Brein stres stelsels in die amygdala en verslawing (2009)

Brein Res. 2009 Oktober 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Abstract

Dysregulasie van die brein emosionele stelsels wat opwekking en stres bemiddel, is 'n belangrike komponent van die patofisiologie van dwelmverslawing. Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur 'n dwang om dwelms te soek en te neem en die ontwikkeling van afhanklikheid en manifestasie van 'n negatiewe emosionele toestand wanneer die geneesmiddel verwyder word. Aktivering van breinstresisteme word veronderstel om 'n sleutelelement van die negatiewe emosionele toestand te wees wat deur afhanklikheid geproduseer word, wat dwelm-soek deur negatiewe versterkingsmeganismes dryf. Die fokus van die huidige resensie is op die rol van twee sleutel breinopwekking / stresstelsels in die ontwikkeling van afhanklikheid. Klem word geplaas op die neurofarmakologiese aksies van kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) en norepinefrien in ekstrahypothalamastelsels in die uitgebreide amigdala, insluitende die sentrale kern van die amygdala, bedkern van die stria terminus en 'n oorgangsgebied in die dop van die kern accumbens. Bewysende bewyse argumenteer dat hierdie breinstresisteme, 'n tot dusver grootliks verwaarloosde komponent van afhanklikheid en verslawing, 'n sleutelrol speel in die oorgang na afhanklikheid en die handhawing van afhanklikheid wanneer dit begin is. Om die rol van die breinstres en stresstelsels in verslawing te verstaan, bied nie net insig in die neurobiologie van die "donker kant" van verslawing nie, maar bied ook insig in die organisasie en funksie van basiese brein emosionele kringe wat gemotiveerde gedrag lei.

sleutelwoorde: Addiction, Neurobiology, Stress, Corticotropin Releasing Factor, Norepinephrine, Extended Amygdala

1. Konseptuele raamwerk: verslawing, stres, motiverende onttrekking en negatiewe versterking

Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur dwang om die dwelm en verlies van beheer in die beperkende inname te soek en te neem. 'N Derde sleutelelement wat deur sommige ingesluit is en veral relevant vir die huidige resensie is die opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. Dysforia, angs, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot die middel voorkom word (hier gedefinieer as afhanklikheid) (Koob en Le Moal, 1997, 2008). Verslawing word in die huidige verhandeling met die term verwissel Substansafhanklikheid (tans gedefinieer deur die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings, 4e uitgawe; Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, 1994), maar "afhanklikheid" met 'n laergeval "d" sal gebruik word om die manifestasie van 'n onttrekkingsindroom te definieer wanneer chroniese dwelmadministrasie gestaak word (Koob en Le Moal, 2006). Die af en toe maar beperkte gebruik van 'n geneesmiddel met die potensiële vir misbruik of afhanklikheid is duidelik van die ontstaan van 'n chroniese dwelmafhanklike staat.

Enige stres kan gedefinieer word as antwoorde op eise (gewoonlik skadelik) op die liggaam (Selye, 1936) wat histories deur verskillende fisiologiese veranderinge gedefinieer is wat die aktivering van die hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) as insluit. Hierdie aktivering word gekenmerk deur die vrystelling van adrenale steroïede wat veroorsaak word deur die vrystelling van adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) van die pituïtêre. Adrenokortikotropiese hormoonvrystelling word op sy beurt beheer deur die bevryding van hipotalamiese kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) in die pituïtêre portaalstelsel van die mediaan eminensie. 'N Definisie van stres meer verenigbaar met sy vele manifestasies in die organisme is enige verandering in sielkundige homeostatiese prosesse (Burchfield, 1979). Die konstruk van stres is vervolgens gekoppel aan die konstruk van opwinding en kan as sodanig die uiterste patologiese kontinuum van ooraktivering van die liggaam se normale aktiverings- of emosionele stelsels verteenwoordig (Hennessy en Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Dwelmverslawing is gekonseptualiseer as 'n versteuring wat elemente van beide impulsiwiteit en kompulsiwiteit behels (Fig 1). impulsiwiteit kan gedefinieer word as 'n individu wat betrokke is by vinnige, onbeplande reaksies op interne en eksterne stimuli sonder inagneming van die negatiewe gevolge van hierdie reaksies op die individu of ander. Compulsivity kan gedefinieer word as volharding om te reageer in die gesig van negatiewe gevolge of volharding in die lig van verkeerde reaksies in keusesituasies. Albei hierdie elemente weerspieël verhoogde motivering om dwelms te soek en gesigsgeldigheid te hê met die simptome van Substansafhanklikheid soos uiteengesit deur die Amerikaanse Psigiatriese Vereniging.

Skematiese vir die progressie van alkoholafhanklikheid oor tyd, wat die verskuiwing in onderliggende motiveringsmeganismes illustreer. Van die aanvanklike, positief versterkende, aangename dwelm-effekte, vorder die verslawende proses oor tyd om te handhaaf ...

Die ineenstorting van die siklusse van impulsiwiteit en kompulsiwiteit gee 'n saamgestelde verslawingsiklus van drie stadiums-preoccupation / anticipation, binge / dronkenskap, en onttrekking / negatiewe invloed-In watter impulsiwiteit domineer dikwels in die vroeë stadiums en kompulsiwiteit oorheers op die einde stadiums. As 'n individu beweeg van impulsiwiteit tot kompulsiwiteit, kom daar 'n verskuiwing van positiewe versterking wat die gemotiveerde gedrag na negatiewe versterking dryf, wat die gemotiveerde gedrag bestuur (Koob, 2004). Negatiewe versterking kan gedefinieer word as die proses waardeur die verwydering van 'n aversive stimulus (bv. Negatiewe emosionele toestand van geneesmiddelonttrekking) die waarskynlikheid van 'n reaksie verhoog (bv. Afhanklikheidsgeïnduceerde geneesmiddelinname). Hierdie drie fases word gekonseptualiseer as interaksie met mekaar, word meer intens en lei uiteindelik tot die patologiese toestand bekend as verslawing (Koob en Le Moal, 1997).

Die proefskrif van hierdie oorsig is dat 'n belangrike element van die verslawing proses 'n diepgaande aktivering van stresstelsels in die brein behels wat wissel, maar is onafhanklik van hormonale stresstelsels. Sulke breinspanningstelsels word verder veronderstel om gelokaliseer te word aan die kringloop van die sentrale kern van die amygdala en om die negatiewe emosionele toestand te produseer wat die kragtige motivering vir dwelmsoektogte word wat verband hou met dwanggebruik. Die fokus van hierdie referaat sal wees op die rol van CRF en norepinefrien in verslawing as 'n sentrale element van 'n komplekse stelsel wat emosionele homeostase behou.

