Dopamien kruis sensibilisering tussen psigostimulerende middels en stres in gesonde manlike vrywilligers (2016)

aanhaling: Vertaalpsigiatrie (2016) 6, e740; doi: 10.1038 / tp.2016.6

23 Februarie 2016 aanlyn gepubliseer

L Booij1,2,3,10, K Welfeld3,10, M Leyton3,4,5, 'N Dagher5, Ek Boileau6, Ek Sibon7, GB Baker8, M Diksic5, JP Soucy5, JC Pruessner9, E Cawley-Fiset3, KF Casey2 en C Benkelfat3,5

  1. 1Departement Sielkunde, Concordia Universiteit, Montreal, QC, Kanada
  2. 2CHU Sainte Justine Hospitaal Navorsingsentrum, Universiteit van Montreal, Montreal, QC, Kanada
  3. 3Departement Psigiatrie, McGill Universiteit, Montreal, QC, Kanada
  4. 4Sentrum vir Studies in Behavioral Neurobiology, Concordia University, Montreal, QC, Kanada
  5. 5McConnell Brain Imaging Center, Montreal Neurological Institute, McGill Universiteit, Montreal, QC, Kanada
  6. 6Sentrum vir Verslawing en Geestesgesondheid, Universiteit van Toronto, Toronto, ON, Kanada
  7. 7Pole de Neurosciences Cliniques, Hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux, Bordeaux, Frankryk
  8. 8Neurobiologie Navorsingseenheid, Departement Psigiatrie, Instituut vir Neurowetenschappen en Geestesgesondheid, Universiteit van Alberta, Edmonton, AB, Kanada
  9. 9Douglas Geestesgesondheidsinstituut, Departement Psigiatrie, McGill Universiteit, Montreal, QC, Kanada

Korrespondensie: Dr C Benkelfat, Departement Psigiatrie, McGill Universiteit, 1033 Avenue des Pins Wes, Montreal, QC, Kanada H3A1A1. E-pos: [e-pos beskerm]

10Hierdie skrywers het ewe veel bygedra tot hierdie werk.

Ontvang 15 September 2015; Hersien 17 November 2015; Aanvaar 23 November 2015

Begin van bladsy

Abstract

Dysregulering van die stresresponsstelsel is 'n moontlike etiologiese faktor in die ontwikkeling en terugval van verskeie neuropsigiatriese versteurings. Voorheen het ons gerapporteer dat herhaalde intermitterende d-amfetamienadministrasie geleidelik tot groter dopamien vrylating kan lei, en sodoende bewys lewer van dwelmgeïnduceerde neurochemiese sensitiwasie. Hier toets ons die hipotese dat herhaalde blootstelling aan d-amfetamien dopaminerge response op stres verhoog; dit is, produseer kruis sensitiwiteit. Deur positronemissie-tomografie te gebruik, het ons gemeet aan 17 gesonde manlike vrywilligers (gemiddelde ± sd = 22.1 ± 3.4 jaar) [11C] raclopride bindende antwoorde op 'n gevalideerde psigososiale strestaak voor en 2 weke na 'n regime van herhaalde d-amfetamien (3 × 0.3 mg kg-1, per mond; n= 8) of placebo (3 × laktose, per mond; n= 9). Mood en fisiologiese metings is regdeur elke sessie aangeteken. Voor die d-amfetamienregime het die blootstelling aan die strestaak gedrags- en fisiologiese indices van stres verhoog (angs, hartklop, kortisol, almal Pminder as of gelyk aan0.05). Na aanleiding van die d-amfetamien-regime, is die stres-geïnduseerde kortisol-response versterk (P<0.04), en voxel-gebaseerde ontledings het groter afname in spanning getoon in [11C] raclopride nie-verplaasbare bindingspotensiaal oor die striatum. In die placebo-groep het re-blootstelling aan stres gelei tot kleiner groepe van verminderde [11C] raclopride binding, hoofsaaklik in die sensorimotoriese striatum (P<0.05). Saam lewer hierdie studie bewyse vir dwelmspanning-kruis-sensitisering; Daarbenewens kan lukrake blootstelling aan stimulante en / of spanning kumulatief, terwyl die bevordering van dopamien in striatale gebiede verhoog word, bydra tot 'n verlaagde setpunt vir psigopatologieë waarin die dopamienneurotransmissie aangeroep word.

Begin van bladsy 

Inleiding

Stres is 'n belangrike bydraende faktor in die ontwikkeling en verergering van kroniese herhalende neuropsigiatriese versteurings, insluitende verslawing en psigose. Een moontlik betrokke proses is 'sensibilisering'; dit is, Na herhaalde blootstelling aan stressors en / of psigostimulerende middels, kan sommige effekte progressief groter word.1, 2, 3 In vatbare individue is hierdie verbeterde antwoorde voorgestel om siekte begin en terugval te beïnvloed. 4, 5, 6, 7

By diere is sensitiwiteit vir psigostimulante onderhewig aan sensitiwiteit met stres.8, 9 By byvoorbeeld knaagdiere verhoog die herhaalde blootstelling aan psigostimulante die vermoë van stressors om motoriese aktiwiteit, dwelm-selfadministrasie en vrystelling van dopamien (DA) af te daal.10, 11 Omgekeerd kan blootstelling aan eksperimentele stres die gedrags- en DA-reaksie op psigostimulante verhoog.3, 12, 13, 14 Alhoewel die neurobiologiese substraat bemiddelende kruisgevoeligheid tussen stres en psigostimulante nie ten volle verstaan ​​word nie, is daar bewyse dat dit die interaksie tussen die hipotalamus-pituïtêre adrenale as en DA-projeksies insluit, veral dié wat voortspruit uit die mesencephalon.15 'N aantal studies het getoon dat beide stres en d-amfetamien die hipotalamus-pituïtêre-adrenale as aktiveer, wat lei tot verhoogde kortisolvlakke.16 Glukokortikoïede kan op sy beurt die DA vrylating deur middel van verskeie meganismes fasiliteer, insluitend die invloed van tyrosienhidroksilase, monoamienoksidase-A en DA heropname.16 Dit kan waarskynlik lei tot 'n groter DA-reaksie op stresblootstelling. Inderdaad, die verwydering van die belangrikste bron van endogene glukokortikoïede, deur chirurgie of farmakologiese blokkade (metironone), verminder die ontwikkeling van geneesmiddelgeïnduceerde DA sensibilisering.17

