Pharmacopsychiatry. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC Sep 8, 2009.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
Pharmacopsychiatry. Mei 2009; 42 (Suppl 1): S32-S41.
Gepubliseer aanlyn May 11, 2009. doi: 10.1055 / s-0029-1216356
PMCID: PMC2739305
NIHMSID: NIHMS140629
George F. Koob, Ph.D.
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Pharmacopsychiatry
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
Dwelmverslawing word gekontekstualiseer as chroniese, herhalende dwingende gebruik van dwelms met beduidende disregulasie van brein-heoniese stelsels. Kompulsiewe dwelmgebruik word gepaard met verminderde funksie van brein substrate vir dwelm positiewe versterking en werwing van brein substrate wat die negatiewe versterking van motiverende onttrekking bemiddel. Die neurale substraten vir motiverende onttrekking ("donker kant" van verslawing) behels die werwing van elemente van die verlengde amygdala en die breinstresisteme, insluitende kortikotropien-vrystelling faktor en norepinefrien. Hierdie veranderinge, gekombineer met verminderde beloningsfunksie, word veronderstel om voort te gaan in die vorm van 'n allostatiese toestand wat 'n kragtige motiveringsagtergrond vir terugval vorm. Terugval behels ook 'n sleutelrol vir die basolaterale amygdala om die motiverende effekte van stimuli te bemiddel wat voorheen gepaard gegaan het met dwelm-soek en dwelmmotiewe-onttrekking. Die basolaterale amygdala het 'n sleutelrol in die bemiddeling van emosionele herinneringe in die algemeen. Die hipotese wat hier aangevoer word, is dat breinstresstelsels wat geaktiveer word deur die motiverende gevolge van dwelmonttrekking, nie net die basis kan vorm vir negatiewe versterking wat dwelmsoektogte bestuur nie, maar ook assosiatiewe meganismes versterk wat die emosionele toestand voortduur en die allostatiese toestand van verslawing help dryf.
Konseptuele raamwerk
Dwelmverslawing, ook bekend as substansieafhanklikheid, is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur (1) dwang om die dwelm-, (2) verlies van beheer in beperkende inname te verkry en (3) opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. dysforia, angs, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot die middel voorkom word (hier gedefinieer as afhanklikheid). Alhoewel die opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand nie 'n gevestigde kriterium van Substansafhanklikheid is wat deur die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteuring, 4th uitgawe (DSM-IV, [4]), is dit 'n weerspieëling van wat 'n motiverende onttrekking genoem het. As sodanig is dit een kriterium in die DSM-IV en 'n wydverspreide simptoom van verslawing [78]. Klinies is die af en toe, maar beperkte gebruik van 'n mishandelde middel, verskillend van kompulsiewe dwelmgebruik en die opkoms van chroniese dwelmverslawing. 'N Belangrike doelwit van huidige neurobiologiese navorsing is om die neurofarmakologiese en neuroadaptiewe meganismes binne spesifieke neurokringe te verstaan wat die oorgang van af en toe beheerde dwelmgebruik en die verlies aan gedragsbeheer oor dwelmsopname en dwelmopname wat chroniese verslawing definieer, verstaan. Dwelmverslawing is gekonseptualiseer as 'n versteuring wat van impulsiwiteit na kompulsiwiteit beweeg in 'n ineenstortende siklus van verslawing wat bestaan uit drie fases: preoccupation / anticipation, binge intoxication, and withdrawal / negative affect [41, 44, 45].
Verskillende teoretiese perspektiewe, wat wissel van eksperimentele en sosiale sielkunde tot neurobiologie, kan op hierdie drie stadiums geplaas word, wat gekonseptualiseer word as voeding in mekaar, word meer intens en beweeg van positiewe na negatiewe versterking. Positiewe versterking kan gedefinieer word as 'n situasie waarin die voorstelling van 'n stimulus die waarskynlikheid van 'n respons verhoog en negatiewe versterking kan gedefinieer word as 'n situasie waarin die verwydering van 'n stimulus die waarskynlikheid van 'n respons verhoog. Neurale substraten vir die positiewe versterkende eienskappe van dwelmopname en dwelmsoektogte het die gebied van die neurobiologie van verslawing oorheers. Meer onlangse werk het egter gefokus op die negatiewe versterkingsmeganismes wat verband hou met die verwydering van 'n negatiewe emosionele toestand wat geassosieer word met onthouding en uitgerekte onthouding van die onttrekking / negatiewe invloed stadium en die bevalling / afwagting stadium van die verslawing siklus onderskeidelik [34, 37]. Die konseptuele raamwerk is gebaseer op "motiverende" aspekte van verslawing en 'n klem op die oorgang van dwelmgebruik tot verslawing waarin opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. Dysforia, angs, geïrriteerdheid, die "donker kant" genoem word) ontstaan wanneer toegang Die dwelm word verhoed en bied 'n belangrike motivering vir die vestiging van verslawing en die voortbestaan daarvan.
