinge in leer en sosiale funksionering, en deur die vermindering van opwinding binne verskillende breinstreke.
Die Glutamatergiese Stelsel en mGluR5
Glutamaat reguleer sentrale senuweestelselfunksie deur die optrede van ionotropiese en metabotropiese reseptore. Die betrokkenheid van glutamaat in verskeie psigiatriese en mediese toestande is intensief ondersoek. Egter vroeër werk het meestal gefokus op ionotropiese glutamaatreseptore. In teenstelling met die vinnige en direkte aksies van ionotropiese reseptore, verander die drie groepe metabotropiese (mGlu) reseptore neuronale aktiwiteit deur middel van G-proteïen gekoppelde sein. Groepe mGluRs word onderskei deur hul farmakologiese en intrasellulêre sein eienskappe. mGluR5, wat eers in diere in 1992 gekloneer is en 'n paar jaar later by mense geklassifiseer word, behoort aan groep I-metabotropiese reseptore (Olywe, 2005). Sy optrede is oorwegend opwindend (Meldrum, 2000). Cleva and Olive (2011) beskryf sterk skakels en reseptor interaksies tussen mGluR5 en NMDA reseptor, wat daarop dui dat mGluR5 ook breedvoerig betrokke kan wees in die bemiddeling van neurale plastisiteit sowel as leer- en geheueprosesse. Daarbenewens is daar 'n paar bewyse dat mGluR5 aktivering GABA verhoog, veral in die nucleus accumbens (Hoffpauir en Gleason, 2002). Daar word dus voorgestel dat metabotropiese glutamaat-reseptor aktiwiteit die opwekkende en inhibitiewe (GABA) seinweë kan moduleer. Hoë mGluR5 reseptor digtheid is hoofsaaklik geïdentifiseer in die voorhoofstreke, striatum en limbiese streke, insluitende die amygdala en hippocampus (Swanson et al., 2005). Deur gebruik te maak van gevorderde molekulêre biologiese tegnieke om mGluR5 mRNA uitdrukking in die knaagdierbrein te bepaal, het navorsing bepaal dat streke van die olfaktoriese bol, dorsale striatum, nucleus accumbens, laterale septum en hippokampus die hoogste vlakke van mGluR5-uitdrukking toon (Abe et al., 1992) (Sien Figuur 1).
FIGUUR 1
Figuur 1. Lokalisering van mGluR5 mRNA in die volwasse en die 6-dag-oue rotharte deur on-site verbastering. Negatiewe filmbeelde van sagittale gedeelte van die volwasse rotbrein (A) en die 6-dag-oue rotbrein (B) word getoon. OB, hoof olfaktoriese kern; Ac, accumbens nucleus; Tu, olfaktoriese tuberkel; St, striatum; Hi, hippocampus; S, subikulum; Cx, serebrale korteks; LS, laterale septalkern; IC, inferior colliculus; Cb, serebellêre korteks; Sp, spinale trigeminale kern; T, thalamus; VMH, ventromediale hipotalamiese kern. Skaalbalk, 4 mm. Van Abe et al. (1992). Let wel: die figuur en sy legende word met toestemming gereproduseer.
Voor-sinaptiese mGluR5-reseptore is gevind om deel te neem aan die regulering van sinaptiese plastisiteit en veranderinge in neuronale opwinding om homeostase te behou (Schoepp, 2001). Belangrik, kan betekenisvolle mGluR5 uitdrukking reeds bepaal word by 9 Gestasie Week (GW) prenataleBoer et al., 2010). Daarbenewens is mGluR5-uitdrukking baie hoër in jonger diere as in volwassenes (Romano et al., 1996), wat daarop dui dat vroeë intervensie gerig op die mGluR5 voorkomende effekte in neuro-ontwikkelingsafwykings kan hê.
As gevolg van sy funksies in verskillende neuronale prosesse, lei bruto abnormaliteite in die glutamaatstelsel tot ernstige neurologiese gestremdheid (bv. Beslagleggingstoornis), terwyl kleiner veranderinge kan bydra tot verskeie psigiatriese toestande (Yüksel en Öngür, 2010). Pogings om dwelms te ontwikkel wat selektief op mGluR5 teiken, het in die laat 90's begin. Tot op datum is verskeie mGluR5 agoniste en antagoniste ontwikkel (Sien Lea en Faden, 2006 vir verdere inligting rakende spesifieke geneesmiddelontwikkeling). 3- [2-methyl-1,3-tiasol-4yl] etynyl] -pyridien (MTEP) is byvoorbeeld 'n hoogs selektiewe en kragtige nie-kompeterende mGluR5-reseptor antagonis wat die volle reseptor besetting 1 h verkry na inspuiting by rotte met 'n dosis 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). tafel 1 gee 'n oorsig van sommige mGluR5-middels wat in diere gebruik word en dié wat voorheen in die aanvanklike kliniese menslike proewe gebruik is.
TABEL 1
Tabel 1. Seleksie van mGluR5-werkende farmaseutiese middels.
Psigiatriese afwykings en glutamaatgebaseerde intervensie by mense
Psigiatriese versteurings is baie heterogeen en mede-morbiditeit is algemeen. Algemene psigiatriese farmakologiese behandelings is egter gebaseer op relatief min patofisiologiese meganismes, byvoorbeeld om die beskikbaarheid van monoamien in angs en depressie te verhoog. Daar is dus 'n dringende behoefte om psigiatriese behandelings te verbeter en te bevorder, en metabotropiese glutamaat-gebaseerde farmakologiese ingryping is 'n belowende ontwikkeling in hierdie verband (Agid et al., 2007).
Die meeste menslike proewe is uitgevoer op gevalle van Fragile X Syndrome (FXS). Die mGluR5-teorie van FXS stel dat die gebrek aan breekbare X-verstandelike proteïen (FMRP) tot gevolg het dat oormatige glutamatergiese sein via mGluR5 (Bear et al., 2004). Dit lei tot verhoogde plaaslike mRNA vertaling by die sinaps omdat FMRP nie teenwoordig is om die proses te reguleer nie. Ten slotte verswak dit die sinaps en lei dit tot 'n toename in langer onvolwasse dendritiese stekels, wat die intellektuele gestremdheid wat in FXS-pasiënte voorkom, kan verduidelik. Hierdie gestremdheid word geassosieer met gemoeds- en angs simptome en is gewoonlik teenwoordig met eienskappe wat algemeen voorkom in outisme spektrumversteuring, insluitende vertragings in spraak- en taalontwikkeling, verswakte denkgeestes, en benadeelde sosiale en emosionele prosessering, asook herhalende gedrag (Garber et al., 2008). Voorlopige en indirekte bewyse dat mGluR5-antagonis die samelewing in FXS kan verbeter (Burket et al., 2014) hoop dat dwelms wat op die mGluR5 fokus, klinies gebruik kan word in algemene psigiatriese toestande wat verband hou met gestremde stelsels vir sosiale prosesse soos outisme, skisofrenie en depressie. Verder kan die waarneembare herhalende gedragsfototipe in FXS 'n gedeelde patofisiologie voorstel onder ander psigiatriese versteurings soos obsessiewe-kompulsiewe versteuring (OCD) en verslawing.
Alhoewel daar 'n toename in die wetenskaplike kennis en navorsing oor mGluR5 is, is dwelmontwikkelingspogings relatief onsuksesvol (Agid et al., 2007). Dwelms wat die ionotropiese reseptore teiken, produseer gewoonlik talle newe-effekte en huidige dwelmontwikkelingstrategieë het nog nie selektiewe teikens vir ionotropiese reseptore geproduseer wat moontlike newe-effekte kan verminder nie. Byvoorbeeld, ionotropiese reseptor antagoniste produseer newe-effekte by mense wat geheueverlies, psigotiese episodes en beroertes insluit (Swanson et al., 2005). Die ongunstige newe-effekte kan voorkom omdat ionotropiese glutamaatreseptore 'n alomteenwoordige verspreiding het, terwyl metabotropiese reseptore meer ongelyk en selektief versprei word (Krystal et al., 2010). As gevolg hiervan, het onlangse dwelmontwikkeling gefokus op verbindings wat metabotropiese reseptore fokus, met die veronderstelling dat sulke middels geassosieer sal word met minder newe-effekte as dié wat bind aan die snelwerkende ionotropiese reseptore.
In die volgende gedeeltes sal ons bewyse van menslike PET-studies oor mGluR5-betrokkenheid by gemoedsversteurings en verslawing ondersoek en vergelyk die bevindinge met dierstudies. Daarbenewens sal ons enkele breinliggings vir mGluR5-aktiwiteit in mense beskryf en uiteindelik 'n benadering voorstel hoe direkte en indirekte mGluR5-aktiwiteit betrokke kan wees by menslike psigiatriese sindrome.
mGluR5, patologiese angs en gemoedsversteurings
Patologiese angs
Patologiese angs vind plaas in angsversteurings, insluitende algemene angsversteuring, paniekversteuring (die mees algemene psigiatriese toestande wêreldwyd, Eerste en Gibbon, 1997), maar ook in ander algemene psigiatriese toestande soos depressie en obsessief-kompulsiewe versteuring (OCD). Hierdie psigiatriese toestande veroorsaak beduidende inkorting in beide sosiale en beroepsfunksionering, wat lei tot koste vir gesondheidskoste en geduldige lyding (Eerste en Gibbon, 1997). Oor die algemeen kan angs geassosieer word met oormatige breinopwinding (Harvey en Shahid, 2012).
Prekliniese Neurobiologiese Navorsing
Bevindinge van 'n groot aantal voorkliniese dierproewe het die effek van mGluR5-antagonistbehandeling in angs bepaal. Swanson et al. (2005) geëvalueerde dierstudies oor dwelms wat die mGluR5 op angsagtige gedrag teiken. Hulle het tot die gevolgtrekking gekom dat mGluR5 antagonistiese behandeling meestal gelei het tot anxiolytiese response in eksperimentele diere. In die besonder, effekte soos verminderde vrees gekondisioneer vries, verhoogde skok en straf aanvaarding, en verhoogde sosiale interaksies is waargeneem. Byvoorbeeld, 'n enkele dosis 2-methyl-6- (fenylethynyl) piridien (MPEP) het die hoeveelheid tyd wat rotte in die ooparm van 'n eksperimentele doolhof spandeer het, verhoog sonder om beplanning of motoriese gedrag te beïnvloed (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) hersien prekliniese dierstudies wat mGluR5-antagoniste (MTEP, MPEP, fenobam) in muismodelle van angs ondersoek het. Hierdie studies het verskillende uitkomsmaatreëls gebruik, soos die uitwissing van vreeskondisionering en reaksies in die verhoogde doolhof, om die effektiwiteit van geneesmiddelbehandelings te assesseer. Van die studies wat ondersoek is, het 88.45% 'n anxiolitiese effek met mGluR5-antagoniste aangemeld (Krystal et al., 2010). Meer onlangs is 'n ander oorsig oor angsnavorsing in diermodelle wat die effek van ionotropiese en metabotropiese glutamaatreseptor antagonist intervensie ondersoek, gepubliseer (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Wat mGluR5 betref, het die skrywers 43 dierstudies van angs genoem, en almal behalwe twee gedemonstreerde anxiolytiese effekte.
