'N rol vir breinstresisteme in verslawing (2008)

George F. Koob^1,*

Skrywer inligting ► Kopiereg en lisensie inligting ►

Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur dwang om dwelms te soek en te gebruik en is gekoppel aan disregulasie van breinstreke wat beloning en spanning meebring. Aktivering van breinstresisteme word veronderstel om die sleutel te wees tot die negatiewe emosionele toestand wat deur afhanklikheid geproduseer word, wat dwelms soek deur middel van negatiewe versterkingsmeganismes. Hierdie hersiening ondersoek die rol van breinstresisteme (kortikotropien-vrystelling faktor, norepinefrien, orexien [hipokretien], vasopressien, dynorfien) en breinweerstelsels (neuropeptide Y, nociceptin [orphanin FQ]) in geneesmiddelafhanklikheid, met die klem op die neurofarmakologiese funksie van ekstrahypothalamiese stelsels in die uitgebreide amygdala. Die brein stres en antistress stelsels kan 'n belangrike rol speel in die oorgang na en instandhouding van dwelmafhanklikheid sodra dit begin is. Om die rol van breinstres en antistress-stelsels in verslawing te verstaan, bied nuwe teikens vir die behandeling en voorkoming van verslawing en insig in die organisasie en funksie van basiese brein emosionele kringe.

1.2. Dynamiek van Verslawing

Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur kompulsiewe dwelmgebruik en verlies aan beheer oor dwelminname. Verslawing bestaan ​​uit drie fases: beheptheid / afwagting, drank / dronkenskap, en onttrekking / negatiewe invloed, waarin impulsiwiteit dikwels in die vroeë stadiums oorheers, en kompulsiwiteit oorheers by terminale stadiums. As 'n individu beweeg van impulsiwiteit tot kompulsiwiteit, kom daar 'n verskuiwing van positiewe versterking wat die gemotiveerde gedrag na negatiewe versterking dryf, wat die gemotiveerde gedrag bestuur (Koob, 2004). Hierdie drie fases word gekonseptualiseer as voeding in een ander, word meer intens en lei uiteindelik tot die patologiese toestand bekend as verslawing (Koob en Le Moal, 1997) Die beheptheid / afwagting (craving) stadium van die verslawing siklus is lank reeds veronderstel om 'n belangrike element van terugval in die mens te wees en definieer verslawing as 'n kroniese herhalende wanorde (Tabelle 1 en and22).

 

Tabel 1

Definisies

 

Tabel 2

Stadiums van die Addiction Cycle

Verskillende dwelms produseer verskillende verslawingspatrone wat verskillende komponente van die verslawingskring gebruik, afhangende van dosis, gebruiksduur en selfs kulturele faktore. Met opioïede ontwikkel die klassieke dwelms van verslawing, 'n patroon van kompulsiewe intraveneuse of gerookte dwelms wat intense dronkenskap, die ontwikkeling van verdraagsaamheid, eskalasie in die inname, en diepe dysforia, fisiese ongemak en somatiese en emosionele onttrekkingstekens tydens onthouding insluit. 'N Patroon ontwikkel waar die geneesmiddel verkry moet word om die erge dysforia en ongemak wat tydens onthouding ervaar word, te vermy. Alkoholverslawing of alkoholisme kan 'n soortgelyke trajek volg, maar die patroon van orale dwelmgebruik word dikwels gekenmerk deur binges van alkoholinname wat daaglikse episodes of lang dae van swaar drink kan wees en word gekenmerk deur 'n ernstige somatiese en emosionele onttrekkingsindroom. Nikotienverslawing kontrasteer met bogenoemde patrone, met min duidelike tekens van die drank / dronkenskap stadium, en het 'n patroon van inname wat gekenmerk word deur hoogs getitreerde inname van die geneesmiddel, behalwe tydens periodes van slaap en negatiewe emosionele toestande tydens onthouding, insluitend dysforia, prikkelbaarheid en intense drang. Marijuana verslawing volg 'n patroon soortgelyk aan opioïede en tabak, met 'n beduidende dronkenskap stadium, maar as chroniese gebruik voortduur, begin vakke 'n patroon van gebruik wat gekenmerk word deur chroniese dronkenskap tydens wakker ure gevolg deur 'n onttrekking wat dysforia, prikkelbaarheid en slaap insluit. versteurings. Psigostimulerende verslawing (kokaïen en amfetamiene) toon 'n patroon met 'n belangrike drank / dronkenskap stadium. Sulke bande kan ure of dae duur en word dikwels gevolg deur 'n onttrekking ("crash") wat gekenmerk word deur uiterste dysforia en onaktiwiteit. Intense drang vir alle dwelms kan verwag word om onttrekking (dws met opioïede, alkohol, nikotien) te voorkom of kom dikwels voor na akute onttrekking wanneer die drang bestuur word deur beide omgewingswyses wat die beskikbaarheid van die dwelm en interne toestande wat verband hou met negatiewe emosionele toestande en stres, aandui.

Diere modelle van die simptome van verslawing op spesifieke middels soos stimulante, opioïede, alkohol, nikotien en Δ⁹-tetrahidkankannabinol kan gedefinieer word deur modelle relevant vir verskillende stadiums van die verslawing siklus (Shippenberg en Koob, 2002) (Tabel 2). Diere modelle vir die drank / dronkenskap stadium van die verslawing siklus kan gekonseptualiseer word as die meet van akute dwelm beloning, waarin beloning kan omskryf word as 'n positiewe versterker met 'n paar addisionele emosionele waarde, soos plesier (Tabel 1). Diere-modelle van beloning en versterking is omvattend en goed gevalideer en sluit in intraveneuse dwelm-selfadministrasie, gekondisioneerde plekvoorkeur, en verminderde breinbeloningsdrempels. Diere modelle van die onttrekking / negatiewe invloed stadium sluit in gekonfronteerde afkeer (eerder as voorkeur) om die onttrekking of spontane onttrekking van chroniese toediening van 'n geneesmiddel te voorkom, verhoogde drempels vir breinbelonings, en afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in geneesmiddel soek (Tabel 2). Knaagdiere verhoog intraveneuse of mondelinge selfadministrasie van dwelms met uitgebreide toegang tot die middels en tydens onttrekking uit die afhanklike toestand, gemeet aan beide verhoogde geneesmiddeladministrasie en verhoogde werk om die geneesmiddel te verkry. Sodanige verhoogde selfadministrasie in afhanklike diere is waargeneem met kokaïen, metamfetamien, nikotien, heroïen en alkohol (Ahmed et al., 2000; Ahmed en Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell en Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Hierdie model sal 'n sleutelelement wees vir die evaluering van die rol van breinstresisteme in verslawing soos hieronder uiteengesit.

Dieremodelle van drang (beheptheid / afwagting stadium) behels die herinstelling van dwelm wat die uitsterf van die dwelms self soek, deur middel van aanwysings wat verband hou met die geneesmiddel, en van blootstelling aan stressors (Shaham et al., 2003) (Tabel 1). Geneesmiddel-geïnduseerde herinstelling behels eers uitsterwing en dan 'n priming-inspuiting van die geneesmiddel. Latency om te reageer of die hoeveelheid reageer op die voorheen gebluste hefboom is veronderstel om die motivering vir dwelmversoekende gedrag te weerspieël. Net so kan dwelm-gekoppelde of dwelmverwante stimuli dwelm-soekende gedrag herhaal (cue-induced reinstatement). Stres-geïnduseerde herinstelling behels die aanwending van akute stressors wat dwelms-soekende gedrag opdoen in diere wat uit die dwelm geblus is. Hierdie stressors kan fisiese stressors insluit soos voetskok, sielkundige stressors soos selfbeheersing, of farmakologiese stressors soos yohimbien (Shaham et al., 2003). By rotte met 'n geskiedenis van afhanklikheid, kan uitgerekte onthouding gedefinieer word as 'n tydperk nadat akute fisiese onttrekking verdwyn het, waar die verhogings in etanolinnames oor die basislyn en verhoogde stresresponsiviteit voortduur (bv. 2-8 weke na afname van chroniese etanol). Uitgebreide onthouding is gekoppel aan verhoogde drempels vir breinbelonings en toenames in sensitiwiteit vir angsagtige gedrag wat na aanleiding van akute onttrekking aan diere met 'n geskiedenis van afhanklikheid blyk. Stres-geïnduceerde herstel van dwelm soek en stres-geïnduseerde herstel van angs-agtige state tydens uitgerekte onthouding sal in die huidige resensie gebruik word om die rol van die brein stres stelsels in die beheptheid-afwagting (drang) stadium van die verslawing siklus (Tabel 2).

Die proefskrif van hierdie oorsig is dat 'n belangrike element van die verslawingproses 'n diepgaande interaksie met breinstresisteme behels en disregulering van breinweerstelsels om die negatiewe emosionele toestand te skep wat die kragtige motivering vir dwelmsoektog word wat verband hou met dwanggebruik in die onttrekking / negatiewe invloed en beheptheid / afwagting (drang) stadiums van die verslawing siklus. Chroniese gebruik van dwelmmiddels is lank reeds geassosieer met oordrewe reaksies op stressors, en hierdie oordrewe reaksies dra by tot verslawing (Himmelsbach, 1941). Afbakening van sleutelelemente van nie net hormonale maar ook breinstres neurokringe het die grondslag gelê vir nuwe insigte in die patofisiologie van verslawing.

1.3. Motivering, Opponentproses en Stres

Motivering is 'n toestand wat gedrag lei in verhouding tot veranderinge in die omgewing (Hebb, 1949) en deel belangrike gemeenskaplike eienskappe met ons konsepte van opwinding (Pfaff, 2006). Motiverende state verkry energie uit die eksterne milieu (aansporings) of interne milieu (sentrale motiewe state of dryf). As sodanig is motivering of motiverende toestande nie konstant nie en wissel oor tyd, maar is lank reeds veronderstel om homeostatiese beperkings te hê. In die konteks van temporale dinamika, het Solomon en Corbit die konsep van motivering met hedoniese, affektiewe of emosionele toestande in verslawing deur die teenstandende prosesteorie van motivering onlosmaaklik gekoppel (Salomo en Corbit, 1974) (Tabel 1).

Meer onlangs is die teorie van die teenstanderproses uitgebrei na die domeine van die neurokringkunde en neurobiologie van dwelmverslawing vanuit 'n fisiologiese perspektief (Koob en Le Moal, 2008). Teenwerkende prosesse soos teenstandersproses wat deel vorm van die normale homeostatiese beperking van beloningsfunksie, word veronderstel om nie terug te keer na die normale homeostatiese reeks nie en sodoende die beloningstekorte wat prominent in verslawing is, te produseer. Hierdie teenadaptiewe prosesse is veronderstel om bemiddel te word deur twee prosesse: binne-stelsel neuroadaptations en tussen-stelsel neuro adaptations (Koob en Bloom, 1988) (Tabel 1).

Vir die huidige resensie word die stelsels geaktiveer as tussen-stelsel neuroadaptations veronderstel om die breinstresstelsels en die brein-antistress-stelsels te betrek. Hierdie stroombane kan ook as 'n antirewante homeostatiese meganisme gekonseptualiseer word (Koob en Le Moal, 2008). In hierdie raamwerk word verslawing gekontekstualiseer as 'n siklus van spiraalvormige dysregulasie van breinbeloning / antirewante meganismes wat geleidelik toeneem, wat daartoe lei dat die dwelm dwingend gebruik word. Die doel van hierdie oorsig is om die neuroadaptational veranderinge wat voorkom in die brein stres en antistress stelsels te ondersoek om die negatiewe emosionele toestand wat motivering vir die kompulsiwiteit van verslawing bied, te verantwoord.

1.4 Hipotalamus-Pituïtêre-Adrenale As

Die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA) -as word gedefinieer deur drie hoofstrukture: die paraventrikulêre kern van die hipotalamus, die anterior lob van die pituïtêre klier en die bynierklier (vir hersiening, sien Turnbull en Rivier, 1997). Neurosekretoriese neurone in die mediale parvocellulêre onderverdeling van die paraventrikulêre kern sintetiseer en los CRF in die portaal bloedvate wat die anterior pituïtêre klier binnedring. Binding van CRF aan die CRF₁ reseptor op pituïtêre kortikotrope veroorsaak die vrystelling van adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) in die sistemiese sirkulasie. ACTH stimuleer op sy beurt glukokortikoïede sintese en afskeiding van die bijnier korteks. Vasopressien vrygestel van parvocellulêre neurone van die paraventrikulêre kern veroorsaak sinergistiese effekte op ACTH-vrystelling wat deur vasopressien V gemedieer word._1b reseptore. Die HPA-as word fyn ingestel deur negatiewe terugvoering van sirkulerende glukortikoïede wat op die glukokortikoïede reseptor optree, 'n sitosoliese proteïen wat optree via die kern- en transkripsiemeganismes, in twee hoofbreinareas: die paraventrikulêre kern en die hippokampus. Die hipofisiotropiese neurone van die paraventrikulêre kern van die hipotalamus word ingewy deur talle afferente projeksies, insluitend van breinstam, ander hipotalamiese kerne en voorhoofse limbiese strukture.