2. Hormonale stresstelsels: hipotalamus-pituïtêre adrenale as

Die HPA-as is saamgestel uit drie hoofstrukture: die paraventrikulêre kern van die hipotalamus, die anterior lob van die pituïtêre klier en die bynierklier (vir hersiening, sien Smith en Vale, 2006). Neurosekretoriese neurone in die mediale parvocellulêre onderverdeling van die paraventrikulêre kern sintetiseer en los CRF in die portaal bloedvate wat die anterior pituïtêre klier binnedring. Binding van CRF aan die CRF₁ reseptor op pituïtêre kortikotrope veroorsaak die vrystelling van ACTH in die sistemiese sirkulasie. Adrenokortikotropiese hormoon stimuleer op sy beurt glukokortikoïede sintese en afskeiding van die bijnierkorteks. Die HPA-as word fyn gestem via negatiewe terugvoer van sirkulerende glukokortikoïede wat op glukokortikoïed-reseptore in twee hoofbreinareas handel: die paraventrikulêre kern en die hippokampus. Die hipofisiotropiese neurone van die paraventrikulêre kern van die hipotalamus word ingewy deur talle afferente projeksies, insluitend van breinstam, ander hipotalamiese kerne en voorhoofse limbiese strukture.

3. Brein stres stelsels: kortikotropien-vrystelling faktor en norepinefrien

Cortikotropien-vrystelling faktor is 'n 41 aminosuur polipeptied wat hormonale, simpatieke en gedragsreaksies aan stressors beheer. Die ontdekking van ander peptiede met strukturele homologie, veral die urokortienfamilie (urokortiene 1, 2 en 3), het breë neurotransmitterrolle vir die CRF-stelsels voorgestel in gedrags- en outonome reaksies op spanning (Bale en Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Aansienlike CRF-like immunoreaktiwiteit is teenwoordig in die neocortex, uitgebreide amigdala-, mediale septum-, hipotalamus-, thalamus-, cerebellum- en outonome middelbrein- en agterbreinkerns (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Die verspreiding van urokortien 1-projeksies oorvleuel met CRF, maar het ook 'n ander verspreiding, insluitend visuele, somatosensoriese, ouditiewe, vestibulêre, motor-, tegmentale, parabrachiale, pontiene, mediaanse raphe en serebellêre kerne (Zorrilla en Koob, 2005). Die CRF₁ reseptor het 'n oorvloedige wydverspreide uitdrukking in die brein wat beduidend oorvleuel met die verspreiding van CRF en urokortien 1.

Die endogene selektiewe CRF₂ agoniste-die tipe 2 urokortiene urokortien 2 (Reyes et al., 2001) en urokortien 3 (Lewis et al., 2001) -Verskil van urokortien 1 en CRF in hul neurofarmakologiese profiele. Urocortins 2 en 3 toon hoë funksionele selektiwiteit vir die CRF₂ reseptor en het neuroanatomiese verdelings wat verskil van dié van CRF en urokortien 1. Urocortins 2 en 3 is veral opvallend in hipotalamiese kerne wat die CRF uitdruk.₂ reseptor, insluitend die supraoptiese kern, magnosellulêre neurone van die paraventrikulêre kern en voorhoof, insluitende die ventromediale hipotalamus, laterale septum, bedkern van die stria terminus, en mediale en kortikale amygdala (Li et al., 2002). Die CRF_{2 (a)} reseptor isoform is neuronaal in breinareas gelokaliseer, afgesien van dié van die CRF / urokortien 1 / CRF₁ reseptorstelsel, soos die ventromediale hipotalamiese kern, paraventrikulêre kern van die hipotalamus, supraoptiese kern, kern tractus solitarius, area postrema, laterale septum en bedkern van die stria terminus.

Norepinefrien bind aan drie verskillende families van reseptore, α₁, α₂, en β-adrenerge, elk van wat het drie reseptor subtipes (Rohrer en Kobilka, 1998). Die α₁ reseptor familie bestaan uit α_1a, α_1b, en α_1d. Elke subtipe aktiveer fosfolipase C en word gekoppel aan die inositolfosfaat-tweede boodskapperstelsel via die G-proteïen G_q. 'N Sentraal aktiewe α₁ reseptor antagonis wat gebruik word in dwelmafhanklikheid navorsing is prazosin. Die α₂ familie bestaan uit α_2a, α_2b, en α_2c. Elke subtipe inhibeer adenylaatsiklase via koppeling aan die inhibitoriese G-proteïen G_i. Twee α₂ dwelms wat algemeen in dwelmafhanklikheidsnavorsing gebruik word, is die α₂ agonis klonidien en die α₂ antagonis yohimbine. Die ß-adrenergiese reseptorfamilie bestaan uit β₁, β₂, en β₃. Elke subtipe aktiveer adenilaat siklase via koppeling aan die G-proteïen G_s. Min ß-adrenergiese middels is in navorsing oor geneesmiddelafhanklikheid ondersoek, met die uitsondering van die ß-adrenergiese antagonis-propranolol, vermoedelik as gevolg van 'n swak biobeskikbaarheid van die brein.

Miskien meer intrige is die uitgespreek interaksie van sentrale senuweestelsel CRF stelsels en sentrale senuweestelsel norepinefriestelsels. Konseptualized as 'n feed-forward stelsel op verskeie vlakke van die pons en basale voorhoede, CRF aktiveer norepinefrien, en norepinefrien aktiveer op sy beurt CRF (Koob, 1999). Baie farmakologiese, fisiologiese en anatomiese bewyse ondersteun 'n belangrike rol vir 'n CRF-norepinefrien interaksie in die streek van die lokus coeruleus in reaksie op stressors (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Norepinefrien stimuleer egter ook die vrystelling van CRF in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus (Alonso et al., 1986), bedkern van die stria terminalis, en sentrale kern van die amygdala. Sulke feed-forward stelsels is veronderstel om kragtige funksionele betekenis te hê vir die mobilisering van 'n organisme vir omgewingsuitdaging, maar so 'n meganisme kan veral kwesbaar wees vir patologie (Koob, 1999).

4. Uitgebreide amygdala: koppelvlak van spanning en verslawing

Onlangse neuroanatomiese data en nuwe funksionele waarnemings het ondersteuning verleen vir die hipotese dat die neuroanatomiese substraten vir baie van die motiverende effekte van dwelmverslawing 'n gemeenskaplike neurale kringloop kan behels wat 'n afsonderlike entiteit binne die basale voorkoms vorm, wat die "uitgebreide amygdala" genoem word (Alheid en Heimer, 1988). Die uitgebreide amygdala verteenwoordig 'n makro-struktuur wat bestaan uit verskeie basale voorhoedse strukture: die bedkern van die stria terminus, sentrale mediale amygdala en 'n oorgangsone in die posterior deel van die mediale nucleus accumbens (dws posterior dop) (Johnston, 1923; Heimer en Alheid, 1991). Hierdie strukture het ooreenkomste in morfologie, immunohistochemie en konnektiwiteit (Alheid en Heimer, 1988), en hulle ontvang afleidende verbindings van limbiese cortices, die hippocampus, basolaterale amygdala, middelbrein en laterale hipotalamus. Die efferente verbindings van hierdie kompleks sluit in die posterior mediale (sublentikulêre) ventrale pallidum, ventrale tegmentale area, verskillende breinstamprojeksies, en miskien mees intrigerende vanuit 'n funksionele oogpunt, 'n aansienlike projeksie aan die laterale hipotalamus (Heimer en Alheid, 1991). Belangrike elemente van die uitgebreide amygdala sluit nie net neuro-oordragstowwe in wat verband hou met die positiewe versterkende gevolge van misbruikmedisyne nie, maar ook belangrike komponente van die breinstresstelsels wat verband hou met die negatiewe versterking van afhanklikheid (Koob en Le Moal, 2005).