Menslike Studies
Aanvanklike bewyse vir die hipotese dat glutamaatfunksie abnormaal is in angsversteurings, het uit MRS-navorsing gekom. Byvoorbeeld, met behulp van enkelvoxel hoë-veld 1H-magnetiese resonansspektroskopie, het die navorsers bevind dat in vergelyking met gesonde beheermaatreëls, pasiënte met sosiale angsversteuring aansienlik hoër glutamaatvlakke in die anterior cingulêre korteks (ACC) toon (Phan et al., 2005). Daarbenewens het navorsing gevind toename in globale glutamaatkonsentrasie by 10-pasiënte met sosiale fobie (Pollack et al., 2008). Soos reeds genoem, kon hierdie studies nie bepaal watter glutamaatreseptore geassosieer is met oormatige glutamaataktiwiteit nie.
Met die gebruik van PET navorsingsmetodologie, was ons onlangs die eerste om verhoudings tussen mGluR5 en angs, in depressiewe versteuring (MDD) en OCD te toon. In een studie het ons mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) ondersoek in 10 pasiënte met OCD en 10 gesonde beheermaatreëls deur gebruik te maak van [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Ons het die Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) gebruik as 'n kliniese maatstaf van OCD-simptome ernstigheid. Ons het beduidende positiewe korrelasies waargeneem tussen Y-BOCS obsessie tellings en mGluR5 DVR in streke van die amygdala, ACC, en mediale orbitofrontale korteks (Akkus et al., 2014). Hierdie breinareas was voorheen betrokke by OCD-patofisiologie. Inderdaad, strukturele brein abnormaliteite in die amygdala, die ACC, en die orbitofrontale korteks is konsekwent geassosieer met OCD (Rosenberg en Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van die Heuvel et al., 2009). Aangesien strukturele beeldstudies bewyse gelewer het vir 'n positiewe korrelasie tussen OCD-erns en grys materie volume (Zarei et al., 2011), verhoogde mGluR5 binding in OCD kan 'n verhoogde digtheid van neurone weerspieël. Alhoewel DSM-5 OCD nie meer as 'n angsversteuring beskou word nie, ervaar die meeste OCD-pasiënte simptome van angs. In 'n relatief groot kliniese steekproef het ons voorheen getoon dat OCD-pasiënte met obsessies 'n besonder hoë voorkoms het van angs simptome en afwykings (Hasler et al., 2005). In hierdie vraestel het ons voorgestel dat obsessies wat spanning, angs of konflik behels, moontlik verband hou met verhoogde glutamatergiese neurotransmissie in die amygdala-, ACC- en orbitofrontale korteks.
Samevattend ondersteun die bevindings van onlangse studies met behulp van verskillende navorsingsmetodologieë die hipotese dat glutamaatfunksie abnormaal is op sleutelgebiede van die limbiese stelsel in gemoedsversteurings wat verband hou met angs. Die abnormale funksie sal waarskynlik ook verwant wees aan die mGluR5-reseptor. Aangesien prekliniese sowel as PET-navorsing 'n konsekwente patroon van resultate toon, stel ons voor dat antagonistiese mGluR5-behandeling beduidende anxiolytiese effekte in pasiënte met patologiese angs veroorsaak.
Groot Depressiewe Versteuring (MDD)
Prekliniese Neurobiologiese Navorsing
In hul hersiening, Krystal et al. (2010) beskryf die uitkomste van agt studies wat die mGluR5 antagoniste MTEP en MPEP ondersoek in diermodelle van depressie. In vergelyking met die behandelingsukses vir angsversteurings het die skrywers berig dat slegs 62.5-75% 'n duidelike antidepressante effek gevind het, alhoewel die behandeling met die ionotropiese NMDA-antagonist-ketamien tot vinnige antidepressante effekte gelei het, selfs by behandelingsbestande pasiënte (Pittenger et al., 2006).
Menslike Studies
'N onlangse resensie hersien 13 MRS studies van gemoedsversteurings. Die skrywers het berig dat hierdie studies konsekwent bewyse gevind het dat glutamaat in MDD verminder is (Hasler et al., 2007; Yüksel en Öngür, 2010). In die besonder was verminderde glutamaatvlakke in die ACC, linker dorsolaterale prefrontale korteks, dorsomediale prefrontale korteks, ventromediale prefrontale korteks, amygdala en hippokampus gevind. 'N Later hersiening oor studies wat MRS gebruik het om glutamaat in MDD te ondersoek, het bevestig dat glutamaatkonsentrasie in die ACC konsekwent verminder is (Luykx et al., 2012). In die oksipitale korteks is verhoogde glutamaat gevind deur sommige navorsers, wat die hoogste in die melancholiese subgroep van pasiënte met MDD was (Sanacora et al., 2008).
In 'n vorige studie het ons PET-beelde verkry van mGluR5-receptor binding in 11-ongewensde vakke met MDD en 11 gesonde beheermaatreëls (Deschwanden et al., 2011). Ons het afgeneem streeks mGluR5 binding in die prefrontale korteks, cingulate korteks, insula, thalamus, en hippocampus van die pasiënte wat aan depressie ly. Daarbenewens het die erns van depressie negatief gekorreleer met mGluR5 binding in die hippokampus. Ons het voorgestel dat hierdie bevindinge verminderde mGluR5-neurotransmissie in depressie toon, moontlik as gevolg van basale of kompenserende veranderinge in die glutamaatstelselaktiwiteit. Daarbenewens het ons die hoeveelheid mGluR5 uitdrukking ondersoek in post-mortem breinmonsters van 15 depressiewe vakke en 15-ooreenstemmende kontroles (Deschwanden et al., 2011). Ons het verminderde mGluR5-uitdrukking in die prefrontale korteks in monsters verkry van depressiewe individue waargeneem. Verlaagde NMDA-reseptor uitdrukking in die post-mortem brein van depressiewe pasiënte is ook gerapporteer (Feyissa et al., 2009). Inderdaad is voorheen voorgestel dat die antidepressante eienskappe van mGluR5 antagoniste die remming van NMDA-reseptore kan insluit. Dit kan neurotransmissie en / of induksie van brein-afgeleide neurotropiese faktor-gene-uitdrukking in die hippokampus bemiddel (Legutko et al., 2006). Verder het 'n onlangse studie getoon dat slaapontneming die beskikbaarheid van mGluR5 in gesonde mense verhoog (Hefti et al., 2013). In anterior cingulate korteks, insula, mediale temporale lob, parahippocampus gyrus, striatum en amygdala, korreleer hierdie toename beduidend met die doeltreffendheid van slaaptekort, soos weerspieël deur verhoogde subjektiewe slaperigheid. Hierdie studie dui daarop dat 'n toename in mGluR5 'n neurobiologiese meganisme kan wees wat die hoë antidepressante doeltreffendheid van slaaptekort kan verklaar. Prekliniese studies bevestig ons veronderstelde verband tussen mGluR5, slaap en depressie. In die besonder lewer 'n studie in mGluR5-uitklopmuise belangrike bewyse dat mGluR5 betrokke is by die vorming van die stabiliteit van NREM-slaap-REM-slaaptoestande, NREM-stadige golfaktiwiteit en homeostatiese reaksie op slaapverlies (Ahnaou et al., 2015).
Om saam te vat, is daar konvergente bewyse uit dier-, postmortem-, MRS- en PET-studies dat die sentrale glutamaatstelsel belangriker betrokke is by die patofisiologie van MDD. Die bewyse dui egter daarop dat mGluR5-antagonisme nie direk pasiënte kan help wat MDD het nie. Dit is in ooreenstemming met ons bevinding van verminderde mGluR5 uitdrukking in MDD pasiënte. Dit kan gespekuleer word dat dwelms wat die mGluR5-stelsel teiken, veral nuttig kan wees by depressiewe pasiënte met comorbide angs, verslawingstoornisse en / of verswakte sirkadiese ritmes. Verder word waardedalings in die stelsels vir sosiale prosesse algemeen geassosieer met MDD. Swak sosiale vaardighede blyk 'n belangrike risikofaktor vir depressie te wees (Segrin, 2000). Sulke tekorte, insluitende paralinguistiese en taalgedrag, en gestremdhede in gesigsuitdrukking, blik, postuur en gebaar, wat vergelykbaar is met dié wat waargeneem word in FXS en outisme spektrumversteuring. Verder, met betrekking tot sosiale vaardighede, het eksperimente in muise wat blootgestel is aan chroniese sosiale stres, getoon dat Homer1 / mGluR5-koppeling ontwrig is, wat daarop dui dat mGluR5 nag die depressiewe kwesbaarheid vir sosiale stres modereer (Wagner et al., In press). Daarbenewens het mGluR5 onderdrukking in musmodelle van sosiale tekorte gelei tot normalisering van sosiale interaksies (Chung et al., 2015). Saam lewer hierdie studies voorkliniese bewyse dat mGluR5 belangrike rol speel in die sosiale oorsake van depressie en die sosiale tekorte wat dikwels in depressiewe pasiënte waargeneem word. As gevolg hiervan kan dwelms wat op die mGluR5 fokus, 'n belangrike rol speel om die ontwikkeling van depressie in die jeug met sosiale tekorte te voorkom en kan bydra tot die behandeling van sosiale tekorte en lae psigososiale funksionering by pasiënte met MDD.
mGluR5 en verslawing
Verslawing word gekenmerk deur voortgesette dwelminname ten spyte van negatiewe gevolge, herhaalde onsuksesvolle pogings om dwelmgebruik te stop of te verminder, en simptome van verdraagsaamheid en onttrekking. Alhoewel die dopamienstelsel 'n sleutelrol speel in akute beloningverwerking (Kalivas en Volkow, 2005), is daar groeiende bewyse wat glutamatergiese neurotransmissie in verslawing impliseer (Krystal et al., 2010).
Prekliniese Neurobiologiese Navorsing
In 2001 is 'n seminale studie oor mGluR5 en verslawing gepubliseer (Chiamulera et al., 2001). Die skrywers het getoon dat muise wat die mGluR5-reseptor ontbreek, nie daarin geslaag het om intraveneuse kokaïen-selfadministrasie te verkry nie, ten spyte van die toename in ekstracellulêre dopamienvlakke in die kernkampusse wat akute inspuiting volg. Verskeie opvolgdierstudies het getoon dat die mGluR5-reseptorantagoniste MPEP en MTEP selfadministrasie van verslawende middels soos kokaïen en nikotien verminder (Kalivas, 2009). Olywe (2005) hersien dierstudies wat verband hou met dwelmverslawing en het voorgestel dat daar bewyse is dat mGluR5 betrokke kan wees in ontwikkeling, beloning persepsie en terugval van dwelmgebruik soos dié van kokaïen, morfien, nikotien en etanol. Die skrywers het bewyse uit dierstudies beskryf dat mGluR5-antagoniste selfadministrasie van die geneesmiddel verminder het, sowel as daaropvolgende dwelm-soekende gedrag. Byvoorbeeld, onlangs is dit ontdek in 'n bobbejaan-model van binge-eetversteuring dat MTEP snoepverbruik verlaag het sonder om candy-seeking gedrag te verander (Bisaga et al., 2008). Navorsing het voorgestel dat die afname in voedselinname wat verband hou met die gebruik van mGluR5-reseptorantagoniste verband hou met 'n vermindering in die lonende waarde van die versterkende stimuli (Bisaga et al., 2008). Daarbenewens het navorsing gerapporteer beduidende toenames in mGluR5 mRNA vlakke in die nucleus accumbens en dorsolaterale striatum na herhaalde kokaïen toediening in eksperimentele rotte (Bisaga et al., 2008).