Ons het voorheen 'n aanhoudende toename in DA-vrylating op stimulante herblootstelling by gesonde mense wat 'n subchroniese regime van d-amfetamien (drie dosisse binne 1 week) ondergaan het, gerapporteer tydens die toets van minstens 2 weke na die laaste stimulante dosis, 'n waarneming geïnterpreteer as bewys van neurochemiese sensitiwiteit.18 Die huidige studie volg op hierdie aanvanklike waarneming18 om die hipotese te toets dat dieselfde d-amfetamien regime sou lei tot 'n groter DA reaksie op 'n psigososiale stressor toegedien 2 weke na die laaste stimulante dosis; dit is 'n bewys van kruis sensibilisering.

Begin van bladsy 

Materiaal en metodes

Deelnemers

Gesonde mans is gewerf deur middel van aanlynadvertensies in die universiteitsnetwerk en plaaslike koerante. Na 'n telefoongesprek om die aanvanklike kwalifikasie te evalueer, het die deelnemers 'n volledige ondersoek in die laboratorium ondergaan, insluitende: (1) 'n semi-gestruktureerde psigiatriese onderhoud (Gestruktureerde Kliniese Interview vir DSM-IV: Patient Edition, SCID-NP)19 (2) 'n volledige fisiese ondersoek insluitende laboratoriumtoetse en 'n elektrokardiogram en (3) maatreëls van selfbeeld en eienskapsangs, insluitend 'n vraelys van bekwaamheid en beheer,20 die Rosenberg selfbeeld skaal21 en die staatseiendomsangsvoorraad.22 Hoofuitsluitingskriteria ingesluit: (1) Hoof mediese / neurologiese siekte of die gebruik van medikasie wat die breinfunksie of die positiewe emissie-tomografie (PET) -resultate waarskynlik sal beïnvloed; (2) 'n persoonlike of familiegeskiedenis van As I-afwykings; (3) gereelde verbygaande of huidige dwelmgebruik (dit wil sê blootstelling aan stimulante middels of hallusinogene / sedatiewe in die afgelope 12 maande); (4) lewenslange gebruik van stimulante, kalmeermiddels of hallusinogene, wat meer as vier blootstellinge oorskry; (5) gereelde gebruik van tabak (groter as of gelyk aan5 sigarette per dag); (6) gereelde gebruik van cannabis (Greter as twee gebruike per week); (7) positief toets op 'n urinetoestandskerm skerm vir onwettige dwelmmisbruik op die studietyd (Triage-TM); en (8) voldoen aan ander PET / magnetiese resonansie beelding (MRI) negatief kriteria (sien Aanvullende inligting). Die studie is goedgekeur deur die Navorsingsetiekraad van Montreal Neurological Institute. Al die deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming verskaf.

 

Ontwerp oorsig

Kwalifiserende deelnemers ontvang óf d-amfetamien (0.3 mg kg-1, per mond) of placebo op drie afsonderlike dae, elke 48 h, in dieselfde omgewing (op die PET gantry), volgens soortgelyke prosedures en assesserings soos in ons aanvanklike studie.18 Al die deelnemers het drie 60-minute PET ondergaan [11C] raclopride scan (~ 7 mCi) sessies, waartydens hulle blootgestel is aan die Montreal Imaging Stress Task (MIST; Figuur 1). Een PET [11C] raclopride scan is uitgevoer met die beheer taak (MIST beheer), terwyl die twee ander PET [11C] raclopride-skanderings is verkry met die MIST-stresopdrag om DA-response op stres voor (MIST 1) en 14 dae na die laaste dwelm- (d-amfetamien- of placebo) dosis (MIST 2) te assesseer. Al die deelnemers het 'n anatomiese hoë-resolusie T1-geweegde MRI-scan ondergaan vir die doel van PET registrasie. Om die invloed van habituation op die MIST te verminder, het die deelnemers die MIST-taak (pre MIST) een keer voor die eerste PET-sessie uitgevoer, aangesien die aanpassing van die stresrespons sterkste is tussen die eerste en tweede blootstelling aan dieselfde strestaak.23, 24 Deelnemers is gevra om voor elke sessie vas te hou van koffein en tabak vir 'n minimum van 4 h. Al sewe sessies het plaasgevind oor 'n tydperk van ~ 21 dae, soos beskryf in Figuur 1 (Sien Aanvullende inligting). Hulle is opdrag gegee om nie dwelms oor die hele studietydperk te gebruik nie. Dit is bevestig deur 'n negatiewe urine dwelmtoets aan die begin van elke sessie.

 
Figuur 1.

Figuur 1 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Eksperimentele ontwerp van die studie. PreMIST = oefensessie, voor die eerste PET [11C] raclopride scan. MIST control = PET [11C] raclopride skandering in samewerking met die lae stresbeheer taak. MIST 1 = PET [11C] raclopride scan met die stresvolle MIST-taak voor die d-amfetamien- of placebo-regime. MIST 2 = PET [11C] raklopride skandering met die stresvolle MIST taak 14 dae na die laaste dwelm- (d-amfetamien- of placebo) dosis. PET, positron emissie tomografie.

Volle figuur en legende (56K)

 

 

Eksperimentele strestaak

Die MIST is 'n gevalideerde stresopdrag gebaseer op die Trier Mental Challenge-taak25 en aangepas vir gebruik in 'n beeldomgewing omgewing.26 Ons het drie 12-min-blokke gebruik, elk met vier 3-min-segmente. Tydens die taak word rekenkundige take in 'n rekenaarskerm in die skandeerder aangebied. Deelnemers beantwoord met behulp van 'n rekenaar muis. Taak probleme en tydsbeperking vir elke berekening word outomaties aangepas deur die rekenaar algoritme in reële tyd afhangende van die deelnemer se prestasie, om effens buite elke individu se vermoë te wees. Na elke verhoor vertoon die rekenaarskerm terugvoering oor die deelnemer se prestasie (korrek, verkeerd, time-out); Na elke segment word 'n negatiewe terugvoer op twee komplementêre maniere verskaf: deur die program en deur 'n konfederaat. Deelnemers is gelei om te glo dat hul prestasie onder verwagtinge was, en is gevra om prestasie te verhoog om aan vereistes te voldoen.