5. Farmakologiese bewyse vir 'n rol van CRF en norepinefrien in negatiewe emosionele toestande wat verband hou met die onttrekking van medisyne

'N Algemene reaksie op akute onttrekking en uitgerekte onthouding van alle belangrike dwelmmiddels is die manifestasie van angsagtige of afkeeragtige antwoorde. Dieremodelle het aanleiding gegee tot angsagtige reaksies op alle belangrike dwelmmisbruik tydens akute onttrekking (Fig 2). Die afhanklike veranderlike is dikwels 'n passiewe reaksie op 'n roman en / of aversive stimulus, soos die oop veld of verhoogde plus-doolhof, of 'n aktiewe reaksie op 'n aversive stimulus, soos die defensiewe begrawing van 'n geëlektrifiseerde metaalsonde. Onttrekking uit herhaalde toediening van kokaïen lewer 'n angs-agtige respons in die verhoogde plus doolhof en defensiewe begrafnisstoets, wat albei omgekeer word deur toediening van CRF-antagoniste (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Presipiteerde onttrekking in opioïedafhanklikheid produseer ook angsagtige effekte (Schulteis et al., 1998; Harris en Aston-Jones, 1993). Presipiteerde onttrekking van opioïede produseer ook plekafkeer (Stinus et al., 1990). In teenstelling met gekondisioneerde plekvoorkeur, spandeer rotte wat aan 'n bepaalde omgewing blootgestel is terwyl hulle presipiteer aan opioïede ondergaan, minder tyd in die onttrek-gepaarde omgewing wanneer hulle 'n keuse tussen daardie omgewing en 'n ongepaarde omgewing bied. Sistemiese administrasie van 'n CRF₁ reseptor antagonis en direkte intracerebrale toediening van 'n peptied CRF₁/ CRF₂ antagonis het ook opioïedonttrekkings-geïnduseerde afkeerstande afgeneem (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funksionele noradrenergiese antagoniste (di, β₁ antagonis en α₂ agonis) opioïed onttrekking geïnduseerde plek-afkeerDelfs et al., 2000).

Effekte van 'n CRF-antagonis op etanol, nikotien, kokaïen en motiewe onttrekking van opioïede. (A) Effek van intracerebroventrikulêre toediening van die CRF-peptiedantagonis a-heliese CRF_9-41 in rotte getoets in die verhoog plus doolhof ...

Etanolonttrekking produseer angsagtige gedrag wat omgekeer word deur intracerebroventrikulêre toediening van CRF₁/ CRF₂ peptidergiese antagoniste (Baldwin et al., 1991), intracerebrale toediening van 'n peptidergiese CRF₁/ CRF₂ antagonis in die amygdala (Rassnick et al., 1993), en sistemiese inspuitings van kleinmolekule CRF₁ antagoniste (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). CRF antagoniste ingespuit intracerebroventricularly of sistemies ook geblokkeer die potensiated angs-agtige antwoorde op stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding van chroniese etanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Presipiteerde onttrekking van nikotien veroorsaak angsagtige antwoorde wat ook deur CRF-antagoniste omgeskakel word (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Hierdie effekte van CRF-antagoniste is in die sentrale kern van die amygdala gelokaliseer (Rassnick et al., 1993).

6. Neurochemiese bewyse vir 'n rol van CRF en norepinefrien in die motiverende gevolge van akute medisyneonttrekking

Chroniese toediening van dwelmmiddels óf via selfadministrasie of passiewe toediening verhoog ekstrasellulêre CRF van die uitgebreide amigdala gemeet deur in vivo mikrodialise (Fig 3). Deurlopende toegang tot intraveneuse selfadministrasie van kokaïen vir 12 h verhoog ekstrasellulêre CRF in dialysate van die sentrale kern van die amygdala (Richter en Weiss, 1999). Opioïed-onttrekking veroorsaak na chroniese morfien-pelletimplantasie by rotte, het ekstrasellulêre CRF in die sentrale kern van die amygdala toegeneem (Weiss et al., 2001). Akute nikotienadministrasie en onttrekking uit chroniese nikotien verhoog CRF ekstrahipotalies in die basale voorhoede (Matta et al., 1997). Verhoogde CRF-agtige immunoreaktiwiteit is waargeneem in volwasse rotte wat tydens adolessensie blootgestel is aan nikotien en is gekoppel aan 'n angsagtige fenotipe (Slawecki et al., 2005). Ekstracellulêre CRF is getoon om verhoog te word in die sentrale kern van die amygdala tydens die neerslag van chroniese nikotien wat via minipump toegedien word (George et al., 2007). By etanol-onttrekking word ekstrahypotalamiese CRF-stelsels hiperaktief, met 'n toename in ekstracellulêre CRF binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria-terminale van afhanklike rotte tydens akute onttrekking (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Die presipitatiewe onttrekking aan chroniese blootstelling aan cannabinoïde het ook die CRF in die sentrale kern van die amygdala verhoog (Rodriguez die Fonseca et al., 1997). Altesaam hierdie resultate toon dat al die belangrikste misbruiksmiddels 'n dramatiese toename in CR-vlakke van die selle gemeet deur in vivo mikrodialise tydens akute onttrekking na chroniese geneesmiddeladministrasie.

(A) Effekte van etanol onttrekking op CRF-agtige immunoreaktiwiteit (CRF-L-IR) in die ratamygdala bepaal deur mikrodialise. Dialisaat is oor vier 2 uur periodes versamel, gereeld afgewissel met 2 uur periodes wat nie gemonster is nie. Die vier monsternemingsperiodes het ooreenstem ...