Menslike Studies
Met behulp van outoradiografie in post mortem breinweefselmonsters verkry van pasiënte wat aan alkoholstoornisse ly en gesonde beheermaatreëls, het navorsing gevind dat 30-40% hoër mGluR1 / 5 bindingsdigtheid in die hippokampus en striatum by pasiënte wat aan alkoholafwykings lyKupila et al., 2012). Hierdie bevinding het voorgestel dat mGluR5 reseptor digtheid in sommige breinareas van alkoholverslaafde pasiënte verhoog kan word. Onlangs het ons PET gebruik om mGluR5-receptor binding in die brein van individue met nikotienverslawing te meet (Akkus et al., 2013). Ons het 'n globale vermindering in mGluR5 DVR gevind in die grysstof van 14-rokers in vergelyking met nie-rokers (sien Figuur 2). Die mees prominente reduksies is gevind in die regter- en linker mediale orbitofrontale korteks. Ons het voorgestel dat hierdie afname in mGluR5-reseptorbinding 'n langdurige aanpassing kan wees tot chroniese toenames in glutamaat wat veroorsaak word deur chroniese nikotienadministrasie. Hierdie aanpassing blyk spesifiek te wees vir nikotienafhanklikheid, aangesien dit nie by chroniese nie-rookkokaïengebruikers gevind is nie (Hulka et al., 2014).
FIGUUR 2
Figuur 2. Beeld toon die gemiddelde breinopname van mGluR5 DVR in die drie diagnostiese groepe. Die opname van die brein is sigbaar in rokers en oud-rokers. Prente word bereken deur PMOD sagteware weergawe 3 (PMOD Technologies). Van Akkus et al. (2013). Let wel: die figuur en sy legende word met toestemming gereproduseer.
Inderdaad, dit is voorgestel dat mGluR5 downregulation 'n kompenserende neuroadaptasie verteenwoordig (Kalivas, 2009), 'n versterker van medisyne-geïnduseerde beloning (Rutten et al., 2011), of 'n faktor wat die gevolge van kontekstuele leidrade in gekondisioneerde gedragsreaksies bemiddel (Tronci et al., 2010). Figuur 3 bied 'n benadering van mGluR5 disfunksie in verslawing.
FIGUUR 3
Figuur 3. mGluR5 betrokkenheid by verslawing.
Soos gesien in Figuur 3, vorige navorsing ondersteun die idee dat mGluR5 betrokke is by drie belangrike stadiums van verslawing, in die ontwikkeling en verkryging, in die versterkingswaarde van die dwelm, asook in verslawing terugval. Daar kan voorgestel word dat elke funksie hoofsaaklik deur verskillende breinstreke beskryf word, wat ook hoë mGluR5-reseptiedigtheid toon, en wat getoon is dat dit verminderde mGluR5-digtheid in ons PET-navorsing toon (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) ontwikkel 'n uitgebreide glutamaatmodel van verslawing. Die skrywer het voorgestel dat verslawing geassosieer word met disfunksie in glutamaat homeostase tussen sleutel areas van die kortikostriatale breinbane, insluitend die amygdala, nucleus accumbens (NA), prefrontale korteks en motoriese korteks. Soos ons voorstel in Figuur 3, eerstens ("Motiveringskomponent"), kan die prefrontale korteks motivering en kognitiewe beheer bemiddel tydens die aanvanklike fases van die ontwikkeling van dwelmverslawing. Die prekliniese studie deur Chiamulera et al. (2001) stel voor dat mGluR5 in hierdie fase van verslawingontwikkeling benodig word deur die beloonende eienskappe van dwelmmiddels te bemiddel. Tweedens, die Nucleus Accumbens (NA) het getoon dat die belonende waarde van die geneesmiddel beïnvloed word, nie net via dopamien nie, maar ook via mGluR5 aktiwiteit (Bisaga et al., 2008). In die besonder is daar waarskuwing in glutamaatoordrag tussen die prelimbiese korteks en die NA voorgestel, sodat dwelmsoektog geïnisieer is deur 'n groter afhanklikheid van geleerde gedrag wat geassosieer word met die NMDA / mGluR5-reseptorsisteem (Kalivas, 2009). En ten derde ("Drug Seeking component"), ondersteun sommige navorsing dat mGluR5 betrokke is by hoër vertroue op motoriese prosesse-vermindering van kognitiewe beheer-via striatum (Kupila et al., 2012). Ons eie gepubliseerde en ongepubliseerde navorsing dui daarop dat mGluR5-downregulasie geassosieer word met verhoogde risiko van terugval in oud-rokers (Akkus, PNAS). Hierdie downregulation kan 'n patogene of onvoldoende kompenserende verandering wees. Saamgestel, dui die huidige navorsing daarop dat dwelms wat op die mGluR5 fokus, die behandeling van verslawingstoornisse in verskillende stadiums van hul ontwikkeling kan verbeter.
Bespreking
Die beoordeelde bewyse dui op hoë betrokkenheid van mGluR5 binne angsversteurings, OCD, MDD, sowel as verslawing, en dat behandeling met mGluR5-teikening van farmaseutiese middels ook voordelig by mense kan wees. Die patogenese van bui en angs simptome wat verband hou met OCD kan egter verskil van gemoeds- en angs simptome wat nie verband hou met OCD nie. As gevolg daarvan kan die teenwoordigheid van obsessiewe-kompulsiewe simptome 'n belangrike voorspeller wees vir die antidepressante en anxiolitiese reaksie op middels wat die mGluR5 rig. Verder het ons voorgestel dat dwelms wat op die mGluR5-stelsel fokus, kan help om weerstand teen sosiale stres te verhoog en om sosiale tekorte in depressie te verbeter. Aangesien sosiale stres verreweg die belangrikste nie-genetiese risikofaktor van depressie en sosiale tekorte is, is nou gekoppel aan verminderings in maatskaplike funksionering en lewenskwaliteit, is hierdie bevindinge uit dierstudies van hoë wetenskaplike en kliniese relevansie.
Onlangs het die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid (NIMH) 'n nuwe, nuutste kuns projek begin: Die Navorsingsdomein Kriteria (RDoC). Dit weerspieël die implementering van NIMH Strategie 1.4 "Ontwikkel, vir navorsingsdoeleindes, nuwe maniere om geestesversteurings te klassifiseer gebaseer op dimensies van waarneembare gedrag en neurobiologiese maatreël."http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Hierdie inisiatief was die resultate van die herstrukturering van rigiede DSM-kategorieë, waarvan die meeste ook voor neurowetenskapnavorsing ontwikkel is (Morris en Cuthbert, 2012). RDoC beskryf vyf domeine of konstrukte; Negatiewe valensiestelsel, Positiewe valensiestelsel, Kognitiewe stelsels, Stelsels vir sosiale prosesse, Arousale / regulatoriese stelsels. In ooreenstemming met die beoordeelde bewyse oor die betrokkenheid van mGluR5 in MDD en OCD, stel ons voor dat mGluR5-aktiwiteit direk met die negatiewe valensisteem geassosieer kan word, wat die waarneembare faktore van vrees, bedreiging, volgehoue bedreiging, verlies en gefrustreerde nie- beloning. Dus, soos hersiene studies dui daarop, moet antagonistiese behandeling met mGluR5 daardie waarneembare simptome verminder. Verder stel ons voor dat mGluR5 behandeling ook voordelig kan wees in "positiewe valensafwykings", soos verslawing en depressie, via abnormale mGluR5 aktiwiteit op breinstruktuur en funksie wat verband hou met die glutamatergiese NMDA-reseptor wat funksioneel gekoppel is aan mGluR5 en belangriker betrokke is by die beloning van leer . Byvoorbeeld, Simonyi et al. (2010) het verskeie dierstudies ondersoek wat mGluR5-reseptorantagoniste in knockout-muise gebruik het om die rol van mGluR5 in leer en geheue te bepaal. Inhibitiewe leer, soos passiewe vermydingsleer, is 'n gevestigde taak in diermodelle wat gebruik word om hippokampale leerprosesse te bestudeer en is in talle studies getoon om van die mGluR5-reseptor afhanklik te wees (Simonyi et al., 2010). Byvoorbeeld, navorsing het hiperexpressie van mGluR5 proteïen in CA3 gedemonstreer tydens kort- en CA1 langtermyn potensiering by rotte (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) bied 'n biologiese model van verslawing aan wat abnormale neurale prosesse van leer en geheue insluit wat die basiese elemente van verslawing vorm. Die skrywers het voorgestel dat langtermyn potensiering, wat insluit veranderinge in die beskikbaarheid van glutamaatreseptore en regulering van geenuitdrukking as potensieel belangrike meganismes vir die dwelmgeïnduceerde veranderinge wat in die abnormale stroombane wat met dwelmverslawing verband hou, voorkom. Ten slotte, die studies oor mGluR5 en slaap homeostase (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) stel 'n belangrike rol voor van mGluR5 in RDoC se opwekking en modulerende stelseldomein.
Figuur 4 som die prosesse op wat voorgestel word om die optrede van mGluR5 in gemoedsversteurings en verslawing te bemiddel. Die top van die figuur 4 toon hoë-digtheid mGluR5 breinstreke; amygdala, hippocampus, striatum, NA en prefrontale korteks. Psigiatriese sindrome word ooreenstem met die streke. mGluR5 aktiwiteit, wat in die amygdala voorgestel word, kan primêre emosionele opwinding bemoeilik, soos angs en depressie. Ons het beskryf hoe twee moontlike paaie; sosiale funksionering en leer, kan die ander prosesse bemiddel. MGluR5-aktiwiteit het dus getoon dat dit betrokke was by leer, en dus via aktiwiteit in die hippokampus, NA, en striatum kan betrokke wees by geheue en beloning, kognitiewe beheer en motivering, soos ook by verslawing betrokke. (Sien ook Figuur 3). Ten slotte het ons voorgestel hoe mGluR5 verband hou met die sosiale stresrespons en sosiale tekorte, wat moontlik vir 'n wye reeks psigiatriese toestande relevant kan wees. tafel 2 gee 'n oorsig van die RDoC area van inkorting, die gepaardgaande kliniese prentjie en mGluR5 betrokkenheid.
FIGUUR 4
Figuur 4. Opsomming van mGluR5 meganismes.
TABEL 2
Tabel 2. RDoC en mGluR5.
