Neurobiologiese meganismes vir motiewe-motiveringsprosesse in verslawing (2008)

Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. Okt 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

Gepubliseer aanlyn Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Spring na:

Abstract

Die konseptualisering van dwelmverslawing as 'n kompulsiewe versteuring met oormatige dwelminname en verlies van beheer oor inname vereis motiveringsmeganismes. Opponentproses as 'n motiveringsteorie vir die negatiewe versterking van dwelmafhanklikheid het lank 'n neurobiologiese verklaring vereis. Sleutel neurochemiese elemente wat betrokke is by beloning en stres binne basale voorhuidstrukture wat die ventrale striatum en verlengde amygdala insluit, word veronderstel om verslaaf te wees in verslawing om die teenstander se motiveringsprosesse wat afhanklikheid berokken, oor te dra. Spesifieke neurochemiese elemente in hierdie strukture sluit nie net dalings in beloning-neurotransmissie soos dopamien- en opioïedpeptiede in die ventrale striatum in nie, maar ook die werwing van breinstresisteme soos kortikotropien-vrymakende faktor (CRF), noradrenalien en dynorfine in die uitgebreide amygdala. Akute onttrekking van alle belangrike dwelmmiddels veroorsaak toenames in beloningsdrempels, angsagtige antwoorde en ekstrasellulêre vlakke van CRF in die sentrale kern van die amygdala. CRF reseptor antagoniste blok oormatige dwelm inname wat deur afhanklikheid geproduseer word. 'N Breinstresresponsstelsel word veronderstel om geaktiveer te word deur akute oormatige dwelminname, om sensitief te wees tydens herhaalde onttrekking, om voort te gaan tot uitgerekte onthouding en om by te dra tot stresgeïnduceerde terugval. Die kombinasie van verlies van beloningsfunksie en werwing van breinstresisteme bied 'n kragtige neurochemiese basis vir die langveronderstelde motors-motiveringsprosesse wat verantwoordelik is vir die negatiewe versterkingsverslawing.

sleutelwoorde: verslawing, teenstander proses, spanning, verlengde amygdala, kortikotropien-vrystelling faktor

1. Definisies en konseptuele raamwerk

Dwelmverslawing, ook bekend as substansafhanklikheid, is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur: (i) dwang om die geneesmiddel te soek en te neem, (ii) verlies aan beheer in beperkende inname, en (iii) opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. disfunksie, angs, prikkelbaarheid) wat 'n motiverende onttrekkingsindroom weerspieël wanneer toegang tot die middel voorkom word (hier gedefinieer as afhanklikheid; Koob & Le Moal 1997). Verslawing word aanvaar dat dit identies is aan die sindroom van substansafhanklikheid (soos tans deur die Diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings, 4th ed., American Psychiatric Association 1994). Klinies, die af en toe maar beperkte gebruik van 'n geneesmiddel met die potensiële vir misbruik of afhanklikheid is duidelik van die verhoogde dwelminname en die opkoms van 'n chroniese dwelmafhanklike staat.

Dwelmverslawing is gekonseptualiseer as 'n versteuring wat elemente van beide impulsiwiteit en kompulsiwiteit behels (Koob & Le Moal 2008). Die elemente van impulsiwiteit en kompulsiwiteit lewer 'n saamgestelde verslawingsiklus wat bestaan ​​uit drie stadiums-beheptheid / afwagting; drank / dronkenskapEn onttrekking / negatiewe invloed (Figuur 1) - in watter impulsiwiteit domineer dikwels in die vroeë stadiums en kompulsiwiteit domineer by die terminale stadiums. As 'n individu beweeg van impulsiwiteit tot kompulsiwiteit, kom daar 'n verskuiwing van positiewe versterking wat die gemotiveerde gedrag na negatiewe versterking dryf, wat die gemotiveerde gedrag bestuur (Koob 2004). Hierdie drie fases word gekonseptualiseer as interaksie met mekaar, word meer intens en lei uiteindelik tot die patologiese toestand bekend as verslawing (Koob & Le Moal 1997). Verskillende dwelms produseer verskillende verslawingspatrone, met die klem op verskillende komponente van die verslawing siklus (Koob et al. 2008). Algemene elemente sluit in binge / dronkenskap (dramaties met psigostimulante en etanol, maar nie teen nikotien teenwoordig nie), onttrekking / negatiewe invloed (dramaties met opioïede en alkohol, maar algemeen vir alle dwelmmiddels) en preoccupation / anticipation (algemeen vir alle dwelmmiddels). Die huidige hersiening sal fokus op die rol van die breinbeloning en stresstelsels in een sleutel en algemene element van verslawing: die onttrekking / negatiewe invloed stadium van die verslawing siklus.