Hierdie taak is getoon om gedrags- en hormonale reaksies op stres te ontlok en is geassosieer met striatale DA-vrylating in gesonde vrywilligers, insluitend in die meer ventrale gedeelte.26, 27 Tydens die sensorimotoriese beheerstoestand (MIST-beheer) het die deelnemers eenvoudige rekenkunde vir 36 min uitgevoer, soos hierbo beskryf, sonder tydsbeperkings, tekens van sigbare vordering, klank of negatiewe terugvoer. Deelnemers is aan die einde van die laaste PET-stresessie deurgebring, en gesê dat die taak aangepas is om buite hul verstandelike vermoë te wees en nie bedoel was om hul rekenkundige vaardighede te meet nie.

Subjektiewe gedragsveranderings is geassesseer met die Profiel van Gemoedsrus28 en die State-Trait Angs Inventory,22 voor en onmiddellik na die einde van elke MIST blootstelling; sowel as aan die einde van die toets sessie wanneer buite die skandeerder (data nie getoon nie). Bloedmonsters vir kortisol- en hartklopmaatreëls (MP100-Biopac Systems) is by basislyn en elke 12-min by elke sessie ingesamel (Figuur 1).

Voxel-wyse parametriese kaart en t-statistics

Die PET-beelde is gekorrigeer vir tussen-raam-bewegingsartefakte29 en mede-geregistreerde aan elke individu se MRI. Die MRI- en PET-beelde is lineêr omskep in stereotaktiese ruimte deur die Montreal Neurological Institute-305-sjabloon te gebruik.30 [11C] Rasklopied-nievervangbare bindingspotensiaal (BPND=fNDBopgelewer/KD) is by elke voxel beraam, met behulp van 'n vereenvoudigde verwysingsweefselmetode, met die serebellêre korteks, met uitsondering van die vermis, as 'n verwysingsgebied.31, 32 Voxel-wys t-kaarte wat BP vergelykND tydens MIST 1 relatief tot MIST 2, is gegenereer deur gebruik te maak van residuele gepaarde ttoetse met 'n drempel van t= 3.76 ekwivalent aan P= 0.05 vir 'n volledige striatum soekvolume gebaseer op ewekansige veldteorie.33 'N Doel van hierdie benadering is om veranderinge in BP op te spoorND op die voxelvlak met nr a priori anatomiese hipotese, dus omskep sommige van die beperkings van volume van belangstelling (VOI) plasing.27 Sien asseblief die Aanvullende inligting vir 'n meer gedetailleerde beskrywing van hoe die striatale soekvolume en die voxel-wyse statistiese drumpel gedefinieer is.

 

VOI analise

Drie VOI's is gekies bilateraal op elke individu se MRI, insluitende limbiese ventrale striatum, assosiatiewe striatum (pre-kommissurale dorsale putamen, pre-kommissurale dorsale kaak en die post-kommissurale kaak) en sensorimotoriese striatum (post-commissural putamen). VOI delineering in bruto anatomiese breinstrukture is eers verkry deur outomatiese segmenteringsprosedures aan elke individu se anatomiese MRI toe te pas.34 Elke deelnemer se stel VOI is dan handmatig verfyn.18 Om die VOI-sjabloon op PET-dinamiese data in lyn te bring en streeksaktiwiteitskurwes te ontleed, is elke individu se dinamiese radioaktiwiteit PET-data gemiddeld gemeet aan die tydsimensie en met die MRI geregistreer.35 Skattings van gemiddelde BPND binne hierdie VOI's is onttrek in die drie skanderingstoestande. 'N Herhaalde-meting-analise van variansie met eksperimentele toestand (MIST-beheer, MIST 1, MIST 2) as binne-faktore faktor en een tussen-vakke faktor subgroep (placebo, d-amfetamien) is vir elke VOI uitgevoer om verskille in BP te ondersoek.ND. Grade van vryheid is reggestel met behulp van die Greenhouse-Geisser-toets in die geval van onsekerheid, soos bepaal deur die Mauchly-toets (sien ook Aanvullende inligting).

 
Subjektiewe bui en psigofisiologie

 

Uitkomsmaatreëls is geanaliseer deur gebruik te maak van herhaalde-meting-analise van variansie. Subgroep (placebo vs d-amfetamien) was die tussen-vakke faktor. Binne-vakke faktore vir die gedrag data was eksperimentele toestand (MIST beheer, MIST 1, MIST 2) en tyd (basislyn, post-taak). Vir MH en kortisol, area onder die krommes (bereken soos in ref. 36) Vir elke eksperimentele toestand was die binne-vakke faktor.

 
Begin van bladsy 

Results

Agtien gesonde mans het aan die studie deelgeneem (d-amfetamien n= 9; placebo n= 9). Een deelnemer (d-amfetamien toestand) vertoon absolute veranderinge in BPND (oor streke) tydens blootstelling aan MIST 1 (MIST 1 versus MIST-beheer), is drie standaardafwykings bo die steekproef gemiddeld (en vyf keer hoër as veranderinge aangemeld in reaksie op 'stres' in 'n vorige studie met behulp van die MIST).27 Hierdie abnormale BPND waardes in hierdie deelnemer was byna seker as gevolg van 'n tegniese fout. Hierdie deelnemer is dus uit die analise verwyder. Die deelnemers in die placebo vs d-amfetamien subgroepe (Tabel 1) het nie beduidend verskil ten opsigte van demografie of persoonlikheidsmetings, of in 'n geïnjecteerde dosis van [11C] raclopride in enige van die drie PET sessies (sien Tabel 1). Alhoewel die geïnjecteerde hoeveelheid laer was na stres 2 relatief tot stres 1, was hierdie effek onafhanklik van die tipe geneesmiddel (d-amfetamien of placebo; P= 0.94).