Slotopmerkings
Hierdie resensie beskryf die betrokkenheid van mGluR5 in gemoedsversteurings, OCD en verslawing, en vergelyk preklinies met menslike navorsing, spesifiek PET-navorsing. Ons het dus verskillende metodologiese benaderings vergelyk, soos diernavorsing, MRS en PET studies. Ons stel voor dat 'n sterk direkte anxiolytiese effek teenwoordig sou wees indien mGluR5 antagonistiese behandeling geïnisieer is in menslike kliniese proewe (RDoC). mGluR5 ooraktiwiteit is ook gerapporteer in FXS, wat gekenmerk word deur belangrike sosiale tekorte. As gevolg hiervan kan die aktiwiteit van mGluR5 nie net aktiwiteit normaliseer in die negatiewe valensisteme en opwekkingstelsels nie, maar ook ongeskiktheid in die stelsels vir sosiale prosesse (RDoC) verminder. Dit is van hoë kliniese belang omdat swak sosiale funksionering 'n belangrike uitkoms is van algemene psigiatriese toestande soos OCD, depressie en verslawing, wat lei tot groot persoonlike lyding en belangrike indirekte koste vir die samelewing. En uiteindelik is mGluR5 ook getoon om 'n beduidende betrokkenheid by dwelmverslawing te hê, wat hoofsaaklik veroorsaak word deur die beloningswaarde van die dwelm te verhoog. mGluR5 antagonistiese intervensie sou dus die effektiefste wees vir die behandeling van patologiese angs en verslawing, en om sosiale stresvermoë en sosiale funksionering te verbeter.
Konflik van belangstelling
Dr Terbeck, dr Chesterman, en dr Akkus het geen belangebotsing nie. Dr Hasler het befondsing van Novartis ontvang, wat dwelms wat op mGluR5 gerig is, produseer en toets.
Verwysings
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. en Nakanishi, S. (1992). Molekulêre karakterisering van 'n nuwe metabotropiese glutamaatreseptor mGluR5 gekoppel aan inositolfosfaat / Ca2 + seintransduksie. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hoe kan geneesmiddelontdekking vir psigiatriese versteurings verbeter word? Nat. Ds. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Gemerkte globale vermindering in mGluR5-receptor binding in rokers en ex-rokers bepaal deur [11C] ABP688 positron emissie tomografie. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropiese glutamaatreseptor 5 binding in pasiënte met obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosintese en voorkliniese evaluering van11CABP688 as 'n sonde vir die beelding van die metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo reseptor besetting van mGlu5 reseptor antagoniste met behulp van die roman radioligand [3 H] 3-methoxy-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridine). EUR. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., en Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevansie van die metabotropiese glutamaatreseptor (mGluR5) in die regulering van NREM-REM slaapsiklus en homeostase: bewyse van mGluR5 (- / -) muise. Behav. Brein Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Bear, MF, Huber, KM, en Warren, ST (2004). Die mGluR-teorie van breekbare X-verstandelike gestremdheid. Neigings Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 behandeling van levodopa-geïnduceerde dyskinesie: resultate van 2 gerandomiseerde beheerde proewe. Mov. Disord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). 'N Piloot oop etiket, enkeldosis-toets van fenobam by volwassenes met breekbare X-sindroom. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W., en Foltin, RW (2008). Antagonisme van glutamatergiese NMDA en mGluR5 reseptore verminder verbruik van voedsel in bobbejaanmodel van binge-eetversteuring. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., en Aronica, E. (2010). Differensiële verspreiding van groep I metabotropiese glutamaatreseptore in ontwikkelende menslike korteks. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, en Pous, HG (2012). 'N Kritiese oorsig van magnetiese resonansspektroskopie studies van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Biol. Psigiatrie 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, en Deutsch, SI (2014). Rapamycin verbeter die samelewingsvermoë in die BTBR-muismodel van outisme spektrum afwykings. Brein Res. Bul. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Versterking en lokomotoriese stimulerende effekte van kokaïen is afwesig in mGluR5 null mutante muise. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sosiale tekorte in IRSp53 mutante muise het verbeter deur NMDAR en mGluR5 onderdrukking. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Cleva, RM, en Olive, MF (2011). Positiewe allosteriese modulators van tipe 5 metabotropiese glutamaatreseptore (mGluR5) en hul terapeutiese potensiaal vir die behandeling van CNS-afwykings. Molekules 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molekules16032097
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Verminderde metabotropiese glutamaatreseptor 5-digtheid in hoofdepressie bepaal deur [(11) C] ABP688 PET- en postmortem-studie. Am. J. Psigiatrie 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE, en McDougle, CJ (2009). Open-label memantine in breekbare X-sindroom. J. Outisme Dev. Disord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, en McDougle, CJ (2011). 'N Ope-naturistiese loodsstudie van akamprosaat in die jeug met outistiese versteuring. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Eerstens, MB, en Gibbon, M. (1997). Gebruikershandleiding vir die gestruktureerde kliniese onderhoud vir DSM-IV as I-versteurings SCID-I: kliniese weergawe. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, en Karolewicz, B. (2009). Verlaagde vlakke van NR2A- en NR2B-subeenhede van NMDA-reseptore en PSD-95 in die voorfrontale korteks in hoof depressie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. en Warren, ST (2008). Fragiele X sindroom. EUR. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, LP, Watson, NL, Brown, JL, en Olive, MF (2009). mGluR5-antagonisme verswak methamfetamien versterking en verhoed herstel van metamfetamien-soekgedrag in rotte. Neuropsigofarmakologie. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Harvey, BH, en Shahid, M. (2012). Metabotropiese en ionotropiese glutamaatreseptore as neurobiologiese teikens in angs en stresverwante afwykings: fokus op farmakologie en prekliniese vertaalmodelle. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / jpbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessiewe-kompulsiewe versteuring simptome dimensies toon spesifieke verhoudings tot psigiatriese comorbiditeit. Psigiatrie Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hasler, G., Van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., en Drevets, WC (2007). Verminderde prefrontale glutamaat- / glutamien- en y-aminobutoorsuurvlakke in groot depressie bepaal met behulp van proton magnetiese resonansspektroskopie. Boog. Gen. Psychiatrie 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hasler, G., Van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., en Drevets, WC (2009). Prefrontale kortikale gamma-aminobutuursuurvlakke in paniekversteuring bepaal deur proton magnetiese resonansspektroskopie. Biol. Psigiatrie 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Verhoogde metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5 beskikbaarheid in menslike brein na een nag sonder slaap. Biol. Psigiatrie 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Verslawing: 'n siekte van leer en geheue. Am. J. Psigiatrie 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hoffpauir, BK, en Gleason, EL (2002). Aktivering van mGluR5 moduleer GABAA-reseptor funksie in retinale amakriene selle. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Rook, maar nie kokaïengebruik word geassosieer met laer serebrale metabotropiese glutamaatreseptor 5-digtheid by mense nie. Mol. Psigiatrie 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Kalivas, PW, en Volkow, ND (2005). Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am. J. Psigiatrie 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., en Charney, DS (2010). Potensiële psigiatriese toepassings van metabotropiese glutamaatreseptoragoniste en antagoniste. CNS-middels 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. en Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 reseptor digtheid in die brein van alkoholiese vakke: 'n hele halfrond autoradiografie studie. Psigiatrie Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., en Sams-Dodd, F. (2007). Die selektiewe MGlu5 reseptor antagonist MTEP, soortgelyk aan NMDA reseptor antagoniste, veroorsaak sosiale isolasie by rotte. Neuropsigofarmakologie 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Lea, PM, en Faden, AI (2006). Metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5 antagoniste MPEP en MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. en Pilc, A. (2006). Effek van MPEP behandeling op brein-afgeleide neurotrofe faktor gene uitdrukking. Pharmacol. rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van die Heuvel, LP, Bokke, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Streek- en staatspesifieke glutamaat-downregulasie in hoof depressiewe versteuring: 'n meta-analise van (1) H-MRS bevindinge. Neurosci. Biobehav. Ds. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamaat as 'n neurotransmitter in die brein: hersiening van fisiologie en patologie. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Morris, SE, en Cuthbert, BN (2012). Navorsingsdomein Kriteria: kognitiewe stelsels, neurale stroombane, en dimensies van gedrag. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Olywe, MF (2005). mGlu5 reseptore: neuroanatomie, farmakologie, en rol in dwelmverslawing. Kur. Psigiatrie Ds. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME en Moore, GJ (2005). Anterior cingulate neurochemie in sosiale angsversteuring: 1H-MRS by 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH, en Coric, V. (2006). Glutamaat-modulerende middels as nuwe farmakoterapeutiese middels in die behandeling van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE en Renshaw, PF (2008). Hoëveld MRS studie van GABA, glutamaat en glutamien in sosiale angsversteuring?: Reaksie op behandeling met levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. en Baca-Garcia, E. (2012). Nuwe perspektiewe in glutamaat en angs. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / jpbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, en Nicoletti, F. (2000). Vrees kondisie-geïnduseerde tyd- en subregio-spesifieke toename in die uitdrukking van mGlu5-reseptoreiwit in rathippokampus. Neuro Farmacologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Rutten, K., Die Vry, J., Bruck Mann, W., en Tzschentke, TM (2011). Farmakologiese blokkade of genetiese knock-out van die NOP-reseptor versterk die lonende effek van morfien by rotte. Dwelm Alkohol Afhanklik. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN, en O'Malley, KL (1996). Verbeterde vroeë ontwikkelingsuitdrukking van die metabotropiese glutamaatreseptor mGluR5 in rotbrein: proteïene, mRNA-splitsvariante en streeksverdeling. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR, en Keshavan, MS (1998). Op pad na 'n neuro-ontwikkelingsmodel van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Biol. Psigiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, en Manji, HK (2008). Die teiken van die glutamatergiese stelsel om nuwe, verbeterde terapie vir buisversteurings te ontwikkel. Nat. Ds. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Die onthulling van die funksies van presynaptiese metabotropiese glutamaatreseptore in die sentrale senuweestelsel. J. Pharmacol. Exp. En daar. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Sosiale vaardigheidstekorte wat verband hou met depressie. Clin. Psychol. Ds. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR, en Christoffersen, GR (2010). Metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5 antagonisme in leer en geheue. EUR. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Soares, DP en Law, M. (2009). Magnetiese resonansspektroskopie van die brein: hersiening van metaboliete en kliniese toepassings. Clin. radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, LP, Linden, A.-M., Monn, JA, en Schoepp, DD (2005). Metabotropiese glutamaatreseptore as nuwe teikens vir angs en stresversteurings. Nat. Ds. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Grey maak strukturele veranderinge in psigotropiese dwelm-naïewe pediatriese obsessiewe-kompulsiewe versteuring: 'n optimale voxel-gebaseerde morfometrie studie. Am. J. Psigiatrie 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potensiële anxiolytiese- en antidepressantagtige effekte van MPEP, 'n kragtige, selektiewe en sistemiese aktiewe mGlu5-reseptor antagonis. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. en Balfour, DJK (2010). Die effekte van die mGluR5-reseptor antagonis 6-methyl-2- (fenylethynyl) -pyridine (MPEP) op gedragsreaksies op nikotien. Psigofarmakologie 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Van die Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Die belangrikste simptome dimensies van obsessiewe-kompulsiewe versteuring word bemiddel deur gedeeltelik duidelike neurale stelsels. Brein 132, 853-868. doi: 10.1093 / brein / awn267
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Wagner, KV, Hart Mann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (in pers). Homer1 / mGluR5 aktiwiteit modereer kwesbaarheid vir chroniese sosiale stres. Neuropsigofarmakologie. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Yüksel, C. en Öngür, D. (2010). Magnetiese resonansspektroskopie studies van glutamaatverwante abnormaliteite in gemoedsversteurings. Biol. Psigiatrie 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Veranderinge in grys materie volume en wit materie mikrostruktuur in adolessente met obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Biol. Psigiatrie 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Sleutelwoorde: mGluR5, PET, gemoedsversteurings, verslawing, angs
Citasie: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP en Hasler G (2015) Die rol van metabotropiese glutamaatreseptor 5 in die patogenese van gemoedsversteurings en verslawing: die kombinasie van prekliniese bewyse met menslike Positron Emission Tomography (PET) studies. Front. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Ontvang: 07 Januarie 2015; Aanvaar: 27 Februarie 2015;
Gepubliseer: 18 Maart 2015.
