Front. Psigiatrie, 07 Maart 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva en Matthew J. Wanat*- Departement Biologie, Neurowetenschappen Instituut, Universiteit van Texas in San Antonio, San Antonio, TX, VSA
Dwelmverwante gedrag in beide mense en knaagdiere word algemeen beskou as gevolg van afwykende leerprosesse. Prekliniese studies toon dat die verkryging en uitdrukking van baie dwelmafhanklike gedrag die ventrale tegmentale area (VTA) behels, 'n middelbreinstruktuur wat bestaan uit dopamien-, GABA- en glutamaatneurone. Dwelmervaring verander die opwindende en inhibitiewe sinaptiese insette op VTA dopamienneurone, wat 'n kritiese rol vir VTA afferente voorstel om die effekte van dwelms te bemiddel. In hierdie oorsig bied ons bewyse aan wat die VTA impliseer in dwelmverwante gedrag, die diversiteit van neuronale bevolkings in die VTA uitlig en die gedragseffekte van selektiewe manipulering van VTA afferente bespreek. Toekomstige eksperimente is nodig om te bepaal watter VTA afferente en watter neuronale bevolkings in die VTA bemiddel spesifieke dwelmafhanklike gedrag. Verdere studies is ook nodig om die afferente-spesifieke sinaptiese veranderinge op dopamien- en nie-dopamienneurone in die VTA volgende geneesmiddeladministrasie te identifiseer. Die identifisering van neurale stroombane en aanpassings wat met dwelmafhanklike gedrag verband hou, kan die potensiële neurale teikens vir farmakologiese en diep breinstimulasie-intervensies beklemtoon om dwelmmisbruik afwykings te behandel.
Inleiding
Onwettige dwelmgebruik is 'n belangrike globale probleem, met die Verenigde Nasies se kantoor oor dwelms en misdaad, wat skat dat 246 miljoen mense wêreldwyd onwettige dwelms in 2013 gebruik. Meer problematies is die hoë voorkoms van substansgebruiksversteurings (SUDs), wat in 2014 geraam word om ongeveer 21.5 miljoen mense in die VSA te voorkom, wat ooreenstem met ~ 8% van die bevolking (1). Benewens die persoonlike impak van 'n SUD, is daar 'n beduidende ekonomiese impak as gevolg van verlore produktiwiteit-, misdaad- en gesondheidsorgkoste, wat volgens die Amerikaanse kantoor van nasionale dwelmbeleid geskat word om $ 180.8 miljard per jaar in die VSA te kos. alleen.
SUDs word nou erken om langs 'n kontinuum te bestaan waar die erns van die siekte verband hou met die aantal diagnostiese kriteria wat deur die individu binne die afgelope jaar gemeet is. Volgens die DSM-V val die kriteria vir 'n SUD in vier belangrike simptomatiese groepe: verminderde beheer (dws gebruik meer as wat bedoel is), sosiale gestremdheid (dws substansgebruik ten koste van persoonlike verhoudings en gebrekkige werkverrigting), riskant gedrag (dws gebruik ten spyte van bekende nadelige gevolge), en farmakologiese effekte (dws verdraagsaamheid en onttrekking). Een van die mees uitdagende aspekte in die behandeling van SUDs is die hoë voorkoms van terugval, wat voorkom in ~ 40-60% van individue (2). By dwelmgebruikers ontlok die blootstelling aan dwelmpaarse leidrade drang wat op sy beurt die moontlikheid van 'n herhalende episode kan bevorder (3). Die verswakking van die verhouding tussen dwelms en gepaardgaande aanwysings hou belofte as 'n nie-farmakologiese metode vir die behandeling van SUDs (4). Ons begrip van die spesifieke neurale stroombane en neurale aanpassings wat verantwoordelik is vir dwelmverwante gedrag is egter onvolledig.
Knaagdiermodelle van dwelmafhanklike gedrag
Knaagdiermodelstelsels word algemeen gebruik om die effekte van mishandelde dwelms op gedrag te ondersoek. In hierdie resensie sal ons konsentreer op psigostimulante en opiate, aangesien uitgebreide laboratoriumnavorsing op hierdie dwelmkategorieë gefokus het. Die nie-voorwaardelike toediening van psigostimulante of opiate verhoog lokomotoriese aktiwiteit by knaagdiere (5). Herhaalde nie-kontingente dwelm inspuitings kan lei tot 'n progressiewe en langdurige toename in hierdie geneesmiddel-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit, 'n verskynsel waarna verwys word as sensitiwiteit van gedrag (5). 'N Enkele inspuiting van kokaïen teen hoë dosisse kan ook sensitiwiteit uitlok (6, 7). Verder, selfs wanneer geen geneesmiddel toegedien word nie, word lokomotoriese aktiwiteit verhef in dieselfde konteks waar diere op die voorafgaande dag 'n enkele geneesmiddelinspuiting ontvang het (8). Hierdie resultate illustreer dat die verband tussen 'n geneesmiddel en die konteks waar die geneesmiddel ervaar word vinnig geleer word na 'n enkele blootstelling.
Dwelmparige leidrade oefen 'n kragtige invloed uit op gedragsaksies by individue met 'n SUD (3). Die ontwikkeling van 'n verband tussen dwelms en leidrade kan by mense in die laboratorium ondersoek word (9, 10), sowel as in knaagdiere deur gebruik te maak van 'n gedragsparadigma (CPP) se gedragsparadigma (11). Hierdie knaagdier-toets behels herhaalde nie-kontingente dwelminjecties in een kamer en beheer inspuitings in 'n aangrensende, maar kontekstuele afsonderlike kamer. Die relatiewe voorkeur tussen die dwelm- en beheerkontekste word vervolgens in 'n toetssessie beoordeel waar die knaagdier vrye toegang tot albei kamers in 'n dwelmvrye toestand kan kry (11). Die CPP-opleidingsprosedure kan 'n uitsterffase en 'n reaktiveringstoets insluit (12, 13), wat modelle dwelm onthouding en terugval waargeneem in mense wat ly aan 'n SUD. Terwyl CPP-paradigmas kontekstuele leer ondersoek wat versterkingsuitkomste behels, word gekontroleerde plekaversie (CPA) -assesserings ondersoek wat aversiewe uitkomste behels. In die besonder word CPA-paradigmas algemeen gebruik om die negatiewe affektiewe toestand na die onttrekking van geneesmiddels te bestudeer (14, 15).
Gedragsensitisering en CPP-paradigmas is redelik maklik om te implementeer, maar hulle benodig eksperimentele medisyne-inspuitings. Knaagdiere kan maklik opgelei word om dwelms self te administreer via 'n intraveneuse kateter. 'N aantal dwelm self-administrasie toetse is ontwikkel om die gedragsimptome wat by mense met 'n SUD waargeneem word, te modelleer. Byvoorbeeld, knaagdiere met beperkte toegang (1 h) tot dwelms in daaglikse selfadministrasie sessies handhaaf stabiele dwelm inname. Knaagdiere met verlengde toegang (6 h) tot dwelms verhoog hul inname oor verskeie opleidingsessies, soortgelyk aan die verhoogde dwelmverbruik wat waargeneem kan word by individue wat met 'n SUD gediagnoseer is (16-18). Net soos dwelmgebruik nie noodwendig tot 'n SUD lei nie, sal nie elke knaagdier wat dwelms selfadministreer, 'n verslawingverwante fenotipe ontwikkel nie. Wanneer knaagdiere breedvoerig opgelei word vir selfbeheersende medisyne (~ 3 maande), toon 'n deel stel rotte eienskappe wat by mense met SUDs voorkom, soos aanhoudende dwelms wat soek in die afwesigheid van versterking, wat meer moeite doen om 'n dwelminfusie te verkry. dwelms ten spyte van afleidende gevolge (19). Knaagdiertjies wat opgelei word om dwelms te selfadministreer, word ook gebruik om terugval te modelleer. Terugval in die mens word dikwels deur drie hoof faktore neergeslaan: die dwelm, blootstelling aan leidrade wat voorheen met die geneesmiddel verband hou, of 'n stresvolle lewensgeval ervaar (20-22). Dieselfde triggers (dwelminname, blootstelling aan dwelmverwante leidrade, of stres) kan dwelm-soekende gedrag ook in selfdiagnostiese modelle vir knaagdiermiddels herstel (23).
Net soos by mense met 'n SUD, dwelmafhanklike gedrag in knaagdiere behels 'n komponent van leer, of dit kontekstuele (gedrags-sensitiwiteit, CPP, CPA, en cue-induced reinstatement) of operant (dwelm selfadministrasie) is. Terwyl talle breinstreke betrokke is by die bemiddeling van leer- en dwelmverwante gedrag, fokus ons op die ventrale tegmentale area (VTA) in hierdie oorsig. Ons sal ook die belangrikste insette van die VTA bespreek, hoe hierdie insette VTA neuron aktiwiteit beïnvloed, en bied onlangse bevindinge aan oor hoe hierdie VTA afferente betrokke is by dwelmafhanklike gedrag.
VTA-betrokkenheid by dwelmafhanklike gedrag
Die dopamienneurone wat voortspruit uit die VTA wat na die nucleus accumbens (NAc) lei, is betrokke by die bemiddeling van die versterkingsaksies van misbruikte stowwe (24-26). Terwyl mishandelde dwelms dopamienvlakke verhoog in die NAc (27, 28), beïnvloed baie geneesmiddels wat nie-gewoonte vorm nie dopamienoorloop (27). Psigostimulante beïnvloed dopamienvlakke hoofsaaklik deur dopamienopruiming van die ekstrasellulêre spasie te verander (29, 30), terwyl opiate indirek dopamien-oordrag verhoog deur inhibitiewe insette op dopamienneurone te onderdruk (31-33).