Daar word al lank gedink dat norepinefrien geaktiveer word tydens die onttrekking van dwelmmisbruik. Opioïede het afname van noradrenerge neurone in die lokus coeruleus afgeneem, en die lokus coeruleus is geaktiveer tydens opioïed onttrekking (opioïde onttrekking)Nestler et al., 1994). Die chroniese opioïede effekte op die locus coeruleus noradrenerge stelsel is getoon in 'n uitgebreide reeks studies om opregulasie van die sikliese adenosienmonofosfaat (cAMP) seinweg te betrek en verhoogde uitdrukking van tyrosienhidroksilase (Nestler et al., 1994). Onlangse studies dui daarop dat neurotrofe faktore (bv. Breinafleide neurotrofiese faktor en neurotrofien-3 wat afkomstig is van nie-noradrenerge neurone) noodsaaklik kan wees vir opiaat-geïnduceerde molekulêre neuro-aanpassings in die lokus coeruleus noradrenerge pad (Akbarian et al., 2001, 2002). Substantiewe bewyse dui ook daarop dat by sentrale noradrenerge stelsels by diere en mense geaktiveer word tydens akute onttrekking uit etanol en dit kan motiverende betekenis hê. Onttrekking van alkohol by mense hou verband met die aktivering van noradrenergiese funksie in serebrospinale vloeistof (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Chroniese nikotien-selfadministrasie (23 h-toegang) het norepinefrien vrystelling in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus toegeneem (Skerp en Matta, 1993; Fu et al., 2001) en die amygdala (Fu et al., 2003). Tydens die laat instandhoudingsfase van 23 h was toegang tot nikotien egter nie meer norepinefrienvlakke in die amygdala verhoog nie, wat 'n mate van desensitisering / verdraagsaamheid aandui (Fu et al., 2003).

7. Farmakologiese bewyse van 'n rol vir CRF en norepinefrien in 'n verhoogde motivering vir medisyne-soek by onttrekking

Die vermoë van neurofarmakologiese middels om die anoksogeniese-like en aversive-agtige motiveringseffekte van dwelmonttrekking te blokkeer, sou die motiverende effekte van hierdie middels voorspel in diermodelle van uitgebreide toegang tot dwelms. Diere modelle van uitgebreide toegang behels die blootstelling van die diere na verlengde sessies van intraveneuse selfadministrasie van dwelms (kokaïen, 6 h, heroïen, 12 h, nikotien, 23 h) en passiewe damp blootstelling (14 h on / 12 h af) vir etanol. Diere word dan op verskillende tye vir selfadministrasie getoets, wat wissel van 2-6 h vir etanol tot dae met nikotien. CRF antagoniste selektief geblokkeer die verhoogde self-toediening van dwelms geassosieer met uitgebreide toegang tot intraveneuse self-toediening van kokaïen (Specio et al., 2008), nikotien (George et al., 2007), en heroïen (Greenwell et al., 2009a). CRF-antagoniste het ook die verhoogde selfadministrasie van etanol in afhanklike rotte geblokkeer (Funk et al., 2007) (Tabel 1, Fig 4).

Rol van CRF in afhanklikheid

Effekte van klein molekule CRF₁ reseptor antagoniste op dwelm self-toediening in afhanklike rotte (A) Effek van klein molekule CRF₁ reseptor antagonis MPZP op operante selfadministrasie van alkohol (g / kg) in afhanklike en nie-afhanklike rotte. Toets was ...

Bewyse vir spesifieke terreine in die brein wat hierdie CRF-antagonistiese aksies bemiddel, het die sentrale kern van die amygdala gesentreer. Inspuitings van CRF-antagoniste wat direk in die sentrale kern van die amygdala ingespuit is, het die aversive effekte van neerslag opioïedonttrekking geblokkeer (Heinrichs et al., 1995) en die anxiogeniese-effekte van etanol-onttrekking geblokkeer (Rassnick et al., 1993). Intracerebroventricular administrasie van die CRF₁/ CRF₂ antagonis D-Phe CRF_12-41 geblokkeer die afhanklikheid-geïnduseerde toename in etanol self-toediening tydens beide akute onttrekking en uitgerekte onthouding (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Wanneer dit direk in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, is laer dosisse D-Phe CRF_12-41 geblokkeer etanol self-toediening in etanol-afhanklike rotte (Funk et al., 2006). 'N CRF₂ agonis, urokortien 3, wat in die sentrale kern van die amygdala ingespuit is, het ook self-toediening van etanol in etanol-afhanklike rotte geblokkeer (Funk et al., 2007), wat 'n wederkerige CRF voorstel₁/ CRF₂ aksie in die sentrale kern van die amygdala wat bydra tot die bemiddeling van onttrekkingsgeïnduceerde drink in die rot (Bale en Vale, 2004).

Hierdie data dui op 'n belangrike rol vir CRF, hoofsaaklik binne die sentrale kern van die amygdala, om die verhoogde selfadministrasie wat verband hou met afhanklikheid te bemiddel, en stel voor dat CRF in die basale voorhoede ook 'n belangrike rol kan speel in die ontwikkeling van die aversive motiverende effekte wat die verhoogde dwelmsoekenning wat verband hou met kokaïen-, heroïen- en nikotienafhanklikheid veroorsaak.

Ondersteuning bestaan ook vir 'n rol van norepinefriestelsels in etanol selfadministrasie en in die verhoogde selfadministrasie wat verband hou met afhanklikheid. Beduidende bewyse ondersteun 'n interaksie tussen sentrale senuweestelsel norepinefrien en etanol versterking en afhanklikheid. In 'n reeks vroeë studies het Amit en kollegas getoon dat vrywillige etanolverbruik afgeneem is deur beide selektiewe farmakologiese en neurotoxin-spesifieke ontwrigting van noradrenergiese funksie (Amit et al., 1977; Bruin en Amit, 1977). Administrasie van selektiewe dopamien-β-hidroksilase-inhibeerders het 'n duidelike onderdrukking van alkoholinname in voorheen alkohol-voorkeurratte veroorsaak (Amit et al., 1977). Sentrale toediening van die neurotoxien 6-hidroksiedopamien by dosisse wat massaal uitgeputte norepinefrienneurone ook etanolverbruik in rotte blokkeer (Bruin en Amit, 1977; Mason et al., 1979). Intragastriese selfadministrasie van etanol is ook geblokkeer deur dopamien β-hidroksilase inhibisie (Davis et al., 1979). Selektiewe uitputting van norepinefrien in die mediale prefrontale korteks van hoë etanolverbruikende C57BL / 6J-muise het etanolverbruik verminder (Ventura et al., 2006). Muise met uitklop van brein norepinefrien via uitklop van die dopamien-β-hidroksilase geen het 'n verminderde voorkeur vir etanol (Weinshenker et al., 2000).

In meer onlangse studies het die α₁ noradrenerge reseptor antagonist prazosin geblokkeer die verhoogde dwelm inname wat verband hou met etanol afhanklikheid (Walker et al., 2008), uitgebreide toegang tot kokaïen (Wee et al., 2008), en uitgebreide toegang tot opioïede (Greenwell et al., 2009b) (Tabel 2, Fig 5). Dus, konvergerende data dui daarop dat ontwrigting van noradrenerge funksie blokke etanol versterking, dat noradrenerge neurotransmissie verbeter word tydens die onttrekking van geneesmiddels, en dat noradrenergiese funksionele antagoniste die verhoogde dwelm-selfadministrasie geassosieer met akute onttrekking kan blokkeer.