1.5. Uitgebreide Amygdala: Interfaces van Stres en Verslawing

Nuwe funksionele waarnemings het ondersteuning verleen vir die hipotese dat die neuroanatomiese substraten vir baie van die motiverende effekte van opposisieprosesse wat met dwelmafhanklikheid verband hou, 'n gemeenskaplike neurale kringloop behels wat 'n afsonderlike entiteit binne die basale voorkoms vorm, wat die "uitgebreide amygdala" genoem word (Koob en Le Moal, 2001). Die verlengde amygdala verteenwoordig 'n makrostruktuur wat bestaan ​​uit verskeie basale voorhuidstrukture: die bedkern van die stria-terminus, die sentrale mediale amygdala en 'n oorgangsone in die posterior deel van die mediale kernbuis (dws agterste dop) (Heimer en Alheid, 1991). Hierdie strukture het ooreenkomste in morfologie, immunohistochemie en konnektiwiteit, en hulle ontvang afleidende verbindings van limbiese kortikale, hippokampus, basolaterale amygdala, middelbrein en laterale hipotalamus. Die efferente verbindings van hierdie kompleks sluit in die posterior mediale (sublentikulêre) ventrale pallidum, ventrale tegmentale area, verskillende breinstamprojeksies, en miskien mees intrigerende vanuit 'n funksionele oogpunt, 'n aansienlike projeksie aan die laterale hipotalamus (Heimer en Alheid, 1991). Sleutelelemente van die uitgebreide amygdala sluit nie net neurotransmitters in wat verband hou met die positiewe versterkende effekte van misbruikmiddels nie, maar ook belangrike komponente van die breinstresstelsels wat verband hou met die negatiewe versterking van afhanklikheid (Koob en Le Moal, 2005). Die rol van spesifieke neurofarmakologiese meganismes wat verband hou met die breinstresisteme en die uitgebreide amygdala sal in die onderstaande afdelings ondersoek word.

2.1. Cortikotropien-Releasing Factor

Cortikotropien-vrystelling faktor is 'n 41 aminosuur polipeptied wat hormonale, simpatieke en gedragsreaksies aan stressors beheer. Aansienlike CRF-like immunoreaktiwiteit is teenwoordig in die neocortex, uitgebreide amigdala, mediale septum, hipotalamus, thalamus, cerebellum, en outonome middelbrein en agterbrein-kerne (Swanson et al., 1983) (Figuur 1). Die CRF₁ reseptor het 'n oorvloedige wydverspreide uitdrukking in die brein wat beduidend oorvleuel met die verspreiding van CRF en urokortien 1. Die ontdekking van ander peptiede met strukturele homologie, veral die urokortienfamilie (urokortiene 1, -2, en -3), het breë neurotransmitterrolle voorgestel vir die CRF-stelsels in gedrags- en outonome reaksies op stres (Bale en Vale, 2004) (sien aanvullende data aanlyn beskikbaar). Urocortin 1 bind beide aan CRF₁ en CRF₂ reseptore en het 'n ander neuroanatomiese verspreiding as CRF. Die tipe 2 urokortiene, urokortien 2 (Reyes et al., 2001) en urokortien 3 (Lewis et al., 2001), verskil van urokortien 1 en CRF in hul neuroanatomiese, neurofarmakologiese en verspreidingsprofiele en is endogene selektiewe CRF₂ agoniste.

 

Figuur 1

Lokalisering en Projeksies van Brein Spanningstelsels-Cortikotropien-Releasing Factor

CRF in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus beheer die pituïtêre adrenale respons op spanning (Turnbull en Rivier, 1997). Progressiewe veranderinge in die HPA-as word waargeneem tydens die oorgang van akute toediening tot chroniese toediening van dwelmmiddels. Akute toediening van meeste dwelmmiddels in diere aktiveer die HPA-as en kan eers aktiwiteit in die breinmotiveringskringe fasiliteer, dwelmbeloning fasiliteer en sodoende die verkryging van dwelmversoekende gedrag fasiliteer (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza en Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Met herhaalde toediening van kokaïen, opiate, nikotien en alkohol, word hierdie akute veranderinge gestuit of gedisreguleer (Kreek en Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob en Kreek, 2007; Skerp en Matta, 1993; Semba et al., 2004). 'N Vroeë hipotese was dat atipiese responsiwiteit op stressors bygedra het tot die volharding en terugval van siklusse van opioïedafhanklikheid, en daarna is hierdie hipotese uitgebrei na ander dwelmmiddels (Kreek en Koob, 1998).

Belangrik vir die huidige proefskrif kan hoë sirkulerende vlakke van glukokortikoïede terugvoer om die HPA-as af te sluit, maar kan CRF-stelsels in die sentrale kern van die amygdala- en norepinefriestelsels in die basolaterale amigdala wat sensitief is vir gedragsresponse aan stressors (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Alhoewel aktivering van die HPA-as kan die aanvanklike dwelmgebruik en die drank / dronkenskap stadium van verslawing, kan die HPA-aktivering ook lei tot die daaropvolgende aktivering van ekstrahypotalamiese breinstresstelsels wat die onttrekking / negatiewe invloed stadium van verslawing (Kreek en Koob, 1998; Koob en Le Moal, 2005; Koob en Kreek, 2007) (Figuur 2).

 

Figuur 2

Effekte van geneesmiddelonttrekking op CRF-vlakke in die Amygdala

Betekenisvolle bewyse stel nou voor dat brein ekstrahypotalamiese CRF stelsels geaktiveer word tydens die ontwikkeling van alkoholafhanklikheid, en hierdie aktivering het motiverende betekenis. Tydens etanol-onttrekking, verhoog die CRF-vrystelling binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria terminus van afhanklike rotte (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Figure 1B en and2), 2), en hierdie dysregulering van brein-CRF-stelsels word veronderstel om beide die verhoogde angsagtige gedrag en verhoogde etanol-selfadministrasie in verband met etanol-onttrekking te begryp. Ondersteuning van hierdie hipotese, sistemiese CRF₁ antagoniste (Overstreet et al., 2004) of die subtype nie-selektiewe CRF-receptor antagoniste α-heliese CRF_9-41 en D-Phe CRF_12-41 wanneer intracerebroventricularly ingespuit word (Baldwin et al., 1991) of direk in die sentrale kern van die amygdala (Rassnick et al., 1993) verminderde etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag.

Blootstelling aan herhaalde siklusse van chroniese etanoldamp om afhanklikheid te veroorsaak, het 'n aansienlike toename in etanol-inname in rotte, beide tydens akute onttrekking en tydens uitgerekte onthouding (2 weke na-akute onttrekking) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intrakerebroventrikulêre toediening en direkte intrakerebrale toediening in die sentrale kern van die amygdala van 'n CRF₁/ CRF₂ peptied antagonis selektief geblokkeer die afhanklikheid-geïnduseerde toename in etanol self-toediening tydens akute onttrekking (Valdez et al., 2004). Sistemiese inspuitings van klein molekule CRF₁ antagoniste ook die verhoogde etanol inname geassosieer met akute etanol onttrekking geblokkeer (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Figuur 3). 'N CRF₂ Agonis wat in die sentrale kern van die amygdala ingespuit is, het 'n soortgelyke effek gehad in die vermindering van die toename in etanol selfadministrasie wat verband hou met akute onttrekking, wat 'n rol vir CRF voorspel.₂ reseptore teenoorgestelde van CRF₁ reseptore in modulerende etanol inname in afhanklike diere (Funk en Koob, 2007). CRF antagoniste ingespuit intracerebroventricularly of sistemies ook geblokkeer die potensiated angs-agtige antwoorde op stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) en die verhoogde etanol selfadministrasie wat geassosieer word met uitgerekte onthouding (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Geen van die CRF-antagoniste het enige effekte op etanol selfadministrasie in nie-afhanklike rotte gehad (Valdez et al., 2004). Hierdie data dui op 'n belangrike rol vir CRF, hoofsaaklik binne die sentrale kern van die amygdala, om die verhoogde selfadministrasie wat met afhanklikheid geassosieer word, te bemiddel.

 

Figuur 3

Effek van CRF₁ Receptor Antagonist op Alkohol en Nikotien Self-Administrasie in afhanklike rotte

Toenemende uitdrukking van CRF₁ reseptore word geassosieer met stres-geïnduseerde etanol inname in Maartigian Sardinian (msP) alkohol-voorkeur rotte (Hansson et al., 2006) asook in nie-geselekteerde diere in 'n postafhanklike staat (Sommer et al., 2008). In die geneties gekose msP ratlyn is hoë etanolvoorkeur gekorreleer met 'n genetiese polimorfisme van die crhr1 promotor en 'n toename in CRF₁ digtheid in die amygdala sowel as verhoogde sensitiwiteit vir stres en verhoogde sensitiwiteit vir 'n CRF₁ antagonis (Hansson et al., 2006). By nie-geselekteerde rotte wat blootgestel word aan herhaalde siklusse van etanol dwelm en afhanklikheid, 'n CRF₁ antagonis geblokkeer die verhoogde etanol inname geassosieer met uitgerekte onthouding, 'n effek wat saamgeval het met upregulation van die CRF₁ geen en downregulasie van die CRF₂ geen in die amygdala (Sommer et al., 2008). Adolessente is homosigoties vir die C-allel van R1876831 wat op 'n intron geleë is wat potensieel transkripsie van die CRF kan beïnvloed.₁ reseptien-gen het meer alkohol per geleentheid gedrink en het hoër lewenslange pryse van swaar drink in verhouding tot negatiewe lewensgebeure as vakke wat die T-allel (Blomeyer et al., 2008). Hierdie resultate dui op die opwindende moontlikheid dat sekere enkel-nukleotied polimorfismes in die menslike bevolking die kwesbaarheid van sekere subtipes van oormatige drink sindrome kan voorspel en, miskien meer opwindend, kan die responsiviteit voorspel vir die gebruik van CRF reseptor antagoniste in die behandeling van alkoholisme.

Soortgelyke interaksies met CRF is waargeneem met die afhanklikheid wat verband hou met kokaïen, heroïen en nikotien. Chroniese toediening van kokaïen produseer 'n angsagtige respons wat geblokkeer word deur intracerebroventrikulêre toediening van 'n CRF₁/ CRF₂ antagonis (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). 'N CRF₁/ CRF₂ peptied antagonis ingespuit in die sentrale kern van die amygdala en sistemiese toediening van CRF₁ antagoniste geblokkeer gekondisioneerde plek aversie geassosieer met presipiteerde opiaat onttrekking (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioïedonttrekking het ook CRF-vrystelling in die amygdala verhoog, gemeet deur in vivo mikrodialise (Weiss et al., 2001). CRF₁ knockout muise versuim het om gekondisioneerde plek aversie te wys op opioïed onttrekking en versuim het om 'n opioïed-geïnduceerde toename in dynorphin mRNA in die nucleus accumbens te toon (Contarino en Papaleo, 2005). 'N CRF-antagonis wat intracerebroventrikulêr ingespuit is, het die anxiogeniese effekte van onttrekking van bolusinjecties van nikotien (Tucci et al., 2003). Die anxiogene-agtige effekte van neerslagde onttrekking uit chroniese nikotien is ook geblokkeer deur 'n CRF₁ reseptor antagonis (George et al., 2007) (Figuur 2). 'N CRF₁/ CRF₂ Peptide-antagonis het ook die nikotien-onttrekking-geïnduseerde toename in breinbeloningsdrempels geblokkeer (Bruijnzeel et al., 2007). Deurlopende toegang tot intraveneuse selfadministrasie van kokaïen vir 12 uur, opioïedonttrekking, neerslag en nikotienonttrekking het CRF-vrystelling in die amygdala tydens die onttrekking verhoog, gemeet deur in vivo mikrodialise (Richter en Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Figuur 2). Sistemiese toediening van CRF₁ antagoniste omgekeer die verhoogde selfadministrasie van kokaïen, heroïen en nikotien wat verband hou met uitgebreide toegang (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla, en GFK, ongepubliseerde data).

Die rol van CRF in stres-geïnduseerde herinstelling van dwelmsoektog volg 'n patroon van resultate soortgelyk aan sy rol in die angsagtige effekte van akute onttrekking en afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in dwelminname (vir resensies, sien Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Figuur 1B). Gemengde CRF₁/ CRF₂ antagoniste ingespuit intracerebroventricularly en / of CRF₁ klein molekule antagoniste geblokkeer stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen, opiaat, alkohol en nikotien inname (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu en Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Hierdie effekte is gerepliseer met intracerebrale inspuitings van 'n gemengde CRF₁/ CRF₂ antagonis of klein molekule CRF₁ antagonis in die bedkern van die stria terminus, mediane raphe en ventrale tegmentale area, maar nie die amygdala of nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb en Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), wat daarop dui dat verskillende terreine, soos die bedkern van die stria terminale, mediane raphe en ventrale tegmentale area, belangrik kan wees vir stresgeïnduceerde terugval, in teenstelling met die rol van CRF in afhanklikheidsgeïnduceerde dwelm-selfadministrasie wat is gelokaliseer na die sentrale kern van die amygdala (Funk et al., 2006).