 

PET studie

Voxel-wyse analises

 

Effek van stresblootstelling voor herhaal d-amfetamien of placebo (MIST 1 vs MIST control). Stresblootstelling voor die d-amfetamienregimen (MIST 1 vs MIST control) het veranderlike maar beduidende afname in striatale BP opgewek.ND waardes, hoofsaaklik in die putamen. Die grootte van verandering (% afname en groepering grootte) was baie soortgelyk vir beide subgroepe (Tabel 2).

 

 

Effek van stresblootstelling na herhaalde d-amfetamien of placebo (MIST 2 vs MIST 1)

 

Alhoewel stresblootstelling voor die d-amfetamien sensibiliseringsregime slegs klein groepe van beduidende afname opgewek het [11C] raclopride BPND waardes (sien hierbo), stresgeïnduceerde afname in BPND na aanleiding van die sensiserende regime was veel meer wydverspreid (Figuur 2; Tabel 2 en Tabel 3). Hierdie groter groepe van verlaagde BPND Na weer blootstelling aan spanning is nie na die placebo-regime waargeneem nie.

 
Figuur 2.

Figuur 2 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Voxel-wys t-kaarte van [11C] raclopride BPND verander gedurende MIST wat die herhaalde d-amfetamienregime ontvang het (links, n= 8) en placebo regimens (regs, n= 9), relatief tot die beheer toestand. MIST 1-MIST 2 = verandering in [11C] raclopride BPND tydens tweede blootstelling aan stres relatief tot eerste stresblootstelling. 'N Groter t-waarde weerspieël groter afname in [11C] raclopride BPND (dit is groter dopamien vrystelling). BPND, nie-verplaasbare bindingspotensiaal; MIST, Montreal Imaging Stress Taak.

Volle figuur en legende (181K)

 

 

VOI ontledings

 

VOI ontledings het getoon dat voorafgaande blootstelling aan die d-amfetamienregime tot hoogs veranderlike, maar onbeduidende veranderinge in [11C] raclopride BPND, en daar was ook nie betekenisvolle verskille tussen MIST 2 en MIST 1 in die placebo-groep nie (Aanvullende figuur S1). In die MIST 2 vs MIST kontrole toestand het sekondêre VOI ontledings egter getoon dat in die placebo groep beduidende afname in BPND is waargeneem in die regte assosiatiewe striatum (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), linker ventrale striatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) en regs (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) en links (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensorimotoriese striatum.

 

Gedrag en psigofisiologie

Gemoedstoestande

 

In vergelyking met MIST-beheer het die MIST 1 stresblootstelling tot 'n verhoogde 'angst'-respons gelei, soos gemeet deur die Profiel van Gemoedsstate (eksperimentele toestand × tyd: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs control: (1,15) = 8.81; P= 0.01) en die staatseiendomsangsvoorraad (eksperimentele toestand × tyd: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Hierdie effekte is nie waargeneem tydens MIST her blootstelling op 21 dae nie; Hierdie effekte verskil ook nie tussen subgroepe nie (d-amfetamien of placebo). Daar was geen beduidende verband tussen veranderinge in [11C] raclopride BPND en die gedragstresrespons. Sien ook Aanvullende Tabel S1.

 
Fisiologiese maatreëls

 

Die MIST het beduidend verhoogde hartklop tydens die eerste MIST PET-skandering en her blootstelling op 21 dae (hoof effek van eksperimentele toestand: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 versus kontrole: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 versus kontrole: F (1,15) = 19.81; P<0.001), maar daar was geen interaksies met subgroep (amfetamien, placebo) of verskille tussen MIST 1 versus MIST 2. Kortisol het marginaal toegeneem tydens die blootstelling aan MIST 1 (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) en meer robuust by MIST her blootstelling (by dag 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Die voorwaarde × subgroep interaksie het 'n neiging tot betekenisvolheid getoon (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), met die kortisolrespons tydens her blootstelling aan die MIST groter na aanleiding van die d-amfetamienregimen (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), relatief tot placebo. Daar was geen beduidende korrelasies tussen veranderinge in [11C] raclopride BPND en die psigofisiologiese of kortisol stres reaksies. Sien asseblief Aanvullende Tabel S2.

 
Amfetamienvlakke

 

In ooreenstemming met ons vorige studie,18 plasma amfetamien konsentrasies het gelyktydig die teenwoordigheid van die stimulerende geneesmiddel bevestig (sien Aanvullende inligting vir meer besonderhede).

 
Begin van bladsy 

Bespreking

Die huidige studie het ondersoek ingestel of 'n regime van blootstelling aan amfetamien wat voorheen getoon is om sensitiwiteit in menslike vrywilligers te veroorsaak, sal lei tot groter respons op psigososiale stres. Die resultate van die huidige studie verskaf voorlopige bewyse dat dit mag. In ooreenstemming met die hipotese was die stresgeïnduceerde DA- en hipotalamus-pituïtêre-adrenale as-response aansienlik groter 14 dae na 'n herhaalde d-amfetamienregime. Hierdie verhoogde antwoorde blyk te wees in lyn met verslae van kruis sensitiwasie in laboratoriumdiere.8, 11, 37

DA-vrylating in die nucleus accumbens is goed gedokumenteer in eksperimentele diere na blootstelling aan stresvolle gebeure, soos elektriese skok, stertknippie en liggaamsbeheersing.38, 39, 40 By mense het min studies dopaminerge reaksies op stres ondersoek. Die DA se reaksies op psigososiale stres verskyn hoogs veranderlik en is dikwels beperk tot vatbare individue (byvoorbeeld individue met lae selfbeeld, 'n geskiedenis van lae moederlike sorg of diegene wat die risiko loop vir psigose)26, 27, 41 Die huidige studie maak die moontlikheid dat hierdie veranderlike antwoorde gedeeltelik kan weerspieël verskillende lewenslange geskiedenis van stresvolle ervarings.