Rol van norepinefrien in afhanklikheid

Effekte van die α₁ adrenerge reseptor antagonist prazosin op dwelm self-toediening in afhanklike rotte. (A) Gemiddelde (± SEM) antwoorde vir etanol tydens 30-sessies in nie-afhanklike en etanol-afhanklike diere na 0.0 en 1.5 ...

8. Sellulêre basis in die sentrale kern van die amygdala vir die motiverende effekte van CRF- en norepinefrieninteraksies in afhanklikheid

Sellulêre studies met behulp van elektrofisiologiese tegnieke het getoon dat γ-aminobutiensuur (GABA) aktiwiteit binne interneurone van die verlengde amygdala die negatiewe emosionele toestand van motiverende betekenis vir dwelmsnavorsing in afhanklikheid kan weerspieël (Koob, 2008). CRF self verhoog GABA_A inhibitiewe postsynaptiese potensiale (IPSC's) in heel-sel opnames van die sentrale kern van die amygdala en bedkern van die stria terminus in breinskyfpreparate. Hierdie effek word deur CRF geblokkeer.₁ antagoniste en is geblokkeer in CRF₁ knockout muise (Nie et al., 2004; Kash en Winder, 2006). In die amygdala word CRF gelokaliseer binne 'n subpopulasie van GABAergic neurone in die bedkern van die stria terminus en sentrale kern van die amygdala, anders as dié wat enkefalien kolokaliseer (Dag et al., 1999).

Vir norepinefrien dui getuienis op 'n soortgelyke meganisme in die bedkern van die stria-terminale waarin heel-sel-opnames uit snypreparate getoon het dat norepinefrien GABAergiese neurotransmissie versterk. Die noradrenergiese effek blyk te wees via die α₁ reseptorDumont en Williams, 2004). As die data uit die sentrale kern van die amygdala en die bedkern van die stria terminusse gekombineer word, is sekere konsistrasies duidelik: CRF en norepinefrien verhoog GABAergiese aktiwiteit, aksies op die sellulêre vlak wat parallel is met die gedragseffekte hierbo beskryf met neurofarmakologiese studies.

Omdat GABAergic dwelms tipies robuuste anxiolytika is, sal die feit dat anxiogene-agtige neurotransmitters GABAergiese neurotransmissie en anxiolytiese neurotransmitters aktiveer, GABAergiese transmissie in 'n breingebied wat bekend staan om betrokke te wees by stresverwante gedrag, paradoksaal voorkom. Plaaslike GABAergiese aktiwiteit binne die sentrale kern van die amygdala kan egter funksioneel neuronale responsiwiteit van inhibitoriese sentrale kern van die amygdala-gating beïnvloed wat inligting vloei deur plaaslike intra-amigdaloidale stroombane (dws deur disinhibisie van die sentrale kern van die amygdala), wat lei tot tot verhoogde inhibisie in stroomafstreke wat die gedragsreaksie bemiddel (Fig 6).

Neurokringkunde in die sentrale kern van die amygdala met betrekking tot CRF en norepinefrien in motiverende onttrekking. CRF is veronderstel om nie net GABAergic interneurons te bestuur wat hipotalamiese en middelbrein emosionele sisteme betrek nie, maar ook direk ...

Veranderinge in neurotransmissie in die breinstresisteme met die ontwikkeling van afhanklikheid kan GABAergiese neuron sensibilisering weerspieël vir die aksies van die brein stres / anti-stres stelsels. Die verhoogde GABA-vrystelling wat deur etanol in die sentrale kern van die amygdala geproduseer word, het selfs verder toegeneem in afhanklike diere, wat beide deur elektrofisiologiese en in vivo mikrodialise maatreëls (Roberto et al., 2004). Die etanol-geïnduseerde versterking van GABAergic IPSCs is deur CRF geblokkeer₁ antagoniste (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) en is nie in CRF waargeneem nie₁ knockout muise (Nie et al., 2004). Dus, chroniese etanol-geïnduceerde veranderinge in neuronale aktiwiteit van GABA interneurons in die sentrale kern van die amygdala kan op sellulêre vlak gekoppel word aan optrede van CRF wat gedragsresultate weerspieël in diermodelle van oormatige drink.

Gegee dat die meeste neurone in die sentrale kern van die amygdala GABAergic (Son en Cassell, 1993), kan die meganisme wat die stroomafwaartse teikens wat met emosionele toestande geassosieer word, of inhibitiewe neurone weerspieël met herhalende of voorwaartse verbindings of inhibitoriese projeksie-neurone na breinstam of stroomafstreke (bv. bedkern van die stria terminale). Die sentrale kern van die amygdala kan dus veronderstel word om 'n "hek" te wees wat die vloei van inligting reguleer deur intra-amigdaloidale stroombane. Daarbenewens kan die fiksering van die GABAergiese remmende stelsel in die sentrale kern van die amygdala 'n voorvereiste wees vir die beheer van beide plaaslike en uitsetneurone na stroomaf-kernse (Fig 6).

9. Brein stresstelsels en verslawing

Dwelmverslawing, soortgelyk aan ander chroniese fisiologiese en sielkundige afwykings soos hoë bloeddruk, vererger met verloop van tyd, is onderhewig aan beduidende omgewingsinvloede (bv. Eksterne stressors), en laat 'n residuele neurale spoor wat vinnige "verslawing" selfs maande moontlik maak. en jare na ontgifting en onthouding. Hierdie eienskappe van dwelmverslawing het gelei tot 'n heroorweging van dwelmverslawing as meer as bloot 'n homeostatiese dysregulering van emosionele funksie, maar eerder as 'n dinamiese breuk met homeostase van hierdie sisteme wat allostase genoem word (Koob en Le Moal, 2001; Koob en Le Moal, 2008). Die hipotese wat hier uiteengesit word, is dat dwelmverslawing 'n breuk verteenwoordig met homeostatiese breinregulerende meganismes wat die emosionele toestand van die dier reguleer. Allostase word gedefinieer as stabiliteit deur verandering met 'n veranderde stelpunt (Sterling en Eyer, 1988) en behels 'n feed-forward meganisme eerder as die negatiewe terugvoer meganismes van homeostase. 'N feed-forward meganisme het baie voordele vir die nakoming van omgewingsvereistes. Byvoorbeeld, in homeostase, wanneer toenemende behoefte 'n sein veroorsaak, kan negatiewe terugvoer die behoefte regstel, maar die tyd wat benodig word, kan lank wees en die hulpbronne is moontlik nie beskikbaar nie. Deurlopende herwaardering van die behoefte en deurlopende herstelling van alle parameters na nuwe stelpunte word veronderstel om in allostase te voorkom. Hierdie vermoë om hulpbronne vinnig te mobiliseer en om vorentoe meganismes te gebruik, kan tot 'n allostatiese toestand lei indien die stelsels nie genoeg tyd het om homeostase te herstel nie. 'n allostatiese toestand kan gedefinieer word as 'n toestand van chroniese afwyking van die regulatoriese stelsel vanaf sy normale (homeostatiese) bedryfsvlak.