Figuur 1 

Diagram wat die verslawingsiklus beskryf: preposisie / afwagting ('craving'), binge / dronkenskap en onttrekking / negatiewe invloed - met die verskillende kriteria vir substansafhanklikheid wat uit die Diagnostiese en ...

2. Opponentproses en verslawing

(a) Motivering en teenstander proses

Motivering is 'n staat wat gedefinieer kan word as 'n 'neiging van die hele dier om georganiseerde aktiwiteit te produseer' (Hebb 1972), en sulke motiveringstoestande is nie konstant nie, maar wissel mettertyd. Die konsep van motivering is onlosmaaklik gekoppel aan hedoniese, affektiewe of emosionele toestande in verslawing in die konteks van tydelike dinamika deur Solomon se teenstander proses teorie van motivering. Solomon & Corbit (1974) gepostuleer dat hedoniese, affektiewe of emosionele toestande, wat een keer in werking gestel is, outomaties deur die sentrale senuweestelsel gemoduleer word met meganismes wat die intensiteit van hedoniese gevoelens verminder. Die teenstanders proses teorie van motivering word gedefinieer deur twee prosesse. Die 'n-proses sluit affektiewe of hedoniese gewoontes (of verdraagsaamheid) en die b-proses sluit affektiewe of hedoniese onttrekking in (onthouding). Die a-proses bestaan ​​uit positiewe of negatiewe heoniese response, kom kort na die voorstelling van 'n stimulus, korreleer nou saam met die intensiteit, kwaliteit en duur van die versterker en toon verdraagsaamheid. In teenstelling hiermee verskyn die b-proses nadat die a-proses beëindig is en traag is, stadig om 'n asimptoot op te bou, stadig te verval en met herhaalde blootstelling groter te raak. So, die affektiewe dinamika van die teenstander proses teorie genereer nuwe motiewe en nuwe geleenthede vir die versterking en energie van gedrag (Salomo 1980).

Uit 'n dwelmopname-perspektief van breinmotiveringstelsels is die aanvanklike akute effek van 'n geneesmiddel (die a-proses of positiewe hedoniese respons) veronderstel om teen die b-proses gekant of teenwerk te word as homeostatiese veranderinge in breinstelsels (Figuur 2). Hierdie invloed beheersisteem is gekonseptualiseer as 'n enkele negatiewe terugvoering of opponente lus wat die stimulus-wekende affektiewe toestand verset en onderdruk of verminder alle afwykings van hedoniese neutraliteit (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Affektiewe state, aangename of aversive, was veronderstel om outomaties gekant teen sentraal gemedieerde meganismes wat die intensiteit van hierdie affektiewe state verminder. In hierdie teenstandsproses-teorie, verdraagsaamheid en afhanklikheid is onlosmaaklik gekoppel (Solomon & Corbit 1974). In die konteks van dwelmafhanklikheid het Solomon geargumenteer dat die eerste paar self-administrasies van 'n opiatiese dwelm 'n patroon van motiveringsveranderinge produseer wat soortgelyk is aan dié van die a-proses of euforie, gevolg deur 'n afname in intensiteit. Nadat die effekte van die geneesmiddel afgeneem het, kom 'n opponerende, aversive negatiewe emosionele toestand op, dws die b-proses.

Figuur 2 

Opponent proses teorie van affektiewe dinamika relevant tot verslawing. (a) Die standaardpatroon van affektiewe dinamika wat geproduseer word deur 'n relatief nuwe onvoorsiene stimulus (eerste paar stimulasies). (b) Die standaardpatroon van affektiewe dinamika wat geproduseer word ...