In ooreenstemming met die hoofhypotese hier, is gevind dat, na herhaalde d-amfetamien, die her blootstelling aan spanning verder afgeneem BPND waardes in die gesonde deelnemers. Hierdie bevindinge herinner aan waarnemings van veranderde [11C] - (+) - PHNO (a D2/D3 agonist ligand) bindende response in individue met psigose, met behulp van hierdie laboratorium stres paradigma.42 Die huidige bevindinge versterk die siening dat herhaalde blootstelling aan dwelms, bo en behalwe ander kwesbaarheidsfaktore (byvoorbeeld geneties), hul spesifieke effekte kan opsom om stresreaksies in striatale gebiede te verander, en moontlik die risiko van DA-verwante afwykings.

Veranderinge in BPND is ook waargeneem na aanleiding van die placebo-regime. Die gerapporteerde veranderinge in die d-amfetamien-subgroep was streekspesifieke, wat in die linker ventrale striatum en bilateraal in die posterior putamen voorkom. Herhaalde stres alleen is gedemonstreer om meso-kortikolimbiese DA-vrystelling in diermodelle te verander.43 By mense is vorige stresblootstelling, veral vroeëleenspanning, geïdentifiseer as een belangrike faktor vir die ontwikkeling van psigiatriese versteurings later in die lewe.44, 45 Alhoewel dit tans onmoontlik is om 'n direkte oorsaaklike verband te vestig, is daar getoon dat vroeë spanningstoename geassosieer word met verhoogde ventrale striatum DA-vrystelling vir latere spanning26 sowel as psigostimulerende blootstelling later in die lewe.46 Ons bevindinge van verminderde BPND (in die placebo-subgroep) ondersteun vorige literatuur dat herhaalde, onbeheerde stresblootstelling alleen kan lei tot sensibilisering.3 Re-blootstelling aan stres na d-amfetamien (relatief tot placebo) kan verskillende effekte in verskillende striatale subregio's veroorsaak.18

Alhoewel die resultate in ooreenstemming is met studies wat verhoogde stres- of amfetamien-geïnduseerde DA-reaksies in laboratoriumdiere toon wat voorheen aan herhaalde amfetamien blootgestel is,3 die resultate kontrasteer met bewyse van verswakte DA-reaksies by pasiënte met substansgebruiksversteurings (relatief tot kontroles) na aanleiding van 'n akute uitdaging met metielfenidaat of amfetamien47, 48, 49 of blootstelling aan 'n laboratorium stressor.41 Die redes vir hierdie teenstrydigheid bly onduidelik, maar kan voorafgaande eienskappe weerspieël, uitgerekte onttrekkingseffekte in diegene met uitgebreide geskiedenis van dwelmmisbruik of 'n verskuiwing van DA na ander neurobiologiese substrates wat verhoogde gedragsresponse op verskeie uitdagings bemiddel.50, 51, 52 Hierdie bevindings beklemtoon die behoefte om stelselmatige DA (kruis) sensibiliseringsmeganismes in kliniese monsters met verskillende vlakke van voorafgaande geneesmiddelblootstelling te bestudeer om die relevansie van DA (kruis) sensibilisering verder te verstaan ​​in die aanvang en terugval van dwelmafhanklikheid / -misbruik.

Sterkte en beperkings

Hierdie studie het voordeel getrek uit die seleksie van 'n versigtig gekeurde, homogene monster mans wat almal deeglik gemonitor is vir dwelmgebruik en stresvolle ervarings gedurende die 30-dag periode van toetsing, en sodoende potensiële botsings verminder. Dit sal egter van belang wees om te bepaal of die resultate veralgemeen kan word na ander monsters, insluitend vroue, pasiënte of die blootstelling aan chroniese herhaalde stres. Langdurige opvolg hier sal help.

Alhoewel hierdie steekproefgrootte nie verskil van die een wat in vorige sensibiliseringsstudies (insluitende ons eie) ondersoek is nie, het dit nie betroubare ondersoek van hoër-orde interaksies tussen persoonlikheid, psigofisiologie en DA-reaksie toegelaat nie. 'N groter steekproef sou ook toegelaat het om die potensiële modereringsrol van spesifieke allele / genotipes te bestudeer (byvoorbeeld Metel van die COMT Val (158) Met polymorfisme, soos in Hernaus et al.53). Net so kan ons steekproef nie voldoende statistiese krag voorsien het om beduidende korrelasies tussen BP op te spoor nieND en gedrags- en fisiologiese maatreëls. Daarbenewens het die VOI-ontledings aangedui dat die DA-reaksie op stres her blootstelling na die d-amfetamienregimen hoogs veranderlik was. Hierdie hoë veranderlikheid word veronderstel om te verantwoord dat die waargenome effekte gebruik word t-Kaarte kon nie deur VOI-ontledings bevestig word nie. Alternatiewelik, die aktiveringsloki in die t-kaarte verskil van die VOI grense en kan dus nie deur VOI ontledings geopenbaar word nie. Inderdaad, striatal subregions wat gebaseer is op kortikale funksionele konnektiwiteit in mense, blyk te wees groter in getal as wat deur die drieledige model voorgestel word.54

Alhoewel die aanvanklike stres blootstellings die verwagte uitwerking op MH- en negatiewe stemmestate opgewek het,55 re-blootstelling aan stres na subkroniese d-amfetamienadministrasie het nie negatiewe bui opgewek nie. Die afwesigheid van humeurverlaging op stres her blootstelling kan verklaar word deur die feit dat gedrags sensibilisering vir psigostimulante by gesonde individue hoofsaaklik uitgedruk kan word as bui-opstand, opwekking of psigomotoriese effekte18 veranderinge wat selfs negatiewe reaksies op psigososiale stres kan teenwerk.