Samevattend speel die ekstrahypothalamiese CRF-stelsels 'n rol om die angsagtige effekte van akute onttrekking, die toename in dwelmafhanklikheid wat verband hou met afhanklikheid en stresinducerende herinstelling vir alle belangrike misbruikmiddels insluitend psigostimulante, opioïede, etanol, nikotien, en (met beperkte studies) cannabinoïede. Baie van hierdie effekte is gelokaliseer na die verlengde amygdala, en akute onttrekking van alle belangrike misbruikmiddels het CRF-vrylating in die sentrale kern van die amygdala, gemeet deur in vivo mikrodialise, toegeneem (Figure 1B en and2) .2). Hierdie patroon van resultate dui op 'n belangrike rol vir CRF in die bemiddeling van die negatiewe emosionele toestande wat motiverende betekenis het in die handhawing van die afhanklike staat (Koob en Le Moal, 2005; Bruijnzeel en Gold, 2005).

2.2. norepinefrien

Norepinefrien is 'n goed gevestigde neurotransmitter in die sentrale senuweestelsel met wydverspreide verspreiding dwarsdeur die brein (Figuur 4) en het hipoteses in opwekking, aandag, stres, angs en affektiewe versteurings (sien aanvullende data). Sel liggame vir die brein norepinefriestelsels kom in die dorsale pons en breinstam. Die lokus coeruleus in die dorsale pons is die bron van die dorsale noradrenergiese baan na die cortices en hippocampus, en die breinstamprojeksies kom in die ventrale noradrenergiese bundel om die basale voorhoede en hipotalamus in te sluit.

 

Figuur 4

Lokalisasies en projeksies van breinstresisteme-norepinefrien

Norepinefrien bind aan drie verskillende families van reseptore-α₁, α₂, en β-adrenerge-elk met drie reseptor subtipes (Rohrer en Kobilka, 1998). Die α₁ reseptor familie bestaan ​​uit α_1a, α_1b, en α_1d. Elke subtipe aktiveer fosfolipase C en α₂ en word gekoppel aan die inositolfosfaat-tweede boodskapperstelsel via die G-proteïen G_q. 'N Sentraal aktiewe α₁ reseptor antagonis wat gebruik word in dwelmafhanklikheid navorsing is prazosin. Die α₂ familie bestaan ​​uit α_2a, α_2b, en α_2c. Elke subtipe inhibeer adenylaat siklase via koppeling aan die inhibitor G-proteïen G_i. Twee α₂ dwelms wat algemeen in dwelmafhanklikheidsnavorsing gebruik word, is die α₂ agonis klonidien en die α₂ antagonist yohimbine. Omdat die α₂ reseptor is veronderstel om presynapties te wees, hierdie geneesmiddels inhibeer en fasiliteer noradrenerge funksie onderskeidelik. Die β-adrenerge reseptor familie bestaan ​​uit β₁, β₂, en β₃. Elke subtipe aktiveer adenylaatsiklase via koppeling aan die G-proteïen G_s. Min β-adrenerge middels is ondersoek in dwelmafhanklikheidsnavorsing, met die uitsondering van die β-adrenerge antagonis propranolol, vermoedelik as gevolg van swak brein biobeskikbaarheid.

Presipiteerde morfien onttrekking verhoog die norepinefrien vrylating in die sentrale kern van die amygdala en bedkern van die stria terminalis (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Die noradrenerge α₂ agonis klonidien, 'n funksionele norepinefrien antagonis met presynaptiese aksies, het die onderdrukking geblokkeer om te reageer op voedsel tydens opioïedonttrekking, 'n mate van die motiverende komponent van opioïedonttrekking (Sparber en Meyer, 1978) en die aversive stimulus effekte (gekondisioneerde plek aversies) van opioïed onttrekking (Schulteis et al., 1998). Verhoogde angsagtige gedrag is tydens kokaïen- en morfienonttrekking by rotte waargeneem en is geblokkeer deur die β-adrenerge antagoniste propranolol en atenolol (Harris en Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Soortgelyke effekte is waargeneem met direkte inspuitings van 'n β-adrenerge antagonis direk in die sentrale kern van die amygdala (Rudoy en van Bockstaele, 2007). Norepinefrien funksionele antagoniste (β₁ antagonis en α₂ agonis) ingespuit in die laterale bedkern van die stria terminale geblokkeerde neerslag opiate onttrekking-geïnduseerde plek aversies (Delfs et al., 2000), en β-adrenerge antagoniste het soortgelyke effekte geproduseer wanneer dit ingespuit word in die sentrale kern van die amygdala (Watanabe et al., 2003). Studies wat die effekte van norepinefrien effekte gelokaliseer het tydens die opioïedonttrekking, het getoon dat ventrale noradrenergiese bundelletsels die opioïedonttrekking verswak het (Delfs et al., 2000), maar byna voltooi laesies van die dorsale noradrenerge bundel van die lokus coeruleus met die neurotoxien 6-hidroksiedopamien, het die plek afkeer wat deur opioïed-onttrekking veroorsaak isCaille et al., 1999). In ooreenstemming met die studies van die aversiewe effekte van opioïedonttrekking, is die α₁ norepinefrien antagonis prazosin verminder selfmidding by heroïen in afhanklike rotte met uitgebreide toegang (Greenwell et al., 2008). Prazosin het ook selektief die toenemende motivering vir intraveneuse selfbeheersing van kokaïen selektief geblokkeer op 'n progressiewe verhoudingskedule by rotte met uitgebreide toegang tot die middel ('n prosedure wat veronderstel word om afhanklikheid te produseer) (Wee et al., 2008). Die uitgebreide toegangsratte het 'n afname in neurone met α gehad₁ adrenergies-like immunoreaktiwiteit in die bedkern van die stria terminusse, wat daarop dui dat die α₁ Noradrenerge stelsel in die bedkern van die Stria Terminalis kan ook betrokke wees by die afhanklikheid van kokaïen (Wee et al., 2008).

Aansienlike bewyse het ook opgehoop om te suggereer dat sentrale noradrenerge stelsels by diere en mense geaktiveer word tydens akute onttrekking uit etanol en kan motiverende betekenis hê. Alkoholonttrekking by mense word geassosieer met die aktivering van noradrenerge funksie, en die tekens en simptome van alkoholonttrekking by mense word geblokkeer deur postsynaptiese β-adrenerge blokkade (Romach en Verkopers, 1991). Alkoholonttrekkingstekens word ook in diere geblokkeer deur toediening van α₁ antagoniste en β-adrenerge antagoniste en selektiewe blokkade van norepinefriensintese (Trzaskowska en Kostowski, 1983). In afhanklike rotte, die α₁ antagonist prazosin selektief geblokkeer die verhoogde drink wat geassosieer word met akute onttrekking (Walker et al., 2008). Dus, konvergerende data dui daarop dat ontwrigting van noradrenerge funksie blokke etanol versterking, dat noradrenerge neurotransmissie verhoog word tydens etanol onttrekking, en dat noradrenerge funksionele antagoniste aspekte van etanol onttrekking kan blokkeer.

Chroniese nikotien selfadministrasie (23 hr toegang) verhoog die norepinefrien vrystelling in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus en die amygdala, gemeet deur in vivo mikrodialise (Fu et al., 2001, 2003). In die laat instandhoudingsfase van 23 uur se toegang tot nikotien, is die noradrenalien vrystelling egter nie meer verhef in die amygdala nie, wat 'n mate van desensibilisering / toleransie-effek aandui (Fu et al., 2003).

Die rol van norepinefrien in stres-geïnduseerde herinstelling volg ook 'n patroon van resultate soortgelyk aan sy rol in die angsagtige effekte van akute onttrekking en afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in dwelminname (vir resensies, sien Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Die α₂ adrenerge agonist klonidien verminder stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen, opiaat, alkohol en nikotien soek (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). Die α₂ antagonis yohimbine herstel dwelms soek (Lee et al., 2004). Beperkte studies met intracerebrale inspuitings het ook die effekte van funksionele blokkade van norepinefriensisteem gelok op stres-geïnduseerde herinstelling van morfien-gekondisioneerde plekvoorkeure na die bedkern van die stria terminalis (Wang et al., 2001). β-adrenerge antagoniste wat stelselmatig toegedien word, het ook stresgeïnduceerde herinstelling van kokaïen soek (Leri et al., 2002).

2.3. Dynorphin / K Opioïde Stelsel

Dinorforfe is opioïede peptiede wat afkomstig is van die prodynorfienvoorloper en bevat die leucien (leu) -kekefalien-volgorde by die N-terminale gedeelte van die molekuul en is die vermeende endogene ligande vir die K-opioïed-reseptor (Chavkin et al., 1982). Dinorforfe het wydverspreide verspreiding in die sentrale senuweestelsel (Watson et al., 1982) (Figuur 5) en speel 'n rol in 'n wye verskeidenheid fisiologiese stelsels, insluitend neuro-endokriene regulering, pynregulering, motoriese aktiwiteit, kardiovaskulêre funksie, respirasie, temperatuurregulering, voedingsgedrag en stresresponsiwiteit (Fallon en Leslie, 1986) (sien aanvullende data). Moontlike produkte van prodynorfienverwerking sluit in doporfien A (1-17), dynorphin A (1-8) en dynorphin B (1-29). Immunocytochemiese verspreiding van dynorphine A en -B toon betekenisvolle selliggame en terminale in verslawingsverwante breinareas soos die nucleus accumbens, die sentrale kern van die amygdala, bedkern van die stria terminus en hipotalamus (Fallon en Leslie, 1986). Dinorforfe bind aan al drie die opioïde reseptore, maar toon 'n voorkeur vir κ reseptore (Chavkin et al., 1982). Aktivering van die dynorphine / κ-reseptorstelsel lewer aksies soortgelyk aan ander opioïede, maar dikwels aksies wat teenoor dié van μ-opioïed-reseptore in die motiveringsdomein is, waarin duiworfiene afwykende disphoriese effekte by diere en mense veroorsaak (Shippenberg et al., 2007).

 

Figuur 5

Lokalisering en Projeksies van Brainstress Systems-Dynorphin

Dynorphine is lank reeds veronderstel om negatiewe emosionele toestande te bemiddel. K receptor agoniste produseer plek afersies (Shippenberg et al., 2007) en depressie en disfunksie by mense (Pfeiffer et al., 1986). Die aktivering van die dynorphinsisteme in die nukleusakkapels is lank reeds geassosieer met die aktivering van die dopamienstelsels deur kokaïen en amfetamien. Aktivering van dopamien D₁ reseptore stimuleer 'n kaskade van gebeure wat uiteindelik lei tot cAMP reaksie-element bindende proteïen (CREB) fosforilering en daaropvolgende veranderinge in geen-uitdrukking, veral die aktivering van die uitdrukking van protakykinien- en prodynorfien-mRNA. Die daaropvolgende aktivering van dynorfiene stelsels kan bydra tot die disfororiese sindroom wat verband hou met kokaïenafhanklikheid en ook terugvoering om dopamien vrystelling te verminder (Nestler, 2005). Aktivering van dynorfiene stelsels kan ook 'n disforiese komponent van stres bemiddel (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Die bewyse vir 'n rol van die dynorphine / K opioïdestelsel in die neuroadaptiewe aksies van ander dwelmmiddels is gebaseer op biochemiese en antagonistiese studies. Substantiewe bewyse dui daarop dat dynorphienpeptied en geenuitdrukking geaktiveer word in die striatum, ventrale striatum en amygdala tydens akute en chroniese toediening van kokaïen en alkohol (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Chroniese bingepatrone van kokaïenadministrasie verhoog μ en κ opioïede reseptor digtheid in die kern accumbens, cingulate korteks en basolaterale amygdala (Unterwald et al., 1994).

'N Hoogs selektiewe K-agonis, wat chronies deur middel van minipomp toegedien word, het die alkohol-deprivasie-effek by rotte met langtermyn-etanol-ervaring versterk, maar akute inspuiting van 'n K-antagonis het geen effek gehad nie. Dit dui daarop dat die drink van etanol 'n poging kan wees om die aversiewe effekte van κ agoniste (Holter et al., 2000). Direkte ondersteuning vir die hipotese dat dynorfine deel is van die negatiewe emosionele stelsels wat in afhanklikheid gewerf word, is die waarneming dat nie-binaltorfimien, wanneer dit intracerebroventrikulêr of sistematies geïnspireer is, self-toediening van etanol in afhanklike maar nie in nie-afhanklike diere geblokkeer het nie (Walker en Koob, 2008; BM Walker en GFK, ongepubliseerde data). K knockout-muise het ook minder etanol gedrink in 'n twee-bottel keusetoets met gebruik van stygende dosisse etanol (Kovacs et al., 2005).