Twee neurobiologiese stroombane word voorgestel as die sleutel tot die hedoniese aspekte van die motivering om dwelms te soek: die neurobiologiese kringe wat betrokke is by die disregulering van die positiewe versterkende eienskappe van dwelmmiddels (ventrale striatale-pallidale-talamlusse) en die neurobiologiese kringe wat verband hou met werwing van die negatiewe versterkende eienskappe van dwelmmiddels (verlengde amygdala) (Figuur 1). Die huidige hersiening sal die neurobiologiese meganismes van verslawing ondersoek wat betrokke is by verskillende stadiums van die verslawingskringloop, met die klem op die plastisiteit van neurokringe wat verband hou met die oorgang van dwelmverslawing tot dwelmverslawing, die motiverende effekte van onttrekking en uitgerekte onthouding, en Die parallelle met emosionele geheue wat die verslaafproses ondersteun.
Neurokringstelsel van positiewe versterking wat met misbruikmiddels afgegee word
'N Breinbeloningsisteem is lank reeds veronderstel sedert die ontdekking van elektriese breinstimulasiebeloning of intrakraniale selfstimulasie [64] en die ontdekking dat diere dwelms sal selfadministreer sonder 'n geskiedenis van afhanklikheid [81]. Brein stimulasie beloning behels wydverspreide neurokringkunde in die brein, maar die mees sensitiewe terreine wat deur die laagste beloningsdrempels gedefinieer word, behels die trajek van die mediale voorhofbundel wat die ventrale tegmentale area verbind met die basale voorhoede [64]. Alhoewel baie klem aanvanklik gefokus is op die rol van die stygende monoamestelsels in die mediale voorhofbundel, het ander nondopaminerge stelsels in die mediale voorhoofbundel duidelik 'n sleutelrol [27]. Die interaksie van dwelmmiddels met die veronderstelde beloningstelsel is beklemtoon deur die waarneming dat alle dwelmmiddels, wanneer dit akuut toegedien word, die drempels vir die stimulering van die brein stimulasie verminder [47].
Die akute versterkende effekte van misbruikmiddels word bemiddel deur die aktivering van dopamien-, serotonien-, opioïedpeptiede- en y-aminobutoorsuur- (GABA) stelsels, óf deur direkte aksies in die basale voorhoede (veral die nucleus accumbens en sentrale kern van die amygdala ) of deur indirekte aksies in die ventrale tegmentale area [32, 35, 42, 61]. Baie bewyse ondersteun die hipotese dat die mesolimbiese dopamienstelsel dramaties geaktiveer word deur psigostimulerende middels tydens beperkte toegang selfadministrasie. Alhoewel inspuitings van alle dwelms van misbruik verhoog ekstrasellulêre dopamien vlakke in die kern accumbens gemeet deur in vivo mikrodialise [14], vind daar aansienlik minder van 'n toename plaas in die nukleusbatterye vir etanol, nikotien en opioïede gedurende selfadministrasie [15, 97]. Daarbenewens word opioïed- en etanol-selfadministrasie nie beïnvloed deur selektiewe vernietiging van die mesolimbiese dopamienstelsel nie [16, 60, 66, 69]. Serotonienstelsels, veral dié wat serotonien 5-HT behels1B reseptor aktivering in die nucleus accumbens, is ook betrek by die akute versterkende effekte van psigostimulerende middels. Opioïede peptiedreseptore in die ventrale striatum, ventrale tegmentale area en amygdala is veronderstel om die akute versterkende effekte van opioïed- en etanol-selfadministrasie te bemiddel, hoofsaaklik gebaseer op die effekte van opioïedantagoniste. Opioïede antagoniste wat ingespuit word in die nucleus accumbens en sentrale kern van die amygdala, is besonder effektief in die opheffing van opioïed- en etanol-selfadministrasie [28, 92]. GABAergiese stelsels word pre- en postsynapties in die amygdala geaktiveer deur etanol by bedwelmende dosisse, en GABA-antagoniste word ingespuit in die amigdala-blok etanol selfadministrasie (vir resensies, sien [35, 61]).
Die neurale substraten en neuro farmakologiese meganismes vir die negatiewe motiveringseffekte van geneesmiddelonttrekking kan ontwrigting van dieselfde neurochemiese stelsels en neurokringe impliseer in die positiewe versterkende effekte van dwelms van misbruik, wat bekend staan as 'n binne-stelsel-neuroadaptasie. Alle dwelmmiddels veroorsaak toenames in breinbeloningsdrempels tydens akute onttrekking [43], en by dieremodelle van die oorgang na verslawing, word toenames in breinbeloningsdrempels (dws verminderde beloning) tydelik voorafgegaan en hoogs korreleer met die toename in dwelm inname met uitgebreide toegang [1, 31] (Figuur 2).