Die verhoogde DA-reaksie op stres in die subkroniese d-amfetamien-subgroep kan beïnvloed word deur deelnemers aan die omgewing te toets wat met die middel gepaard gegaan het. Byvoorbeeld, in laboratoriumdiere kan dwelm-gepaarde stimuli die uitdrukking van DA-sensibilisering vergemaklik en langdurige gekondisioneerde DA-vrylating verkry.56, 57 Ons vorige studies het bewyse van dieselfde effekte by mense geïdentifiseer. Toe die deelnemers in die dwelm-gepaste PET-omgewing getoets is, het ons bewyse van dwelm-geïnduseerde DA sensitiwiteit verkry18 en gekondisioneerde DA vrylating.58 Ter vergelyking het re-blootstelling aan die dwelm-gepaste omgewing in die afwesigheid van die diskrete geneesmiddelkoek (placebo kapsule) nie tot 'n gekondisioneerde DA-respons gelei nie. Soos in die huidige studie, is ons finale stres-uitdaging in die dwelmparige omgewing sonder 'n placebo-kapsule gegee. Dit is moontlik dat die uitdrukking van kruis sensitiwiteit versterk is deur die dwelm-gepaste stimuli, terwyl dit iets anders as die toevoeging weerspieël saam van gekondisioneerde en stres-geïnduseerde DA-antwoorde.59, 60

Alhoewel 'n sterkte van die studie die gebruik van 'n goed gevalideerde metode was, het [11C] raklopride is slegs sensitief vir veranderinge in DA-vrystelling in die striatum. Dit sal van belang wees om te bepaal of kruisgevoeligheid of sensibilisering vir stres ook in ekstrastriatale gebiede voorkom (byvoorbeeld deur [18F] fallypride). Inderdaad, ons het voorheen DA-vrystelling in die dorsale mediale prefrontale korteks gedemonstreer na aanleiding van akute laboratorium-psigososiale stres.55

Nog 'n moontlike beperking is die beheerbare aard van die stresblootstelling. Prekliniese navorsing het onderskei tussen twee spesifieke klasse stressors in hul vermoë om sensitiwiteit te bepaal: 'beheerbare' teenoor 'onbeheerbare' gebeure.61 Onbeheerbare, intermitterende stres blyk te wees 'n belangrike kenmerk van stresvolle gebeure wat die neurobiologiese veranderinge veroorsaak wat lei tot kruisgevoeligheid.62, 63 Om etiese redes kon die deelnemers die eksperiment op enige tydstip wat hulle sou kies, beëindig, wat die waarneembare onbeheerbaarheid van die situasie kon verminder, wat 'n mate van 'beheer' moontlik gemaak het wat stres 'response' kon beïnvloed, dus 'sensibilisering' om te stres.

Ten slotte, alhoewel die deelnemers noukeurig gekeur is vir dwelmgebruik in die verlede en 'n urine-dwelmtoets aan die begin van elke sessie gedoen is, het sommige deelnemers in die verlede tabak of cannabis gebruik, en die tydsberekening van die laaste nikotienblootstelling is nie bevestig nie. deur bloedtoetsing. Op grond van die bevindinge, in diere, kan die herhaalde nikotien- of cannabisblootstelling sensitiwiteit veroorsaak,64 Daar kan geargumenteer word dat deelnemers wat voorheen gerook het, reeds sensibiliseer kan word, dus die teoretiese moontlikheid van 'n ander verwarring. Die hoeveelheid voormalige nikotien- of cannabisblootstelling was egter baie laag. Daarbenewens het die d-amfetamien- en placebo-groep nie wesenlik verskil in hul vorige gebruik nie, en 'n effek van die stres-amfetamien-regime kon nog steeds waargeneem word ten spyte van die potensiële invloed van die vorige gebruik.

Begin van bladsy 

Opsomming en gevolgtrekking

Die huidige studie verskaf voorlopige eksperimentele bewyse in vivo dat DA sensibilisering vir psigostimulante kan veralgemeen om in mense te stres. Sensitiserings-agtige verskynsels is gereeld voorgestel om stresgeïnduceerde herhalings in verslawing of psigose te verklaar, dit wil sê in afwykings waarin DA geglo word om 'n belangrike rol te speel.2, 65 Die huidige studie het voorlopig amfetamienverwante effekte geïdentifiseer wat moontlik verband hou met hoe herhaalde geneesmiddelblootstelling geleidelik tot aanvang of terugval sal lei, veral vir vermeende DA-verwante afwykings, wanneer iemand blootgestel word aan verdere lewensstresors.

Interessant genoeg het herhaalde stresblootstelling ook sommige DA-vrystelling binne die striatum opgewek. Nietemin, hoewel dit spekulatief is, bied dit 'n mate van ondersteuning vir die teorie dat herhaalde stressors met of sonder stimulante, 'n kaskade van neurobiologiese gebeure kan veroorsaak66 Dit kan ook die aanvang of terugval van 'n aantal DA-verwante afwykings beïnvloed. In die besonder is die spesifieke rol van 'sensitiwiteit' vir herhaalde 'stres' beoog, beklemtoon en bespreek.

Vorige studies het die moontlikheid gemaak dat sensibilisering en kruis sensitiwiteit relevant kan wees vir die ontwikkeling en uitdrukking van psigiatriese fenomenologie in kwesbare individue.4, 5, 6, 7, 67 Byvoorbeeld, in 'n studie van kokaïengebruikers wat dwelmgeïnduceerde psigotiese reaksies ervaar het, het 65% gerapporteer om progressief meer vatbaar te maak vir hierdie effekte (dit is, paranoïese ideasie het erger geword of is veroorsaak deur laer dosisse, wat aanduidend is van gedragsensensitiasie), en hierdie individue het meer geneig om terug te keer na dwelmgebruik tydens opvolg, soos geïndekseer deur 'n groter aantal herhospitalisasies.5 Om meer definitief te bepaal of DA sensitiwiteit onderliggend aan meer vatbaarheid vir hierdie en ander probleme ondervind, sal longitudinale gedrags-, neuroimaging- en psigofarmakologiese uitdagingsstudies vereis. Daarbenewens sal dit belangrik wees om die relevansie van sensibilisering en kruis sensitiwiteit vas te stel vir 'n onbepaalde verlaging van die drempel vir diverse simptome teenoor spesifieke simptome; byvoorbeeld, outonome stelsel responsiwiteit, akute angs reaksies, psigotiese 'breek', maniese simptome, insluitend verhoogde doelgerigte gedrag en hernude bouts van dwelm soek en gebruik. Alhoewel die stelling dat die huidige waarnemings veralgemeen kan word na psigiatriese monsters, dwingend is, bly dit nog steeds bevestig.