Meer onlangs is die teorie van die teenstanderproses vanuit 'n neurokringperspektief uitgebrei na die domeine van die neurobiologie van dwelmverslawing. 'N Allostatiese model van die breinmotiveringsisteme is voorgestel om die aanhoudende veranderinge in motivering wat verband hou met afhanklikheid in verslawing (Koob & Le Moal) te verklaar. 2001, 2008). In hierdie formulering word verslawing gekonseptualiseer as 'n siklus van toenemende dysregulering van breinbeloning / anti-beloning meganismes, wat lei tot 'n negatiewe emosionele toestand wat bydra tot die kompulsiewe gebruik van dwelms. Teenadaptiewe prosesse soos die teenstander b-proses, wat deel is van die normale homeostatiese beperking van beloningsfunksie, versuim om terug te keer na die normale homeostatiese reeks.

Hierdie teenadaptiewe prosesse word veronderstel om bemiddel te word deur twee prosesse: binne- en tussenstelsel-neuro-aanpassings (Koob & Bloom 1988). In 'n neuro-aanpassing binne die stelsel, sou die primêre sellulêre reaksie-element op die geneesmiddel self aanpas om die effekte van die geneesmiddel te neutraliseer; die aanhoudende teenoorgestelde effekte nadat die middel verdwyn het, sou die onttrekkingsreaksie oplewer '(Koob & Bloom 1988, p. 720). Dus, 'n binne-stelsel neuroadaptation is 'n molekulêre of sellulêre verandering binne 'n gegewe beloning kring om die ooraktiwiteit van die hedoniese verwerking wat verband hou met verslawing te akkommodeer wat lei tot 'n afname in beloningsfunksie.

In 'n tussen-stelsel-neuroadaptasie word neurochemiese sisteme behalwe dié wat betrokke is by die positiewe lonende effekte van dwelmmiddels aangewend of gedisreguleer deur chroniese aktivering van die beloningstelsel (Koob & Bloom 1988). Dus, 'n tussen-stelsel-neuroadaptation is 'n stroombaanverandering waarin 'n ander kring (anti-beloningskring) deur die beloningskring geaktiveer word en teenstrydige aksies het, wat die beloningsfunksie weer beperk. Die doel van hierdie oorsig is om die neuroadaptational veranderinge wat in die brein se emosionele stelsels voorkom, te ondersoek om die neurokringkundige veranderinge wat teenstanderprosesse veroorsaak, te verken, wat ons vermoed het 'n sleutelrol in die kompulsiwiteit van verslawing.

(b) Dieremodelle van verslawing wat relevant is vir die teenstanderproses

Dieremodelle van verslawing op spesifieke middels soos stimulante, opioïede, alkohol, nikotien en Δ9-Tetrahydrocannabinol kan gedefinieer word deur die modelle wat relevant is vir verskillende stadiums van die verslawing siklus. Diermodelle van beloning en versterking (binge- / dronkenskapstadium) is omvattend en goed gevalideer, en sluit in intraveneuse dwelm-selfadministrasie, gekondisioneerde plekvoorkeur en breinstimulasiebeloning (Shippenberg & Koob 2002; tabel 1). Diere modelle van die onttrekking / negatiewe invloed stadium sluit in maatreëls van gekondisioneerde afkeer van die plek (eerder as voorkeur) tot spontane onttrekking van chroniese toediening van 'n geneesmiddel, toename in beloningsdrempels deur gebruik te maak van brein stimulasie beloning en afhanklikheidsgeïnduceerde verhoogde dwelmopname en dwelm -soekende gedrag (tabel 1). Sodanige verhoogde selfadministrasie in afhanklike diere is nou waargeneem met kokaïen, metamfetamien, nikotien, heroïen en alkohol (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; katamura et al. 2006; George et al. 2007; Figuur 3). Hierdie model sal 'n belangrike element wees vir die evaluering van die motiverende betekenis van die veranderinge van die teenstanderproses in die breinbeloning en stresstelsels in verslawing wat hieronder uiteengesit word. Diere modelle van die preoccupation / anticipation ('craving') stadium behels die herinstelling van dwelm-soek na die uitsterwing wat deur die dwelms self ontlok word, deur leidrade gekoppel aan die geneesmiddel en deur blootstelling aan stressors (White et al. 2001; Shaham et al. 2003) en maatreëls van uitgerekte onthouding (tabel 1). In stres-geïnduseerde herinstelling, kan akute stressors dwelms-soekende gedrag herontdek in diere wat uitgeblus is. By rotte met 'n geskiedenis van dwelmafhanklikheid kan uitgerekte onthouding gedefinieer word as 'n tydperk nadat akute onttrekking verdwyn het, gewoonlik twee tot agt weke post-dwelm.