Geredigeer deur:
Ashok Kumar, Universiteit van Florida, VSA
Nagesien deur:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Mediese Navorsingsinstituut, VSA
Amber M. Muehlmann, Universiteit van Florida, VSA
Kopiereg © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman en Hasler. Hierdie is 'n oop-toegang artikel versprei onder die bepalings van die Creative Commons Erkenning Lisensie (CC BY). Die gebruik, verspreiding of reproduksie in ander forums word toegelaat, mits die oorspronklike skrywer (s) of lisensiegewer gekrediteer word en dat die oorspronklike publikasie in hierdie joernaal aangehaal word, in ooreenstemming met die aanvaarde akademiese praktyk. Geen gebruik, verspreiding of voortplanting word toegelaat wat nie aan hierdie bepalings voldoen nie.
* Korrespondensie: Sylvia Terbeck, Skool vir Sielkunde, Fakulteit Gesondheid en Menswetenskappe, Universiteit van Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, die Verenigde Koninkryk. [e-pos beskerm]
Psigiatriese afwykings en glutamaatgebaseerde intervensie by mense
Psigiatriese versteurings is baie heterogeen en mede-morbiditeit is algemeen. Algemene psigiatriese farmakologiese behandelings is egter gebaseer op relatief min patofisiologiese meganismes, byvoorbeeld om die beskikbaarheid van monoamien in angs en depressie te verhoog. Daar is dus 'n dringende behoefte om psigiatriese behandelings te verbeter en te bevorder, en metabotropiese glutamaat-gebaseerde farmakologiese ingryping is 'n belowende ontwikkeling in hierdie verband (Agid et al., 2007).
Die meeste menslike proewe is uitgevoer op gevalle van Fragile X Syndrome (FXS). Die mGluR5-teorie van FXS stel dat die gebrek aan breekbare X-verstandelike proteïen (FMRP) tot gevolg het dat oormatige glutamatergiese sein via mGluR5 (Bear et al., 2004). Dit lei tot verhoogde plaaslike mRNA vertaling by die sinaps omdat FMRP nie teenwoordig is om die proses te reguleer nie. Ten slotte verswak dit die sinaps en lei dit tot 'n toename in langer onvolwasse dendritiese stekels, wat die intellektuele gestremdheid wat in FXS-pasiënte voorkom, kan verduidelik. Hierdie gestremdheid word geassosieer met gemoeds- en angs simptome en is gewoonlik teenwoordig met eienskappe wat algemeen voorkom in outisme spektrumversteuring, insluitende vertragings in spraak- en taalontwikkeling, verswakte denkgeestes, en benadeelde sosiale en emosionele prosessering, asook herhalende gedrag (Garber et al., 2008). Voorlopige en indirekte bewyse dat mGluR5-antagonis die samelewing in FXS kan verbeter (Burket et al., 2014) hoop dat dwelms wat op die mGluR5 fokus, klinies gebruik kan word in algemene psigiatriese toestande wat verband hou met gestremde stelsels vir sosiale prosesse soos outisme, skisofrenie en depressie. Verder kan die waarneembare herhalende gedragsfototipe in FXS 'n gedeelde patofisiologie voorstel onder ander psigiatriese versteurings soos obsessiewe-kompulsiewe versteuring (OCD) en verslawing.
Alhoewel daar 'n toename in die wetenskaplike kennis en navorsing oor mGluR5 is, is dwelmontwikkelingspogings relatief onsuksesvol (Agid et al., 2007). Dwelms wat die ionotropiese reseptore teiken, produseer gewoonlik talle newe-effekte en huidige dwelmontwikkelingstrategieë het nog nie selektiewe teikens vir ionotropiese reseptore geproduseer wat moontlike newe-effekte kan verminder nie. Byvoorbeeld, ionotropiese reseptor antagoniste produseer newe-effekte by mense wat geheueverlies, psigotiese episodes en beroertes insluit (Swanson et al., 2005). Die ongunstige newe-effekte kan voorkom omdat ionotropiese glutamaatreseptore 'n alomteenwoordige verspreiding het, terwyl metabotropiese reseptore meer ongelyk en selektief versprei word (Krystal et al., 2010). As gevolg hiervan, het onlangse dwelmontwikkeling gefokus op verbindings wat metabotropiese reseptore fokus, met die veronderstelling dat sulke middels geassosieer sal word met minder newe-effekte as dié wat bind aan die snelwerkende ionotropiese reseptore.
In die volgende gedeeltes sal ons bewyse van menslike PET-studies oor mGluR5-betrokkenheid by gemoedsversteurings en verslawing ondersoek en vergelyk die bevindinge met dierstudies. Daarbenewens sal ons enkele breinliggings vir mGluR5-aktiwiteit in mense beskryf en uiteindelik 'n benadering voorstel hoe direkte en indirekte mGluR5-aktiwiteit betrokke kan wees by menslike psigiatriese sindrome.
mGluR5, patologiese angs en gemoedsversteurings
Patologiese angs
Patologiese angs vind plaas in angsversteurings, insluitende algemene angsversteuring, paniekversteuring (die mees algemene psigiatriese toestande wêreldwyd, Eerste en Gibbon, 1997), maar ook in ander algemene psigiatriese toestande soos depressie en obsessief-kompulsiewe versteuring (OCD). Hierdie psigiatriese toestande veroorsaak beduidende inkorting in beide sosiale en beroepsfunksionering, wat lei tot koste vir gesondheidskoste en geduldige lyding (Eerste en Gibbon, 1997). Oor die algemeen kan angs geassosieer word met oormatige breinopwinding (Harvey en Shahid, 2012).
Prekliniese Neurobiologiese Navorsing
Bevindinge van 'n groot aantal voorkliniese dierproewe het die effek van mGluR5-antagonistbehandeling in angs bepaal. Swanson et al. (2005) geëvalueerde dierstudies oor dwelms wat die mGluR5 op angsagtige gedrag teiken. Hulle het tot die gevolgtrekking gekom dat mGluR5 antagonistiese behandeling meestal gelei het tot anxiolytiese response in eksperimentele diere. In die besonder, effekte soos verminderde vrees gekondisioneer vries, verhoogde skok en straf aanvaarding, en verhoogde sosiale interaksies is waargeneem. Byvoorbeeld, 'n enkele dosis 2-methyl-6- (fenylethynyl) piridien (MPEP) het die hoeveelheid tyd wat rotte in die ooparm van 'n eksperimentele doolhof spandeer het, verhoog sonder om beplanning of motoriese gedrag te beïnvloed (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) hersien prekliniese dierstudies wat mGluR5-antagoniste (MTEP, MPEP, fenobam) in muismodelle van angs ondersoek het. Hierdie studies het verskillende uitkomsmaatreëls gebruik, soos die uitwissing van vreeskondisionering en reaksies in die verhoogde doolhof, om die effektiwiteit van geneesmiddelbehandelings te assesseer. Van die studies wat ondersoek is, het 88.45% 'n anxiolitiese effek met mGluR5-antagoniste aangemeld (Krystal et al., 2010). Meer onlangs is 'n ander oorsig oor angsnavorsing in diermodelle wat die effek van ionotropiese en metabotropiese glutamaatreseptor antagonist intervensie ondersoek, gepubliseer (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Wat mGluR5 betref, het die skrywers 43 dierstudies van angs genoem, en almal behalwe twee gedemonstreerde anxiolytiese effekte.
Menslike Studies
Aanvanklike bewyse vir die hipotese dat glutamaatfunksie abnormaal is in angsversteurings, het uit MRS-navorsing gekom. Byvoorbeeld, met behulp van enkelvoxel hoë-veld 1H-magnetiese resonansspektroskopie, het die navorsers bevind dat in vergelyking met gesonde beheermaatreëls, pasiënte met sosiale angsversteuring aansienlik hoër glutamaatvlakke in die anterior cingulêre korteks (ACC) toon (Phan et al., 2005). Daarbenewens het navorsing gevind toename in globale glutamaatkonsentrasie by 10-pasiënte met sosiale fobie (Pollack et al., 2008). Soos reeds genoem, kon hierdie studies nie bepaal watter glutamaatreseptore geassosieer is met oormatige glutamaataktiwiteit nie.
Met die gebruik van PET navorsingsmetodologie, was ons onlangs die eerste om verhoudings tussen mGluR5 en angs, in depressiewe versteuring (MDD) en OCD te toon. In een studie het ons mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) ondersoek in 10 pasiënte met OCD en 10 gesonde beheermaatreëls deur gebruik te maak van [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Ons het die Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) gebruik as 'n kliniese maatstaf van OCD-simptome ernstigheid. Ons het beduidende positiewe korrelasies waargeneem tussen Y-BOCS obsessie tellings en mGluR5 DVR in streke van die amygdala, ACC, en mediale orbitofrontale korteks (Akkus et al., 2014). Hierdie breinareas was voorheen betrokke by OCD-patofisiologie. Inderdaad, strukturele brein abnormaliteite in die amygdala, die ACC, en die orbitofrontale korteks is konsekwent geassosieer met OCD (Rosenberg en Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van die Heuvel et al., 2009). Aangesien strukturele beeldstudies bewyse gelewer het vir 'n positiewe korrelasie tussen OCD-erns en grys materie volume (Zarei et al., 2011), verhoogde mGluR5 binding in OCD kan 'n verhoogde digtheid van neurone weerspieël. Alhoewel DSM-5 OCD nie meer as 'n angsversteuring beskou word nie, ervaar die meeste OCD-pasiënte simptome van angs. In 'n relatief groot kliniese steekproef het ons voorheen getoon dat OCD-pasiënte met obsessies 'n besonder hoë voorkoms het van angs simptome en afwykings (Hasler et al., 2005). In hierdie vraestel het ons voorgestel dat obsessies wat spanning, angs of konflik behels, moontlik verband hou met verhoogde glutamatergiese neurotransmissie in die amygdala-, ACC- en orbitofrontale korteks.