Opiate-onttrekking het getoon dat die dinorfdale dermorfienvlakke verhoog (Rattan et al., 1992) en kern accumbens (Turchan et al., 1997). Diere met 'n geskiedenis van heroïen-selfadministrasie het verhoogde vlakke van dynorfine A en -B in die striatum op 'n tydspunt gehad net voor die volgende geskeduleerde selfadministrasie sessie (Cappendijk et al., 1999). Intracerebroventricular dynorphin 'n Behandeling het heroïen gestimuleerde dopamien vrylating verminder en die heroïen selfadministrasie in daaglikse 5 uur sessies aansienlik toegeneem, terwyl 'n κ-antagonis die teenoorgestelde effekte gehad het (Xi et al., 1998).

Stres verhoog die dinorforfaktiwiteit, wat 'n potensiële interaksie met CRF-stelsels voorstel. Blokkeer van dynorfine-aktiwiteit, hetsy via κ-reseptorantagonisme of prodynorfien-ontwrigting, geblokkeer stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-geïnduseerde plekvoorkeur in muise (McLaughlin et al., 2003) en geblokkeer stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soek gedrag (Beardsley et al., 2005). Gedwonge swemspanning en onafwendbare voetskok het plek-afersies in muise geproduseer wat deur 'n K-antagonist- en dynorfine-knockout geblokkeer is, en hier is CRF voorgestel om sy aversive effek via 'n CRF te produseer.₂ reseptor-dinorforf interaksie (Land et al., 2008). Bewyse bestaan ​​ook dat die herstel van dwelm-soekende gedrag via die aktivering van K opioïed reseptore deur CRF bemiddel word, en K-agonist-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek is geblokkeer deur 'n CRF₁ antagonis (Valdez et al., 2007). So, die dynorphin / κ stelsel simuleer stresor toediening in diere in die vervaardiging van aversive effekte en induksie dwelms-soek gedrag, en hierdie aversive reaksie kan behels wederkerige interaksies met nucleus accumbens dopamien en die brein ekstrahypothalamus CRF stelsel.

2.4. orexine

Oreksien (ook bekend as hipokretien) -bevattende neurone lei uitsluitlik van die laterale hipotalamus en word wyd deur die brein geprojekteer (Peyron et al., 1998), met 'n digte innervering van anatomiese terreine wat betrokke is by die regulering van opwinding-, motivering- en spanningstoestande (Baldo et al., 2003) (Figuur 6) (sien aanvullende data). Orexin A en orexin B het aksies wat bemiddel word deur twee G-proteïengekoppelde reseptore, OX₁ en OX₂ (ook verwys as hypokretien 1 en -2, onderskeidelik, maar orexien A, orexien B, OX₁, en OX₂ is die aanvaarde Internasionale Unie van Farmakologie naamgewing). OX₁ het hoër affiniteit vir orexien A, en OX₂ het gelyke affiniteit vir beide orexin A en -B (Sakurai et al., 1998). Die orexieneuropeptiede orexien A en orexien B interaksie met noradrenerge, cholinergiese, serotonergiese, histaminerge en dopaminerge stelsels, benewens die HPA-as, om slaapwakker regulering, energie homeostase en motiverende, neuro-endokriene en kardiovaskulêre funksies te bemiddel (Sutcliffe en de Lecea, 2002).

 

Figuur 6

Lokalisasies en projeksies van breinstresisteme-oreksien (hipotretien)

'N rol vir die orexin stelsels in die neuroadaptive prosesse gekoppel aan afhanklikheid is veronderstel op grond van 'n brein arousal-stress funksie. Orexienneurone is betrokke by dwelmsoektogte. Orexienneurone in die laterale hipotalamus word geaktiveer deur leidrade wat verband hou met belonings, soos voedsel of dwelms, en eksogene stimulasie van laterale hipotalamese-oreksienneone herstel dwelm-soekende gedrag in knaagdiere (bv.Harris et al., 2005). Inspuiting van 'n OX₁ antagonis het die plekvoorkeur wat deur morfien geproduseer word, verminder (Narita et al., 2006).

Met behulp van 'n intraveneuse kokaïen-selfadministrasiemodel, het die toediening van orexien A 'n vroeë blinde kokaïen-soekende gedrag herstel, maar eerder as potensiële beloning het orexin A 'n langdurige breinbeloningstekort veroorsaak (Boutrel et al., 2005). Die herinstelling van kokaïen-soekende gedrag deur orexien is ook geblokkeer deur noradrenerge of CRF reseptor antagoniste. Antagonisme van OX₁ reseptore het voetbesoedelde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag by rotte verhoed (Boutrel et al., 2005). Daarbenewens het voetskokstres 'n selektiewe effek op die aktivering van oreksienneurone in die periforniese-dorsomediale hipotalamus opgewek, wat gelei het tot die hipotese dat orexienneurone in die laterale hipotalamus beloningsaktivering / opwekking bemiddel, terwyl orexienneurone in die periforniese-dorsomediale hipotalamus stresaktivering / opwinding / geheue (Harris en Aston-Jones, 2006). Orexin A, moontlik vanaf die perifi- tional-dorsomediale hipotalamus, aktiveer CRF-ekspressiewe neurone in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus en die sentrale kern van die amygdala (Sakamoto et al., 2004). CRF neurone inneem orexienneurone, moontlik uit die uitgebreide amygdala (Winsky-Sommerer et al., 2004), wat 'n nuwe wederkerige stresaktiveringstelsel voorstel. Algehele, hierdie resultate dui op 'n dinamiese verhouding tussen orexin en beloning / stres paaie in die regulering van die herinstelling van voorheen geblus dwelms-soek gedrag. Studies oor die rol van spesifieke orexienpeptiedreseptore en spesifieke breinsterreine oor die motiveringsaspekte van dwelmafhanklikheid bly ondersoek.

2.5. vasopressien

Die neuro-hipofosiale peptied vasopressien het aksies in die sentrale senuweestelsel, benewens sy klassieke rol as 'n antidiuretiese hormoon wat van die posterior-pituïtêre afkomstig is (sien aanvullende data). Vasopressien word wyd versprei in die brein buite die hipotalamus, en die hoogste vasopressin konsentrasies is in die suprachiasmatiese en supraoptiese kerne, maar aansienlike vlakke is ook waargeneem in die septum en locus coeruleus (Figuur 7). Vasopressienneurone wat die verlengde amygdala inneem, word veronderstel om af te lei van selliggame in die mediale bedkern van die stria terminalis (de Vries en Miller, 1998). Vasopressin bind aan drie verskillende G-proteïengekoppelde reseptor subtipes: V_1a, V_1b, en v₂. Die V₂ reseptor word byna uitsluitlik in die nier uitgedruk, waar dit die antidiuretiese werking van vasopressien bemiddel. Die V_1a En v_1b reseptore word na die brein gelokaliseer, en die verspreiding van vasopressienreseptorbinding is prominent in die uitgebreide amygdala met die rat, met hoë konsentrasies in die laterale en suprakapsulêre bedkern van die stria terminus, die sentrale kern van die amygdala en die dop van die kern accumbens (Veinante en Freund-Mercier, 1997).

 

Figuur 7

Lokalisering en Projeksies van Breinspanningstelsels-Vasopressin

Vasopressin mRNA vlakke is selektief verhoog in die amygdala tydens vroeë spontane onttrekking van heroïen, en 'n selektiewe V_1b reseptor antagonis, SSR149415, geblokkeer voetskok-geïnduceerde herstel van heroïne-soek gedrag, wat daarop dui dat vasopressin stelsels in die amygdala kan 'n belangrike komponent van die aversive emosionele gevolge van opioïde onttrekking (Zhou et al., 2008). Langdurige of chroniese etanol blootstelling het vasopressienagtige immunoreaktiwiteit in die hipotalamus en die bedkern van die stria terminale projeksie na die laterale septum verminder (Gulya et al., 1991). 'N Selektiewe V_1b reseptor antagonis dosisafhanklik geblokkeer die toename in etanol self-toediening tydens onttrekking in afhanklike rotte, maar het geen effek in nie-afhanklike diere (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstrak). Tot op datum het min studies die motiverende effekte van vasopressienantagoniste in diermodelle van afhanklikheid of stresinduceerde herinstelling met ander dwelmmiddels ondersoek. Die literatuur wat daarop dui dat V_1b antagoniste het anxiolytiese-agtige profiele (sien aanvullende data) en dat vasopressien en sy reseptore hoogs uitgedruk word in die uitgebreide amigdala, verleen aan die hipotese dat vasopressienstelsels in die uitgebreide amygdala 'n rol kan speel in die verhoogde alkoholinname wat met afhanklikheid geassosieer word.

3.1. Neuropeptide Y

Neuropeptide Y (NPY) is 'n 36 aminosuur polipeptied met kragtige orexigeniese en anxiolytiese-aktiewe aksies (sien Aanvullende Data). NPY word wyd versprei oor die sentrale senuweestelsel, maar met hoë konsentrasies in die verlengde amygdala (Adrian et al., 1983) (Figuur 8). Meervoudige NPY-reseptor subtipes is geïdentifiseer, met die Y₁ en Y₂ subtipes wat die meeste betrokke is by stres- en dwelmaksies. Die Y₁ reseptor het 'n wye verspreiding in die rotbrein, waar dit die meeste voorkom in die korteks, olfaktoriese tuberkel, hippokampus, hipotalamus en thalamus (Parker en Herzog, 1999). Die verspreiding van Y₂ reseptore is soortgelyk aan dié van Y₁ reseptore, alhoewel Y₂ reseptor uitdrukking is minder volop in die korteks en thalamus en meer volop in die hippocampus (Parker en Herzog, 1999). Y₁ Reseptore word veronderstel om postsynapties en Y te wees₂ reseptore presynapties (Heilig en Thorsell, 2002).

 

Figuur 8

Lokalisering en Projeksies van Brein Antistress Systems-Neuropeptide Y

NPY toegedien intracerebroventricularly blocked ethanol withdrawal (Woldbye et al., 2002). Daaropvolgende studies met behulp van diermodelle van afhanklikheidsgeïnduceerde drink in knaagdiere het getoon dat NPY intracerebroventrikulêr verminderde toegangsinhoud in Wistar-rotte toegedien het as hulle 'n geskiedenis van alkoholafhanklikheid gehad het wat veroorsaak is deur chroniese intermitterende blootstelling aan alkoholdamp (Thorsell et al., 2005). Intracerebroventricularly administered NPY ook onderdruk alkohol inname in rotte selektief geteel vir 'n hoë alkohol voorkeur, maar het nie alkohol inname in hul lae alkohol voorkeur-eweknieë verander (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Die onderdrukkende effekte van intracerebroventricularly NPY toegedien op etanol wat in P-rotte gedrink word, word verbeter en verleng ná periodes van opgelegde alkoholafhanklikheid (Gilpin et al., 2003). Intracerebroventrikulêre toediening van NPY het nie 'n invloed gehad op beperkte toegang nie-afhanklike alkoholinname deur Wistar-rotte (Badia-Elder et al., 2001).

Gegee die bewyse dat die anti-angs-agtige effekte van NPY bemiddel word deur die sentrale of basolaterale amygdala-kompleks (Heilig et al., 1994), 'n logiese webwerf vir die ondersoek van die NPY-geïnduseerde afname in oormatige etanolinname is die sentrale kern van die amygdala. Etanol-onttrekking het NPY-proteïen in die sentrale en mediale kern van die amygdala verminder (Roy en Pandey, 2002). Infusie van 'n virale vektor wat prepro-NPY enkodeer, direk in die sentrale kern van die amygdala, verminder die aanhoudende alkohol wat deur Long Evans-rotte gedrink word wat angsagtige gedrag in die verhoogde doolhof vertoon (Primeaux et al., 2006). In Wistar-rotte met 'n geskiedenis van afhanklikheid en meervoudige onthoudingsperiodes, het virus-geïnduksieerde Amygdala NPY-ooruitdrukking angsagtige gedrag verminder en langtermyn-onderdrukking van alkoholgebruik veroorsaak (Thorsell et al., 2007). In P-rotte met 'n lang geskiedenis van alkoholverbruik, het infusies van NPY direk in die sentrale kern van die amygdala-onderdrukte alkohol slegs in P-rotte gedrink wat onderworpe was aan periodes van opgelegde alkoholafhanklikheid (Gilpin et al., 2008). P rotte het getoon dat laer basale vlakke van NPY in die sentrale kern van die amygdala en korrelasioneel hoër angsagtige gedrag in vergelyking met alkohol-nie-voorkomende rotte is (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Verhogings in NPY-aktiwiteit in die sentrale kern van die amygdala, geproduseer via veranderings in CREB-funksie of direkte toediening van NPY, verminderde etanolinname en angsagtige gedrag in P-rotte met 'n kort geskiedenis van selfadministrasie (Pandey et al. 2005). Eksogene NPY wat in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, het ook alkoholafhanklike rottings aansienlik verminder, maar nie in nie-afhanklike kontrole (Gilpin et al., 2008), wat bevestig die resultate waargeneem met virale vektor-geïnduseerde induksie van NPY aktiwiteit (Thorsell et al., 2007).