Figuur 3 

Toename in dwelm inname wat verband hou met uitgebreide toegang en afhanklikheid. (a) Uitwerking van dwelm beskikbaarheid op kokaïen inname (gemiddelde ± sem). In lang toegang (LgA) rotte (n= 12; gevulde sirkels), maar nie in kort toegang (ShA) rotte nie (n= 12; oop sirkels), ...
Tabel 1 

Stadiums van die verslawing siklus.

3. Binne-stelsel neuroadaptations in verslawing

Elektriese brein stimulasie beloning of intrakraniale self stimulasie het 'n lang geskiedenis as 'n maatstaf van aktiwiteit van die brein beloning stelsel en van die akute versterkende effekte van dwelms van misbruik. Alle dwelmmiddels, wanneer dit akuut toegedien word, verlaag die drempels vir die stimulering van die brein stimulasie (Kornetsky & Esposito 1979). Brein stimulasie beloning behels wydverspreide neurokringe in die brein, maar die mees sensitiewe plekke wat deur die laagste drempels gedefinieer word, behels die trajek van die mediale voorhoof bundel wat die ventrale tegmentale area (VTA) verbind met die basale voorhoede (Olds & Milner 1954). Alhoewel baie klem aanvanklik gefokus is op die rol van die stygende monoamestelsels in die mediale voorhofbundel, het ander nie-dopaminerge stelsels in die mediale voorhoofbundel duidelik 'n sleutelrol (Hernandez et al. 2006).

Maatreëls van breinbeloningsfunksie tydens akute onthouding van alle belangrike middels met afhanklikheidspotensiaal het die toename in breinbeloningsdrempels wat deur direkte brein stimulasie beloning gemeet word, onthul (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordaan et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Hierdie verhogings in beloningsdrempels kan afname in die aktiwiteit van beloning-neurotransmitterstelsels in die middelbrein en voorhoede impliseer in die positiewe versterkende effekte van dwelms.

Die akute versterkende effekte van misbruikmiddels word bemiddel deur die aktivering van dopamien (DA), serotonien, opioïede peptiede en γ-aminobutoorsuur (GABA) stelsels óf deur direkte aksies in die basale voorhoede (veral die nucleus accumbens en sentrale kern van die amygdala) of deur indirekte aksies in die VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Daar bestaan ​​baie bewyse om die hipotese te ondersteun dat die mesolimbiese DA-stelsel dramaties geaktiveer word deur psigostimulerende middels tydens beperkte toegang selfadministrasie en tot 'n mate deur alle dwelmmiddels. Serotonienstelsels, veral dié wat serotonien 5-HT behels1B reseptor aktivering in die nucleus accumbens, is ook betrek by die akute versterkende effekte van psigostimulerende middels. Opioïede peptiede in die ventrale striatum is veronderstel om die akute versterkende effekte van etanol selfadministrasie te bemiddel, hoofsaaklik gebaseer op die effekte van opioïed-antagoniste. μ-Opioïed-reseptore in beide die nucleus accumbens en die VTA bemiddel die versterkende effekte van opioïed-middels. GABAergiese stelsels word voor- en na-sinapties in die amygdala geaktiveer deur etanol by bedwelmende dosisse, en GABA-antagoniste blokkeer etanol selfadministrasie (vir resensies, sien Nestler 2005; Koob 2006).