Samevattend ondersteun die bevindings van onlangse studies met behulp van verskillende navorsingsmetodologieë die hipotese dat glutamaatfunksie abnormaal is op sleutelgebiede van die limbiese stelsel in gemoedsversteurings wat verband hou met angs. Die abnormale funksie sal waarskynlik ook verwant wees aan die mGluR5-reseptor. Aangesien prekliniese sowel as PET-navorsing 'n konsekwente patroon van resultate toon, stel ons voor dat antagonistiese mGluR5-behandeling beduidende anxiolytiese effekte in pasiënte met patologiese angs veroorsaak.
Groot Depressiewe Versteuring (MDD)
Prekliniese Neurobiologiese Navorsing
In hul hersiening, Krystal et al. (2010) beskryf die uitkomste van agt studies wat die mGluR5 antagoniste MTEP en MPEP ondersoek in diermodelle van depressie. In vergelyking met die behandelingsukses vir angsversteurings het die skrywers berig dat slegs 62.5-75% 'n duidelike antidepressante effek gevind het, alhoewel die behandeling met die ionotropiese NMDA-antagonist-ketamien tot vinnige antidepressante effekte gelei het, selfs by behandelingsbestande pasiënte (Pittenger et al., 2006).
Menslike Studies
'N onlangse resensie hersien 13 MRS studies van gemoedsversteurings. Die skrywers het berig dat hierdie studies konsekwent bewyse gevind het dat glutamaat in MDD verminder is (Hasler et al., 2007; Yüksel en Öngür, 2010). In die besonder was verminderde glutamaatvlakke in die ACC, linker dorsolaterale prefrontale korteks, dorsomediale prefrontale korteks, ventromediale prefrontale korteks, amygdala en hippokampus gevind. 'N Later hersiening oor studies wat MRS gebruik het om glutamaat in MDD te ondersoek, het bevestig dat glutamaatkonsentrasie in die ACC konsekwent verminder is (Luykx et al., 2012). In die oksipitale korteks is verhoogde glutamaat gevind deur sommige navorsers, wat die hoogste in die melancholiese subgroep van pasiënte met MDD was (Sanacora et al., 2008).
In 'n vorige studie het ons PET-beelde verkry van mGluR5-receptor binding in 11-ongewensde vakke met MDD en 11 gesonde beheermaatreëls (Deschwanden et al., 2011). Ons het afgeneem streeks mGluR5 binding in die prefrontale korteks, cingulate korteks, insula, thalamus, en hippocampus van die pasiënte wat aan depressie ly. Daarbenewens het die erns van depressie negatief gekorreleer met mGluR5 binding in die hippokampus. Ons het voorgestel dat hierdie bevindinge verminderde mGluR5-neurotransmissie in depressie toon, moontlik as gevolg van basale of kompenserende veranderinge in die glutamaatstelselaktiwiteit. Daarbenewens het ons die hoeveelheid mGluR5 uitdrukking ondersoek in post-mortem breinmonsters van 15 depressiewe vakke en 15-ooreenstemmende kontroles (Deschwanden et al., 2011). Ons het verminderde mGluR5-uitdrukking in die prefrontale korteks in monsters verkry van depressiewe individue waargeneem. Verlaagde NMDA-reseptor uitdrukking in die post-mortem brein van depressiewe pasiënte is ook gerapporteer (Feyissa et al., 2009). Inderdaad is voorheen voorgestel dat die antidepressante eienskappe van mGluR5 antagoniste die remming van NMDA-reseptore kan insluit. Dit kan neurotransmissie en / of induksie van brein-afgeleide neurotropiese faktor-gene-uitdrukking in die hippokampus bemiddel (Legutko et al., 2006). Verder het 'n onlangse studie getoon dat slaapontneming die beskikbaarheid van mGluR5 in gesonde mense verhoog (Hefti et al., 2013). In anterior cingulate korteks, insula, mediale temporale lob, parahippocampus gyrus, striatum en amygdala, korreleer hierdie toename beduidend met die doeltreffendheid van slaaptekort, soos weerspieël deur verhoogde subjektiewe slaperigheid. Hierdie studie dui daarop dat 'n toename in mGluR5 'n neurobiologiese meganisme kan wees wat die hoë antidepressante doeltreffendheid van slaaptekort kan verklaar. Prekliniese studies bevestig ons veronderstelde verband tussen mGluR5, slaap en depressie. In die besonder lewer 'n studie in mGluR5-uitklopmuise belangrike bewyse dat mGluR5 betrokke is by die vorming van die stabiliteit van NREM-slaap-REM-slaaptoestande, NREM-stadige golfaktiwiteit en homeostatiese reaksie op slaapverlies (Ahnaou et al., 2015).
Om saam te vat, is daar konvergente bewyse uit dier-, postmortem-, MRS- en PET-studies dat die sentrale glutamaatstelsel belangriker betrokke is by die patofisiologie van MDD. Die bewyse dui egter daarop dat mGluR5-antagonisme nie direk pasiënte kan help wat MDD het nie. Dit is in ooreenstemming met ons bevinding van verminderde mGluR5 uitdrukking in MDD pasiënte. Dit kan gespekuleer word dat dwelms wat die mGluR5-stelsel teiken, veral nuttig kan wees by depressiewe pasiënte met comorbide angs, verslawingstoornisse en / of verswakte sirkadiese ritmes. Verder word waardedalings in die stelsels vir sosiale prosesse algemeen geassosieer met MDD. Swak sosiale vaardighede blyk 'n belangrike risikofaktor vir depressie te wees (Segrin, 2000). Sulke tekorte, insluitende paralinguistiese en taalgedrag, en gestremdhede in gesigsuitdrukking, blik, postuur en gebaar, wat vergelykbaar is met dié wat waargeneem word in FXS en outisme spektrumversteuring. Verder, met betrekking tot sosiale vaardighede, het eksperimente in muise wat blootgestel is aan chroniese sosiale stres, getoon dat Homer1 / mGluR5-koppeling ontwrig is, wat daarop dui dat mGluR5 nag die depressiewe kwesbaarheid vir sosiale stres modereer (Wagner et al., In press). Daarbenewens het mGluR5 onderdrukking in musmodelle van sosiale tekorte gelei tot normalisering van sosiale interaksies (Chung et al., 2015). Saam lewer hierdie studies voorkliniese bewyse dat mGluR5 belangrike rol speel in die sosiale oorsake van depressie en die sosiale tekorte wat dikwels in depressiewe pasiënte waargeneem word. As gevolg hiervan kan dwelms wat op die mGluR5 fokus, 'n belangrike rol speel om die ontwikkeling van depressie in die jeug met sosiale tekorte te voorkom en kan bydra tot die behandeling van sosiale tekorte en lae psigososiale funksionering by pasiënte met MDD.
mGluR5 en verslawing
Verslawing word gekenmerk deur voortgesette dwelminname ten spyte van negatiewe gevolge, herhaalde onsuksesvolle pogings om dwelmgebruik te stop of te verminder, en simptome van verdraagsaamheid en onttrekking. Alhoewel die dopamienstelsel 'n sleutelrol speel in akute beloningverwerking (Kalivas en Volkow, 2005), is daar groeiende bewyse wat glutamatergiese neurotransmissie in verslawing impliseer (Krystal et al., 2010).
Prekliniese Neurobiologiese Navorsing
In 2001 is 'n seminale studie oor mGluR5 en verslawing gepubliseer (Chiamulera et al., 2001). Die skrywers het getoon dat muise wat die mGluR5-reseptor ontbreek, nie daarin geslaag het om intraveneuse kokaïen-selfadministrasie te verkry nie, ten spyte van die toename in ekstracellulêre dopamienvlakke in die kernkampusse wat akute inspuiting volg. Verskeie opvolgdierstudies het getoon dat die mGluR5-reseptorantagoniste MPEP en MTEP selfadministrasie van verslawende middels soos kokaïen en nikotien verminder (Kalivas, 2009). Olywe (2005) hersien dierstudies wat verband hou met dwelmverslawing en het voorgestel dat daar bewyse is dat mGluR5 betrokke kan wees in ontwikkeling, beloning persepsie en terugval van dwelmgebruik soos dié van kokaïen, morfien, nikotien en etanol. Die skrywers het bewyse uit dierstudies beskryf dat mGluR5-antagoniste selfadministrasie van die geneesmiddel verminder het, sowel as daaropvolgende dwelm-soekende gedrag. Byvoorbeeld, onlangs is dit ontdek in 'n bobbejaan-model van binge-eetversteuring dat MTEP snoepverbruik verlaag het sonder om candy-seeking gedrag te verander (Bisaga et al., 2008). Navorsing het voorgestel dat die afname in voedselinname wat verband hou met die gebruik van mGluR5-reseptorantagoniste verband hou met 'n vermindering in die lonende waarde van die versterkende stimuli (Bisaga et al., 2008). Daarbenewens het navorsing gerapporteer beduidende toenames in mGluR5 mRNA vlakke in die nucleus accumbens en dorsolaterale striatum na herhaalde kokaïen toediening in eksperimentele rotte (Bisaga et al., 2008).
Menslike Studies
Met behulp van outoradiografie in post mortem breinweefselmonsters verkry van pasiënte wat aan alkoholstoornisse ly en gesonde beheermaatreëls, het navorsing gevind dat 30-40% hoër mGluR1 / 5 bindingsdigtheid in die hippokampus en striatum by pasiënte wat aan alkoholafwykings lyKupila et al., 2012). Hierdie bevinding het voorgestel dat mGluR5 reseptor digtheid in sommige breinareas van alkoholverslaafde pasiënte verhoog kan word. Onlangs het ons PET gebruik om mGluR5-receptor binding in die brein van individue met nikotienverslawing te meet (Akkus et al., 2013). Ons het 'n globale vermindering in mGluR5 DVR gevind in die grysstof van 14-rokers in vergelyking met nie-rokers (sien Figuur 2). Die mees prominente reduksies is gevind in die regter- en linker mediale orbitofrontale korteks. Ons het voorgestel dat hierdie afname in mGluR5-reseptorbinding 'n langdurige aanpassing kan wees tot chroniese toenames in glutamaat wat veroorsaak word deur chroniese nikotienadministrasie. Hierdie aanpassing blyk spesifiek te wees vir nikotienafhanklikheid, aangesien dit nie by chroniese nie-rookkokaïengebruikers gevind is nie (Hulka et al., 2014).
FIGUUR 2
Figuur 2. Beeld toon die gemiddelde breinopname van mGluR5 DVR in die drie diagnostiese groepe. Die opname van die brein is sigbaar in rokers en oud-rokers. Prente word bereken deur PMOD sagteware weergawe 3 (PMOD Technologies). Van Akkus et al. (2013). Let wel: die figuur en sy legende word met toestemming gereproduseer.