Die neurale kringloop wat enige gedrag bemiddel, is kompleks. Alhoewel uitgebreide navorsing oor die afgelope paar dekades illustreer dat die VTA krities betrokke is by beide lonende en aversiewe dwelmafhanklike gedrag. Byvoorbeeld, die VTA word benodig vir gedragsensitisering wat deur amfetamien- of mu-opioïed-reseptoragoniste geïnduseer word, alhoewel bewyse vir die betrokkenheid van die VTA in kokaïen gedrags sensibilisering gemeng is (5). Die VTA is ook betrokke by CPP vir beide psigostimulante en opiate (34-39), en met CPA opgewek deur kappa opioïede reseptor aktivering (15). Die VTA is ook nodig vir stres-, cue- en dwelm-primêre herinstelling in knaagdiere wat selfkadasterende kokaïen (23, 40-42) of heroïen (43-45). Terwyl VTA-afhanklike gedrag dikwels deur dopamienneurone bemiddel word, toon toenemende bewyse die betrokkenheid van nie-dopamien-VTA neurone in die regulering van gedragsuitkomste.
Diverse Neuronale Bevolkings binne die VTA
Die VTA, saam met die naburige substantia nigra pars compacta, is die primêre dopamienproduserende kern in die brein (46). Vroeë elektrofisiologiese opnames het aangedui dat die VTA bestaan het uit twee afsonderlike neuronale populasies, wat vermoedelik dopamienneurone en plaaslike GABA-interneurone is (31, 47). 'N Onderafdeling van VTA-neurone het egter 'n unieke elektrofisiologiese respons op serotonien- en opioïed-reseptoragoniste uitgestal, wat bewys lewer van die bestaan van 'n addisionele neuronale bevolking in die VTA (48). Opsomming van bewyse oor die afgelope dekade het die kompleksiteit van die VTA beklemtoon, beide ten opsigte van neuronale samestelling en projeksieteikens.
Dopamienneurone bestaan uit die grootste neuronale populasie binne die VTA, aangesien tyrosienhidroksilase (TH), die tempobeperkende ensiem vir dopamien sintese, gevind word in ~ 60% VTA neurone (46, 49). VTA-dopamienneurone bevat tipies slegs 'n enkele teikenstreek, met verskillende bevolkings wat na talle breukukene uitsteek, insluitende die NAc, dorsale striatum, korteks, amygdala, globus pallidus en laterale habenula (LHb) (46, 50, 51). Nuwe bewyse dui egter daarop dat dopamienneurone wat na die mediale NAc uitsteek, ook collaterale buite die striatum stuur (50). Tradisioneel is dopamienneurone ook geïdentifiseer op grond van elektrofisiologiese eienskappe, insluitend die teenwoordigheid van 'n lang triphasiese aksiepotensiaal, 'n lae basis-vuurspoed, ontploffing en die teenwoordigheid van die Ih huidige (52, 53). Aksiepotensiële duur kan egter nie voldoende wees om die neurotransmitterinhoud van VTA neurone te identifiseer nie (49, 54). Daarbenewens het baie neurone binne die mediale aspekte van die VTA Ih maar bevat nie TH nie. Terwyl aksie potensiaal duur en Ih is nie altyd aanduidend van dopamieninhoud nie, hierdie elektrofisiologiese eienskappe kan verband hou met waar VTA neurone projekteer (55-57).
Die tweede grootste neuronale bevolking in die VTA bestaan uit GABA-neurone (~ 25%) wat algemeen geïdentifiseer word deur die teenwoordigheid van glutamienzuurdekarboksilase (GAD) (GAD) (58, 59). Terwyl aanvanklik gedink het om hoofsaaklik as plaaslike interneurone te funksioneer (31), VTA GABA neurone direk die aktiwiteit van VTA dopamienneurone beïnvloed (60, 61) en ook na die ventrale pallidum (VP), laterale hipotalamus (LH) en LHb, met kleiner projeksies na die amygdala, prefrontale korteks (PFC) en NAc62-64). Onlangs is dopamienneurone geïdentifiseer as 'n addisionele bron van GABA in die VTA, aangesien hierdie neurone GABA kan sintetiseer deur middel van 'n aldehiede dehidrogenase-gemedieerde weg (65). VTA en substantia nigra dopamienneurone pak GABA in vesikels deur die vesikulêre vervoerder vir dopamien, wat aandui dat GABA met dopamien gekoreleer kan word om elektrofisiologiese effekte op medium-spinige neurone in beide die NAc- en dorsale striatum te ontwikkel (66, 67).
Benewens dopamien- en GABA-neurone bevat 'n klein persentasie VTA-neurone vesikulêre glutamaatvervoerder 2 (VGluT2), 'n merker vir glutamaatneurone. Hierdie neurone woon hoofsaaklik in die mediale aspekte van die VTA en projek na die ventrale striatum, PFC, VP, amygdala en LHb, sowel as sinaps op plaaslike dopamienneurone (57, 64, 68-72). 'N Subset van die VGluT2-positiewe neurone in die VTA spreek ook TH uit en kan na die PFC en ventrale striatum projekteer (70). Hierdie neurone laat beide dopamien en glutamaat vry (73-77) alhoewel hulle nie tipies vrygestel word op dieselfde werf of uit dieselfde sinaptiese vesikels nie (78). Terwyl die VTA vermoedelik uitsluitlik bestaan uit dopamien- en GABA-neurone, toon onlangse studies dat die VTA bestaan uit dopamienneurone wat GABA, dopamienneurone wat corelease glutamaat, GABA neurone en glutamaatneurone kan koreleer, kan koreleer.
Optogenetiese modulasie van VTA neurone kan óf aptytende of aversive gedragsuitkomste oplewer afhangende van die neuronale bevolking wat geteiken word. Aktivering van dopamienneurone is akuut versterkend en voldoende vir die totstandkoming van 'n CPP, terwyl die staking van dopamienneurone afkeer en 'n CPA uitlok.60, 79, 80). Stimulerende VTA dopamienneurone verhoog ook versterkende gedrag in operante take (81-84). In teenstelling hiermee, selektiewe aktivering van VTA GABA neurone is aversive, verkry 'n CPA, en verminder verbruik beloning deur die aktiwiteit van plaaslike VTA dopamienneurone te inhibeer (60, 61). Interessant genoeg is die aktivering van VTA GABA neurone wat na die cholinergiese interneurone in die NAc sinkaps, verhoog die diskriminasie tussen neutrale en aversive stimuli (63). Optogenetiese aktivering van VGluT2-bevattende neurone in die VTA is ook voldoende om CPP te vestig, 'n effek wat bemiddel word deur plaaslike VTA-dopamienneurone te aktiveer (72). Gesamentlik, hierdie studies dui daarop dat VTA-gemedieerde gedragseffekte, insluitende dwelmafhanklike gedrag, waarskynlik 'n komplekse wisselwerking tussen die onderskeie neuronale bevolkings in die VTA behels.
Beknopte regulering van die VTA
Die VTA word geïnvesteer deur 'n verskeidenheid van insette, waarvan baie onderling verbind word. Groot afferente vir die VTA sluit in die rostromediale tegmentale kern (RMTg), VP, bedkern van die Stria Terminalis (BNST), LH, Pedunculopontine Tegmental nucleus (PPT), laterodorsale tegmentale kern (LDT), Dorsale Raphe nucleus (DR), NAc , PFC en amygdala (50, 85-87). Terwyl VTA dopamien- en GABA-neurone deur baie van dieselfde breinstreke ingebou word (50), is min bekend oor die insette van VGluT2 positiewe neurone in die VTA. Hieronder sal ons bespreek hoe noemenswaardige insette aan die VTA die aktiwiteit van VTA-neurone kan beïnvloed, hoe hierdie insette VTA-afhanklike gedrag beïnvloed, en onlangse bevindings oor VTA afferente wat betrokke is by dwelmafhanklike gedrag.
Rostromediale Tegmentale Nukleus
Die RMTg (ook genoem die stert van die VTA) is 'n kern wat bestaan uit GABA neurone wat funksioneer as 'n inhibitoriese relay tussen die LHb en die VTA (86, 88-92). Lesings van die RMTg demonstreer 'n kritiese rol vir hierdie brein streek in die modulering van aversive behaviors (86). Daarbenewens word neurone in die RMTg geaktiveer deur aversive stimuli en belemmer word deur belonings (86). Die RMTg beïnvloed die ontsteking van VTA neurone swaar, aangesien RMTg-inaktivering toeneem dopamienneuronbrand (93), terwyl die stimulering van die RMTg dopamienneurontbranding verlig (93-95).
Die RMTg word toenemend erken as 'n belangrike kern in die bemiddeling van die effekte van mishandelde dwelms. Die versterkende effek van opiate was oorspronklik vermoedelik te wyte aan die aktivering van mu-opioïed reseptore op VTA GABA interneurons (31), alhoewel versamelende bewyse dui daarop dat die hoof teiken van opiate eerder die RMTg afferente na die VTA is (33, 96, 97). Die toediening van morfien verminder RMTg-selontbranding, wat die remming op VTA-dopamienneurone verminder, wat lei tot verhoogde dopamienneurontbranding (94-96). Inderdaad, selektiewe aktivering van mu-opioïede reseptore in RMTg neurone wat na die VTA uitsteek, is voldoende om 'n real-time plekvoorkeur uit te lok (98). Na aanleiding van opiate-onttrekking vererger inhibitor RMTg-neurone nie meer VTA-dopamienneuronbrand nie. Hierdie onvermoë van die RMTg om dopamienneurone te disinhibeer, word gedeeltelik bemiddel deur 'n verandering in VTA-glutamatergiese toon (93). Terwyl die RMTg projeksie aan die VTA die akute versterkende effekte van opiate bemiddel (33, 96, 98), is addisionele VTA afferente paaie betrokke by dopamienneuron toleransie om opiate na onttrekking op te lei (93).
Psigostimulante beïnvloed ook die aktiwiteit van RMTg neurone (94). Die nie-voorwaardelike toediening van kokaïen verhoog die vlakke van Fos, 'n transkripsiefaktor wat verband hou met verhoogde neuronale aktiwiteit, in RMTg neurone (99, 100). Interessant genoeg, Fos vlakke in RMTg neurone projeksie na die VTA is verhef na uitsterwing in rotte self-administrerende kokaïen (101). Die RMTg is ook nodig vir kokaïenverwante afwykende gedrag wat waargeneem word sodra die lonende effek van kokaïen verdwyn (102). Verdere eksperimentering is nodig om te bevestig of die RMTg-projeksie vir die VTA betrokke is by beide afersive en versterkende gedrag wat deur kokaïen ontlok word.