Begin van bladsy 

Konflik van belange

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Begin van bladsy 

Verwysings

  1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Neurochemiese sensitisering in die patofisiologie van skisofrenie: tekorte en disfunksie in neuronale regulering en plastisiteit. Neuropsigofarmakologie 1997; 17: 205–229. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  2. Leyton M, Vezina P. Dopamien, wel en weer in kwesbaarheid vir verslawing: 'n neuro-ontwikkelingsmodel. Tendense Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Artikel | PubMed |
  3. Kalivas PW, Stewart J. Dopamien-oordrag in die inisiëring en uitdrukking van dwelm- en stresgeïnduceerde sensitisering van motoriese aktiwiteit. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Artikel | PubMed | CAS |
  4. Angrist BM, Gershon S. Die fenomenologie van amfetamienpsigose wat eksperimenteel geïnduseer is - voorlopige waarnemings. Biol Psigiatrie 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
  5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Selektiewe sensitiwiteit vir die psigose-inducerende effekte van kokaïen: 'n moontlike merker vir weerloosheidsverslawing? Neuropsigofarmakologie 1997; 16: 77–82. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  6. Pierre PJ, Vezina P. Aanleg om amfetamien self toe te dien: die bydrae van reaksie op nuwigheid en vroeëre blootstelling aan die dwelm. Psigofarmakologie 1997; 129: 277–284. | Artikel | PubMed | CAS |
  7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Sensitisering en individuele verskille vir IP-amfetamien, kokaïen of kafeïen na herhaalde intra-kraniale amfetamien-infusies. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Artikel | PubMed |
  8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Uitruilbaarheid van spanning en amfetamien in sensitiwiteit. Wetenskap 1980; 207: 329–331. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  9. Pierce RC, Kalivas PW. 'N stroombaanmodel van die uitdrukking van gedragsensititisering vir amfetamienagtige psigostimulante. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Die rol van spanning in die patofisiologie van die dopaminerge stelsel. Mol Psigiatrie 2000; 5: 14–21. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Blootstelling aan herhaalde, intermitterende d-amfetamien veroorsaak sensitisering van die HPA-as vir 'n daaropvolgende stressor. Neuropsigofarmakologie 2002; 26: 286–294. | Artikel | PubMed |
  12. Nikulina EM, Covington HE 3de, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Langdurige gedrags- en neuronale kruisgevoeligheid vir amfetamien geïnduseer deur herhaalde kort sosiale nederlaagstres: Fos in die ventrale tegmentale area en amygdala. Neurowetenskap 2004; 123: 857–865. | Artikel | PubMed | CAS |
  13. Leyton M, Stewart J. Blootstelling aan voetskok sensitiseer die lokomotoriese reaksie op daaropvolgende sistemiese morfien en intra-nucleus accumbens amfetamine. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Artikel | PubMed |
  14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Aanhoudende gedrags- en neurochemiese sensitiwiteit vir 'n akute inspuiting van metamfetamien na onvoorspelbare spanning. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Artikel | PubMed |
  15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Sensitisering vir stres en psigostimulante. Betrokkenheid van oordrag van dopamien teenoor die HPA-as. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Artikel | PubMed |
  16. Piazza PV, Le Moal ML. Patofisiologiese basis vir kwesbaarheid vir dwelmmisbruik: die rol van 'n interaksie tussen stres, glukokortikoïede en dopaminerge neurone. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Gedeeltelike ommekeer van stresgeïnduceerde gedragsgevoeligheid vir amfetamien na metyraponbehandeling. Brein Res 1998; 783: 133–142. | Artikel | PubMed |
  18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M et al. Modellering van sensitisering vir stimulante by mense: 'n [11C] racloprid / positron emissie tomografie studie by gesonde mans. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  19. Eerste MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Gestruktureerde Kliniese Onderhoud vir DSM-IV-TR-as I-afwykings, Navorsingsweergawe, Nie-pasiëntuitgawe. SCID-I / NP: New York, NY, VSA, 2002.
  20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Uitbranding, waargenome spanning en kortisolreaksies op ontwaking. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  21. Rosenberg M. Society en die Adolessente Selfbeeld. Wesleyan University Press: Middleton, CT, VSA, 1989.
  22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Handleiding vir die staatseiendomsangsvoorraad. Raadgewende Sielkundiges Pers: Palo Alto, CA, VSA, 1970.
  23. Kirschbaum C, Prussner JC, Steen AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D et al. Aanhoudende hoë kortisolreaksies op herhaalde sielkundige spanning in 'n subpopulasie van gesonde mans. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Dissosiasie tussen reaktiwiteit van die hipotalamus-pituïtêre-byniere-as en die simpatiese-bynier-medullaire stelsel tot herhaalde psigososiale spanning. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Lae selfbeeld, geïnduseerde mislukking en die adrenokortikale stresrespons. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Artikel |
  26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamienvrystelling in reaksie op 'n sielkundige spanning by mense en die verband daarvan met moedersorg in die vroeë lewe: 'n positron-emissie-tomografie-studie met behulp van [11C] racloprid. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D et al. Stresgeïnduseerde vrystelling van dopamien by mense met 'n risiko vir psigose: 'n [11C] racloprid PET-studie. Neuropsigofarmakologie 2008; 33: 2033–2041. | Artikel | PubMed | ISI |
  28. Lorr M, McNair DM, Fisher US. Bewyse vir bipolêre gemoedstoestande. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Bewegingskorreksie van multi-raam PET-data in neuroreceptor-kartering: simulasie gebaseerde validering. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Artikel | PubMed | ISI |
  30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Outomatiese 3D-onderwerpregistrasie van MR-volumetriese data in gestandaardiseerde Talairach-ruimte. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lammertsma AA, Hume SP. Vereenvoudigde verwysingsweefselmodel vir PET-reseptorstudies. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametriese beelding van ligand-reseptorbinding in PET met behulp van 'n vereenvoudigde verwysingsstreekmodel. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. 'N Eenvormige statistiese benadering vir die bepaling van beduidende seine in beelde van serebrale aktivering. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Outomatiese 3D segmentering van neuro-anatomiese strukture van MRI. Inligting verwerking in mediese beeldvorming. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