Gedurende so 'n akute onttrekking kom verminderde aktiwiteit van die mesokortikolimbiese dopamienstelsel voor, sowel as verminderde funksionele aktiwiteit in opioïede peptied, GABA, en glutamaatstelsels in die nukleusbuis en amygdala. Herhaalde toediening van psigostimulante produseer 'n aanvanklike fasilitering van dopamien- en glutamaat-neurotransmissie in die nucleus accumbens [91, 96]. Chroniese toediening lei egter tot afname in dopaminerge en glutamatergiese neurotransmissie in die nukleusbuis tydens akute onttrekking [29, 97], teenoorgestelde reaksies van opioïede reseptor transduksie meganismes in die kern accumbens tydens opioïde onttrekking [84], veranderinge in GABAergiese neurotransmissie tydens alkoholonttrekking [25, 71], en differensiële streeksveranderings in nikotiniese asetielcholienreseptorfunksie tydens nikotienonttrekking.
Menslike beeldingstudies van verslaafdes tydens onttrekking of uitgerekte onthouding het resultate opgelewer wat in ooreenstemming met dierstudies is. Dopamien D2 reseptore afneem (hipotese om hipodopaminerge funksionering te weerspieël), en hipoaktiwiteit van die orbitofrontale infralimbiese korteksstelsel vind plaas [95]. Afname in beloning neurotransmitter funksie is veronderstel om beduidend by te dra tot die negatiewe motiveringstoestand wat geassosieer word met akute dwelm onthouding en kan lei tot langtermyn biochemiese veranderinge wat bydra tot die kliniese sindroom van uitgerekte onthouding en kwesbaarheid om terug te val.
Neurokringkunde van die Negatiewe Versterking Geassosieer met Chroniese Gebruik van Misbruikmiddels
Die donker kant van verslawing [43] is veronderstel om langtermyn, volgehoue plastisiteit in die aktiwiteit van neurale stroombane te betrek, wat motiverende stelsels meebring wat voortspruit uit die werwing van antirewante stelsels wat aversive state bestuur. Die onttrekking / negatiewe invloed stadium wat hierbo gedefinieer word, bestaan uit belangrike motiverende elemente, soos chroniese prikkelbaarheid, emosionele pyn, malaise, dysforia, aleksitiemie, en die verlies van motivering vir natuurlike belonings en word gekenmerk deur diere deur verhogings in beloningstremmers tydens onttrekking van almal groot dwelms van misbruik. Antireward is 'n konsep wat gebaseer is op die hipotese dat breinstelsels in plek is om beloning te beperk [41, 45].
Die neuroanatomiese entiteit wat die verlengde amygdala genoem word, kan 'n neuroanatomiese substraat voorstel vir die negatiewe effekte op beloningsfunksie wat as antireward gedefinieer word. Die uitgebreide amygdala is saamgestel uit die bedkern van die stria terminus, die sentrale kern van die amygdala, en 'n oorgangsone in die mediale substreek van die nucleus accumbens (dop van die nucleus accumbens). Elk van hierdie streke het sekere sitoarchitectural- en stroombaan ooreenkomste. Die sentrale afdeling van die uitgebreide amigdala ontvang talle afferente van limbiese strukture, soos die basolaterale amygdala en hippokampus, en stuur efferente na die mediale deel van die ventrale pallidum en die laterale hipotalamus, wat die spesifieke breinareas wat klassieke limbiese koppelvlakke spesifiseer, verder spesifiseer. emosionele) strukture met die ekstrapyramidale motoriese stelsel [2].
Die neurochemiese stelsels binne die verlengde amygdala wat die neurochemiese basis vir antireward bied, kan omvattend wees en reflekteer 'n komplekse gebufferde stelsel vir die handhawing van hedoniese homeostase [41]. 'N Neurokemiese fokuspunt vir die antirewante neurotransmitterstelsels is egter kortikotropieneverspreidende faktor (CRF), norepinefrien en dynorfine. CRF, norepinefrien en dynorphine word gewerf tydens kroniese blootstelling aan medisyne, wat afkeerbare of stresagtige toestande tydens onttrekking veroorsaak [36, 45].
Verskillende neurochemiese stelsels betrokke by stresmodulasie kan ook binne die neurokringkunde van die breinstresisteme betrek word in 'n poging om die chroniese teenwoordigheid van die versteuringsdwelm te oorkom en die normale funksie te herstel ten spyte van die teenwoordigheid van 'n tussen-stelsel neuroadaptasie. Die hipotalamus-pituïtêre adrenale as en die breinspanningstelsel, beide bemiddel deur CRF, word afgeskrik deur chroniese toediening van misbruikmiddels, met 'n algemene respons van verhoogde adrenokortikotropiese hormoon en kortikosteroon en uitgebreide amygdala-CRF tydens akute onttrekking van alle belangrike middels van misbruik [43, 48]. Akute onttrekking van dwelmmiddels kan ook die vrystelling van norepinefrien in die bedkern van die stria terminale verhoog en die funksionele vlakke van neuropeptied Y (NPY) in die amygdala verlaag [65, 77].