Ventrale Pallidum
Die VP is betrokke by die verwerking van lonende stimuli en gemotiveerde gedrag (103). GABA neurone in die VP gee 'n groot bron van inhibitiewe insette aan die VTA (87, 104). Aktivering van VP neuron terminale ontlok remmende GABA strome in beide dopamien- en nie-dopamien-VTA neurone (105). Die funksionele effek van die inaktivering van die VP lei tot 'n toename in die populasie aktiwiteit in vermeende dopamienneurone (106) Alhoewel die effek op nie-dopamiene VTA neurone onbekend is. Verskeie lyne van bewyse impliseer die VP in dwelmafhanklike gedrag. VP neurone wat op dopamien- en nie-dopamienneurone uitsteek, word akuut deur opiate geïnhibeer (105). Daarbenewens kan VP letsels of farmakologiese manipulasies in die VP die morfien-geïnduseerde sensitiwiteit blokkeer (107, 108), dwelm-geïnduseerde CPP (35, 109, 110), selfadministrasie (111), en herinstelling (40, 41, 112). VP neurone wat na die VTA geprojekteer word, word Fos geaktiveer na cue-geïnduceerde herinstelling vir kokaïen (101) en die stoor van hierdie neurone is voldoende vir die blokkeer van cue-induced reinstatement (113). Terwyl VP neurone projekteer vir beide dopamien- en nie-dopamienneurone in die VTA (105), is dit onduidelik watter neuronale bevolking (e) in die VTA beïnvloed word deur die VP-insette tydens dwelmafhanklike gedrag.
Bed Kern van die Stria Terminalis
Die BNST is betrokke by die bemiddeling van vrees en angs (114-120) en word beskou as 'n relay nucleus tussen stres en beloning paaie (121, 122). Die neuronale samestelling van die BNST is uiteenlopend, met efferente bevolkings van GABA en glutamaatneurone saam met plaaslike GABA- en cholinergiese interneurone (122, 123). BNST neurone druk ook 'n verskeidenheid neuropeptides uit, insluitend neuropeptide Y, kortikotropien-vrystelling faktor, enkefalien, dynorfien en substansie P (124). Elektriese stimulasie van die BNST oefen 'n opwindende invloed op middelbrein dopamienneurone (122, 125, 126) en verhoog dopamien vrylating in die NAc (127). Onlangse studies dui daarop dat hierdie opwekkende effek op dopamienneurone hoofsaaklik bemiddel word deur GABA BNST-neurone wat VTA GABA-neurone disinhibeer, wat lei tot anxiolytiese en lonende gedragsuitkomste (128-130). Interessante, glutamaatneurone in die BNST bevat ook VTA GABA neurone, en die aktivering van hierdie neurone veroorsaak afersive en anxiogene gedrag (129). Binne die konteks van dwelmafhanklike gedrag illustreer plaaslike farmakologiese manipulasies 'n kritiese rol van die BNST in die stresgeïnduceerde herstel van dwelmversoek (41, 131, 132). Verder het onlangse studies die BNST-VTA-pad in die lokomotoriese aktiverende effekte van kokaïen geïmpliseer (133) en in die uitdrukking van kokaïen-CPP (134), alhoewel die betrokkenheid van hierdie weg in ander dwelmafhanklike gedrag nog nie ondersoek is nie.
Laterale Hipotalamus
Die LH is krities vir die uitdrukking van gemotiveerde gedrag, insluitende voeding en dwelmsoekenning (135). Die LH verskaf beide glutamaat- en GABA-insette aan die VTA (85, 136). Daarbenewens bevat LH neurone wat na die VTA projiseer ook neuropeptiede soos neurotensien en orexien / hipokretien (137, 138). Elektriese stimulasie van die LH verhoog die aktiwiteit van vermeende dopamienneurone en inhibeer die aktiwiteit van vermeende GABA neurone in die VTA (139). Baie lyne van bewyse toon dat aktivering van hierdie LH-VTA-pad versterk word. Knaagdiere sal geredelik selfstimuleer vir elektriese aktivering van die LH, maar hierdie gedragseffek word deur dopamienreseptor-antagonisme inhibeer (140) of inaktivering van die VTA (141). Verder ondersteun optogenetiese aktivering van LH-insette aan die VTA ook selfstimulasie deur 'n neurotensienafhanklike meganisme (142).
Opsomming van bewyse oor die afgelope dekade beklemtoon die belangrikheid van oreksienbevattende neurone in voeding, die slaap- / wakkersiklus en dwelmafhanklike gedrag (143). Orexine-producerende neurone word uitsluitlik binne die hipotalamus gelokaliseer en wyd deur die brein geprojekteer (144), alhoewel dit die projeksie is vir die VTA wat swaar betrokke is by dwelmafhanklike gedrag. Intra-VTA inspuitings van orexien reseptor antagoniste verswak morfien CPP (145, 146), wat in ooreenstemming is met die verminderde morfienafhanklikheid waargeneem in oreksien-gebrek aan muise (147). Omgekeerd herstel die intra-VTA toediening van orexien morfien-CPP (12). Orexien antagoniste wat die VTA teiken, verminder ook gedrags sensitiwiteit vir kokaïen (148), kokaïen selfadministrasie (149), en cue-geïnduceerde herinstelling (150). Interessant genoeg bevat orexienneurone in die LH ook die dinorforf, wat die aktiwiteit van VTA dopamienneurone inhibeer. 'N Onlangse studie dui daarop dat orexien in die VTA dwelmverwante gedrag fasiliteer, gedeeltelik deur die effekte van dynorfien te verswak (149). Alhoewel die orexienbevattende neurone in die LH aansienlike aandag geniet in die konteks van verslawing, is bykomende neuronale bevolkings in die LH-VTA-roete ook waarskynlik betrokke by dwelmafhanklike gedrag, aangesien die nie-oreksienproduserende neurone in die LH is Fos geaktiveer na cue-geïnduceerde herstel (101).
Laterodorsale Tegmental Nukleus en Pedunculopontine Tegmental Nucleus
Die LDT en PPT is betrokke by die modulering van opwekking en beloningsgedrewe gedrag (92, 151-154). Hierdie kerne bestaan uit afsonderlike bevolkings van asetielcholien-, GABA- en glutamaatneurone wat na die middelbrein-dopamien-stelsel lei (155, 156). Anatomiese studies dui aan dat die VTA hoofsaaklik insette van die LDT ontvang (87, 155, 157). In vivo elektrofisiologiese eksperimente illustreer dat elektriese stimulasie van die LDT uitbarstings ontplof in veronderstelde VTA dopamienneurone (158). Selektiewe aktivering van LDT-insette aan die VTA roep opwekkende strome in VTA-dopamienneurone wat na die laterale NAc92). Stimulering van hierdie LDT-VTA-pad in vivo verwek CPP en versterk operante reaksie (92, 154). Toenemende bewyse dui aan dat die LDT ook betrokke is by dwelmafhanklike gedrag. Spesifiek, toon plaaslike farmakologiese manipulasies dat die LDT noodsaaklik is vir die verkryging en uitdrukking van kokaïen-CPP (159), sowel as met kokaïen-primêre herinstelling van dwelm-soek (160). Interessant genoeg is die cholinergiese neurone van die LDT betrokke by die gedragsresponsiviteit van kokaïenpaarpunte (161). Verdere studies is nodig om vas te stel of dwelmafhanklike gedrag ook die GABA- en glutamaatprojeksies van die LDT tot die VTA insluit.
AANGESIEN die VTA voorkeur geniet deur die LDT, is die PPT hoofsaaklik gerig op die substantia nigra (87, 155). Alhoewel die anatomiese bewyse aandui, is daar 'n klein PPT-projeksie na die VTA (87, 155), elektrofisiologiese studies in vivo en vitro stel voor dat 'n funksionele verhouding tussen die PPT en VTA bestaan (106, 162, 163). Die teenstrydigheid tussen die anatomiese en elektrofisiologiese studies is onduidelik. Alhoewel voorgestelde verduidelikings die moontlikheid insluit dat 'n enkele PPT-neuron talle VTA-neurone inhou of dat elektriese stimulasie vesel van deurgang of nabygeleë streke opwek, soos die LDT (87). Ongeag, elektriese stimulasies wat op die PPT fokus, verhoog die ontploffing van veronderstelde VTA dopamienneurone (106), terwyl PPT-inaktivering dopamienneurontbranding tot opvallende stimuli verminder (162). Die PPT is ook betrokke by dwelmafhanklike gedrag, aangesien letsels amfetamien- en morfien-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit verminder (164), en PPT-inaktivering verminder kokaïen-primed herinstelling van dwelm soek (160). PPT letsels verminder beide heroïen self-administrasie en morfien-CPP165, 166). PPT-cholinergiese neurone is egter nie betrokke by kokaïen-selfadministrasie, heroïen-selfadministrasie, kokaïen-CPP en heroïen-CPP (heroïen-CPP)167), wat die betrokkenheid van PPT glutamaat en / of GABA neurone in hierdie dwelmverwante gedrag aandui.
Dorsale Raphe
Die DR is die primêre bron van serotonien in die brein, maar bevat ook glutamaat (85), GABA (168), en dopamienneurone (169). Terwyl die DR dikwels bestudeer word binne die konteks van die beheer van affektiewe staat (170), is dit ook betrokke by die versterking van instrumentele gedrag (171). Serotonien oefen 'n verskeidenheid elektrofisiologiese response in VTA neurone uit. Die oorheersende vitro reaksie in vermeende dopamienneurone is opwindend, alhoewel 'n klein deel van dopamienneurone deur serotonien geïnhibeer word (172). In teenstelling hiermee word gelyke getalle veronderstelende GABA neurone opgewonde en inhibeer deur serotonien (172). Die netto effek van hierdie elektrofisiologiese response blyk opwindend te wees, as in vivo Intra-VTA toediening van serotonien verhoog dopamienvlakke in die NAc (173).