Beide Y₁ en Y₂ reseptor subtipes is betrokke by die oormatige drink wat verband hou met alkoholafhanklikheid. Y₁ reseptor knockout muise toon verhoogde alkohol verbruik (Thiele et al., 2002). In teenstelling hiermee, Y₂ reseptor knockout muise drink aansienlik minder alkohol (Thiele et al., 2004). Farmakologiese studies het die blokkade van Y bevestig₁ reseptore verhoog etanol inname in C57BL / 6 hoë drink muise (Sparta et al., 2004) en blokkade van Y₂ reseptore verminder etanol inname in afhanklike diere (Rimondini et al., 2005) en in diere wat op etanol in 'n soet oplossing reageer (Thorsell et al., 2002). Y₁ knockout muise en Y₁ antagoniste toon 'n anxiogene-agtige profiel, en Y₂ knockout muise en Y₂ antagoniste toon 'n anxiolyties-agtige profiel, wat 'n belangrike skakel bied tussen die NPY-stelsel, angsagtige antwoorde en alkoholinname in afhanklike diere (Valdez en Koob, 2004). Saam met die uitgebreide werk in afhanklike diere, dui hierdie studies daarop dat die NPY-stelsel die impak daarvan op drink tydens die oorgang van nie afhanklik tot afhanklike drink kan verander nie.

Hierdie studies dui daarop dat beide konstitutiewe en alkoholgeïnduceerde veranderinge in NPY-aktiwiteit in die amygdala betrokke kan wees, nie net by die bemiddeling van angsagtige antwoorde nie, maar ook in die motiverende effekte van etanolafhanklikheid. Een hipotese is dat verminderde aktiwiteit van NPY, parallel met verhoogde aktiwiteit van CRF, 'n motiveringsbasis kan bied vir verhoogde alkohol selfadministrasie tydens alkoholonttrekking of uitgerekte onthouding wat oormatige alkoholverbruik dryf (Heilig et al., 1994).

NPY is geïmpliseer in afhanklikheid van ander dwelmmiddels, maar die bestaande literatuur is nie so omvangryk nie. Chroniese heroïenbehandeling het NPY-neuron-aktiwiteit toegeneem wat gemeet is deur immunohistochemie in die thalamiese paraventrikulêre kern en bedkern van die stria terminus (D'Este et al., 2006). NPY toegedien intracerebroventricularly geblokkeer die somatiese tekens van onttrekking van morfien presipiteer deur die opioïde antagonist naloksoon, en hierdie gedragsveranderings was vergesel deur afname in c-FOS uitdrukking in die lokus coeruleus, laterale septal kern, periaqueductale grys, cingulate en frontale kortikale, en septohippocampale kern (Clausen et al., 2001). NPY- en NPY-peptiedanaloë wat intrakerebroventrikulêre afname in naloksoon-presipitêre onttrekking in rotte toegedien het (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin is die endogene ligand vir die nociceptin / orphanin FQ peptide (NOP) reseptor (die aanvaarde International Union on Pharmacology nomenclature; die reseptor is ook na verwys as die orale opioïede reseptor of opioïede reseptor-like-1, of ORL-1 reseptor ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptin is 'n 17 aminosuur polipeptied struktureel verwant aan die opioïde peptied dynorfine A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptin bind nie aan μ, δ, of κ reseptore nie, en geen bekende opioïede bind aan die NOP reseptor nie. Breinkarteringstudies het getoon dat die neuroanatomiese verspreiding van nociceptien en sy reseptor verskillend is van dié van ander opioïede peptiede en waarskynlik plaaslike kortprojeksiekringe verteenwoordig (Neal et al., 1999) (Figuur 9). Die hoogste digtheid van nociceptien en sy reseptor kan gevind word in die korteks, amygdala, bedkern van die stria terminus, mediale prefrontale korteks, ventrale tegmentale area, laterale hipotalamus, kernakkoue en baie breinstamgebiede, insluitende die locus coeruleus en raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Figuur 9

Lokalisering en Projeksies van Brein Antistress Systems-Nociceptin / Orphanin FQ

NOP reseptor agoniste, antagoniste en knockouts het talle funksionele effekte, insluitende die blokkeer van stres-geïnduseerde analgesie, anxiolytiese-agtige effekte, en dwelmbeloning (sien aanvullende data). In ooreenstemming met die rol van nociceptien in stresverwante antwoorde, kan die nociceptienstelsel ook afhanklikheid moduleer deur middel van aksies op brein emosionele stelsels betrokke by die brein stres response. Intracerebroventriculaire behandeling met nociceptien (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) of peptidiese NOP-reseptoragoniste (Economidou et al., 2006) aansienlik verminder etanol verbruik in msP rotte. Hierdie effekte is geblokkeer deur 'n nociceptienantagonis (Ciccocioppo et al., 2003). NOP-knockout-muise wat teruggekeer is op 'n C57BL / 6-agtergrond, toon egter ook afname in etanolverbruik in 'n twee-bottel keusetoets (Sakoori en Murphy, 2008), en sekere regimes van NOP-reseptoragonistadministrasie het etanolinname verhoog (Economidou et al., 2006).

Nociceptin het aansienlik verminder stres-geïnduseerde herinstelling van etanol- (maar nie kokaïen-) soekgedrag in Wistar-rotte (Martin-Fardon et al., 2000) en cue-geïnduceerde herinstelling in msP rotte (Ciccocioppo et al., 2003). Daarbenewens het die aktivering van die NOP-reseptor geïnhibeerde geneesmiddel-geïnduseerde herinstelling van etanol- en morfien-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur by muise geïnhibeer (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) en voorkom terugval-agtige gedrag in die alkoholontnemingmodel in msP-rotte (Kuzmin et al., 2007).

Dus, die aktivering van die nociceptin-stelsel het die akute lonende effekte van misbruikmiddels verminder, gemeet deur plekvoorkeure, geproduseerde antistress-effekte, geblokkeerde etanolverbruik in 'n geneties gekose lyn wat bekend is om hipersensitief te wees vir stressors en verminderde herinstelling van dwelm-soekende gedrag. Ondersoek na die rol van nociceptien in afhanklikheidsgeïnduceerde drink en die lokalisering van sy werkplek vir die effek daarvan op drink, bly vir toekomstige werk.

6.1. Hipotalamus-Pituïtêre-Adrenale as as fasiliteerder

Soos hierbo aangedui, betrek alle dwelmmiddels die HPA-as tydens die verkryging van dwelmopname en weer tydens akute onttrekking uit die geneesmiddel, en beide CRF en vasopressien in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus beheer hierdie response. Aangesien die siklus van dwelmopname en onttrekking egter voortduur, toon die HPA-as-reaksie verdraagsaamheid, maar die herhaalde blootstelling van die brein tot hoë vlakke glukortikoïede kan voortgaan om diepgaande effekte op die ekstrahypotalamiese breinstresisteme te hê. Sterk bewyse dui daarop dat glukokortikoïede die CRF-stelsel in die amygdala "sensitiseer" (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989). Dus, die betrokkenheid van die breinstresisteme kan bydra tot die negatiewe emosionele toestand wat mettertyd verloop na 'n enkele inspuiting van 'n geneesmiddel, maar met herhaalde toediening van geneesmiddels groei mettertyd (of versuim om terug te keer na normale homeostatiese basislyn), in teenstelling na die HPA-as, die opstel van 'n negatiewe versterkingsmeganisme (sien ook die gedeelte "Allostase en Addiction" hieronder). Die HPA-as en glukokortikoïede is dus gekoppel aan hoë responsiwiteit op nuwigheid en fasilitering van beloning in aanvanklike dwelmgebruik en kan ook betrokke wees by potensiële aanpassings in baie dele van die neuraksis, veral in verlengde amygdala-stelsels waar hulle bydra tot die verskuiwing van homeostase tot patofisiologie wat met dwelmmisbruik geassosieer word. Hierdie resultate dui daarop dat aktivering van die HPA-komponent van stres 'n belangrike rol kan speel in die fasilitering van beide beloning en breinstres-neurochemiese stelsels wat by die ontwikkeling van verslawing betrokke is.

6.2. Opponent Proses / Tussen-stelsel Neuro-aanpassings

Soos hierbo gedefinieer, word die teenstanderproses, tussen-stelsel-neuroadaptations (Tabel 1) is veronderstel om die aktivering van die neurotransmitterstelsels wat in hierdie oorsig saamgegroepeer is, as die breinopwekkingsstelsels te groepeer. Dus, die werwing van die CRF-stelsel vind plaas tydens die ontwikkeling van afhanklikheid vir alle dwelmmiddels wat motivering het (mev.Figuur 1B hierbo), maar addisionele tussen-stelsel-neuroadaptasies wat met motiverende onttrekking verband hou, sluit in die aktivering van die dynorphine / κ opioïde-stelsel, norepinefrien breinspanningstelsel, ekstrahypotalamiese vasopressienstelsel, en moontlik die oreksiensisteem. Daarbenewens kan die aktivering van die breinstresisteme nie net bydra tot die negatiewe motiveringsstatus wat geassosieer word met akute onthouding nie, maar kan ook bydra tot die kwesbaarheid vir stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding by mense. Breinweerstelsels, soos NPY en nociceptien, kan egter ook tydens die ontwikkeling van afhanklikheid gekompromitteer word, waardeur 'n meganisme vir die herstel van homeostase verwyder word (Koob en Le Moal, 2008). Hierdie resultate dui daarop dat die motivering om dwelmgebruik tydens afhanklikheid voort te sit, nie net 'n verandering in die funksie van neurotransmitters bevat wat verband hou met die akute versterkende effekte van dwelmmiddels tydens die ontwikkeling van afhanklikheid, soos dopamien, opioïede peptiede, serotonien en GABA, maar ook die werwing van die brein stres stelsels en / of ontwrigting van die brein antistress stelsels (Koob en Le Moal, 2005).

Die neuro-anatomiese entiteit wat hierdie breinopwekkings-stres- en antistress-stelsels integreer, kan die verlengde amygdala wees. Dus, die uitgebreide amygdala kan 'n neuroanatomiese substraat voorstel vir die negatiewe effekte op beloningsfunksie wat deur stres veroorsaak word wat kompulsiewe geneesmiddeladministrasie help (Koob en Le Moal, 2008) (Figuur 10). Die uitgebreide amygdala het 'n rol in die integrasie van emosionele toestande soos die uitdrukking van die gekondisioneerde vreesrespons in die sentrale kern van die amygdala (Phelps en Le Doux, 2005) en emosionele pynverwerking (Neugebauer et al., 2004) (sien hierbo). Die integrasie van data uit verslawing neurobiologie en van die gedrags-neurowetenskap van vrees en pyn dui op 'n ryk substraat vir die integrasie van emosionele stimuli wat verband hou met die opwekkingstens kontinuum (Pfaff, 2006) en bied insigte nie net in die meganismes van emosionele dysregulasie in verslawing nie, maar ook in die meganismes van emosies self.

Die ontwikkeling van die afgryslike emosionele toestand wat die negatiewe versterking van verslawing bestuur, word veronderstel om 'n langdurige, volgehoue ​​plastisiteit in die aktiwiteit van neurale stroombane te betrek wat mediasie motiverende stelsels meebring wat voortspruit uit die werwing van antirewante stelsels wat aversive state bestuur. Die onttrekking / negatiewe invloed Die stadium wat hierbo gedefinieer word, bestaan ​​uit belangrike motiverende elemente, soos chroniese prikkelbaarheid, emosionele pyn, malaise, disfunksie, aleksitiemie, en die verlies van motivering vir natuurlike belonings. Dié karakter word in diere gekenmerk deur toenames in beloningsdrempels tydens onttrekking van alle belangrike misbruikmiddels. Antireward is 'n konsep wat gebaseer is op die hipotese dat breinstelsels in plek is om beloning te beperk (Koob en Le Moal, 1997, 2005, 2008). Aangesien afhanklikheid en onttrekking ontwikkel, word breinwaardige stelsels soos CRF, norepinefrien, dinororfien, vasopressien en moontlik oreksien veronderstel om aangewend te word om stresagtige afkeerstande te produseer (Koob en Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Figuur 10). Die huidige tesis argumenteer ook dat antistress stelsels, soos NPY en orexin wat vermoedelik die stresreaksie buffer, ook in gevaar kan kom. Terselfdertyd vind afname in beloningsfunksie plaas binne die motiveringsbane van die ventrale striatum-verlengde amygdala (Figuur 10). Die kombinasie van afname in beloning neurotransmitter funksie, werwing van antireward stelsels, en kompromie antistress stelsels bied 'n kragtige bron van negatiewe versterking wat bydra tot kompulsiewe dwelms-soek gedrag en verslawing.

6.3. Stresstelsels in terugval

Alhoewel minder ontwikkelde, behalwe in studies met CRF en norepinefrien, kan die breinstresisteme ook bydra tot die kritiese probleem in dwelmverslawing van chroniese terugval, waar verslaafdes terugkeer na kompulsiewe medisyne wat lank na akute onttrekking geneem word. Die beheptheid / afwagting (drang) stadium bestaan ​​uit twee prosesse: uitgerekte onthouding en stres-geïnduseerde terugval. By diere kan uitgerekte onthouding verhoogde sensitiwiteit vir 'n stressor of verhoogde geneesmiddel hê wat lank na akute onttrekking soek. Albei is in alkoholstudies waargeneem (Valdez en Koob, 2004). Met behulp van CRF as 'n voorbeeld in uitgerekte onthouding, word CRF veronderstel om by te dra tot 'n residuele negatiewe emosionele toestand wat 'n basis vir dwelmsopname bied (Valdez et al., 2002; Valdez en Koob, 2004).