Byvoorbeeld, met alkohol kan CRF 'n sleutelrol speel in die bemiddeling van die neuro-endokriene, outonome en gedragsreaksies van stres en angs wat oormatige drink tydens afhanklikheid dryf [40]. Streke van die uitgebreide amygdala (insluitend die sentrale kern van die amygdala) bevat hoë hoeveelhede CRF-terminale, selliggame en reseptore en bestaan uit 'n ekstrahypotalamiese CRF-stresstelsel [57]. Verskeie studies het die betrokkenheid van die uitgebreide amygdala-CRF-stelsel getoon om die gedragsresponse wat met vrees en angs geassosieer word, te bemiddel [40]. By etanol-onttrekking word ekstrahypotalamiese CRF stelsels hiperaktief, met 'n toename in ekstracellulêre CRF binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria-terminale van afhanklike rotte [19, 58, 65, 99], en hierdie dysregulering van brein-CRF-stelsels word veronderstel om beide die verbeterde angsagtige gedrag en verhoogde etanol-selfadministrasie in verband met etanol-onttrekking te onderlê. Ondersteuning van hierdie hipotese, die subtype nie-selektiewe CRF-receptor antagoniste α-heliese CRF9-41 en d-Phe CRF12-41 (intrakerebroventrikulêre toediening) verminder beide etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie in afhanklike diere [5, 93]. CRF reseptor antagoniste verswak ook angsagtige gedrag [68] sowel as etanol selfadministrasie in etanol-afhanklike rotte [19]. Sistemiese toediening van CRF1 antagoniste het soortgelyke aksies op angsagtige antwoorde wat geassosieer word met akute en uitgerekte onthouding en op etanol selfadministrasie tydens akute onttrekking en uitgerekte onthouding [36]. Hierdie data dui op 'n belangrike rol vir CRF, hoofsaaklik binne die sentrale kern van die amygdala, om die verhoogde selfadministrasie wat met afhanklikheid geassosieer word, te bemiddel. Soortgelyke resultate is waargeneem met die verhoogde intraveneuse selfadministrasie wat verband hou met uitgebreide toegang tot heroïen [24], kokaïen [85], en nikotien [21].
Hierdie resultate dui nie net op 'n verandering in die funksie van neurotransmitters wat verband hou met die akute versterkende effekte van misbruikmiddels tydens die ontwikkeling van afhanklikheid, soos afname in dopamien-, opioïede peptiede-, serotonien- en GABA-funksie nie, maar ook die werwing van die CRF-stelsel (Figuur 3). Bykomende tussenstelsel-neuroadaptasies wat met motiverende onttrekking verband hou, sluit in die aktivering van die dynorfine / K opioïde stelsel, aktivering van die norepinefrien brein stresstelsel en disregulering van die NPY brein antistress stelsel [43]. Daarbenewens kan die aktivering van die brein stres stelsels nie net bydra tot die negatiewe motiveringstoestand wat geassosieer word met akute onthouding nie, maar ook tot die kwesbaarheid vir stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding by mense. Algeheel dui hierdie neurochemiese studies (van verslawing neurobiologie) en neuroanatomiese studies (van gedrags-neurowetenskap) na 'n ryk substraat vir die integrasie van emosionele stimuli wat verband hou met die "donker kant van verslawing", gedefinieer as die ontwikkeling van die afgryslike emosionele toestand wat die negatiewe versterking van verslawing.
Verslawing en Antireward: Vrees en Pyn
Nog 'n dwingende argument vir die integrasie van die uitgebreide amygdala en emosionele toestande kom uit die uitgebreide data van Le Doux en kollegas wat 'n konvergensie van die uitdrukking van die gekondisioneerde vreesreaksie in die sentrale kern van die amygdala getoon het [50]. Studie oor die neurokringkunde van vreeskondisionering toon dat ouditiewe stimuli van die ouditiewe korteks en pyn van die somatosensoriese korteks op die laterale amygdala konvergeer, wat dan na die sentrale kern van die amygdala projekteer om die verskillende outonome en gedragsreaksies op gekondisioneerde vrees te ontlok [50]. Miskien selfs meer intrige is die hipotese dat die sentrale kern van die amygdala 'n belangrike komponent van die neurokringkunde is wat betrokke is by emosionele pynverwerking [67]. Die spino (trigemino) -ponto-amygdaloid-pad wat van die dorsale horing na die mesencephale parabrachiale area na die sentrale kern van die amygdala uitwerk, is veronderstel om betrokke te wees by emosionele pynverwerking [7]. Onder hierdie raamwerk verteenwoordig pyn 'n breek met homeostatiese breinregulerende meganismes wat nociceptie bemiddel.