Serotonien beïnvloed dwelmverwante gedrag (174), wat die DR serotonienneurons wat na die VTA geprojekteer kan betrek. Die DR-projeksie vir die VTA bestaan egter hoofsaaklik uit glutamaatneurone wat oorwegend dopamienneurone inneem (85, 87, 175). Aktivering van DR glutamaatneurone veroorsaak opwindende strome in VTA dopamienneurone en verwek dopamien vrystelling in die NAc (175). Selektiewe aktivering van die nie-serotonergiese DR-VTA-pad versterk instrumentele gedrag en is voldoende om CPP uit te wek (175, 176). In teenstelling hiermee is die aktivering van serotonergiese DR neurone wat na die VTA geprojekteer word, slegs swak versterkend (176). Hierdie anatomiese en gedragsbevindinge dui daarop dat die VTA waarskynlik nie 'n primêre lokus is waar serotonien dwelmverwante gedrag beïnvloed nie. In plaas daarvan is die nie-serotonergiese DR neurone wat na die VTA uitsteek, goed geplaas om dwelmafhanklike gedrag te bemiddel, hoewel dit nog nie eksperimenteel ondersoek is nie.
Nucleus Accumbens
GABA neurone in die NAc-projek na die VTA en word gedink om 'n "langlusse" inhibitiewe terugvoering te bemiddel om dopamienneuronaktiwiteit te reguleer (177). Mu-opioïed-reseptoragoniste inhibeer die GABA afferente akuut van die NAc na die VTA33, 178). Die inhibitiewe oordrag van die NAc-insette op VTA GABA-neurone word verbeter deur herhaalde inspuitings van kokaïen, wat weer VTA-dopamienneurone uitmekaar (179). Benewens die invloed van opiate en psigostimulante, is die NAc afferente na die VTA Fos geaktiveer tydens kokaïen-geïnduceerde herinstelling (101). Terwyl hierdie resultate dui daarop dat die NAc-VTA-roete betrokke is by dwelmverwante gedrag, het geen eksperimente tot op datum die gedragseffek van selektiewe versteuring van hierdie roete ondersoek nie.
Prefrontale korteks
Die mediale PFC bemiddel 'n verskeidenheid kognitiewe funksies (180), is betrokke by die herinstelling van dwelm-soekende gedrag (23), en vertoon Fos aktivering na 'n akute toediening van amfetamien (181). Die VTA ontvang 'n digte glutamaatprojeksie van die mediale PFC85), met piramidale neurone wat op beide dopamien- en nie-dopamien-VTA-neurone sinkoneer (62, 182). Elektriese stimulering van die PFC kan óf verwagtende dopamienneurone binne die VTA inhibeer of opwek183, 184). AANGESIEN PFC stimulasie met enkelpuls of lae frekwensie 'n meerderheid van VTA dopamienneurone inhibeer (183-185), bars stimulasie van die PFC opgewek> 90% van VTA dopamienneurone (184). Die meganisme agter die dopamienneuron-opwekking is onduidelik, aangesien VTA-dopamienneurone sparsame insette van die PFC kry (87, 186), met <15% VTA-dopamienneurone wat opgewonde is deur selektiewe aktivering van mediale PFC-insette (50). Hierdie bevindings stel gesamentlik voor dat die mediale PFC die VTA GABA-neurone doelgerig teiken, hoewel die relevansie van hierdie PFC-VTA-pad in dwelmafhanklike gedrag nie ondersoek is nie.
amigdala
Die amygdala is 'n onderling gekoppelde groep kerne wat betrokke is by die toewysing van emosionele waarde vir leidrade (187, 188). Die VTA ontvang amygdala insette wat voortspruit uit die sentrale kern van die amygdala (CeA) onderverdeling (87, 189). Die CeA bevat oorwegend GABA neurone en is betrokke by vrees kondisionering (187, 188, 190), sowel as om die algemene motiverende invloed van belonende leidrade te bemiddel (191, 192). In die konteks van dwelmafhanklike gedrag fasiliteer die CeA die uitdrukking van gekondisioneerde reageer (193) en is ook betrokke by die bemiddeling van stres-geïnduseerde herinstelling van dwelm-soekende gedrag (194, 195). Terwyl die CeA projekte aan die VTA, is dit tans onbekend hoe hierdie roete VTA neuron aktiwiteit beïnvloed en of dit noodsaaklik is vir dwelmafhanklike gedrag.
Dwelm-geïnduceerde sinaptiese plastisiteit op VTA-neurone
Die oorgang van 'n individu van dwelm naïewe of toevallige dwelmgebruiker na SUDs behels veranderinge in die funksie van spesifieke neurale stroombane (196). Gegewe die belangrikheid van die VTA in dwelmverwante gedrag, is die sinaptiese aanpassings in VTA dopamiene neurone omvattend bestudeer en hersien elders (197-201). Verskeie studies uit 'n verskeidenheid laboratoriums het konsekwent 'n toename in opwindende sinaptiese sterkte op VTA dopamienneurone getoon na in vivo blootstelling aan mishandelde dwelms (202-208). Baie van hierdie studies het die effek van dwelms ondersoek op die verhouding van die AMPA-reseptorstroom na die NMDA-reseptorstroom (AMPA / NMDA) in VTA-neurone, wat dit moontlik maak om die opwindende sinaptiese sterkte tussen verskillende groepe diere te vergelyk (dws geneesmiddel behandel vs beheer). In vivo blootstelling aan dwelmmiddels verhoog die AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), wat bemiddel word deur die invoeging van kalsiumpermeabele AMPA-reseptore en die verwydering van NMDA-reseptore in VTA dopamienneurone (205, 208).
Benewens die opwindende sinaptiese veranderinge in VTA dopamienneurone, in vivo blootstelling aan dwelmmiddels moduleer ook inhibitiewe sinaptiese insette aan die VTA. Byvoorbeeld, herhaalde inspuitings van kokaïen versterk die NAc inhibitoriese insette aan VTA GABA neurone, wat lei tot disinhibisie van dopamienneurone (179). Hierdie disinhibisie fasiliteer ook die vermoë om opwekkerende langtermyn potensiering (LTP) in VTA dopamienneurone te ontwikkel (209). VTA dopamienneurone is ook in staat om inhibitiewe LTP te ondergaan. Verder word hierdie inhibitiewe LTP geblokkeer na aanleiding van 'n in vivo blootstelling aan opiate (210, 211). 'N Myl van dwelmgeïnduceerde sinaptiese veranderinge is aangemeld, hoewel dit belangrik is om daarop te let dat die volledige komplement van elektrofisiologiese veranderinge en die duur van hierdie veranderinge in VTA neurone afhang van die geneesmiddel, die geneesmiddeldosis en die wyse waarop die geneesmiddel toegedien word (202-204, 206, 207, 212). Min studies tot op datum het ondersoek of hierdie dwelm-geïnduseerde sinaptiese veranderinge op afferent-spesifieke wyse voorkom (179, 212). Inderdaad, in vivo blootstelling aan verskillende klasse van mishandelde dwelms lei tot veranderinge in afsonderlike opwekkende insette aan VTA dopamienneurone (212). Alhoewel daar baie geleer is aangaande sinaptiese veranderinge in die VTA na nie-voorwaardelike inspuitings van mishandelde middels, is bykomende studies nodig om die ooreenkomste en verskille in die sinaptiese veranderinge wat deur verskillende klasse van mishandelde middels (psigostimulante, opiate, alkohol, nikotien, ens). Verder is elektrofisiologiese studies ook nodig om te identifiseer watter VTA afferente en watter VTA neuronale populasies sinaptiese veranderinge ondergaan as gevolg van kontingente dwelm-selfadministrasie.
Gevolgtrekking
Die hoë voorkoms van terugval illustreer die behoefte om nuwe terapeutiese benaderings vir die behandeling van SUDs te identifiseer. Die behandeling van opioïede afhanklikheid word ingewikkeld deur die erge onttrekkingsimptome wat individue ervaar wanneer dwelm inname gestaak word. Die huidige behandelingsopsies vir opioïde-SUD's fokus gewoonlik op opioïed-instandhouding met metadoon of buprenorfien en ontgifting met alfa-2-reseptoragoniste. Hierdie huidige behandelingsopsies lei egter dikwels tot terugval (213). Tans is daar geen FDA-goedgekeurde farmakoterapie vir die behandeling van kokaïen-SUD's nie N-asetielsuursteen is 'n belowende en goedverdraaide middel wat kokaïen-soekend in knaagdiere en drang in kokaïen afhanklike mense verminder (214-217). Oor die afgelope dekade het navorsing oor effektiewe farmakologiese behandelings vir alkohol-SUD's baie potensiële teikens geïdentifiseer, insluitende opioïedreseptore (218), dopamienreseptore (219), glutamaatreseptore (220), GABA-reseptore (221), en adrenerge reseptore (222). Prekliniese navorsing het die cannabinoïde stelsel as 'n belowende teiken vir verskeie SUD's beklemtoon (223, 224). 'N Kardiovaskulêre kliniese studie wat die effektiwiteit van rimanobant, 'n kannabinoïed-reseptor-antagonis ondersoek, het egter negatiewe neuropsigiatriese effekte (negatiewe neuropsigiatriese effekte opgelewer) (225) en het die entoesiasme vir die doelwit van die endokannabinoïde stelsel vir die behandeling van SUD's gedemp. Ongelukkig bestaan daar tans geen enkele farmakoterapie vir die behandeling van 'n breë spektrum van SUDs nie.