Binne-stelsel neuroadaptations tot chroniese geneesmiddelblootstelling sluit in afname in die funksie van dieselfde neurotransmitterstelsels in dieselfde neurokringe wat betrokke is by die akute versterkende effekte van dwelmmiddels. Afname in aktiwiteit van die mesolimbiese DA-sisteem en afname in serotonergiese neurotransmissie in die nukleusabsorbeine kom voor tydens die onttrekking van geneesmiddels in diere studies (Weiss et al. 1992, 1996). Imaging studies in dwelmverslaafde mense het konsekwent langdurige afname in die aantal DA D getoon2 reseptore in dwelmmisbruik in vergelyking met kontroles (Volkow et al. 2002). Daarbenewens het kokaïen-misbruikers DA-vrystelling verminder in reaksie op 'n farmakologiese uitdaging met 'n stimulerende geneesmiddel (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Afname in die aantal DA D2 reseptore, tesame met die afname in dopaminerge aktiwiteit, in kokaïen-, nikotien- en alkoholmisbruikers, lei tot verminderde sensitiwiteit van beloningskringe aan stimulering deur natuurlike versterkers (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Hierdie bevindings dui op 'n algehele vermindering in die sensitiwiteit van die DA-komponent van beloningskringe na natuurlike versterkers en ander middels in dwelmverslaafde individue.

Betekenisvolle bewyse vir verhoogde sensitiwiteit van reseptor transduksie meganismes in die kern accumbens, insluitende aktivering van adenylaat siklase, proteïen kinase A, sikliese adenosien monofosfaat reaksie element bindende proteïen (CREB) en ΔFosB, is waargeneem tydens die toediening van dwelmmiddels.Self et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; sien Nestler 2008), en die ΔFosB-reaksie word veronderstel om 'n neuroadaptiewe verandering te verteenwoordig wat lank uitstrek na uitgerekte onthouding (Nestler & Malenka 2004).

Alkoholafhanklikheid is lank reeds geassosieer met veranderinge in GABAergiese neurotransmissie. Chroniese etanol verminder GABAA reseptor funksie (môre et al. 1988) en toenames in GABA-vrystelling in interneurone in die sentrale kern van die amygdala (Roberto et al. 2004). Die waarneming dat baie lae dosisse van die GABAA Agonistiese muskimol, wanneer dit in die sentrale kern van die amygdala ingespuit word, blokkeer die verhoogde etanolinname wat geassosieer word met akute onttrekking, en dui daarop dat die veranderinge in GABAergiese funksie in die sentrale kern van die amygdala, 'n mate van motivering in etanolafhanklikheid kan hê (Roberts et al. 1996).

Dus, afname in beloning neurotransmissie is veronderstel om 'n binne-stelsel neuroadaptation te weerspieël en dra aansienlik by tot die negatiewe motiveringstoestand wat geassosieer word met akute geneesmiddelafhanklikheid. Verminderde beloningstelsel funksie kan ook voortduur in die vorm van langtermyn biochemiese veranderinge wat bydra tot die kliniese sindroom van uitgerekte onthouding en kwesbaarheid om terug te val. Byvoorbeeld, terwyl die aktivering van CREB en c-FOS veroorsaak deur die aktivering van DA-stelsels is relatief kortlewend, meer langtermynveranderinge in ander transkripsiefaktore soos ΔFosB kan vir weke voortduur (Nestler et al. 2001).

4. Tussenstelsel-neuroadaptasies in verslawing

Die neuroanatomiese entiteit het die verlengde amygdala genoem (Heimer & Alheid 1991) kan 'n gemeenskaplike anatomiese substraat verteenwoordig wat brein-arousal-stresstelsels integreer met hedoniese verwerkingstelsels om die tussen-stelsel-teenstanderproses wat hierbo uitgewerk is, te produseer. Die uitgebreide amygdala is saamgestel uit die sentrale kern van die amygdala, die bedkern van die stria terminus en 'n oorgangsone in die mediale (skulp) substreek van die nucleus accumbens. Elk van hierdie streke het sitoarchitectural en stroombaan ooreenkomste (Heimer & Alheid 1991). Die uitgebreide amygdala ontvang talle afferente van limbiese strukture soos die basolaterale amygdala en hippokampus en stuur efferente na die mediale deel van die ventrale pallidum en 'n groot projeksie na die laterale hipotalamus, wat die spesifieke breinareas wat die klassieke limbiese (emosionele) strukture met die ekstrapyramidale motorstelsel (Alheid et al. 1995). Die uitgebreide amygdala is lank reeds veronderstel om 'n sleutelrol te speel, nie net in vreeskondisionering nie (Le Doux 2000), maar ook in die emosionele komponent van pynverwerking (Neugebauer et al. 2004).