Die toestande waaronder opioïede blokpyn en homeostase herstel, sal situasies van pyn wees waarin die opioïed die pyn verlig en die onderwerp aan 'n homeostatiese hedoniese staat teruggee; dus, teenstander prosesse hoef nie verloof te wees nie. As daar egter te veel opioïed toegedien word, hetsy weens oordosering of farmakokinetiese veranderlikes, sal die liggaam op die versteuring reageer met die betrokkenheid van teenstanderprosesse. Hiperalgesie aan opioïede kan voorkom in vakke in wie die opioïed self 'n breek met homeostase veroorsaak. Hiperalgesie is baie minder geneig om te voorkom wanneer die opioïed inderdaad die homeostase herstel. Herhaalde verbintenis van teenstander prosesse sonder tyd vir die stelsel om homeostase te herstel, sal nie net hiperalgesie betrek nie, maar ook die allostatiese proses wat hieronder beskryf word. Sulke prosesse kan aangewend word deur 'n te hoë dosis opioïde te behandel, met 'n opioïed te behandel wanneer die dosis die pyn benodig as gevolg van farmakokinetiese probleme, en / of die behandeling van 'n vak in wie geen pyn bestaan nie (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, ongepubliseerde resultate).
Onttrekking, Uitgebreide Onthouding, en Allostase
Die ontwikkeling van die afkeerlike emosionele toestand wat die negatiewe versterking van verslawing bestuur, is gedefinieer as die "donker kant" van verslawing [43, 45] en word veronderstel om die motiverende onttrekkingskomponent van die hedoniese dinamika te wees wat bekend staan as die teenstanderproses wanneer die aanvanklike dwelm-effek euforie is. Die negatiewe emosionele toestand wat bestaan uit die onttrekking / negatiewe invloedstadium wat hierbo gedefinieer word, bestaan uit sleutelmotiveringelemente, soos chroniese prikkelbaarheid, emosionele pyn, malaise, dysforia, aleksitiemie, en die verlies van motivering vir natuurlike belonings by mense en word weerspieël in diermodelle. deur toenames in angs-agtige gedrag, dysfororiese reaksies en beloningstrokies tydens onttrekking van alle belangrike misbruikmiddels. Soos hierbo genoem, word twee prosesse veronderstel om die neurobiologiese basis vir motiverende onttrekking te vorm: funksieverlies in die beloningstelsels (binne-stelsel neuroadaptation) en werwing van die breinstres of antirewante stelsels (tussen-stelsel neuroadaptation)38, 41]. Aangesien afhanklikheid en onttrekking ontwikkel, word breinstresisteme soos CRF, norepinefrien en dynorfine aangewend, wat afkeerende of stresagtige toestande lewer [45]. Terselfdertyd, binne die motiveringsbane van die ventrale striatum-verlengde amygdala, verlaag die beloningsfunksie. Die kombinasie van afname in beloning neurotransmitter funksie en werwing van antireward stelsels bied 'n kragtige bron van negatiewe versterking wat bydra tot kompulsiewe dwelms-soek gedrag en verslawing.
Die algemene konseptuele tema wat hier aangevoer word, is dat dwelmverslawing 'n breuk verteenwoordig met homeostatiese breinregulerende meganismes wat die emosionele toestand van die dier reguleer. Die siening dat dwelmverslawing 'n eenvoudige breuk met homeostase verteenwoordig, is egter nie voldoende om 'n aantal sleutelelemente van verslawing te verduidelik nie. Dwelmverslawing, soortgelyk aan ander chroniese fisiologiese afwykings soos hoë bloeddruk, vererger met verloop van tyd, is onderhewig aan beduidende omgewingsinvloede, en laat 'n oorblywende neuroadaptiewe spore wat 'n vinnige "herverslawing" selfs maande en jare na ontgifting en onthouding moontlik maak. Terugval, of die terugkeer na dwelmmisbruik ná periodes van onthouding, is een van die beginsels van substansafhanklikheid van alkohol. Die ontwikkeling van afhanklikheid is voorgestel om 'n belangrike rol te speel in die instandhouding van kompulsiewe gebruik en terugval na periodes van onthouding.
In menslike alkoholiste, talle simptome wat gekenmerk kan word deur negatiewe emosionele toestande, bly lank na akute fisiese onttrekking uit etanol. Hierdie simptome, na-akute onttrekking, is gewoonlik affektief van aard en subakuut en voorkom dikwels terugval. Negatiewe affektiewe state, insluitende negatiewe emosies soos elemente van woede, frustrasie, hartseer, angs en skuld, is die voorste neerslag van terugval [53]. Hierdie toestand is bekend as "langdurige onthouding" en is gedefinieer in mense wat 'n Hamilton Depressie-gradering ≥ 8 toon met die volgende drie items wat konsekwent deur vakke aangetoon word: depressiewe bui, angs en skuld [53]. Byvoorbeeld, moegheid en spanning is aangemeld om aan te hou tot 5 weke na die onttrekking [3]. Angs het getoon om te bly tot 9 maande [73], en daar is getoon dat angs en depressie tot en met 20-25% alkoholiste tot en met 2 jaar na die onttrekking voortduur.