'N alternatiewe terapeutiese rigting vir die behandeling van SUDs behels die gebruik van diep brein stimulasie (DBS), wat algemeen gebruik word vir die behandeling van bewegingsversteurings. In prekliniese studies het DBS gerig op die NAc verminderde kokaïen gedrags sensibilisering (226), morfien-CPP (227), herinstelling van heroïen-soekende (228), en herinstelling van kokaïen-soekende (229-231). Daarbenewens verminder DBS die LHB die kokaïen self-administrasie en die herinstelling van kokaïen-soekende (232). In ooreenstemming met die knaagdier-DBS-eksperimente dui kliniese studies op 'n volledige remissie of langdurige beëindiging van heroïengebruik na DBS in die NAc by mense (233, 234). 'N aansienlike nadeel van die implementering van DBS in die mens is die indringende aard van die inplanting van die sonde. 'N Paar onlangse verslae illustreer egter dat nie-indringende transkraniale magnetiese stimulasie van die PFC effektief is om dwelmgebruik en -behoefte te verminder (235, 236). Alhoewel daar nuwe terapeutiese benaderings is vir die behandeling van SUD's, is die uiteindelike doelwit vir enige tussenkoms doeltreffend en so spesifiek as moontlik om newe-effekte te beperk. So, addisionele basiese wetenskaplike navorsing is nodig om die spesifieke neurale stroombane en aanpassings wat verantwoordelik is vir die ontwikkeling van dwelmafhanklike gedrag te identifiseer.
Die implementering van optogenetiese en chemogenetiese benaderings in gedragseksperimente het spesifieke neurale stroombane bekragtig en geïdentifiseer wat 'n verskeidenheid van aangename en aversiewe gedrag bemiddel. Baie van hierdie studies gemanipuleerde breinstreke wat in SUD's betrokke was (237), hoewel relatief min gemoduleerde neurale stroombane binne die konteks van dwelmafhanklike gedrag (98, 113, 133). Terwyl die aktiwiteit binne die VTA sentraal staan in talle dwelmafhanklike gedrag, bly baie vrae. Toekomstige eksperimente is nodig om (i) te bepaal watter VTA afferente en watter neuronale bevolkings in die VTA bemiddeling van 'n spesifieke dwelmafhanklike gedrag en (ii) die gepaardgaande afferente-spesifieke sinaptiese veranderinge op beide dopamien- en nie-dopamienneurone binne die VTA verhelder. Om die neurale stroombane en aanpassings wat verantwoordelik is vir dwelmafhanklike gedrag in knaagdiere te identifiseer, kan spesifieke neurale stroombane vir gerigte farmakologiese en DBS terapeutiese intervensies identifiseer om mense wat aan 'n SUD ly, te behandel.
Skrywer Bydraes
MW en IO het bygedra tot die skryf van hierdie oorsigartikel.
Konflik van belangstelling
Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.
Befondsing
Hierdie werk is ondersteun deur National Institutes of Health Grant DA033386 (MW).
Verwysings
1. Sentrum vir Gedragsgesondheidsstatistiek en Kwaliteit. Gedragsgesondheidstendense in die Verenigde State: Resultate van die 2014 Nasionale Opname oor Dwelmgebruik en Gesondheid. (HHS-publikasie No. SMA 15-4927, NSDUH-reeks H-50) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Dwelmafhanklikheid, 'n chroniese mediese siekte: implikasies vir behandeling, versekering en uitkomsevaluering. JAMA (2000) 284: 1689-95. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Kondisioneringsfaktore in dwelmmisbruik: kan hulle dwang verduidelik? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, Wu P, Shi HS, Xue LF, Chen C, et al. 'N Herwinning-uitwissing-uitwissing proses om te verhoed dat dwelm drang en terugval. Wetenskap (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderinge in dopaminerge en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedragsensitisering: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie (Berl) (2000) 151: 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. 'N Enkele voorkoms gee sensitiwiteit aan die lokomotoriese effekte van kokaïen in muise. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. Beperk spesifieke sinaptiese modifikasies op ventrale tegmentale area dopamienneurone na etanolblootstelling. Biolpsigiatrie (2009) 65: 646-53. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, et al. Kokaïen-geïnduseerde potensiëring van sinaptiese sterkte in dopamienneurone: gedragskorrelate in GluRA (- / -) muise. Proc Natl Acad Sci VSA (2004) 101: 14282-7. doi: 10.1073 / pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momena R, Hommer DW, die Wit H, et al. Voorwaarde vir 'n metamfetamienverwante kontekstuele leidraad in mense. Neuropsigofarmakologie (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Verkryging van antwoorde op 'n metamfetamien-geassosieerde leidraad by gesonde mense: selfverslag-, gedrags- en psigofisiologiese maatreëls. Neuropsigofarmakologie (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. Meting van beloning met die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma: 'n omvattende oorsig van dwelm-effekte, onlangse vordering en nuwe kwessies. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. 'N rol vir laterale hipotalamiese orexine neurone in beloning soek. Aard (2005) 437: 556-9. doi: 10.1038 / nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiewe p38alpha MAPK uitwissing in serotonergiese neurone produseer stresweerstandigheid in modelle van depressie en verslawing. Neuron (2011) 71: 498-511. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuro-anatomiese terreine wat die motiveringseffekte van opioïede bemiddel soos gekarteer deur die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma by rotte. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Sjef VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Kappa opioïde reseptore op dopaminerge neurone is nodig vir kappa-gemedieerde plekafkeer. Neuropsigofarmakologie (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename in die vasgestelde punt vir kokaïen selfadministrasie na eskalasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) (1999) 146: 303-12. doi: 10.1007 / s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropsigofarmakologie (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. Kokaïen-geïnduseerde kokaïen-drang. Psigofarmakologie (Berl) (1989) 97: 59-64. doi: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. Meta-analise van cue-reaktiwiteit in verslawing navorsing. Verslawing (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Hoe stres verhoog die risiko van dwelmmisbruik en terugval? Psigofarmakologie (Berl) (2001) 158: 343-59. doi: 10.1007 / s002130100917
23. Kalivas PW, McFarland K. Breinbane en die herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Psigofarmakologie (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci (2005) 8: 1445-9. doi: 10.1038 / nn1578
25. Wise RA. Dopamien en beloning: die anhedonia hipotese 30 jaar. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. doi: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn Ek, Clark JJ, Phillips PE. Fasiese dopamien vrylating in eetlusse gedrag en dwelmverslawing. Curr Drug Abuse Eerw (2009) 2: 195-213. doi: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA (1988) 85: 5274-8. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoïde en heroïenaktivering van mesolimbiese dopamien-oordrag deur 'n algemene mu1-opioïed-reseptormeganisme. Wetenskap (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, Naby JA, Wightman RM. Amfetamien verswak die gestimuleerde vrystelling van dopamien in vivo. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kokaïenreseptore op dopamienvervoerders hou verband met selfadministrasie van kokaïen. Wetenskap (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, Noord-RA. Opioïede opwek dopamienneurone deur hiperpolarisasie van plaaslike interneurone. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Verskillende meganismes vir dopaminerge opwekking geïnduceerd deur opiate en cannabinoïede in die middellyf van die rat. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Afsonderlike GABA afferente tot dopamienneurone bemiddel akute aksie van opioïede, ontwikkeling van verdraagsaamheid en uitdrukking van onttrekking. Neuron (2014) 82: 1346-56. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. Neuroanatomiese grense van die belonings-relevante opiaat-reseptor veld in die ventrale tegmentale area, soos gekarteer deur die gekondisioneerde plekvoorkeurmetode by rotte. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justisie JB Jr. 6-Hydroxydopamine letsel van ventrale pallidum blokke verkryging van plek voorkeur kondisionering tot kokaïen. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering van brein versterkingsmeganismes: intrakraniale selfadministrasie en intrakraniale plek-kondisioneringstudies. Behav Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Effekte van letsels van verskillende breinareas op dwelm priming of voetskok-geïnduceerde reaktivering van uitgewonde gekondisioneerde plek voorkeur. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. Kritieke rol vir ventrale tegmentale glutamaat in voorkeur vir 'n kokaïen-gekondisioneerde omgewing. Neuropsigofarmakologie (2003) 28: 73-6. doi: 10.1038 / sj.npp.1300011
39. Sticht M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. Herwinning van heroïne- en kokaïenplekvoorkeur behels 'n geheue konsolidasie proses sensitief vir sistemiese en intra-ventrale tegmentale area naloksoon. Neurobiol Learn Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. Die stroombaan wat kokaïen-geïnduceerde herinstelling van dwelmversoekende gedrag bemiddel. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbiese en motoriese kringe onderliggend aan voetskok-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. Interaksies tussen VTA-orexien en glutamaat in cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen wat in rotte soek. Psigofarmakologie (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. Herinstelling van heroïen- en kokaïen-selfadministrasiegedrag in die rot deur intracerebrale toediening van morfien in die ventrale tegmentale area. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. 'n Rol van ventrale tegmentale area glutamaat in kontekstuele cue-geïnduceerde terugval na heroïen soek. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, U ZB, Wise RA. Heroïne self-administrasie ervaring vestig beheer van ventrale tegmentale glutamaat vrystelling deur stres en omgewing stimuli. Neuropsigofarmakologie (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. Die projeksies van die ventrale tegmentale area en aangrensende streke: 'n gekombineerde fluorescerende retrograde-spore en immunofluorescensstudie in die rot. Brein Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, Noord-RA. Twee tipes neurone in die rat ventrale tegmentale area en hul sinaptiese insette. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. 'N Subset van ventrale tegmentale area-neurone word deur dopamien, 5-hidroksitryptamien en opioïede geïnhibeer. Neurowetenskap (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Die ventrale tegmentale area hersien: Is daar 'n elektrofisiologiese merker vir dopaminerge neurone? J Physiol (2006) 577: 907-24. doi: 10.1113 / jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Kring-argitektuur van VTA-dopamienneurone wat geopenbaar word deur stelselmatige inset-uitset-kartering. Cell (2015) 162: 622-34. doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P, et al. Dopamienneurone wat na die posterior striatum uitsteek, vorm 'n anatomies duidelike subklas. Elife (2015) 4: E10032. doi: 10.7554 / eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Nigrale dopamienneurone: intrasellulêre opname en identifikasie met l-dopa inspuiting en histofluorescensie. Wetenskap (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Morfologie en elektrofisiologiese eienskappe van immuuncytochemies-geïdentifiseerde ratdopamienneurone aangeteken vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Jonglose MA. Dopamien: die belangrike probleem. Neigings Neurosci (2004) 27: 702-6. doi: 10.1016 / j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unieke eienskappe van mesoprefrontale neurone binne 'n dubbele mesokortikolimbiese dopamienstelsel. Neuron (2008) 57: 760-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midbrain dopamienneurone: projeksie-teiken bepaal aksiepotensiaal duur en dopamien D (2) reseptor inhibisie. J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH. Ventrale tegmentale area glutamaatneurone: elektrofisiologiese eienskappe en projeksies. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ongeslote MA. Stereologiese skattings van dopaminerge, GABAergiese en glutamatergiese neurone in die ventrale tegmentale area, substantia nigra en retrorubrale veld in die rat. Neurowetenskap (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Toy B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Identifikasie van rat ventrale tegmentale area GABAergiese neurone. PLoS One (2012) 7: E42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G, et al. GABA neurone van die VTA ry gekondisioneerde plek aversie. Neuron (2012) 73: 1173-83. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015