  35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W et al. Anatomiese kartering van funksionele aktivering in stereotaktiese koördinaatruimte. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Artikel | PubMed | CAS |
  36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Twee formules vir die berekening van die oppervlakte onder die kurwe stel die meet van totale hormoonkonsentrasie teenoor tydafhanklike verandering voor. Psigoneuro-endokrinologie 2003; 28: 916–931. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Stres-geïnduseerde kruisensitisering vir amfetamien hou verband met veranderinge in die dopaminerge stelsel. J Neurale Transm 2012; 119: 415–424. | Artikel | PubMed |
  38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differensiële effek van stres op in vivo vrystelling van dopamien in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale korteks. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  39. Finlay JM, Zigmond MJ. Die gevolge van spanning op sentrale dopaminerge neurone: moontlike kliniese implikasies. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Artikel | PubMed | CAS |
  40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Hoër en langer spanning-geïnduseerde toename in dopamienkonsentrasies in die kern van diere wat geneig is tot amfetamien-selfadministrasie. 'N Mikrodialise-studie. Brein Res 1993; 602: 169–174. | Artikel | PubMed | CAS |
  41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K et al. Stresgeïnduceerde dopamienrespons by proefpersone met 'n kliniese hoë risiko vir skisofrenie met en sonder gelyktydige gebruik van cannabis. Neuropsigofarmakologie 2014; 39: 1479–1489. | Artikel | PubMed |
  42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I et al. Verhoogde spanning-geïnduseerde vrystelling van dopamien in psigose. Biol Psigiatrie 2012; 71: 561–567. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  43. Tidey JW, Miczek KA. Sosiale nederlaagstres selektief verander mesokortikolimbiese dopamien vrystelling: an in vivo mikrodialisestudie. Brein Res 1996; 721: 140–149. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Sosiale omgewing in die kinderjare, emosionele reaktiwiteit op spanning en gemoeds- en angsversteurings gedurende die hele lewensloop. Depressie Angs 2010; 27: 1087–1094. | Artikel | PubMed |
  45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Genetiese en vroeë omgewingsinvloede op die serotonienstelsel: gevolge vir breinontwikkeling en risiko vir psigopatologie. J Psigiatrie Neurosci 2015; 40: 5–18. | Artikel | PubMed |
  46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Die geskiedenis van teëspoed by kinders word positief geassosieer met ventrale striatale dopamienreaksies op amfetamien. Psigofarmakologie 2014; 231: 2417–2433. | Artikel | PubMed |
  47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al. Alkoholafhanklikheid hou verband met afgestompte dopamienoordrag in die ventrale striatum. Biol Psigiatrie 2005; 58: 779–786. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al. Verminderde striatale dopaminerge responsie by ontgiftde kokaïenafhanklike proefpersone. Natuur 1997; 386: 830–833. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al. Diepgaande afname in die vrystelling van dopamien in striatum by ontgiftde alkoholiste: moontlike orbitofrontale betrokkenheid. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  50. Gipson CD, Kalivas PW. Meer verslawing aan kokaïen, meer glutamaat. Biol Psigiatrie 2014; 76: 765–766. | Artikel | PubMed |
  51. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese wanregulering. Wetenskap 1997; 278: 52–58. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  52. Leyton M. Wat het 'n tekort aan beloningstekorte? J Psigiatrie Neurosci 2014; 39: 291–293. | Artikel | PubMed |
  53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L et al. COMT Val158Met genotipe verander prefrontale [18F] verstandelike verplasing en subjektiewe gevoelens van spanning in reaksie op 'n psigososiale stresuitdaging. PLoS One 2013; 8: e65662. | Artikel | PubMed |
  54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Die organisasie van die menslike striatum geskat deur intrinsieke funksionele konnektiwiteit. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Artikel | PubMed |
  55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Grind P, Welfeld K, Casey KF et al. Stresgeïnduceerde vrystelling van dopamien in menslike mediale prefrontale korteks — 18F-fallypride / PET-studie by gesonde vrywilligers. Synapse 2013; 67: 821–830. | Artikel | PubMed | ISI |
  56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Effekte van kokaïenkonteks op NAcc dopamien en gedragsaktiwiteit na herhaalde intraveneuse kokaïentoediening. Brein Res 2000; 862: 49–58. | Artikel | PubMed |
  57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Beheer van kokaïen-soekende gedrag deur middel van dwelm-geassosieerde stimuli by rotte: effekte op die herstel van gebluste operantresponserende en ekstrasellulêre dopamienvlakke in amygdala en nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci VSA 2000; 97: 4321–4326. | Artikel | PubMed | CAS |
  58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M et al. Gekondisioneerde vrystelling van dopamien by mense: 'n positron emissie tomografie [11C] racloprid studie met amfetamien. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  59. Vezina P, Leyton M. Gekondisioneerde aanwysings en die uitdrukking van stimulerende sensitiwiteit by diere en mense. Neurofarmakologie 2009; 56 (Suppl 1): 160–168. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulasie van die induksie of uitdrukking van psigostimulerende sensitisering deur die omstandighede rondom medisyne toediening. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stres, depressie en die mesolimbiese dopamienstelsel. Psigofarmakologie 1996; 128: 331–342. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  62. MacLennan AJ, Maier SF. Hantering en die spanning-geïnduseerde versterking van stimulant stereotipie by die rot. Wetenskap 1983; 219: 1091–1093. | Artikel | PubMed |
  63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stressor het die verergering van amfetamien-ontlokte volharding aangeroep. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Artikel | PubMed |
  64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Blootstelling aan nikotien en sensitisering van gedrag deur nikotien. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Artikel | PubMed | CAS |
  65. Howes OD, Murray RM. Skisofrenie: 'n geïntegreerde sosiaal-ontwikkelings-kognitiewe model. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Artikel | PubMed | ISI |
  66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Kumulatiewe teenspoed sensitiseer neurale reaksie op akute spanning: assosiasie met gesondheidsimptome. Neuropsigofarmakologie 2014; 39: 670–680. | Artikel | PubMed | ISI |
  67. Plaas RM. Transduksie van psigososiale spanning in die neurobiologie van herhalende affektiewe versteuring. Am J Psigiatrie 1992; 149: 999–1010. | Artikel | PubMed | ISI |