Dierewerk met alkoholafhanklikheid het getoon dat vorige afhanklikheid die "afhanklikheidsdrempel" kan verlaag, sodat voorheen afhanklike diere wat afhanklik is, weer eens meer ernstige fisiese onttrekking en angsagtige simptome toon as wat groepe vir die eerste keer alkohol ontvang [6, 8]. Dit ondersteun die hipotese dat alkoholervaring en die ontwikkeling van afhanklikheid in die besonder kan lei tot relatief permanente veranderinge in die reaksie op alkohol. Terugval kom egter dikwels voor, selfs nadat akute onttrekkingstekens afgeneem het, wat daarop dui dat die neurofarmakologiese veranderinge wat plaasvind tydens die ontwikkeling van afhanklikheid, verder kan bly as die finale oop tekens van onttrekking ("langdurige motiverende onttrekkingsindroom"). Sulke uitgerekte onttrekking het motiverende betekenis. 'N Geskiedenis van afhanklikheid in rotte en muise kan 'n langdurige verheffing in etanol selfadministrasie in die daaglikse 30-sessies tot gevolg hê, kort ná akute onttrekking en ontgifting [70, 72]. Die toename in selfadministrasie word ook vergesel deur verhoogde gedragsresponsiwiteit aan stressors en verhoogde responsiwiteit teenoor CRF-reseptorantagoniste [46]. Hierdie aanhoudende veranderinge in etanol selfadministrasie en residuele sensitiwiteit vir stressors kan arbitrêr gedefinieer word as 'n toestand van "uitgerekte onthouding." Uitgebreide onthouding in die rot strek oor 'n tydperk nadat akute fisiese onttrekking verdwyn het toe verhoogde etanolinnames oor basislyn en verhoogde gedrag responsiwiteit vir stres bly voortduur (2-8 weke na onttrekking uit chroniese etanol). Die aanhoudende toename in dwelm-selfadministrasie tydens uitgerekte onthouding is veronderstel om 'n allostatiese aanpassing te betrek, sodat die setpunt vir dwelmbeloning verhef word (hedoniese toleransie) [42]. Hierdie eienskappe van dwelmverslawing impliseer meer as bloot homeostatiese dysregulering van hedoniese funksie en uitvoerende funksie, maar eerder 'n dinamiese breuk met homeostase van hierdie sisteme wat allostase genoem word.
Allostase, oorspronklik gekonseptualiseer om volgehoue morbiditeit van opwekking en outonome funksie te verklaar, word gedefinieer as "stabiliteit deur verandering" [86]. Allostase behels 'n feed-forward meganisme eerder as die negatiewe terugvoer meganismes van homeostase, met voortdurende herbeoordeling van die behoefte en deurlopende herstelling van alle parameters na nuwe stelpunte. Dus, die baie fisiologiese meganisme wat vinnige reaksies op omgewingsuitdagings moontlik maak, word die enjin van patologie as daar nie genoeg tyd of hulpbronne beskikbaar is om die respons af te sluit nie (bv. Die interaksie tussen CRF, norepinefrien en dynorfine in die basale voorhoede wat kan lei tot patologiese angs en dysforia)33]. Allostatiese meganismes is ook veronderstel om betrokke te wees by die handhawing van 'n funksionele brein emosionele stelsel wat relevant is vir die patologie van verslawing [42]. Twee komponente wat veronderstel word om rekening te hou met die negatiewe emosionele toestand wat met verslawing verband hou, is verminderde funksie van breinbeloningsverspreiders en -bane en die werwing van die brein- of stresstelsels (Figuur 3). Herhaalde uitdagings, soos met misbruikmiddels, lei tot pogings van die brein deur middel van molekulêre, sellulêre en neurokringkundige veranderinge om stabiliteit te behou, maar teen 'n koste. Die koste is 'n verergering van die negatiewe emosionele toestand tydens akute en langdurige onttrekking en pas by die definisie van allostatiese vrag [54]. Vir die dwelmverslawing raamwerk hier uitgewerk word, word die residuele negatiewe emosionele toestand as 'n beskou allostatiese toestand [42]. 'N Intrigerende hipotese wat hieronder uitgewerk moet word, is dat dieselfde emosionele stelsels wat vir die "veg of vlug" -respons aangewend word, ook kan deelneem aan die konsolidasie van verslawingverwante herinneringe.
Addiction, Antireward, en Emosionele Geheue
Baie bewyse dui aan dat dwelms, en meer spesifiek psigostimulerende middels, kognitiewe prestasie kan verbeter. Sulke effekte kan aksies insluit oor persepsie, aandag, opwinding en motivering, sowel as oor leer en geheue. Maar moontlik meer belangrik vir die neurobiologie van verslawing, kan dwelmmiddels die herinnering van die positiewe en negatiewe versterkingseffekte van dwelmaksies verander. Nog meer intrigerende is of die herinnering aan dwelmoptrede enige unieke neurale substraat het wat 'n besondere toevoeging tot sulke herinneringe gee. Die hipotese wat hier oorweeg moet word, is dat die neurale substratusse vir die donker kant van verslawing oorvleuel met die neurale substrates van "emosionele" geheue.