61. Van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivering van VTA GABA neurone ontwrig beloning verbruik. Neuron (2012) 73: 1184-94. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. GABA-bevattende neurone in die rat ventrale tegmentale area projek na die prefrontale korteks. Sinaps (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Bruin MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Ventrale tegmentale area GABA projeksies breek akkumulêre cholinergiese interneurons in om assosiatiewe leer te verbeter. Aard (2012) 492: 452-6. doi: 10.1038 / nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. GABAergiese en glutamatergiese efferente van die muis ventrale tegmentale area. J Comp Neurol (2014) 522: 3308-34. doi: 10.1002 / cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ, et al. Aldehied dehidrogenase 1a1 bemiddel 'n GABA-sintese-roete in midbrain dopaminerge neurone. Wetenskap (2015) 350: 102-6. doi: 10.1126 / science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. Dopaminerge neurone inhibeer striatale uitset deur nie-kanoniese vrystelling van GABA. Aard (2012) 490: 262-6. doi: 10.1038 / nature11466
67. Tritsch NX, O WJ, Gu C, Sabatini BL. Midbrain dopamienneurone handhaaf inhibeerende oordrag deur plasma membraanopname van GABA te gebruik, nie sintese nie. Elife (2014) 3: E01936. doi: 10.7554 / eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H, et al. Spesifieke subpopulasies van midbrain en hipotalamiese dopamienneurone druk vesikulêre glutamaattransporteur 2 in die rotbrein uit. J Comp Neurol (2006) 498: 581-92. doi: 10.1002 / cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Glutamatergiese neurone is teenwoordig in die rat ventrale tegmentale area. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Mesokortikolimbiese glutamatergiese weg. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. Die glutamatergiese komponent van die mesokortiese baan wat voortspruit uit verskillende substreke van die ventrale middelbrein. Cereb Cortex (2012) 22: 327-36. doi: 10.1093 / cercor / bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. Beloningseffekte van optiese stimulasie van ventrale tegmentale area glutamatergiese neurone. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R, et al. Dopamienneurone bemiddel 'n vinnige opwindende sein via hul glutamatergiese sinapse. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Dopamienneuron glutamaatkotransmissie: frekwensafhanklike modulasie in die mesoventromediale projeksie. Neurowetenskap (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Dopaminerge terminale in die kern, maar nie die dorsale striatum corelease glutamaat nie. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, Engels D, Tadros I, Shah F, et al. Glutamatergiese signalering deur mesolimbiese dopamienneurone in die kernklemmer. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Dopamienneurone beheer stollatiese cholinergiese neurone via regionaal heterogene dopamien- en glutamaat sein. Neuron (2014) 81: 901-12. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF, et al. Dopaminergiese en glutamatergiese mikrodomeine in 'n deelversameling van knaagdier mesoaccumbens axons. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, die Lecea L, et al. Fasiese afvuur in dopaminerge neurone is voldoende vir gedragskondisionering. Wetenskap (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Soortgelyke rolle van substantia nigra en ventrale tegmentale dopamienneurone in beloning en aversie. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, et al. Optogenetiese ondervraging van dopaminerge modulasie van die veelvoudige fases van beloningsgerigte gedrag. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. 'N Kousale verband tussen voorspellingsfoute, dopamienneurone en leer. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Broker CJ, Wang DV, Ikemoto S. Phasic opwekking van ventrale tegmentale dopamienneurone versterk die aanvang van gekondisioneerde benaderingsgedrag: parametriese en versterkings-skedule ontledings. Front Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. Genoegsaamheid van mesolimbiese dopamienneuronstimulasie vir die progressie tot verslawing. Neuron (2015) 88: 1054-66. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Voertuig RW, Zahm DS. Glutamatergiese afferente van die ventrale tegmentale area in die rot. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Die rostromediale tegmentale kern (RMTg), 'n GABAergiese afferent tot middelbrein dopamienneurone, koördineer aversive stimuli en inhibeer motoriese response. Neuron (2009) 61: 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Hele brein kartering van direkte insette aan midbrain dopamienneurone. Neuron (2012) 74: 858-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferents aan die GABAergiese stert van die ventrale tegmentale area in die rot. J Comp Neurol (2009) 513: 597-621. doi: 10.1002 / cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Voertuig RW. Glutamatergiese aksone van die laterale habenula eindig hoofsaaklik op GABAergic neurone van die ventrale middelbrein. Neurowetenskap (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. Die inhibitiewe invloed van die laterale habenula op midbrain dopamien selle: ultrastruktuurbewyse vir indirekte bemiddeling via die rostromediale mesopontien tegmentale kern. J Comp Neurol (2011) 519: 1143-64. doi: 10.1002 / cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Negatiewe beloning seine van die laterale habenula tot dopamienneurone word bemiddel deur rostromediale tegmentale kern in primate. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. Inset-spesifieke beheer van beloning en aversie in die ventrale tegmentale area. Aard (2012) 491: 212-7. doi: 10.1038 / nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Aanhoudende aanpassings in afferente na ventrale tegmentale dopamienneurone na opiate-onttrekking. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL, et al. Effekte van dwelmmiddels op vermeende rostromediale tegmentale neurone, inhibitiewe afferente vir middeldoene dopamien selle. Neuropsigofarmakologie (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. Inhibitiewe insette van rostromediale tegmentale neurone reguleer spontane aktiwiteit van midbrain dopamien selle en hul antwoorde op dwelmmiddels. Neuropsigofarmakologie (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni OJ, Barrot M, et al. Neuronale stroombane onderliggend aan akute morfienaksie op dopamienneurone. Proc Natl Acad Sci VSA (2011) 108: 16446-50. doi: 10.1073 / pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Opioïde-sensitiewe GABA insette van rostromediale tegmentale kernsynaps op middelbrein dopamienneurone. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planer WJ, et al. Spatiotemporale beheer van opioïdale sein en gedrag. Neuron (2015) 86: 923-35. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, et al. DeltaFosB akkumuleer in 'n GABAergiese selbevolking in die posterior stert van die ventrale tegmentale area na psigostimulerende behandeling. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. gamma-aminosuursuurselle met kokaïen-geïnduceerde DeltaFosB in die ventrale tegmentale area, innervate mesolimbiese neurone. Biolpsigiatrie (2010) 67: 88-92. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. Fos aktivering van selektiewe afferente na ventrale tegmentale area tydens die kuine-geïnduseerde herinstelling van kokaïen wat in rotte soek. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Goeie CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW, et al. Kokaïen dryf afwykende kondisionering deur vertraagde aktivering van dopamien-responsiewe habenulêre en middelbreinweë. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventrale pallidumrolle in beloning en motivering. Behav Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Wortel DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. Die ventrale pallidum: subregion-spesifieke funksionele anatomie en rolle in gemotiveerde gedrag. Prog Neurobiol (2015) 130: 29-70. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. Opioïde modulasie van ventrale pallidale afferente na ventrale tegmentale area neurone. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, Wes AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferente modulasie van dopamienneuronskiet differensieel reguleer toniese en fasiese dopamien-oordrag. Nat Neurosci (2003) 6: 968-73. doi: 10.1038 / nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. Ventrale pallidale inspuitings van 'n mu antagonis blokkeer die ontwikkeling van gedrags sensitiwiteit vir sistemiese morfien. Sinaps (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. Die ventrale pallidum is krities betrokke by die ontwikkeling en uitdrukking van morfien-geïnduceerde sensibilisering. Neuropsigofarmakologie (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Intra-ventrale pallidale glutamaat-antagoniste blokkeer uitdrukking van morfien-geïnduseerde plekvoorkeur. Behav Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, Napier TC, Meredith GE. Die neurale substrates van amfetamien-gekondisioneerde plekvoorkeur: implikasies vir die vorming van gekondisioneerde stimulus-beloningverenigings. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Twee diskrete kernkomponente projeksie areas differensieel bemiddel kokaïen self-administrasie in die rot. Behav Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. Kokaïen-geïnduseerde herinstelling vereis endogene stimulasie van mu-opioïede reseptore in die ventrale pallidum. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J et al. Ontwerper reseptore toon rol vir ventrale pallidum insette na ventrale tegmentale area in kokaïen soek. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Dubbele dissosiasie tussen die betrokkenheid van die bedkern van die stria-terminus en die sentrale kern van die amygdala in beginle-verhogings wat deur gekondisioneerde versus onvoorwaardelike vrees veroorsaak word. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulerende effekte van norepinefrien in die laterale bedkern van die stria terminus op gedrags- en neuro-endokriene reaksies op akute spanning. Neurowetenskap (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. Tydelike inaktivering van die bedkern van die stria terminusse, maar nie van die amygdala blokke bevriesing geïnduceerd deur trimethylthiazoline, 'n komponent van vos ontlasting. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. Lesies in die bedkern van die Stria-terminale versteur kortikosteroon en vriesreaksies wat deur 'n kontekstuele, maar nie deur 'n spesifieke, gekondisioneerde vrees-stimulus verkry word nie. Neurowetenskap (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T, et al. Aktivering van die beta-adrenoceptor-proteïenkinase 'n Seinweg in die ventrale bedkern van die stria-terminus, bemiddel die negatiewe affektiewe komponent van pyn by rotte. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Rol van die verlengde amygdala in kort tyd teenoor volgehoue vrees: 'n eerbetoon aan dr. Lennart Heimer. Breinstruktuur Funct (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. Selektiewe deelname van die bedkern van die stria terminalis en CRF in volgehoue angsagtige versus fasiese vreesagtige antwoorde. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. Neurokringkunde van spanning: sentrale beheer van die hipotalamo-pituïtêre-adrenokortiese as. Neigings Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. Rol van die bedkern van die stria terminus in die beheer van ventrale tegmentale area dopamienneurone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Neuroanatomiese karakterisering van endogene opioïede in die bedkern van die stria terminalis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Plei KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C, et al. Neuropeptide regulering van sein en gedrag in die BNST. Mol Selle (2015) 38: 1-13. doi: 10.14348 / molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. Potentiële regulering van mid-brain dopamienneurone deur die bedkern van die stria terminalis. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. Aktivering van ventrale tegmentale area selle deur die bedkern van die stria terminalis: 'n nuwe opwindende aminosuur-inset vir middelbrein dopamienneurone. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. CRF tree in die middellyn om dopamien-vrylating te verlig, maar nie hul voorspellers nie. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y, et al. Drie tipes neurochemiese projeksie vanaf die bedkern van die stria-terminale na die ventrale tegmentale area in volwasse muise. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Plei KE, Kash TL, et al. Onderskeid verlengde amygdala stroombane vir uiteenlopende motiverende toestande. Aard (2013) 496: 224-8. doi: 10.1038 / nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, et al. GABAergiese neurone in die ventrale tegmentale area ontvang dubbele GABA / enkefalien-gemedieerde inhibitiewe insette van die bedkern van die stria terminale. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalien in die bedkern van die stria terminalis is van kritieke belang vir stres-geïnduseerde reaktivering van morfien-gekondisioneerde plekvoorkeur by rotte. Eur J Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Ventrale tegmentale afferente in stres-geïnduseerde herinstelling: die rol van cAMP reaksie element-bindende proteïene. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ, et al. Ventrale subikulêre stimulasie bevorder volgehoue hiperaktiwiteit van dopamienneurone en fasiliteer gedragseffekte van kokaïen. Cell Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. Die regulering van die ventrale tegmentale area deur die bedkern van die stria terminus is nodig vir die uitdrukking van kokaïenvoorkeur. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. Die hipotalamus en die neurobiologie van geneesmiddelsoek. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposiete Z. Gebiedspesifieke analise van die verspreiding van hipotalamiese neurone wat na die rotventrale tegmentale area uitsteek, met spesiale verwysing na die GABAergiese en glutamatergiese efferente. Front Neuroanat (2015) 9: 112. doi: 10.3389 / fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. Neurotensien afferente van die ventrale tegmentale area in die rot: [1] herondersoek van hul oorsprong en [2] reaksies op akute psigostimulerende en antipsigotiese geneesmiddeladministrasie. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rol van orexien / hipokretien in beloning-soek en verslawing: implikasies vir vetsug. Physiol Behav (2010) 100: 419-28. doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. 'N Vergelyking van die effekte van elektriese stimulasie van die laterale en ventromediale hipotalamus op die aktiwiteit van neurone in die ventrale tegmentale area en substantia nigra. Brein Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. Die effekte van dopaminerge agoniste en antagoniste op die frekwensie-responsfunksie vir hipotalamiese selfstimulasie in die rot. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Jy ZB, Chen YQ, Wise RA. Dopamien- en glutamaat vrystelling in die nukleus accumbens en ventrale tegmentale area van die rat wat laterale hipotalamiese selfstimulasie bevorder. Neurowetenskap (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD, et al. Hipotalamiese neurotensienprojeksies bevorder beloning deur die verbetering van glutamaatoordrag in die VTA. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Motiverende aktivering: 'n verenigende hipotese van orexien / hipokretienfunksie. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van die Pol AN, die Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Neurone wat hipokretien (orexien) bevat, produseer verskeie neuronale stelsels. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, et al. Direkte betrokkenheid van orexinergiese stelsels in die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedrag wat deur morfien veroorsaak word. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Laterale hipotalamiese orexienneurone is krities betrokke by die leer om 'n omgewing met morfienbeloning te assosieer. Behav Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, et al. Betrokkenheid van die laterale hipotalamiese peptied orexien in morfienafhanklikheid en onttrekking. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A in die VTA is van kritieke belang vir die induksie van sinaptiese plastisiteit en gedrags sensitiwiteit vir kokaïen. Neuron (2006) 49: 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, et al. Hypokretien (orexien) vergemaklik beloning deur die antirewente effekte van die cotransmitter dynorphin in die ventrale tegmentale area te verminder. Proc Natl Acad Sci VSA (2014) 111: E1648-55. doi: 10.1073 / pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW, et al. Orexin-1-receptor sein binne die ventrale tegmentale area, maar nie die paraventrikulêre thalamus nie, is van kritieke belang vir die regulering van cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen-soek. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14: 684-90. doi: 10.1017 / S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Pedunculopontine tegmentale kern letsels belemmer stimulus - beloon leer in autoshaping en gekondisioneerde versterkingsparadigmas. Behav Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Selektiewe tekortkominge in opmerkingsprestasie op die 5-keuse seriële reaksietyd-taak na aanleiding van pedunculopontin-tegmentale nukleuslesings. Behav Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Muskariene reseptore in breinstam en mesopontien cholinergiese opwekking funksies. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Optogenetiese opwekking van LDTg-aksone in die VTA versterk operante reaksie op rotte. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. Verspreiding van pontomenefalfiese cholinergiese neurone wat na substantia nigra uitsteek, verskil aansienlik van dié wat na die ventrale tegmentale area uitsteek. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Pedunculopontine en laterodorsale tegmentale kerne bevat afsonderlike bevolkings van cholinergiese, glutamatergiese en GABAergiese neurone in die rat. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. Laterodorsale tegmentale projeksies tot geïdentifiseerde selbevolkings in die rotventrale tegmentale area. J Comp Neurol (2005) 483: 217-35. doi: 10.1002 / cne.20417
158. Lodge DJ, Grace AA. Die laterodorsale tegmentum is noodsaaklik vir die ontploffing van ventrale tegmentale area dopamiene neurone. Proc Natl Acad Sci VSA (2006) 103: 5167-72. doi: 10.1073 / pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. Kritiese rol van cholinergiese oordrag vanaf die laterodorsale tegmentale kern na die ventrale tegmentale area in kokaïen-geïnduseerde plekvoorkeur. Neuro Farmacologie (2014) 79: 573-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, Famous KR, Pierce RC. Die limbiese kringloop onderliggende kokaïen soek sluit die PPTg / LDT in. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Verhoogde latensies om kokaïen self-administrasie te begin ná laterodorsale tegmentale nukleusletsels. Behav Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. Pedunculopontine tegmentale kern beheer gekontroleerde responses van midbrain dopamienneurone in gedragende rotte. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Goeie CH, Lupica CR. Eienskappe van duidelike ventrale tegmentale area-sinapse geaktiveer via pedunculopontine of ventrale tegmentale area stimulasie vitro. J Physiol (2009) 587: 1233-47. doi: 10.1113 / jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. Lesies van die tegmentale pedunculopontine-kern: effekte op die lokomotoriese aktiwiteit wat deur morfien en amfetamien geïnduceerd word. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. Effekte van pedunculopontine tegmentale kern letsels op morfien-geïnduseerde gekondisioneerde plek voorkeur en analgetie in die formalin toets. Neurowetenskap (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB, Wise RA. Effekte van pedunculopontine tegmentale kern letsels op reageer op intraveneuse heroïen onder verskillende skedules van versterking. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, Wise RA. Lesies van cholinergiese pedunculopontine tegmentale kern neurone versuim om kokaïen of heroïen self-administrasie of gekondisioneerde plekvoorkeur in rotte te beïnvloed. PLoS One (2014) 9: E84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. Charara A, Ouer A. Chemoarchitecture van die primaat dorsale raphe kern. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, Biskop MW, Brischoux F, Kobayashi K, Ungless MA. Funksionele eienskappe van dopamienneurone en mede-ekspression van vasoaktiewe intestinale polipeptied in die dorsale raphe-kern en ventro-laterale periaqueductale grys. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ, et al. Serotonergiese sisteme, angs en affektiewe versteuring: fokus op die dorsomediale deel van die dorsale raphe-kern. Ann NY Acad Sci (2008) 1148: 86-94. doi: 10.1196 / annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M, et al. Dorsale raphe neurone sein beloning deur 5-HT en glutamaat. Neuron (2014) 81: 1360-74. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, Noord RA, Johnson SW. Aksies van 5-hidroksryptryptamine op ventrale tegmentale area-neurone van die rot in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. Serotonien mikroinfusie in die ventrale tegmentale area verhoog dopamien vrylating. Brein Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. Die rol van serotonien in dwelmgebruik en verslawing. Behav Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, die Jesus Aceves Buendia J, Hoffman AF, et al. 'N Glutamatergiese beloning insette van die dorsale raphe na ventrale tegmentale area dopamiene neurone. Nat Commun (2014) 5: 5390. doi: 10.1038 / ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA, et al. Serotonergiese versus nonserotonergiese dorsale rapheprojeksie neurone: differensiële deelname in beloningskringe. Cell Rep (2014) 8: 1857-69. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. Terugvoerbeheer van mesolimbiese somatodendritiese dopamien vrystelling in rotbrein. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens medium spiny neurons teiken nie-dopaminerge neurone in die ventrale tegmentale area. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, Huis DR, Yvon C, de Roo M, et al. Kokaïen disinhibeer dopamienneurone deur die potensiering van GABA-oordrag in die ventrale tegmentale area. Wetenskap (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Prefrontale dopamien- en gedragsbeginsel: verskuiwing van 'n "omgekeerde-U" na 'n familie van funksies. Front Neurosci (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Aktivering van afferente na die ventrale tegmentale area in reaksie op akute amfetamien: 'n dubbel-etiketterende studie. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomiese substrate vir glutamaat-dopamien interaksies: bewyse vir spesifisiteit van verbindings en ekstrasynaptiese aksies. Ann NY Acad Sci (2003) 1003: 36-52. doi: 10.1196 / annals.1300.066