Inderdaad, dit is voorgestel dat mGluR5 downregulation 'n kompenserende neuroadaptasie verteenwoordig (Kalivas, 2009), 'n versterker van medisyne-geïnduseerde beloning (Rutten et al., 2011), of 'n faktor wat die gevolge van kontekstuele leidrade in gekondisioneerde gedragsreaksies bemiddel (Tronci et al., 2010). Figuur 3 bied 'n benadering van mGluR5 disfunksie in verslawing.
FIGUUR 3
Figuur 3. mGluR5 betrokkenheid by verslawing.
Soos gesien in Figuur 3, vorige navorsing ondersteun die idee dat mGluR5 betrokke is by drie belangrike stadiums van verslawing, in die ontwikkeling en verkryging, in die versterkingswaarde van die dwelm, asook in verslawing terugval. Daar kan voorgestel word dat elke funksie hoofsaaklik deur verskillende breinstreke beskryf word, wat ook hoë mGluR5-reseptiedigtheid toon, en wat getoon is dat dit verminderde mGluR5-digtheid in ons PET-navorsing toon (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) ontwikkel 'n uitgebreide glutamaatmodel van verslawing. Die skrywer het voorgestel dat verslawing geassosieer word met disfunksie in glutamaat homeostase tussen sleutel areas van die kortikostriatale breinbane, insluitend die amygdala, nucleus accumbens (NA), prefrontale korteks en motoriese korteks. Soos ons voorstel in Figuur 3, eerstens ("Motiveringskomponent"), kan die prefrontale korteks motivering en kognitiewe beheer bemiddel tydens die aanvanklike fases van die ontwikkeling van dwelmverslawing. Die prekliniese studie deur Chiamulera et al. (2001) stel voor dat mGluR5 in hierdie fase van verslawingontwikkeling benodig word deur die beloonende eienskappe van dwelmmiddels te bemiddel. Tweedens, die Nucleus Accumbens (NA) het getoon dat die belonende waarde van die geneesmiddel beïnvloed word, nie net via dopamien nie, maar ook via mGluR5 aktiwiteit (Bisaga et al., 2008). In die besonder is daar waarskuwing in glutamaatoordrag tussen die prelimbiese korteks en die NA voorgestel, sodat dwelmsoektog geïnisieer is deur 'n groter afhanklikheid van geleerde gedrag wat geassosieer word met die NMDA / mGluR5-reseptorsisteem (Kalivas, 2009). En ten derde ("Drug Seeking component"), ondersteun sommige navorsing dat mGluR5 betrokke is by hoër vertroue op motoriese prosesse-vermindering van kognitiewe beheer-via striatum (Kupila et al., 2012). Ons eie gepubliseerde en ongepubliseerde navorsing dui daarop dat mGluR5-downregulasie geassosieer word met verhoogde risiko van terugval in oud-rokers (Akkus, PNAS). Hierdie downregulation kan 'n patogene of onvoldoende kompenserende verandering wees. Saamgestel, dui die huidige navorsing daarop dat dwelms wat op die mGluR5 fokus, die behandeling van verslawingstoornisse in verskillende stadiums van hul ontwikkeling kan verbeter.
Bespreking
Die beoordeelde bewyse dui op hoë betrokkenheid van mGluR5 binne angsversteurings, OCD, MDD, sowel as verslawing, en dat behandeling met mGluR5-teikening van farmaseutiese middels ook voordelig by mense kan wees. Die patogenese van bui en angs simptome wat verband hou met OCD kan egter verskil van gemoeds- en angs simptome wat nie verband hou met OCD nie. As gevolg daarvan kan die teenwoordigheid van obsessiewe-kompulsiewe simptome 'n belangrike voorspeller wees vir die antidepressante en anxiolitiese reaksie op middels wat die mGluR5 rig. Verder het ons voorgestel dat dwelms wat op die mGluR5-stelsel fokus, kan help om weerstand teen sosiale stres te verhoog en om sosiale tekorte in depressie te verbeter. Aangesien sosiale stres verreweg die belangrikste nie-genetiese risikofaktor van depressie en sosiale tekorte is, is nou gekoppel aan verminderings in maatskaplike funksionering en lewenskwaliteit, is hierdie bevindinge uit dierstudies van hoë wetenskaplike en kliniese relevansie.
Onlangs het die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid (NIMH) 'n nuwe, nuutste kuns projek begin: Die Navorsingsdomein Kriteria (RDoC). Dit weerspieël die implementering van NIMH Strategie 1.4 "Ontwikkel, vir navorsingsdoeleindes, nuwe maniere om geestesversteurings te klassifiseer gebaseer op dimensies van waarneembare gedrag en neurobiologiese maatreël."http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Hierdie inisiatief was die resultate van die herstrukturering van rigiede DSM-kategorieë, waarvan die meeste ook voor neurowetenskapnavorsing ontwikkel is (Morris en Cuthbert, 2012). RDoC beskryf vyf domeine of konstrukte; Negatiewe valensiestelsel, Positiewe valensiestelsel, Kognitiewe stelsels, Stelsels vir sosiale prosesse, Arousale / regulatoriese stelsels. In ooreenstemming met die beoordeelde bewyse oor die betrokkenheid van mGluR5 in MDD en OCD, stel ons voor dat mGluR5-aktiwiteit direk met die negatiewe valensisteem geassosieer kan word, wat die waarneembare faktore van vrees, bedreiging, volgehoue bedreiging, verlies en gefrustreerde nie- beloning. Dus, soos hersiene studies dui daarop, moet antagonistiese behandeling met mGluR5 daardie waarneembare simptome verminder. Verder stel ons voor dat mGluR5 behandeling ook voordelig kan wees in "positiewe valensafwykings", soos verslawing en depressie, via abnormale mGluR5 aktiwiteit op breinstruktuur en funksie wat verband hou met die glutamatergiese NMDA-reseptor wat funksioneel gekoppel is aan mGluR5 en belangriker betrokke is by die beloning van leer . Byvoorbeeld, Simonyi et al. (2010) het verskeie dierstudies ondersoek wat mGluR5-reseptorantagoniste in knockout-muise gebruik het om die rol van mGluR5 in leer en geheue te bepaal. Inhibitiewe leer, soos passiewe vermydingsleer, is 'n gevestigde taak in diermodelle wat gebruik word om hippokampale leerprosesse te bestudeer en is in talle studies getoon om van die mGluR5-reseptor afhanklik te wees (Simonyi et al., 2010). Byvoorbeeld, navorsing het hiperexpressie van mGluR5 proteïen in CA3 gedemonstreer tydens kort- en CA1 langtermyn potensiering by rotte (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) bied 'n biologiese model van verslawing aan wat abnormale neurale prosesse van leer en geheue insluit wat die basiese elemente van verslawing vorm. Die skrywers het voorgestel dat langtermyn potensiering, wat insluit veranderinge in die beskikbaarheid van glutamaatreseptore en regulering van geenuitdrukking as potensieel belangrike meganismes vir die dwelmgeïnduceerde veranderinge wat in die abnormale stroombane wat met dwelmverslawing verband hou, voorkom. Ten slotte, die studies oor mGluR5 en slaap homeostase (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) stel 'n belangrike rol voor van mGluR5 in RDoC se opwekking en modulerende stelseldomein.
Figuur 4 som die prosesse op wat voorgestel word om die optrede van mGluR5 in gemoedsversteurings en verslawing te bemiddel. Die top van die figuur 4 toon hoë-digtheid mGluR5 breinstreke; amygdala, hippocampus, striatum, NA en prefrontale korteks. Psigiatriese sindrome word ooreenstem met die streke. mGluR5 aktiwiteit, wat in die amygdala voorgestel word, kan primêre emosionele opwinding bemoeilik, soos angs en depressie. Ons het beskryf hoe twee moontlike paaie; sosiale funksionering en leer, kan die ander prosesse bemiddel. MGluR5-aktiwiteit het dus getoon dat dit betrokke was by leer, en dus via aktiwiteit in die hippokampus, NA, en striatum kan betrokke wees by geheue en beloning, kognitiewe beheer en motivering, soos ook by verslawing betrokke. (Sien ook Figuur 3). Ten slotte het ons voorgestel hoe mGluR5 verband hou met die sosiale stresrespons en sosiale tekorte, wat moontlik vir 'n wye reeks psigiatriese toestande relevant kan wees. tafel 2 gee 'n oorsig van die RDoC area van inkorting, die gepaardgaande kliniese prentjie en mGluR5 betrokkenheid.
FIGUUR 4
Figuur 4. Opsomming van mGluR5 meganismes.
TABEL 2
Tabel 2. RDoC en mGluR5.
Slotopmerkings
Hierdie resensie beskryf die betrokkenheid van mGluR5 in gemoedsversteurings, OCD en verslawing, en vergelyk preklinies met menslike navorsing, spesifiek PET-navorsing. Ons het dus verskillende metodologiese benaderings vergelyk, soos diernavorsing, MRS en PET studies. Ons stel voor dat 'n sterk direkte anxiolytiese effek teenwoordig sou wees indien mGluR5 antagonistiese behandeling geïnisieer is in menslike kliniese proewe (RDoC). mGluR5 ooraktiwiteit is ook gerapporteer in FXS, wat gekenmerk word deur belangrike sosiale tekorte. As gevolg hiervan kan die aktiwiteit van mGluR5 nie net aktiwiteit normaliseer in die negatiewe valensisteme en opwekkingstelsels nie, maar ook ongeskiktheid in die stelsels vir sosiale prosesse (RDoC) verminder. Dit is van hoë kliniese belang omdat swak sosiale funksionering 'n belangrike uitkoms is van algemene psigiatriese toestande soos OCD, depressie en verslawing, wat lei tot groot persoonlike lyding en belangrike indirekte koste vir die samelewing. En uiteindelik is mGluR5 ook getoon om 'n beduidende betrokkenheid by dwelmverslawing te hê, wat hoofsaaklik veroorsaak word deur die beloningswaarde van die dwelm te verhoog. mGluR5 antagonistiese intervensie sou dus die effektiefste wees vir die behandeling van patologiese angs en verslawing, en om sosiale stresvermoë en sosiale funksionering te verbeter.
Konflik van belangstelling
Dr Terbeck, dr Chesterman, en dr Akkus het geen belangebotsing nie. Dr Hasler het befondsing van Novartis ontvang, wat dwelms wat op mGluR5 gerig is, produseer en toets.