Baie bewyse uit beide mens- en dierstudies ondersteun die hipotese dat misbruikmiddels kondisioneer positiewe versterkende eienskappe en gekondisioneerde negatiewe versterkende eienskappe kan oordra. Diere-modelle van dwelm-drang en terugval word steeds ontwikkel en verfyn, maar tot op datum het dit hoofsaaklik sekondêre bronne van versterking soos gekondisioneerde versterking weerspieël [52, 87]. 'N Gekondisioneerde versterker kan gedefinieer word as enige neutrale stimulus wat versterkende eienskappe verkry deur verenigings met 'n primêre versterker. In 'n gekondisioneerde versterkingsparadigma wat dwelm-selfadministrasie behels, word vakke opgelei in 'n operante boks wat twee hefbome bevat waarin reaksies op een hefboom lei tot die aanbieding van 'n kort stimulus wat gevolg word deur 'n dwelminspuiting (aktiewe hefboom) en reaksies aan die ander hefboom het geen gevolge in die eksperiment nie (onaktiewe hefboom;12, 82]). Vervolgens bied die vermoë van die voorheen neutrale, dwelm-gepaste stimulus om reageer in die afwesigheid van dwelminjecties 'n mate van die versterkingswaarde van die stimulus. Tweede-orde skedules van versterking kan ook gebruik word as 'n maatstaf van die gekondisioneerde versterkende eienskappe van dwelms [22]. Werk in primate en rotte dui daarop dat betroubare reaksie op kokaïen met 'n tweede-orde skedule vasgestel kan word [79]. Nie-kontinente dwelmadministrasie of voorheen neutrale stimuli gepaard met dwelmaflewering kan ook dwelm op soek na uitsterwing (herinstelling) opspoor. Dwelms of leidrade wat gepaard gegaan het met dwelm-selfadministrasie of voorspel dwelm-selfadministrasie kan as diskriminerende stimuli dien wanneer dit nie na die uitsterwing toegepas word nie en sal die herstel van dwelm-soekgedrag weergee [13, 82, 88]. Die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma bied ook 'n mate van gekondisioneerde versterking, wat konseptueel soortgelyk is aan die maatreëls wat deur die operante paradigmas verskaf word. Verskeie uitgebreide resensies is op die plekvoorkeurparadigma geskryf [10, 89, 90, 94].
Die neurale substrate vir sulke gekondisioneerde positiewe versterkende effekte van dwelmmiddels, veral die neurale substraten van herinstelling, behels die aktivering van glutamatergiese bane vanaf die frontale korteks tot die nukleusakkapels en van die basolaterale amygdala tot die sentrale kern van die amygdala en die nucleus accumbens ( vir resensies, sien [17, 30, 83].
Voorwaarde vir opiate-onttrekking is klinies waargeneem. Voormalige opioïedverslaafdes rapporteer dikwels simptome soortgelyk aan opioïde onthouding wanneer hulle terugkeer na omgewings wat verband hou met dwelm ervarings [62]. In 'n eksperimentele studie van voormalige heroïenverslaafdes wat op metadoon gehandhaaf is, is opioïed-antagonist inspuitings herhaaldelik gepaar met 'n toon- en pepermunt reuk [63]. Daaropvolgende aanbieding van slegs die toon en reuk het beide die subjektiewe effekte van ongemak sowel as die objektiewe fisiese tekens van onttrekking opgewek. Soortgelyke effekte is waargeneem in beide primate en knaagdiermodelle. Primate en knaagdiere wat die opioïede intravenies 23-24 h per dag self toegedien het, is uitgedaag met 'n opioïed-antagonis en 'n voorheen neutrale stimulus. Die opioïed-antagonis het 'n kompensatoriese toename in reaksie op die opioïed opgewek. Na herhaalde parings het die voorkoms van die gekondisioneerde stimulus alleen gelei tot 'n gekondisioneerde toename in reaksie op die opioïed, soortgelyk aan wat waargeneem word met die opioïed-antagonis alleen [23, 31]. Die gekondisioneerde negatiewe versterkende effekte van dwelmmiddels is slegs in die konteks van opioïedemiddels in diermodelle bestudeer, maar behels die basolaterale amygdala [80] en moontlik assosiatiewe meganismes soortgelyk aan die gekondisioneerde positiewe versterkende eienskappe van dwelmmiddels. 'N Emosionele komponent vir gekondisioneerde onttrekking kan egter ook die breinstreskringe wat in die negatiewe versterkende eienskappe van dwelmonttrekking en uitgerekte onthouding geïmpliseer word, werf. Inderdaad kan hierdie "emosionele geheue" bydra tot die allostatiese staat wat veronderstel is om langdurige onttrekking te verseker.