183. Gariano RF, Groves PM. Burst firing geïnduseer in midbrain dopamienneurone deur stimulering van die mediale prefrontale en anterior cingulêre kortikale. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. Lodge DJ. Die mediale prefrontale en orbitofrontale cortices reguleer differensieel dopamienstelselfunksie. Neuropsigofarmakologie (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. Stopper CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Oorheersende fasiese dopamien seine lei rigtings aan tydens die risiko / beloning besluitneming. Neuron (2014) 84: 177-89. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. Prefrontale kortikale projeksies aan die middelbrein in primate: bewyse vir 'n yl verband. Neuropsigofarmakologie (2006) 31: 1627-36. doi: 10.1038 / sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Parallelle aansporing verwerking: 'n geïntegreerde siening van amygdala funksie. Neigings Neurosci (2006) 29: 272-9. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. Van stroombane tot gedrag in die amygdala. Aard (2015) 517: 284-92. doi: 10.1038 / nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. Die sentrale kern van die amygdala projeksie na dopamien subpopulasies in primate. Neurowetenskap (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala remmende bane en die beheer van vrees geheue. Neuron (2009) 62: 757-71. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. Dubbele dissosiasie van die effekte van letsels van basolaterale en sentrale amygdala op gekondisioneerde stimulus-potensiële voeding en Pavlovian-instrumentele oordrag. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. Dubbele dissosiasie van basolaterale en sentrale amigdala letsels op die algemene en uitkoms-spesifieke vorme van pavlovian-instrumentele oordrag. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, Sien RE. Differensiële bydraes van die basolaterale en sentrale amygdala in die verkryging en uitdrukking van gekondisioneerde terugval na kokaïen-soekende gedrag. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stres-geïnduceerde terugval na heroïen en kokaïen soek in rotte: 'n resensie. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van stresgeïnduceerde maar nie kokaïen-geïnduceerde herinstelling deur infusie van noradrenerge antagoniste in die bedkern van die stria terminus of die sentrale kern van die amygdala. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Baler RD. Verslawing wetenskap: ontbloot neurobiologiese kompleksiteit. Neuro Farmacologie (2014) 76(Pt B): 235-49. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Leermeganismes in verslawing: sinaptiese plastisiteit in die ventrale tegmentale area as gevolg van blootstelling aan dwelmmiddels. Annu Rev Physiol (2004) 66: 447-75. doi: 10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. Dwelm-ontlokte sinaptiese plastisiteit in verslawing: van molekulêre veranderinge tot kringhervorming. Neuron (2011) 69: 650-63. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017
199. Sun W. Dopamiene neurone in die ventrale tegmentale area: dwelmgeïnduceerde sinaptiese plastisiteit en die rol daarvan in terugval tot dwelm-soekende gedrag. Curr Drug Abuse Eerw (2011) 4: 270-85. doi: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. Kokaïen-ontlokte sinaptiese plastisiteit van eksitatoriese oordrag in die ventrale tegmentale area. Koue Lente Harb Perspect Med (2013) 3: A012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013
201. Van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergiese sinaptiese plastisiteit in die mesokortikolimbiese stelsel in verslawing. Neurosci in die voorste sel (2014) 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466
202. Ongelose MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkel blootstelling aan kokaïen in vivo induceer langtermyn potensiering in dopamienneurone. Aard (2001) 411: 583-7. doi: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Akute en chroniese kokaïen-geïnduceerde potensiëring van sinaptiese sterkte in die ventrale tegmentale area: elektrofisiologiese en gedragskorrelate by individuele rotte. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. Kokaïen geaktiveer AMPA reseptor herverdeling is omgekeer in vivo deur mGluR-afhanklike langtermyn-depressie. Nat Neurosci (2006) 9: 636-41. doi: 10.1038 / nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Kokaïen, maar nie natuurlike beloning self-administrasie of passiewe kokaïen-infusie produseer aanhoudende LTP in die VTA nie. Neuron (2008) 59: 288-97. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Dosisafhanklike veranderinge in die sinaptiese sterkte op dopamienneurone en lokomotoriese aktiwiteit na kokaïene blootstelling. Sinaps (2008) 62: 790-5. doi: 10.1002 / syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokaïen omsit reëls vir sinaptiese plastisiteit van glutamaat-oordrag in die ventrale tegmentale area. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Herhaalde kokaïen blootstelling in vivo fasiliteer LTP induksie in midbrain dopamienneurone. Aard (2005) 437: 1027-31. doi: 10.1038 / nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioïede blokkeer langtermyn potensiering van inhibitiewe sinapse. Aard (2007) 446: 1086-90. doi: 10.1038 / nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. PKG en PKA sein in LTP by GABAergiese sinapse. Neuropsigofarmakologie (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Goeie CH, Lupica CR. Afferent-spesifieke AMPA reseptor subeenheid samestelling en regulering van sinaptiese plastisiteit in midbrain dopamienneurone deur mishandelde middels. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, Koste TR. Opioïede afhanklikheidsbehandeling: opsies in farmakoterapie. Deskundige farmaseutiese spesialis (2009) 10: 1727-40. doi: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC, et al. Herhaalde N-asetiel-cysteïne verminder kokaïen wat soek in knaagdiere en drang in kokaïen afhanklike mense. Neuropsigofarmakologie (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Grey KM. Potensiële rol van N-asetielcysteïen in die hantering van substansgebruiksversteurings. CNS-middels (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE, et al. 'N Onafhanklike proefproefverslag van N-asetielcysteïen en varenikline by volwasse sigarettrokers. Is J Dwelm Alkohol Mishandeling (2015) 41: 52-6. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, Gipson CD, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. Glutamaatvervoerder GLT-1 bemiddel N-asetielcysteïen remming van kokaïen herinstelling. Verslaafde Biol (2015) 20: 316-23. doi: 10.1111 / adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. Kliniese relevansie van nalmefene versus placebo in alkoholbehandeling: vermindering in mortaliteit risiko. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. doi: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Doeltreffendheid en veiligheid van aripiprazool in alkoholafhanklikheid. Is J Dwelm Alkohol Mishandeling (2007) 33: 393-401. doi: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin in kliniese psigiatrie en verslawing: voor- en nadele. Expert Opin Investig Drugs (2012) 21: 1243-5. doi: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F, et al. Dosis-respons-effek van baclofen in die vermindering van daaglikse alkoholinname in alkoholafhanklikheid: sekondêre analise van 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde proef. Alkohol Alkohol (2011) 46: 312-7. doi: 10.1093 / alcalc / agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R, et al. 'N Loodsverhoging van prazosien, 'n alfa-1-adrenerge antagonis, vir comorbide-alkoholafhanklikheid en posttraumatiese stresversteuring. Alkohol Clin Exp Res (2015) 39: 808-17. doi: 10.1111 / acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Onderdrukkende effek van die kannabinoïed CB1 reseptor antagonis, SR147778, op alkoholinname en motiverende eienskappe van alkohol in alkohol-voorkeur sP rotte. Alkohol Alkohol (2005) 40: 46-53. doi: 10.1093 / alcalc / agh114
224. Moedig JF, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ, et al. Fasiese dopamien vrystelling wat deur misbruikte middels veroorsaak word, vereis die aktivering van cannabinoïed-reseptore. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al. Rimonabant vir die voorkoming van kardiovaskulêre gebeure (CRESCENDO): 'n gerandomiseerde, multikenter, placebo-beheerde proef. Lancet (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Verslawingsterapie. Die verfyning van die diep brein stimulasie om optogenetiese behandeling van sinaptiese patologie te emuleer. Wetenskap (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP, et al. Chroniese diep breinstimulasie in die ratkern, en die effek daarvan op morfienversterking. Verslaafde Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F, et al. DBS van nukleus kom neer op heroïen-soekende gedrag in self-administrerende rotte. Dwelm Alkohol Afhanklik (2013) 129: 70-81. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, Beroemde KR, Ciraulo DA, Kornetsky C, et al. Diep breinstimulasie van die nukleusakkapsel dop die kokaïen priming-geïnduseerde herinstelling van dwelmsoektog in rotte. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. Diep breinstimulasie van die nukleusbuisdoppel verminder die cue-geïnduceerde herinstelling van beide kokaïen en sukrose wat in rotte soek. Behav Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. Chroniese eensydige stimulasie van die kernklemme by hoë of lae frekwensies verlaag terugval na kokaïen wat in 'n diermodel soek. Brein Stimul (2015) 8: 57-63. doi: 10.1016 / j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E, et al. Elektriese stimulasie van die laterale habenula produseer blywende reaksie op kokaïen-soekgedrag. Neuro Farmacologie (2010) 59: 452-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Diep brein stimulasie van kern accumbens op heroïne-soek gedrag: 'n saak verslag. Biolpsigiatrie (2011) 69: E41-2. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A, et al. Effektiewe diep breinstimulasie in heroïenverslawing: 'n gevalverslag met komplementêre intrakraniale elektroensfalogram. Biolpsigiatrie (2012) 71: E35-7. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.12.013
235. Terraneo A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. Transcraniale magnetiese stimulasie van dorsolaterale prefrontale korteks verminder kokaïengebruik: 'n loodsstudie. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Die vestiging van 'n effektiewe TMS protokol vir drang in substansverslawing: is dit moontlik? Ek is verslaafde (2016) 25: 28-30. doi: 10.1111 / ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Optogenetiese ondervragings van die neurale stroombane onderliggend aan verslawing. Curr Opin Neurobiol (2013) 23: 539-45. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.010
Sleutelwoorde: VTA, substansgebruiksversteurings, verslawing, dopamien, plastisiteit
Aanhaling: Oliva I en Wanat MJ (2016) Ventral Tegmental Area Afferents en Drug-Afhanklike Gedrag. Front. Psigiatrie 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Ontvang: 15 Desember 2015; Aanvaar: 23 Februarie 2016;
Published: March 07 2016
Geredigeer deur:
Mark Walton, Universiteit van Oxford, Verenigde Koninkryk
Nagesien deur:
Giovanni Martinotti, Universiteit G. d'Annunzio, Italië
Miriam Melis, Universiteit van Cagliari, Italië
Elyssa Margolis, Universiteit van Kalifornië San Francisco, VSA
;