Die hipotese wat hier uiteengesit word, is dat breinstresisteme vinnig reageer op verwagte uitdagings vir homeostase (oormatige dwelmopname), maar is stadig om te habituate of nie maklik afgesluit word wanneer hulle verloof is nie (Koob, 1999). Dus, die fisiologiese meganisme wat 'n vinnige en volgehoue reaksie op omgewingsuitdaging moontlik maak, word die enjin van patologie as daar nie genoeg tyd of hulpbronne beskikbaar is om die respons af te sluit nie. Die interaksie tussen CRF en norepinefrien in die breinstam en basale voorhoede, met bydraes van ander breinstresisteme, kan lei tot die chroniese negatiewe emosionele toestande wat met verslawing verband hou (Koob en Le Moal, 2001).

Sulke negatiewe emosionele toestande word dramaties betrek tydens akute onttrekking van chroniese middels van misbruik, maar is ook chronies sensitief in twee domeine wat verband hou met terugval na dwelms. Die eerste domein is die konstruksie van uitgerekte onthouding. Verskeie simptome wat gekenmerk word deur negatiewe emosionele toestande, bly lank na akute onttrekking van dwelmmiddels. Uitgebreide alkohol onthouding, byvoorbeeld, is omvattend gekenmerk in mense, in watter uitputting, spanning en angs is aangemeld om voort te gaan vanaf 5 weke na die onttrekking tot en met 9 maande (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Hierdie simptome, na-akute onttrekking, is gewoonlik affektief van aard en subakuut en voorkom dikwels terugval (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). 'N Leidende neerslag van terugval is negatiewe invloed (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). In 'n sekondêre analise van pasiënte in 'n 12-week kliniese proef met alkoholafhanklikheid en nie aan die kriteria voldoen vir enige ander DSM-IV-buisversteuring, was die vereniging met terugval en 'n subkliniese negatiewe affektiewe toestand besonder sterk (Mason et al., 1994). Dierewerk het getoon dat vorige afhanklikheid die "afhanklikheidsdrempel" verlaag, sodat voorheen afhanklike diere wat weer afhanklik is, weer eens erger fisiese onttrekkingsimptome vertoon as wat groepe vir die eerste keer alkohol ontvang (Branchey et al., 1971; Bakker en kanon, 1979; Becker en Hale, 1989; Becker, 1994). 'N Geskiedenis van afhanklikheid in manlike Wistar-rotte kan 'n langdurige toename in etanol selfadministrasie na akute onttrekking en ontgifting veroorsaak (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Die toename in selfadministrasie word ook vergesel deur verhoogde gedragsresponsiwiteit vir stressors en verhoogde responsiwiteit teenoor antagoniste van die brein-CRF-stelsels (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Die tweede domein is die verhoogde sensitiwiteit vir die herinstelling van dwelm-soekgedrag wat in stres-geïnduseerde herinstelling aangetoon word. 'N Verskeidenheid van stressors, beide in mense en diere, sal dwelms-soek herstel. By diere word tipies die dwelmsoektog geblus deur herhaalde blootstelling aan die dwelm-soekende omgewing sonder dwelm en in operante situasies herhaalde blootstelling aan die operante reaksie sonder dwelm. 'N Stresor, soos voetskok, sosiale stres of farmakologiese stres (bv. Yohimbine), herstel dwelm-soekende gedrag. Die neurale kringloop van stres-geïnduseerde herinstelling het aansienlike oorvleueling met dié van akute motiverende onttrekking soos hierbo beskryf (Shaham et al., 2003). 'N Geskiedenis van afhanklikheid verhoog stres-geïnduseerde herinstelling (Liu en Weiss, 2002).

Herhaalde uitdagings (bv. Oormatige gebruik van dwelmmiddels) lei tot pogings van die brein deur middel van molekulêre, sellulêre en neurokringkunde veranderinge om stabiliteit te behou, maar teen 'n koste. Vir die dwelmverslawing raamwerk hier uitgewerk, die residuele afwyking van normale brein emosionele regulering (dws die allostatiese toestand) word aangevuur deur talle neurobiologiese veranderinge, insluitende verminderde funksie van beloningskringe, verlies van uitvoerende beheer, fasilitering van stimulus-respons-verenigings, en veral die werwing van die breinstresstelsels wat hierbo beskryf word. Die gekompromitteerde breinstresstelsels word verder veronderstel om by te dra tot die kompulsiwiteit van dwelm-soek en dwelmopname en terugval na dwelm-soek en dwelmgebruik wat bekend staan as verslawing (verslawingKoob, 2009).

10. Opsomming en gevolgtrekkings

Akute onttrekking van alle belangrike dwelmmiddels verhoog beloningsdrempels, angsagtige antwoorde en CRF in die amygdala, wat elkeen motiverende betekenis het. Kompulsiewe dwelmgebruik wat verband hou met afhanklikheid word bemmed deur nie net die verlies aan funksie van beloningstelsels nie, maar ook die werwing van breinstresisteme soos CRF en norepinefrien in die uitgebreide amygdala. Breinopwekking / stresstelsels in die uitgebreide amigdala kan sleutelkomponente wees van die negatiewe emosionele toestande wat afhanklikheid van dwelmmisbruik van misbruik dryf en kan oorvleuel met die negatiewe emosionele komponente van ander psigopatologieë.

Erkennings

Dit is publikasienommer 19930 van The Scripps Research Institute. Navorsing is ondersteun deur die Pearson Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing Navorsing en Nasionale Institusies van Gesondheidstoelaes AA06420 en AA08459 van die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, DA04043 en DA04398 van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en DK26741 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en spysverteringstelsel en niersiektes. Die skrywer wil graag Mike Arends bedank vir sy hulp met manuskripvoorbereiding.