Stres-geïnduseerde herinstelling is sterk en bemiddel deur verskillende elemente van dieselfde breinstresstelsels wat in dwelmafhanklikheid betrek word, soos hierbo genoem (vir hersiening, sien Shaham et al., 2000, 2003). In stres-geïnduseerde herinstelling word CRF-stelsels in die bedkern van die stria-terminale geaktiveer wanneer akute stressors terugval veroorsaak (Shaham et al., 2003). CRF antagoniste blok stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen, alkohol en opioïed self-administrasie (Erb et al., 1998; Liu en Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Stres-geïnduseerde herinstelling vind egter onafhanklik plaas van stres-geïnduseerde aktivering van die HPA-as (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Ander brein stres stelsels wat betrokke is by stres-geïnduseerde herinstelling sluit in norepinefrien, orexien, vasopressien en nociceptien (sien hierbo). Dus, die brein stres stelsels kan beide die onttrekking / negatiewe invloed verhoog en beheptheid / afwagting stadium van die verslawing siklus, alhoewel deur verskillende komponente van die uitgebreide amygdala emosionele stelsel (sentrale kern van die amygdala versus bed kern van die stria terminusse, sien hierbo) te betrek, en die dysregulasies wat die negatiewe emosionele toestand van dwelmafhanklikheid uitmaak, duur voort tydens langdurige onthouding om die toon te stel vir kwesbaarheid vir 'n "drang" deur die aktivering van die dwelm-, cue- en stres-geïnduceerde herstel-neurokringe wat nou deur 'n hipofunksionele en moontlik herorganiseerde prefrontale stelsel gedryf word (Volkow en Fowler, 2000).

6.4. Allostase en verslawing

'N Oorhoofse konseptuele raamwerk in hierdie oorsig is dat dwelmafhanklikheid 'n breek verteenwoordig met homeostatiese breinregulerende meganismes wat die emosionele toestand van die dier reguleer. Die aard van betrokkenheid van die breinstres en antistressstelsels wat deur herhaalde selfadministrasie van dwelmmiddels geproduseer word, beweer egter dat die siening van dwelmverslawing wat 'n eenvoudige breuk met homeostase verteenwoordig, nie voldoende is om 'n aantal sleutelelemente van verslawing te verduidelik nie. Dwelmverslawing, soortgelyk aan ander chroniese fisiologiese afwykings, soos hoë bloeddruk, vererger met verloop van tyd, is onderhewig aan beduidende omgewingsinvloede (bv. Eksterne stressors), en laat 'n residuele neurale spoor wat 'n vinnige "readdiction" selfs maande en jare moontlik maak ontgifting en onthouding. Hierdie eienskappe van dwelmverslawing het gelei tot 'n heroorweging van dwelmverslawing as meer as bloot homeostatiese dysregulering van emosionele funksie, maar eerder as 'n dinamiese breuk met homeostase van hierdie sisteme, genoem allostasis.

Allostase word gedefinieer as "stabiliteit deur verandering" en is anders as homeostase omdat feed-forward, eerder as negatiewe terugvoering, meganismes is veronderstel om verloof te wees (Sterling en Eyer, 1988). Eintlik kan hierdie vermoë om hulpbronne vinnig te mobiliseer en die voorwaartse meganismes te gebruik, lei tot 'n allostatiese toestand as die stelsels nie genoeg tyd het om homeostase te herstel nie. 'n allostatiese toestand kan gedefinieer word as 'n toestand van chroniese afwyking van die regulatoriese stelsel vanaf sy normale (homeostatiese) bedryfsvlak.

Die brein stres stelsels reageer vinnig op verwagte uitdagings vir homeostase, maar is stadig om te habituate of kan nie maklik afgesluit word wanneer dit verloof is nie (Koob, 1999). Dus, die fisiologiese meganisme wat 'n vinnige en volgehoue ​​reaksie op omgewingsuitdaging moontlik maak, word die enjin van patologie as daar nie genoeg tyd of hulpbronne beskikbaar is om die respons af te sluit nie. Dus, die interaksie tussen CRF en norepinefrien in die breinstam en basale voorhoede, die interaksie tussen orexien en CRF in die hipotalamus en basale voorhoede, en die interaksie tussen CRF en vasopressien en / of orexien kan lei tot chronies gedisreguleerde emosionele toestande (Koob, 1999). Soortgelyke allostatiese meganismes kan veronderstel word om betrokke te wees by die bestuur van die patologie wat verband hou met die breinstres en antistress-stelsels in verslawing.Koob en Le Moal, 2001). Herhaalde uitdagings (bv. Met dwelms van misbruik) lei tot pogings van die brein deur middel van molekulêre, sellulêre en neurokringkundige veranderinge om stabiliteit te handhaaf, maar teen 'n koste. Vir die dwelmverslawing raamwerk wat hier uitgewerk word, word die residuele afwyking van normale breinbeloningsdrempelregulering 'n an allostatiese toestand. Hierdie toestand verteenwoordig 'n kombinasie van chroniese verheffing van beloningstelpunt aangevuur deur talle neurobiologiese veranderinge, insluitende verminderde funksie van beloningskringe, verlies van uitvoerende beheer en fasilitering van stimulus-reaksieverenigings, maar ook die werwing van die breinstresstelsels en kompromieë aan die brein antistress stelsels. Al hierdie effekte dra by tot die kompulsiwiteit van dwelmsoek en dwelms wat bekend staan ​​as verslawing (Koob en Le Moal, 2008).

Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Gesondheidsbefondsing van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, en die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverteringstelsel- en Niersiektes en private befondsing van die Pearson-sentrum vir Alkoholisme en Verslawing. navorsing. Die skrywer wil graag Michael Arends en Mellany Santos bedank vir hul hulp met die manuskripvoorbereiding, Janet Hightower vir haar waardevolle hulp met die figure, dr. Charles Neal vir sy werk oor die neuroanatomiese verspreiding van nociceptin (Neal et al., 1999) en vir sy hulp met Figuur 9, en dr. Michel Le Moal vir besprekings en die konseptuele raamwerk. Die skrywer bedank ook die volgende persone vir kritieke kommentaar en besprekings oor die manuskrip: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr. Olivier George, dr. Marisa Roberto, dr. Sunmee Wee, en dr. Benjamin Boutrel. Dit is publikasienommer 19397 van The Scripps Research Institute.