Die neurale substrates vir emosionele geheue is omvattend ondersoek en oorvleuel met sommige van die neurale substrates vir gekondisioneerde positiewe en negatiewe versterking wat met misbruikmiddels geassosieer word. Die neurale substrates vir emosionele geheue vorm ook 'n intrigerende neurofarmakologiese parallel met die neurale substraten wat verband hou met die negatiewe emosionele toestande wat verband hou met onthouding in dwelmafhanklikheid. Emosionele ervarings word dikwels geassosieer met blywende en lewendige herinneringe wat ook as "flashbulb memories" beskryf is [11]. 'N Sleutelbreinstreek wat die konsolidasie van sulke emosionele herinneringe bemiddel, is die basolaterale amygdala en die konvergensie van streshormone en ander neuromodulatoriese noradrenergiese stelselsisteme wat daarin voorkom [55, 56]. In 'n reeks elegante studies deur McGaugh, Roosendal en kollegas, is die basolaterale amygdala getoon om die geheue-modulerende effekte van adrenale streshormone te bemiddel, met 'n sleutelrol vir noradrenergiese aktivering. Die basolaterale stelsel modulateer konsolidasie van baie verskillende soorte inligting. In menslike studies korrek die mate van aktivering van die amgydala deur emosionele opwekking hoogs met daaropvolgende herroeping [9]. Daarbenewens het die basolaterale amygdala, soos hierbo genoem, 'n sleutelrol in die bemiddeling van gekondisioneerde positiewe en gekondisioneerde negatiewe versterking wat met misbruikmiddels geassosieer word.
Die rol van noradrenerge meganismes in die verbetering van geheuekonsolidasie is in 'n reeks studies ingestel met inspuitings van noradrenergiese agoniste en antagoniste in die basolaterale amygdala. Norepinefrien of noradrenergiese agoniste wat direk in die basolaterale amygdala ingespuit is, het dadelik na opleiding die geheue van emosionele opwekking van oefentake soos inhibitiewe vermyding gefasiliteer [18], kontekstuele vrees kondisionering [49], 'n water doolhof ruimtelike taak [26], en 'n voorwerp herkenning taak [74]. Na-opleiding inspuitings van β-noradrenerge antagoniste het die teenoorgestelde effek van die inkorting van die geheue van emosionele opwekkende take [20, 26, 59]. Adrenale hormone fasiliteer ook konsolidasie van emosioneel wekende take via interaksies met noradrenerge meganismes in die basolaterale amygdala [75]. In die besonder germane tot die huidige proefskrif, het aktivering van CRF in die basolaterale amygdala deur middel van inhibisie van die CRF-bindende proteïen geproduseer, noradrenergies afhanklike fasilitering van geheue konsolidasie [76]. Hierdie resultate dui daarop dat CRF 'n selektiewe rol kan speel in die konsolidasie van langdurige herinneringe van ervarings wat emosioneel opwek [76].
Die integrasie van breinstresisteme op twee vlakke van die amygdala kan 'n dwingende basis bied vir 'n oorweldigende ry om dwelms in afhanklike individue te soek. Die basolaterale amygdala het 'n groot projeksie na die sentrale kern van die amygala. Klassiek, in vreesaanleg, is assosiatiewe prosesse gelokaliseer na die basolaterale amygdala, en die uitdrukking van vrees is gelokaliseer na die uitset van die amygdala: die sentrale kern van die amygdala. Dus kan aktivering van CRF- en norepinefriestelsels in beide die sentrale kern van die amygdala en basolaterale amygdala twee afsonderlike domeine beïnvloed wat mag kombineer om elke domein te potensifiseer: die negatiewe emosionele toestand van akute onttrekking en uitgerekte onthouding en die konsolidasie van herinneringe van emosionele wekking ervarings (Figuur 4). Byvoorbeeld, die sentrale kern van die amygdala is goed gedokumenteer om uit te voer na breinstreke wat betrokke is by emosionele uitdrukking, soos die hipotalamus en breinstam. Omgekeerd word die basolaterale amygdala veronderstel om konsolidasie van herinneringe van emosionele wekkingservaringe via die nucleus accumbens, caudate kern, hippocampus en entorhinaire korteks te bemiddel [56]. In vrees kondisionering is twee mededingende modelle van inligtingsverwerking binne die amygdala veronderstel om tydens leer te betrek. In die seriemodel kom inligting oor die gekondisioneerde stimulus en onvoorwaardelike stimulus in en word geassosieer met die BLA, en hierdie inligting word dan oorgedra na die sentrale kern van die amygdala vir die vreesuitdrukking. Alternatiewelik stel 'n parallelle model voor dat die basolaterale amygdala en sentrale kern van die amygdala beide assosiatiewe funksies verrig [98]. Dus, hormonale, noradrenerge en CRF stelsels kan veronderstel word om geaktiveer te word deur die aversive gevolge van dwelmonttrekking om die basis te vorm vir negatiewe versterking wat dwelms soek en potensiatiewe meganismes te versterk wat die emosionele toestand bevorder wat die allostatiese verslawingstoestand help dryf. .
Erkennings
Die skrywer wil graag Michael Arends bedank vir sy hulp met die voorbereiding van hierdie manuskrip. Navorsing is ondersteun deur die Nasionale Instituut van Gesondheidstoelaes AA06420 en AA08459 van die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, DA10072, DA04043 en DA04398 van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en DK26741 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysvertering en Niersiektes. Navorsing is ook ondersteun deur die Pearson Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing. Dit is publikasienommer 19965 van The Scripps Research Institute.
Verwysings
;