Verwysings

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrophin-3 modulate noradrenergiese neuronfunksie en opiate-onttrekking. Mol Psigiatrie. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Brein-afgeleide neurotrofe faktor is noodsaaklik vir opiaat-geïnduseerde plastisiteit van noradrenerge neurone. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Nuwe perspektiewe in basale voorhoede organisasie van spesiale relevansie vir neuropsigiatriese versteurings: die striatopallidale, amigdaloid- en kortikopetale komponente van substantia innominata. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studies oor die duur van 'n laat herstelperiode na chroniese misbruik van etanol: 'n deursnee studie van biochemiese en psigiatriese aanwysers. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocytochemiese bewyse vir stimulerende beheer deur die ventrale noradrenerge bundel van parvocellulêre neurone van die paraventrikulêre kern wat hormoon en vasopressien in rotte uitskei. Brein Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings. 4th. Amerikaanse psigiatriese pers; Washington DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Noradrenerge bemiddeling van die positiewe versterkende eienskappe van etanol: I. Onderdrukking van etanolverbruik in laboratorium rotte na dopamien-beta-hidroksilase inhibisie. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Geslag in verband met terugval krisissituasies, hantering en uitkoms onder behandelde alkoholiste. Verslaafde Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Potentiasie van etanol onttrekking deur vorige afhanklikheid. Psigofarmakologie. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonist omkeer die "anxiogene" reaksie op etanol onttrekking in die rat. Psigofarmakologie. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. CRF- en CRF-reseptore: rol in stresresponsiwiteit en ander gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor antagonis verswak die "anxiogene-agtige" effek in die defensiewe begraaf paradigma, maar nie in die verhoogde plus-doolhof volgende chroniese kokaïen by rotte. Psigofarmakologie. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Positiewe verhouding tussen die aantal etanol-onttrekkings episodes en die erns van daaropvolgende onttrekkingsbesettings. Psigofarmakologie. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Etanol-geïnduseerde lokomotoriese stimulasie in C57BL / 6-muise na RO15-4513 toediening. Psigofarmakologie. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Sentrale norepinefrienmetabolisme tydens alkoholvergiftiging by verslaafdes en gesonde vrywilligers. Wetenskap. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Cadecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Kliniese toestande en konsentrasies van MOPEG in die serebrospinale vloeistof van manlike alkoholiese pasiënte tydens onttrekking. Alkohol Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Wysigings in die reaksie op alkohol na aanleiding van die vestiging van fisiese afhanklikheid. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Voor verskeie etanol onttrekkings verbeter stres-geïnduseerde angs-agtige gedrag: inhibisie deur CRF₁- en bensodiasepien-reseptor antagoniste en 'n 5-HT_1a-reseptor agonis. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bruin ZW, Amit Z. Die effekte van selektiewe katekolamien uitputting deur 6-hidroksiedopamien op etanol voorkeur in rotte. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. Die stresreaksie: 'n nuwe perspektief. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Verdeling van kortikotropien-vrystelling faktoragtige immunoreaktiwiteit in menslike brein. Neuropeptiede. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Versterking met intragastriese infusies van etanol: blokkerende effek van FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Dag HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Spesifieke neurochemiese populasies in die rat sentrale kern van die amigdala en bedkern van die stria terminale: bewyse vir hul selektiewe aktivering deur interleukien-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is van kritieke belang vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Die natuur. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalien snellers GABA_A inhibisie van bedkern van die stria-terminale neurone wat na die ventrale tegmentale area uitsteek. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefriensekresie in die hipotalamiese paraventrikulêre kern van rotte tydens onbeperkte toegang tot self-toegediende nikotien: 'n in vivo mikrodialise-studie. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrien vrystelling in amygdala van rotte tydens chroniese nikotien selfadministrasie: an in vivo mikrodialise studie. Neuro Farmacologie. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Serebrospinale vloeistofmonoamienmetaboliete tydens alkoholonttrekkingsindroom en herwin toestand. Biol Psigiatrie. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verhoogde etanol self-toediening in onttrek, etanol afhanklike rotte. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropienevrye faktor 1-antagoniste selektief verminder etanol-selfadministrasie in etanolafhanklike rotte. Biol Psigiatrie. 2007;61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Lied M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolien-4-yl-tiasol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethylimidazo [1,2-b] pyridazine: 'n nuwe brein penetrerende, mondelings beskikbare kortikotropien vrystelling faktor reseptor 1 antagonis met doeltreffendheid in diermodelle van alkoholisme. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotienafhanklike rotte. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropien-vrygestelde faktor-1-reseptorantagoniste verminder self-toediening van heroïne in lang-, maar nie kort-toegangs-rotte nie. Verslaafde Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Die α1 adrenerge reseptor antagonist prazosin verminder self-toediening van heroïene by rotte met uitgebreide toegang tot heroïne-toediening. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenerge antagoniste verswak onttrekkingsangs by kokaïen- en morfien-afhanklike rotte. Psigofarmakologie. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Internasionale Unie van Farmakologie: XXXVI. Huidige status van die nomenklatuur vir reseptore vir kortikotropien-vrystelling faktor en hul ligande. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. 'N Sleutelrol vir kortikotropienevrye faktor in alkoholafhanklikheid. Neigings Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Stuk saam die legkaart van basale voorhoofse anatomie. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redakteurs. Die Basale Voorboor: Anatomie tot Funksie. Vooruitgang in eksperimentele geneeskunde en biologie. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van kortikotropien-vrymakende faktor in die amygdala verswak die aversiewe gevolge van morfien-onttrekking. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stres, opwinding, en die pituïtêre-adrenale stelsel: 'n psigo-endokriene hipotese. In: Sprague JM, Epstein AN, redakteurs. Vordering in Psigobiologie en Fisiologiese Sielkunde. 8th. Akademiese Pers; New York: 1979. pp. 133-178.
Hershon HI. Alkoholonttrekkingsimptome en drinkgedrag. J Stoet Alkohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Verdere bydraes tot die studie van die evolusie van die voorhoede. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y en c orticotropieneverspreidende faktor tweerigting modulerende inhibitiewe sinaptiese transmissie in die bedkern van die stria terminalis. Neuro Farmacologie. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, en CRA1000 blok etanol onttrekking-geïnduseerde angs by rotte. Alkohol. 2004;32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor, norepinefrien en stres. Biol Psigiatrie. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Allostatiese siening van motivering: implikasies vir psigopatologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redakteurs. Motiverende faktore in die etiologie van dwelmmisbruik. Nebraska Simposium oor Motivering. Vol. 50. Universiteit van Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18.