AANVULLENDE DATA

Die aanvullende data kan gevind word by hierdie artikel aanlyn by http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptide Y verspreiding in menslike brein. Aard. 1983; 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings. 4. Washington, DC: Amerikaanse Psigiatriese Pers; 1994.
5. Anton B, Fein J, T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Immunohistochemiese lokalisering van ORL-1 in die sentrale senuweestelsel van die rat. J Comp Neurol. 1996; 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Die bedkern van die Stria-terminale: 'n Teikengebied vir noradrenergiese aksies by opiate-onttrekking. In: McGinty JF, redakteur. Bevorder van die Ventral Striatum na die Uitgebreide Amygdala: Implikasies vir Neuropsigiatrie en Dwelmmisbruik (Serietitel: Annale van die New York Akademie van Wetenskappe, Vol. 877) New York: New York Academy of Sciences; 1999. pp. 486-498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Effek van neuropeptide Y (NPY) op die inname van orale etanol in Wistar, alkohol-voorkeur (P), en nie-nierprestasie (NP) rotte. Alkohol Clin Exp Res. 2001; 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Effekte van neuropeptide Y op sukrose en etanol inname en op angsagtige gedrag in hoë alkohol drink (HAD) en lae alkohol drink (LAD) rotte. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Oorvleuelende verdelings van orexien / hipokretien- en dopamien-β-hidroksilase immunoreaktiewe vesels in rotbreinstreke wat opwekking, motivering en stres meebring. J Comp Neurol. 2003; 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonist omkeer die "anxiogene" reaksie op etanol onttrekking in die rat. Psigofarmakologie (Berl) 1991; 103: 227-232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF- en CRF-reseptore: rol in stresresponsiwiteit en ander gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor antagonis verswak die "anxiogene-agtige" effek in die defensiewe begraaf paradigma, maar nie in die verhoogde plus-doolhof volgende chroniese kokaïen by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1999; 145: 21-30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differensiële effekte van die nuwe kappa opioïede reseptor antagonis, JDTic, op herinstelling van kokaïen-soeke geïnduceer deur voetskok stressors vs kokaïen primes en sy antidepressant-agtige effekte by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Die spino (trigemino) pontoamygdaloid-pad: elektrofisiologiese bewyse vir 'n betrokkenheid by pynprosesse. J Neurofisiolo. 1990; 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interaksie tussen CRHR1 gene en stresvolle lewensgebeure voorspel adolessente swaar alkoholgebruik. Biolpsigiatrie. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, die Lecea L. Rol vir hipokretien in die bemiddeling van stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Proc Natl Acad Sci VSA. 2005; 102: 19168-19173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Voor verskeie etanol onttrekkings verbeter stres-geïnduseerde angs-agtige gedrag: inhibisie deur CRF₁- en bensodiasepien-reseptor antagoniste en 'n 5-HT_1a-reseptor agonis. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. Die rol van kortikotropien-vrystelling van faktoragtige peptiede in cannabis-, nikotien- en alkoholafhanklikheid. Brain Res Brain Res Ds. 2005; 49: 505-528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Die effekte van buprenorfien op fentaniel-onttrekking in rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 191: 931-941. [PubMed]
20. Burchfield S. Die stresreaksie: 'n nuwe perspektief. Psychosom Med. 1979; 41: 661-672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Totale neurochemiese letsels van noradrenerge neurone van die locus coeruleus verander nie óf naloksoon-presipiteerde of spontane opiate-onttrekking nie en beïnvloed ook nie die vermoë van klonidien om opiate-onttrekking te keer nie. . J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, Van Ree JM, Terenius L. 'n Heroine, maar nie 'n kokaïenverwagtende selfadministrasie staat verander endogeen breinpeptiede. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Progressiewe verbetering van vertraagde hiperalgesie veroorsaak deur herhaalde heroïenadministrasie: 'n sensibiliseringsproses. J Neurosci. 2001; 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin is 'n spesifieke endogene ligand van die K opioïed reseptor. Wetenskap. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Effek van nociceptien op alkoholinname in alkoholbevoorregte rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1999; 141: 220-224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Die nociceptien / weeskind FQ / NOP-reseptorsisteem as doelwit vir die behandeling van alkoholmisbruik: 'n oorsig van onlangse werk in alkohol-voorkeurratte. Physiol Behav. 2003; 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Verswakking van etanol selfadministrasie en gekondisioneerde herinstelling van alkohol-soekende gedrag deur die antiopioïede peptied nociceptien / orphanine FQ in alkoholbevoorregte rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2004; 172: 170-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Inhibitiewe effek van neuropeptide Y op morfienonttrekking word vergesel deur verminderde c-fos-uitdrukking in spesifieke breinstreke. J Neurosci Res. 2001; 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Die kortikotropien-vrystel-faktor-reseptor-1-weg bemiddel die negatiewe affektiewe toestande van opiate-onttrekking. Proc Natl Acad Sci VSA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: 'n rol in pyn en analgesie, maar soveel meer. Neigings Neurosci. 1998; 21: 215-221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Kokaïen self-administrasie verhoog preprodynorfien, maar nie c-fos, mRNA in ratstriatum nie. Neuroreport. 1993; 4: 543-546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmissie in die rat amygdala wat verband hou met vrees en angs. Neigings Neurosci. 1994; 17: 208-214. [PubMed]
33. Dag HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Spesifieke neurochemiese populasies in die rat sentrale kern van die amygdala en bedkern van die stria terminus: bewyse vir hul selektiewe aktivering deur interleukien-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomie en funksie van ekstrahypotalamiese vasopressienstelsels in die brein. In: Urban IJA, Burbach JPH, die Wied D, redakteurs. Vooruitgang in Brein Vasopressin (reeks titel: Vordering in Breinnavorsing, vol 119) New York: Elsevier; 1998. pp. 3-20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is van kritieke belang vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Aard. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Veranderinge in neuropeptied FF en NPY immunohistochemiese patrone in rotbrein onder heroïenbehandeling. Brein Res. 2006; 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalien snellers GABA_A inhibisie van bedkern van die stria-terminale neurone wat na die ventrale tegmentale area uitsteek. J Neurosci. 2004; 24: 8198-8204. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Effek van nuwe nociceptien / orphanine FQ-NOP-receptor ligande op etanol wat in alkohol-voorkeur msP-rotte drink. Peptiede. 2006; 27: 3299-3306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Streek-spesifieke toleransie vir kokaïen-gereguleerde cAMP-afhanklike proteïen fosforilering na chroniese selfadministrasie. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrien modulateer glutamatergiese transmissie in die bedkern van die stria terminus. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 657-668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. 'n Rol vir die bedkern van die straatherminalis, maar nie die amygdala nie, in die effekte van kortikotropien-vrystaande faktor op stresgeïnduceerde herinstelling van kokaïen soek. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Die rol van kortikotropien-vrymakende faktor en kortikosteroon in stres- en kokaïen-geïnduceerde terugval na kokaïen wat op rotte soek. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Adrenerge reseptor agoniste blokkeer stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen soek. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. 'n Rol vir die CRF-bevattende weg vanaf die sentrale kern van die amygdala tot die bedkern van die stria terminus in die stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen wat op rotte soek. Psigofarmakologie (Berl) 2001; 158: 360-365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Fasilitering van etanolverbruik deur intracerebroventrikulêre infusies van kortikosteroon. Psigofarmakologie (Berl) 1996; 127: 133-139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Verdeling van dynorfien en enkefalienpeptiede in die rotbrein. J Comp Neurol. 1986; 249: 293-336. [PubMed]
47. Versterk MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalien inhibeer glutamaat vrylating in die rat bed kern van die stria terminus: in vivo mikrodialyse studies. J Neurosci Res. 1999; 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefriensekresie in die hipotalamiese paraventrikulêre kern van rotte tydens onbeperkte toegang tot self-toegediende nikotien: 'n in vivo mikrodialise-studie. J Neurosci. 2001; 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrien vrystelling in amygdala van rotte tydens chroniese nikotien selfadministrasie: 'n in vivo mikrodialise studie. Neuro Farmacologie. 2003; 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Chroniese morfien behandeling en onttrekking verhoog ekstrasellulêre vlakke van norepinefrien in die rat bed kern van die stria terminalis. J Neurochem. 2000; 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. 'N CRF₂ Agonis wat in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, verminder etanol selfadministrasie in etanol-afhanklike rotte. Brein Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verhoogde etanol self-toediening in onttrek, etanol afhanklike rotte. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropienevrye faktor 1-antagoniste selektief verminder etanol-selfadministrasie in etanolafhanklike rotte. Biolpsigiatrie. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Chloor-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimetiel-imidazo [1,2-b] piridasien: 'n nuwe brein penetrerende, mondelings beskikbare kortikotropien-vrystelling faktor reseptor 1 antagonis met effektiwiteit in diermodelle van alkoholisme. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotienafhanklike rotte. Proc Natl Acad Sci VSA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptide Y verminder die inname van orale etanol in alkohol-voorkeur (P) rotte na 'n tydperk van opgelegde etanol onthouding. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y in die sentrale kern van die amygdala onderdruk afhanklikheidsgeïnduceerde afname in alkoholgebruik. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Goeders NE. 'N neuro-endokriene rol in kokaïen versterking. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stres- en kokaïenverslawing. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Clonidin verminder opiaat-onttrekkingverwante angs: moontlike opiaat-noradrenergiese interaksie in angs en paniek. Subst Alcohol Actions Misbruik. 1980; 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaksiese aflewering van kortikosteroon aan die amygdala moduleer koloniese sensitiwiteit by rotte. Brein Res. 2001; 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Die α₁ adrenerge reseptor antagonist prazosin verminder heroïen self-toediening by rotte met uitgebreide toegang tot heroïne-toediening. Pharmacol Biochem Behav. 2008 in pers. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Chroniese etanol inname verminder vasopressien mRNA in hipotalamiese en ekstrahypotalamiese kern van muisbrein. Brein Res. 1991; 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variasie by die rot Crhr1 lokus en sensitiwiteit vir terugval in alkohol soek wat veroorsaak word deur omgewingsstres. Proc Natl Acad Sci VSA. 2006; 103: 15236-15241. [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagoniste verswak onttrekkingsangs by kokaïen- en morfien-afhanklike rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1993; 113: 131-136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal en beloning: 'n digotomie in oreksienfunksie. Neigings Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. 'N rol vir laterale hipotalamiese orexine neurone in beloning soek. Aard. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Organisasie van Gedrag: 'n Neuropsigologiese Teorie. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. Die NPY-stelsel in stres, angs en depressie. Neuropeptiede. 2004; 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Brein neuropeptide Y (NPY) in stres en alkohol afhanklikheid. Ds Neurosci. 2002; 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropien-vrystelling faktor en neuropeptide Y: rol in emosionele integrasie. Neigings Neurosci. 1994; 17: 80-85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Stuk saam die legkaart van basale voorhoofse anatomie. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redakteurs. Die Basale Voorgrond: Anatomie tot Funksie (Reeks Titel: Vooruitgang in Eksperimentele Geneeskunde en Biologie, Vol 295) New York: Plenum Press; 1991. pp. 1-42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van kortikotropien-vrymakende faktor in die amygdala verswak die aversiewe gevolge van morfien-onttrekking. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stres, opwinding, en die pituïtêre-adrenale stelsel: 'n psigo-endokriene hipotese. In: Sprague JM, Epstein AN, redakteurs. Vordering in Psigobiologie en Fisiologiese Sielkunde. 8. New York: Academic Press; 1979. pp. 133-178.
75. Himmelsbach CK. Studies oor die verhouding van dwelmverslawing aan die outonome senuweestelsel: resultate van koue persentoetse. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91-98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioïede reseptore en terugvalagtige drink in langtermyn-etanol-ervare rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 153: 93-102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressien en oksitosien verwonder verskillende neuronale populasies in die sentrale amygdala. Wetenskap. 2005; 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Differensiële regulering van kortikotropien-vrystelling-faktor mRNA in rotbreinstreke deur glukokortikoïede en stres. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Gebrek aan terugvoer inhibisie op rat basolaterale amygdala na stres of onttrekking van kalmeermiddel-hipnotiese middels. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y en kortikotropieneverspreidende faktor tweerigting modulerende inhibitiewe sinaptiese transmissie in die bedkern van die stria terminalis. Neuro Farmacologie. 2006; 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomie van die CNS opioïde stelsels. Neigings Neurosci. 1985; 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamien-selfadministrasie by rotte: 'n dosis-effek funksie. Psigofarmakologie (Berl) 2006; 186: 48-53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, en CRA1000 blok etanol onttrekking-geïnduseerde angs by rotte. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor, norepinefrien en stres. Biolpsigiatrie. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. Allostatiese siening van motivering: implikasies vir psigopatologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redakteurs. Motiverende faktore in die etiologie van dwelmmisbruik (reeks titel: Nebraska Simposium on Motivation, vol 50) Lincoln NE: Universiteit van Nebraska Press; 2004. pp. 1-18.
86. Koob GF, Bloom FE. Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die 'donker kant' van dwelmverslawing. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie van Verslawing. Londen: Akademiese Pers; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stres, dysregulering van geneesmiddelbeloningspaaie, en die oorgang na dwelmafhanklikheid. Is J Psigiatrie. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Verslawing en die brein antireward stelsel. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Verminderde mondelinge selfadministrasie van alkohol in K-opioïed-reseptor-uitklopmuise. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Dwelmafhanklikheid: Stres en dysregulering van breinbeloningspaaie. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Verkryging, uitdrukking en herinstelling van etanol-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur in muise: effekte van opioïede reseptor-agtige 1-reseptoragoniste en naloksoon. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Die nociceptien / weeskind FQ reseptor agonis Ro 64-6198 verminder alkohol selfadministrasie en voorkom terugval soos alkohol drink. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 902-910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Die dysforiese komponent van stres word gekodeer deur aktivering van die dynorphin kappa-opioïde stelsel. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Die rol van kortikotrofien-vrystelling faktor in stres-geïnduseerde terugval na alkohol-soek gedrag by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 150: 317-324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Die rol van kortikotropien-vrymakende faktor in die mediaan-raphe-kern in terugval na alkohol. J Neurosci. 2002; 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Rol van alfa-2 adrenoceptors in stres-geïnduseerde herinstelling van alkohol soek en alkohol selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Farmakologiese blokkade van α₂-adrenoceptors veroorsaak herinstelling van kokaïen-soekende gedrag in eekhorings. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 686-693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van stresgeïnduceerde maar nie kokaïen-geïnduceerde herinstelling deur infusie van noradrenerge antagoniste in die bedkern van die stria terminus of die sentrale kern van die amygdala. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Identifikasie van urokortien III, 'n addisionele lid van die familie met kortikotropienevrye faktor (CRF) met hoë affiniteit vir die CRF2-reseptor. Proc Natl Acad Sci VSA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde etanoladministrasie veroorsaak kort- en langtermynveranderinge in enkefalien- en dermorfienweefselkonsentrasies in rotbrein. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Additiewe effek van stres- en dwelmwyses op die herstel van etanol op soek na: verergering deur die geskiedenis van afhanklikheid en rol van gelyktydige aktivering van kortikotropien-vrystelling faktor en opioïed meganismes. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Kortikotropien vrystelling faktor reseptor tipe 1 bemiddel stres-geïnduceerde terugval na kokaïen-gekondisioneerde plek voorkeur by rotte. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203-208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Effek van omgewingstressors op opiatiese en psigostimulerende versterking, herinstelling en diskriminasie by rotte: 'n oorsig. Neurosci Biobehav Eerw. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