Verwysings
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. en Nakanishi, S. (1992). Molekulêre karakterisering van 'n nuwe metabotropiese glutamaatreseptor mGluR5 gekoppel aan inositolfosfaat / Ca2 + seintransduksie. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hoe kan geneesmiddelontdekking vir psigiatriese versteurings verbeter word? Nat. Ds. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Gemerkte globale vermindering in mGluR5-receptor binding in rokers en ex-rokers bepaal deur [11C] ABP688 positron emissie tomografie. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropiese glutamaatreseptor 5 binding in pasiënte met obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosintese en voorkliniese evaluering van11CABP688 as 'n sonde vir die beelding van die metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo reseptor besetting van mGlu5 reseptor antagoniste met behulp van die roman radioligand [3 H] 3-methoxy-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridine). EUR. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., en Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevansie van die metabotropiese glutamaatreseptor (mGluR5) in die regulering van NREM-REM slaapsiklus en homeostase: bewyse van mGluR5 (- / -) muise. Behav. Brein Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Bear, MF, Huber, KM, en Warren, ST (2004). Die mGluR-teorie van breekbare X-verstandelike gestremdheid. Neigings Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 behandeling van levodopa-geïnduceerde dyskinesie: resultate van 2 gerandomiseerde beheerde proewe. Mov. Disord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). 'N Piloot oop etiket, enkeldosis-toets van fenobam by volwassenes met breekbare X-sindroom. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W., en Foltin, RW (2008). Antagonisme van glutamatergiese NMDA en mGluR5 reseptore verminder verbruik van voedsel in bobbejaanmodel van binge-eetversteuring. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., en Aronica, E. (2010). Differensiële verspreiding van groep I metabotropiese glutamaatreseptore in ontwikkelende menslike korteks. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, en Pous, HG (2012). 'N Kritiese oorsig van magnetiese resonansspektroskopie studies van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Biol. Psigiatrie 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, en Deutsch, SI (2014). Rapamycin verbeter die samelewingsvermoë in die BTBR-muismodel van outisme spektrum afwykings. Brein Res. Bul. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Versterking en lokomotoriese stimulerende effekte van kokaïen is afwesig in mGluR5 null mutante muise. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sosiale tekorte in IRSp53 mutante muise het verbeter deur NMDAR en mGluR5 onderdrukking. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Cleva, RM, en Olive, MF (2011). Positiewe allosteriese modulators van tipe 5 metabotropiese glutamaatreseptore (mGluR5) en hul terapeutiese potensiaal vir die behandeling van CNS-afwykings. Molekules 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molekules16032097
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Verminderde metabotropiese glutamaatreseptor 5-digtheid in hoofdepressie bepaal deur [(11) C] ABP688 PET- en postmortem-studie. Am. J. Psigiatrie 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE, en McDougle, CJ (2009). Open-label memantine in breekbare X-sindroom. J. Outisme Dev. Disord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, en McDougle, CJ (2011). 'N Ope-naturistiese loodsstudie van akamprosaat in die jeug met outistiese versteuring. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Eerstens, MB, en Gibbon, M. (1997). Gebruikershandleiding vir die gestruktureerde kliniese onderhoud vir DSM-IV as I-versteurings SCID-I: kliniese weergawe. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, en Karolewicz, B. (2009). Verlaagde vlakke van NR2A- en NR2B-subeenhede van NMDA-reseptore en PSD-95 in die voorfrontale korteks in hoof depressie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. en Warren, ST (2008). Fragiele X sindroom. EUR. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, LP, Watson, NL, Brown, JL, en Olive, MF (2009). mGluR5-antagonisme verswak methamfetamien versterking en verhoed herstel van metamfetamien-soekgedrag in rotte. Neuropsigofarmakologie. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Harvey, BH, en Shahid, M. (2012). Metabotropiese en ionotropiese glutamaatreseptore as neurobiologiese teikens in angs en stresverwante afwykings: fokus op farmakologie en prekliniese vertaalmodelle. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / jpbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessiewe-kompulsiewe versteuring simptome dimensies toon spesifieke verhoudings tot psigiatriese comorbiditeit. Psigiatrie Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hasler, G., Van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., en Drevets, WC (2007). Verminderde prefrontale glutamaat- / glutamien- en y-aminobutoorsuurvlakke in groot depressie bepaal met behulp van proton magnetiese resonansspektroskopie. Boog. Gen. Psychiatrie 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hasler, G., Van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., en Drevets, WC (2009). Prefrontale kortikale gamma-aminobutuursuurvlakke in paniekversteuring bepaal deur proton magnetiese resonansspektroskopie. Biol. Psigiatrie 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Verhoogde metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5 beskikbaarheid in menslike brein na een nag sonder slaap. Biol. Psigiatrie 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Verslawing: 'n siekte van leer en geheue. Am. J. Psigiatrie 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Hoffpauir, BK, en Gleason, EL (2002). Aktivering van mGluR5 moduleer GABAA-reseptor funksie in retinale amakriene selle. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Rook, maar nie kokaïengebruik word geassosieer met laer serebrale metabotropiese glutamaatreseptor 5-digtheid by mense nie. Mol. Psigiatrie 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Kalivas, PW, en Volkow, ND (2005). Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am. J. Psigiatrie 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., en Charney, DS (2010). Potensiële psigiatriese toepassings van metabotropiese glutamaatreseptoragoniste en antagoniste. CNS-middels 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. en Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 reseptor digtheid in die brein van alkoholiese vakke: 'n hele halfrond autoradiografie studie. Psigiatrie Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., en Sams-Dodd, F. (2007). Die selektiewe MGlu5 reseptor antagonist MTEP, soortgelyk aan NMDA reseptor antagoniste, veroorsaak sosiale isolasie by rotte. Neuropsigofarmakologie 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Lea, PM, en Faden, AI (2006). Metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5 antagoniste MPEP en MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. en Pilc, A. (2006). Effek van MPEP behandeling op brein-afgeleide neurotrofe faktor gene uitdrukking. Pharmacol. rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van die Heuvel, LP, Bokke, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Streek- en staatspesifieke glutamaat-downregulasie in hoof depressiewe versteuring: 'n meta-analise van (1) H-MRS bevindinge. Neurosci. Biobehav. Ds. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamaat as 'n neurotransmitter in die brein: hersiening van fisiologie en patologie. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Morris, SE, en Cuthbert, BN (2012). Navorsingsdomein Kriteria: kognitiewe stelsels, neurale stroombane, en dimensies van gedrag. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Olywe, MF (2005). mGlu5 reseptore: neuroanatomie, farmakologie, en rol in dwelmverslawing. Kur. Psigiatrie Ds. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME en Moore, GJ (2005). Anterior cingulate neurochemie in sosiale angsversteuring: 1H-MRS by 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH, en Coric, V. (2006). Glutamaat-modulerende middels as nuwe farmakoterapeutiese middels in die behandeling van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE en Renshaw, PF (2008). Hoëveld MRS studie van GABA, glutamaat en glutamien in sosiale angsversteuring?: Reaksie op behandeling met levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. en Baca-Garcia, E. (2012). Nuwe perspektiewe in glutamaat en angs. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / jpbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, en Nicoletti, F. (2000). Vrees kondisie-geïnduseerde tyd- en subregio-spesifieke toename in die uitdrukking van mGlu5-reseptoreiwit in rathippokampus. Neuro Farmacologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Rutten, K., Die Vry, J., Bruck Mann, W., en Tzschentke, TM (2011). Farmakologiese blokkade of genetiese knock-out van die NOP-reseptor versterk die lonende effek van morfien by rotte. Dwelm Alkohol Afhanklik. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN, en O'Malley, KL (1996). Verbeterde vroeë ontwikkelingsuitdrukking van die metabotropiese glutamaatreseptor mGluR5 in rotbrein: proteïene, mRNA-splitsvariante en streeksverdeling. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR, en Keshavan, MS (1998). Op pad na 'n neuro-ontwikkelingsmodel van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Biol. Psigiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, en Manji, HK (2008). Die teiken van die glutamatergiese stelsel om nuwe, verbeterde terapie vir buisversteurings te ontwikkel. Nat. Ds. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Die onthulling van die funksies van presynaptiese metabotropiese glutamaatreseptore in die sentrale senuweestelsel. J. Pharmacol. Exp. En daar. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Volledige teks | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Sosiale vaardigheidstekorte wat verband hou met depressie. Clin. Psychol. Ds. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR, en Christoffersen, GR (2010). Metabotropiese glutamaatreseptor subtipe 5 antagonisme in leer en geheue. EUR. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Soares, DP en Law, M. (2009). Magnetiese resonansspektroskopie van die brein: hersiening van metaboliete en kliniese toepassings. Clin. radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, LP, Linden, A.-M., Monn, JA, en Schoepp, DD (2005). Metabotropiese glutamaatreseptore as nuwe teikens vir angs en stresversteurings. Nat. Ds. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Grey maak strukturele veranderinge in psigotropiese dwelm-naïewe pediatriese obsessiewe-kompulsiewe versteuring: 'n optimale voxel-gebaseerde morfometrie studie. Am. J. Psigiatrie 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potensiële anxiolytiese- en antidepressantagtige effekte van MPEP, 'n kragtige, selektiewe en sistemiese aktiewe mGlu5-reseptor antagonis. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. en Balfour, DJK (2010). Die effekte van die mGluR5-reseptor antagonis 6-methyl-2- (fenylethynyl) -pyridine (MPEP) op gedragsreaksies op nikotien. Psigofarmakologie 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Van die Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Die belangrikste simptome dimensies van obsessiewe-kompulsiewe versteuring word bemiddel deur gedeeltelik duidelike neurale stelsels. Brein 132, 853-868. doi: 10.1093 / brein / awn267
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Wagner, KV, Hart Mann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (in pers). Homer1 / mGluR5 aktiwiteit modereer kwesbaarheid vir chroniese sosiale stres. Neuropsigofarmakologie. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Yüksel, C. en Öngür, D. (2010). Magnetiese resonansspektroskopie studies van glutamaatverwante abnormaliteite in gemoedsversteurings. Biol. Psigiatrie 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Veranderinge in grys materie volume en wit materie mikrostruktuur in adolessente met obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Biol. Psigiatrie 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Volledige teks | CrossRef Volledige teks | Google Scholar
Sleutelwoorde: mGluR5, PET, gemoedsversteurings, verslawing, angs
Citasie: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP en Hasler G (2015) Die rol van metabotropiese glutamaatreseptor 5 in die patogenese van gemoedsversteurings en verslawing: die kombinasie van prekliniese bewyse met menslike Positron Emission Tomography (PET) studies. Front. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Ontvang: 07 Januarie 2015; Aanvaar: 27 Februarie 2015;
Gepubliseer: 18 Maart 2015.
Geredigeer deur:
Ashok Kumar, Universiteit van Florida, VSA
Nagesien deur:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Mediese Navorsingsinstituut, VSA
Amber M. Muehlmann, Universiteit van Florida, VSA
Kopiereg © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman en Hasler. Hierdie is 'n oop-toegang artikel versprei onder die bepalings van die Creative Commons Erkenning Lisensie (CC BY). Die gebruik, verspreiding of reproduksie in ander forums word toegelaat, mits die oorspronklike skrywer (s) of lisensiegewer gekrediteer word en dat die oorspronklike publikasie in hierdie joernaal aangehaal word, in ooreenstemming met die aanvaarde akademiese praktyk. Geen gebruik, verspreiding of voortplanting word toegelaat wat nie aan hierdie bepalings voldoen nie.
* Korrespondensie: Sylvia Terbeck, Skool vir Sielkunde, Fakulteit Gesondheid en Menswetenskappe, Universiteit van Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, die Verenigde Koninkryk. [e-pos beskerm]
;