Koob GF. 'N Rol vir breinstresisteme in verslawing. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologiese substrate vir die donker kant van kompulsiwiteit in verslawing. Neuro Farmacologie. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die 'donker kant' van dwelmverslawing. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie van Verslawing. Akademiese Pers; Londen: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Verslawing en die brein antireward stelsel. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identifikasie van urokortien III, 'n addisionele lid van die familie met kortikotropienevrye faktor (CRF) met hoë affiniteit vir die CRF2-reseptor. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2001;98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III-immunoreaktiewe projeksies in rotbrein: gedeeltelike oorvleueling met terreine van tipe 2 kortikotrofien-vrystelling faktor reseptor uitdrukking. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Additiewe effek van stres- en dwelmwyses op die herstel van etanol op soek na: verergering deur die geskiedenis van afhanklikheid en rol van gelyktydige aktivering van kortikotropien-vrystaande faktore en opioïde meganismes. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Herhaling en uitbreiding van Marlatt se taksonomie van terugval neerslae: oorsig van prosedures en resultate. Die navorsingsgroep vir die terugval. Verslawing. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalien en etanol inname in die rat. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. 'n Dubbele, placebo-beheerde loodsstudie om die effektiwiteit en veiligheid van mondelinge nalmefene HCl vir alkoholafhanklikheid te evalueer. Alkohol Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nikotiniese aktivering van CRH neurone in ekstrahypotalamiese streke van die rotbrein. Endokriene. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van ekstrasellulêre kortikotropieneverspreidende faktoragtige immunoreaktiwiteitsvlakke in die amygdala van wakker rotte tydens selfbeheerspanning en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Molekulêre en sellulêre meganismes van opiatiese aksie: studies in die rat locus coeruleus. Brein Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol versterk GABAergiese oordrag in die sentrale amygdala via CRF₁ reseptore. Wetenskap. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde ekstracellulêre CRF-vlakke in die bedkern van die stria-terminus tydens etanol-onttrekking en vermindering deur die daaropvolgende etanolinname. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulasie van meervoudige etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag deur CRF en CRF₁ reseptore. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pfaff D. Brein Arousal en Inligtingsteorie: Neurale en Genetiese Meganismes. Harvard Universiteit Pers; Cambridge MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikro-inspuiting van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogene-agtige effekte van etanol onttrekking. Brein Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: 'n lid van die kortikotropien-vrygewende faktor (CRF) neuropeptied familie wat selektief gebind is deur tipe 2 CRF reseptore. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2001;98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: 'n kort klein molekule kortikotropien-vrystelling faktor tipe 1 reseptor (CRF₁) antagonis. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-vrylating in ratamygdala word verhoog tydens die onttrekking van kokaïen by selfaandoenende rotte. Sinaps. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename in vrywillige etanolverbruik en transkripsionele regulering in die rotbrein na intermitterende blootstelling aan alkohol. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Langdurige verdraagsaamheid teenoor alkohol na 'n geskiedenis van afhanklikheid. Verslaafde Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Verhoogde GABA-vrystelling in die sentrale amigdala van etanolafhanklike rotte. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Oormatige etanol drink na aanleiding van 'n geskiedenis van afhanklikheid: diermodel van allostase. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering van kortikotropien-vrymakende faktor in die limbiese stelsel tydens kannabinoïedonttrekking. Wetenskap. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hiperventilasie, angs, drang na alkohol: 'n subakute alkoholonttrekkingsindroom. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Insigte van in vivo verandering van adrenerge reseptor gene uitdrukking. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brein kortikotropien vrymakende faktor bemiddel "angsagtige" gedrag wat veroorsaak word deur kokaïenonttrekking by rotte. Brein Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blokke verkryging, maar nie uitdrukking van gekondisioneerde opiaatonttrekking by rotte nie. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. 'n Sindroom wat deur verskillende nukuse middels geproduseer word. Die natuur. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, die Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Skerp BM, Matta SG. Deteksie deur in vivo mikrodialise van nikotien-geïnduceerde norepinefriensekresie vanuit die hipotalamiese paraventrikulêre kern van vrybewegende rotte: dosisafhanklikheid en desensibilisering. Endokrinologie. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Verhoogde CRF-agtige en NPY-agtige immunoreaktiwiteit by volwasse rotte wat aan adolessensie blootgestel is aan nikotien: verband met angsagtige en depressiewe gedrag. Neuropeptiede. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. Die rol van die hipotalamus-pituïtêre adrenale as in neuro-endokriene reaksies op stres. Dialogue Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulation van vrywillige alkohol inname, gedrags sensitiwiteit vir stres, en amygdala crhr1 uitdrukking na 'n geskiedenis van afhanklikheid. Biol Psigiatrie. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ reseptor antagoniste verswak escalated kokaïen self-administrasie in rotte. Psigofarmakologie. 2008;196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostase: 'n nuwe paradigma om arousale patologie te verduidelik. In: Fisher S, Rede J, redakteurs. Handboek van Lewenspanning, Kognisie en Gesondheid. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens en amygdala is moontlike substraten vir die aversive stimulus effekte van opiaat onttrekking. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfien en 'n CRF1-antagonis blok die verkryging van opiaat-onttrekking-geïnduseerde gekondisioneerde plekaversing by rotte. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Son N, Cassell MD. Intrinsieke GABAergiese neurone in die rat sentrale verlengde amygdala. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Die organisasie van skape kortikotropien-vrystelling faktor immunoreaktiewe selle en vesels in die rotbrein: 'n immunohistochemiese studie. Neuro-endokrinologie. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropien vrystelling faktor antagonis, α-heliese CRF_9-41, omgekeer nikotien-geïnduseerde gekondisioneerde, maar nie onvoorsiene, angs. Psigofarmakologie. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van kortikotropieneverspreiding faktor verswak die verbeterde responsiwiteit vir stres wat tydens langdurige etanol onthouding waargeneem word. Alkohol. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie by afhanklike rotte: omkering via kortikotropien-vrystelling faktor-2-reseptoraktivering. Alkohol Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, bladsy ME, Curtis AL. Aktivering van noradrenerge lokus coeruleus neurone deur hemodinamiese stres is te wyte aan plaaslike vrystelling van kortikotropien vrystelling faktor. Brein Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, bladsy ME. Die lokus coeruleus as 'n webwerf vir die integrasie van kortikotropien-vrystelling faktor en noradrenerge mediasie van stres response. In: Tache Y, Rivier C, redakteurs. Cortikotropien-Releasing Factor and cytokines: Rol in die Spanningsreaksie. Annale van die New York Academy of Sciences. Vol. 697. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 1993. pp. 173-188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amigdaloid kortikotropien-vrystelling faktor teikens locus coeruleus dendriete: substraat vir die koördinasie van emosionele en kognitiewe ledemate van die stresrespons. J Neuroendokrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Etanolverbruik en -beloning is afhanklik van norepinefrien in die prefrontale korteks. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerge reseptor antagonisme blokke afhanklikheid-geïnduseerde toenames in reaksie op etanol. Alkohol. 2008;42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerge stelsel rol in verhoogde motivering vir kokaïen inname by rotte met langdurige toegang. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Etanol-geassosieerde gedrag van muise wat norepinefrien ontbreek. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Die Biologiese Basis Van Kokaïenverslawing. Annale van die New York Academy of Sciences. Vol. 937. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 2001. Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval: neuroadaptasie, stres en kondisioneringsfaktore; pp. 1-26.
Zorrilla EP, Koob GF. Handboek van Stres en die Brein. Tegnieke in die Gedrags- en Neurale Wetenskappe. Vol. 15. Elsevier Science; New York: 2005. Die rolle van urokortiene 1, 2 en 3 in die brein; pp. 179-203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Terugvalnavorsing en die redes vir drinkvraelys: 'n faktoranalise van Marlatt se terugval-taksonomie. Verslawing. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]