108. Makino S, Goud PW, Schulkin J. Cortikosteroon-effekte op kortikotropien-vrystelling van hormoon mRNA in die sentrale kern van die amygdala en die parvocellulêre gebied van die paraventrikulêre kern van die hipotalamus. Brein Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin voorkom stresgeïnduceerde etanol- maar nie kokaïen-soekende gedrag by rotte nie. Neuroreport. 2000; 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Brein Res Mol Brein Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. K Opioïede reseptor antagonisme en prodynorfien geen ontwrigting blok stres-geïnduseerde gedragsreaksies. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van ekstrasellulêre kortikotropieneverspreidende faktoragtige immunoreaktiwiteitsvlakke in die amygdala van wakker rotte tydens selfbeheerspanning en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Tol L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Isolasie en struktuur van die endogene agonis van opioïede reseptor-agtige ORL1-reseptore. Aard. 1995; 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, 'n roman lid van die opioïede reseptor familie. Kloning, funksionele uitdrukking en lokalisering. FEBS Lett. 1994; 341: 33-38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Verspreiding van orexienneurone in die volwasse rotbrein. Brein Res. 1999; 827: 243-260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkte betrokkenheid van orexinergiese stelsels in die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedragsinduksie deur morfien. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Lokalisering van orphanine FQ (nociceptin) peptied en messenger RNA in die sentrale senuweestelsel van die rat. J Comp Neurol. 1999; 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Die amygdala en aanhoudende pyn. Neurowetenskaplike. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol versterk GABAergiese oordrag in die sentrale amigdala via CRF1 reseptore. Wetenskap. 2004; 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. 'Nikotien ontwrigting effek' by rotte met intermitterende 23-uur toegang tot intraveneuse nikotien selfadministrasie. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde alkohol self-administrasie na intermitterende versus voortdurende blootstelling aan alkohol damp. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde ekstracellulêre CRF-vlakke in die bedkern van die stria terminus tydens etanol-onttrekking en reduksie deur die daaropvolgende etanolinname. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulasie van meervoudige etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag deur CRF en CRF₁ reseptore. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Tekorte in amigdaloid-cAMP-responsiewe element-bindende proteïensignaal speel 'n rol in genetiese aanleg tot angs en alkoholisme. J Clin Invest. 2005; 115: 2762-2773. [PMC gratis artikel] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Streeks verspreiding van Y-reseptor subtipe mRNAs in rotbrein. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van die Pol AN, die Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurone wat hipokretien (orexien) bevat, produseer verskeie neuronale stelsels. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brein Arousal en Inligtingsteorie: Neurale en Genetiese Meganismes. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psigotomimeris bemmed deur K-opiate-reseptore. Wetenskap. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Bydraes van die amygdala tot emosieverwerking: van diermodelle tot menslike gedrag. Neuron. 2005; 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Cortikosteroon in die reeks stresgeïnduceerde vlakke beskik oor versterkende eienskappe: implikasies vir sensasie-soekende gedrag. Proc Natl Acad Sci VSA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC gratis artikel] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoïede as 'n biologiese substraat van beloning: fisiologiese en patofisiologiese implikasies. Brain Res Brain Res Ds. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Oorgewig van neuropeptide Y in die sentrale kern van die amygdala verminder die self-toediening van etanol in "angstige" rotte. Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotrofien vrystelling faktor-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die amygdala vertaal stres in emosionele afwykings. J Neurosci. 2004; 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chroniese daaglikse etanol en onttrekking: 1. Langtermyn veranderinge in die hipotalamo-pituïtêre-bynier as. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikro-inspuiting van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogene-agtige effekte van etanol onttrekking. Brein Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
137. Rottang AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Die effek van morfien toleransie afhanklikheid en onthouding op immunoreaktiewe dynorphine (1-13) vlakke in diskrete brein streke, rugmurg, pituïtêre klier en perifere weefsels van die rat. Brein Res. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: 'n neuropeptide wat 'n opioïdale G-proteïengekoppelde reseptor aktiveer. Wetenskap. 1995; 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: 'n lid van die kortikotropien-vrygewende faktor (CRF) neuropeptidfamilie wat selektief gebind is deur tipe 2 CRF-reseptore. Proc Natl Acad Sci VSA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: 'n kort klein molekule kortikotropien-vrystelling faktor tipe 1 reseptor (CRF₁) antagonis. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-vrystelling in ratamygdala word verhoog tydens kokaïenonttrekking by rottende selde. Sinaps. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename in vrywillige etanolverbruik en transkripsionele regulering in die rotbrein na intermitterende blootstelling aan alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Onderdrukking van etanol self-toediening deur die neuropeptide Y (NPY) Y2-reseptorantagonist BIIE0246: Bewys vir sensitiwiteit by rotte met 'n geskiedenis van afhanklikheid. Neurosci Lett. 2005; 375: 129-133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Arousal stelsels en aandag. In: Gazzaniga MS, redakteur. Die Kognitiewe Neurowetenskappe. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. pp. 703-720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptin / orphanin FQ verminder die GABAergiese transmissie presynapties en blokkeer die etanol-geïnduceerde toename van GABA-vrystelling in sentrale amygdala. Proc Natl Acad Sci VSA. 2006; 103: 9715-9720. [PMC gratis artikel] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanol verhoog GABAergiese oordrag by beide pre- en postsynaptiese terreine in rat sentrale amygdala neurone. Proc Natl Acad Sci VSA. 2003; 100: 2053-2058. [PMC gratis artikel] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Verhoogde GABA-vrystelling in die sentrale amigdala van etanolafhanklike rotte. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Oormatige etanol drink na aanleiding van 'n geskiedenis van afhanklikheid: diermodel van allostase. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering van kortikotropien-vrymakende faktor in die limbiese stelsel tydens kannabinoïedonttrekking. Wetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Insigte van in vivo verandering van adrenerge reseptor gene uitdrukking. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, Verkopers EM. Bestuur van die alkohol-onttrekkingsindroom. Annu Rev Med. 1991; 42: 323-340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Die verminderde sellulêre uitdrukking van neuropeptide Y proteïene in rotbreinstrukture tydens etanol-onttrekking na blootstelling aan chroniese etanol. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolol, 'n selektiewe beta (1) adrenergiese reseptor antagonis, verminder angsagtige gedrag tydens vroeë onttrekking van chroniese kokaïenadministrasie by rotte. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Sentraal geadministreerde orexin-A aktiveer kortikotropien-vrystaande faktorbevattende neurone in die hipotalamiese paraventrikulêre kern en sentrale amigdaloid-kern van rotte: moontlike betrokkenheid van sentrale oreksiene op stres-geaktiveerde sentrale CRF neurone. Reguleer Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogene nociceptien (orphanin FQ) onderdruk basiese hedoniese staat en akute beloningsresponse op metamfetamien en etanol, maar fasiliteer chroniese reaksies. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Oreksiene en oreksienreseptore: 'n familie van hipotalamus-neuropeptiede en G-proteïengekoppelde reseptore wat voergedrag reguleer. Sel. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brein kortikotropien vrymakende faktor bemiddel "angsagtige" gedrag wat veroorsaak word deur kokaïenonttrekking by rotte. Brein Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostase, amygdala, en verwagende angste. Neurosci Biobehav Eerw. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blokke verkryging, maar nie uitdrukking van gekondisioneerde opiaatonttrekking by rotte nie. Neuropsychopharmacology. 1998; 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. 'n Sindroom wat deur verskillende nukuse middels geproduseer word. Aard. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotien onttrekking veroorsaak subensitiviteit van hipotalamus-pituïtêre-bynier as om by rotte te stres: implikasies vir depressie van depressie tydens rookstaking. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropieneverspreidende faktor, maar nie kortikosteroon, is betrokke by stresgeïnduceerde terugval na heroïen-soek na rotte. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, 'n selektiewe, nie-peptied-antagonis van die kortikotropien-vrygestelde faktor1-reseptor, verswak spanning-geïnduceerde terugval na dwelmsoektogte in kokaïen- en heroïene-opgeleide rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1998; 137: 184-190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stres-geïnduceerde terugval na heroïen en kokaïen soek in rotte: 'n resensie. Brain Res Brain Res Ds. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. 'n Rol vir kortikotropieneverspreidende faktor, maar nie kortikosteroon, in akute voedsel-ontwrigting-geïnduseerde herinstelling van heroïen wat op rotte soek nie. Psigofarmakologie (Berl) 2006; 187: 376-384. [PubMed]
167. Skerp BM, Matta SG. Deteksie deur in vivo mikrodialise van nikotiengeïnduceerde norepinefriensekresie vanuit die hipotalamiese paraventrikulêre kern van vrybewegende rotte: dosisafhanklikheid en desensibilisering. Endokrinologie. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Streek- en sellulêre kartering van cAMP-reaksie element-gemedieerde transkripsie tydens naltreks-een-presipitêre morfien-onttrekking. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Kortikosteroon-aflewering na die amygdala verhoog die kortikotropien-vrystelling-faktor mRNA in die sentrale amigdaloid-kern en angsagtige gedrag. Brein Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Onlangse vordering in diermodelle van dwelmverslawing en alkoholisme. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redakteurs. Neuropsigofarmakologie: die vyfde generasie van vordering. Philadelphia: Lippincott Williams en Wilkins; 2002. pp. 1381-1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Sjef VI. Dinorforf en die patofisiologie van dwelmverslawing. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Die effek van 'n sistemiese aktiewe ORL-1-agonis, Ro 64-6198, op die verkryging, uitdrukking, uitsterwing en herinstelling van morfien-gekondisioneerde plekvoorkeur. Neuro Farmacologie. 2005; 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. 'N Motors-proses-teorie van motivering: 1. Temporale dinamika van invloed. Psychol Eerw. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulation van vrywillige alkohol inname, gedrags sensitiwiteit vir stres, en amygdala crhr1 uitdrukking na 'n geskiedenis van afhanklikheid. Biolpsigiatrie. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Stimulasie deur kortikotropienevrye faktor van die vrystelling van immunoreaktiewe dynorphin A van muis spinale toue in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. "Binge" kokaïenadministrasie veroorsaak 'n volgehoue ​​toename in prodynorfiene mRNA in rat caudate-putamen. Brein Res Mol Brein Res. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidine antagoniseer naloksoon-geïnduseerde onderdrukking van gekondisioneerde gedrag en liggaamsgewigsverlies by morfienafhanklike rotte. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319-325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fooi JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Perifere en sentrale toediening van 'n selektiewe neuropeptied Y Y1 reseptor antagonis onderdruk etanol inname deur C57BL / 6J muise. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1324-1330. [PMC gratis artikel] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ reseptor antagoniste verswak escalated kokaïen self-administrasie in rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostase: 'n nuwe paradigma om arousale patologie te verduidelik. In: Fisher S, Rede J, redakteurs. Handboek van Lewenspanning, Kognisie en Gesondheid. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfien en 'n CRF₁ antagonis blokke die verkryging van opiaat-onttrekking-geïnduseerde gekondisioneerde plekaversing in rotte. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, die Lecea L. Die hipokretiene: stel die opwaartse drempel vas. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Verminderde neuropeptied Y mRNA uitdrukking in die sentrale kern van amygdala van alkohol-voorkeur (P) rotte: die potensiële betrokkenheid by alkoholvoorkeur en angs. Brein Res. 2004; 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Differensiële steroïed hormoon en neurale invloede op peptied mRNA vlakke in CRH selle van die paraventrikulêre kern: 'n hibridisasie histochemiese studie in die rat. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Die organisasie van skape kortikotropien-vrystelling faktor immunoreaktiewe selle en vesels in die rotbrein: 'n immunohistochemiese studie. Neuro-endokrinologie. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Vrywillige alkoholverbruik word beheer via die neuropeptide Y Y1-reseptor. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Assessering van etanolverbruik en drinkwater deur NPY Y₂ reseptor knockout muise. Peptiede. 2004; 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blokkeer van sentrale neuropeptide Y (NPY) Y2 reseptore verminder etanol selfadministrasie by rotte. Neurosci Lett. 2002; 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekte van neuropeptide Y en kortikotropien-vrystelling faktor op etanol inname in Wistar rotte: interaksie met chroniese etanol blootstelling. Behav Brain Res. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virale vektor-geïnduceerde amygdala NPY-oor-uitdrukking omkeer die verhoogde alkoholinname wat veroorsaak word deur herhaalde ontwrigtings in Wistar-rotte. Brein. 2007; 130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Verdere studies oor die rol van noradrenerge meganismes in etanol onttrekkingsindroom by rotte. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropien vrystelling faktor antagonis, α-heliese CRF_9-41, omgekeer nikotien-geïnduseerde gekondisioneerde, maar nie onvoorsiene, angs. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 167: 251-256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effekte van enkel- en herhaalde morfien-toediening op die prodynorfien-, proenkefalien- en dopamien D2-reseptor-uitdrukking in die muisbrein. Neuropeptiede. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Kortsikotropien-vrymakende faktor (CRF) en endokriene reaksies op stres: CRF reseptore, bindende proteïen en verwante peptiede. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Herhaalde kokaïenadministrasie reguleer kappa en mu, maar nie delta nie, opioïede reseptore. Neuroreport. 1994; 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Allostase en dysregulering van kortikotropieneverspreidende faktor en neuropeptied Y-stelsels: implikasies vir die ontwikkeling van alkoholisme. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Verhoogde etanol selfadministrasie en angsagtige gedrag tydens akute onttrekking en uitgerekte onthouding: regulering deur kortikotropienevrye faktor. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van kortikotropieneverspreiding faktor verswak die verbeterde responsiwiteit vir stres wat tydens langdurige etanol onthouding waargeneem word. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie by afhanklike rotte: omkering via kortikotropien-vrystelling faktor-2-reseptoraktivering. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonist-geïnduseerde herinstelling van kokaïen soek in eekhoringsapies: 'n rol vir opioïed- en stresverwante meganismes. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Verdeling van oksitosien- en vasopressienbindings in die rat-verlengde amygdala: 'n histo-autoradiografiese studie. J Comp Neurol. 1997; 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Verslawing, 'n siekte van dwang en ry: Betrokkenheid van die orbitofrontale korteks. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakologiese bewyse vir 'n motiveringsrol van κ-opioïedstelsels in etanolafhanklikheid. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerge reseptor antagonisme blokke afhanklikheid-geïnduseerde toenames in reageer op etanol. Alkohol Clin Exp Res. 2008; 42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalien in die bedkern van die stria terminalis is van kritieke belang vir stres-geïnduseerde reaktivering van morfien-gekondisioneerde plekvoorkeur by rotte. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Streek-spesifieke effekte van brein kortikotropien vrystelling faktor reseptor tipe 1 blokkade op voetskok-stres- of dwelm-priming-geïnduceerde herstel van morfien gekondisioneerde plek voorkeur by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2006; 185: 19-28. [PubMed]
207. Wang B, U ZB, Rice KC, Wise RA. Stres-geïnduceerde terugval na kokaïen op soek na: rolle vir die CRF (2) reseptor en CRF-bindende proteïen in die ventrale tegmentale area van die rat. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 193: 283-294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Betrokkenheid van noradrenergiese sisteem binne die sentrale kern van die amygdala in naloksoon-presipiteerde morfien-onttrekking-geïnduseerde gekondisioneerde plekaversing by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 170: 80-88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Vergelyking van die verspreiding van dynorfienstelsels en enkefalienstelsels in die brein. Wetenskap. 1982; 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerge stelsel rol in verhoogde motivering vir kokaïen inname by rotte met langdurige toegang. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval. Neuro-aanpassing, stres en kondisioneringsfaktore. In: Quinones-Jenab V, redakteur. Die biologiese basis van kokaïenverslawing (reeks titel: Annals van die New York Akademie vir Wetenskappe, vol 937) New York: New York Academy of Sciences; 2001. pp. 1-26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, die Lecea L. Interaksie tussen die kortikotropieneverspreidende faktorstelsel en hipokretiene (oreksiene): 'n nuwe stroombaanmediatoriese stresrespons . J Neurosci. 2004; 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptide Y verminder naloksoon-neerslagde morfien-onttrekking via Y5-agtige reseptore. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Etanol-onttrekking in rotte word verswak deur intracerebroventrikulêre toediening van neuropeptide Y. Alkohol Alkohol. 2002; 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopamien-vrylating in die kernklem tydens heroïen-selfadministrasie word deur kappa-opioïed-reseptore gemoduleer: in vivo vinnige sikliese voltammetrie studie. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Betrokkenheid van arginien vasopressien en V1b reseptor in heroïen onttrekking en heroïen soek presipiteer deur stres en deur heroïen. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Effekte van die CRF-reseptor antagonis D-Phe CRF_(12-41) en die α2-adrenerge reseptoragonist klonidien op stres-geïnduseerde herinstelling van nikotien-soekende gedrag by rotte. Neuro Farmacologie. 2007; 53: 958-966. [PMC gratis artikel] [PubMed]