Brein-neurochemiese stelsels betrokke by opwekkingstremmodulasie kan ook binne die neurokringkunde van die breinstresisteme betrek word in 'n poging om die chroniese teenwoordigheid van die versteuringsdwelm te oorkom en om normale funksie te herstel ten spyte van die teenwoordigheid van geneesmiddel. Beide die hipotalamus-pituïtêre adrenale as en die breinstresstelsel wat deur kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) gemedieer word, word gedisreguleer deur die chroniese toediening van alle belangrike middels met afhanklikheids- of mishandelpotensiaal, met 'n algemene respons van verhoogde adrenokortikotropiese hormoon, kortikosteroon en amygdala. CRF tydens akute onttrekking (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Olive et al. 2002). Akute onttrekking van alle dwelmmiddels veroorsaak 'n angsagtige toestand wat deur CRF-antagoniste omgeskakel kan word, en CRF-antagoniste blokkeer ook die verhoogde inname van dwelm wat met afhanklikheid geassosieer word (tabel 2).

Tabel 2 

Rol van CRF in afhanklikheid (nt, nie getoets nie; CeA, sentrale kern van die amygdala).

'N besonder dramatiese voorbeeld van die motiverende effekte van CRF in afhanklikheid kan waargeneem word in diermodelle van selfstandige etanoladministrasie in afhanklike diere. Tydens etanol-onttrekking word ekstrahypotalamiese CRF-stelsels hiperaktief, met 'n toename in ekstracellulêre CRF binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria-terminale van afhanklike rotte (Merlo-Pich et al. 1995; Olive et al. 2002; Funk et al. 2006; tabel 2). Die dysregulering van brein-CRF-stelsels word veronderstel om beide die verbeterde angsagtige gedrag en die verhoogde etanol-selfadministrasie wat verband hou met etanol-onttrekking, te begryp. Ondersteuning van hierdie hipotese, die subtipe nie-selektiewe CRF-receptor antagoniste α-heliese CRF9-41 en d-Phe CRF12-41 (intrakerebroventrikulêre toediening) verminder beide etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie in afhanklike diere (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Wanneer dit direk in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, verminder CRF-reseptorantagoniste ook angsagtige gedrag (Rassnick et al. 1993) en etanol selfadministrasie in etanol-afhanklike rotte (Funk et al. 2006, 2007; Figuur 4). Hierdie data dui op 'n belangrike rol vir CRF, hoofsaaklik binne die sentrale kern van die amygdala, om die verhoogde selfadministrasie wat met afhanklikheid geassosieer word, te bemiddel.

Figuur 4 

(a) Effekte van CRF1 reseptor klein molekule antagonis R121919 op etanol self-toediening in afhanklike (gevulde bars) en nie-afhanklike (oop staaf) rotte. Etanolafhanklikheid is gedurende vier weke deur middel van tussenposes aan etanol dampe veroorsaak. diere ...

Sistemiese inspuitings van klein molekule CRF1 antagoniste blokkeer ook beide die angsagtige antwoorde en die verhoogde etanolinname wat geassosieer word met akute onttrekking (net et al. 2004; Street et al. 2004; Funk et al. 2007). Soortgelyke interaksies met CRF is waargeneem met die afhanklikheid wat verband hou met uitgebreide toegang tot intraveneuse selfadministrasie van kokaïen (Specio et al. 2008), nikotien (George et al. 2007) en heroïne (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, ongepubliseerde resultate).

Alhoewel minder goed ontwikkelde, funksionele noradrenalien (NA) antagoniste wat die anxiogeniese-like en aversive effekte van opiate-onttrekking blokkeer, sluit ook oormatige dwelm inname wat verband hou met etanol afhanklikheid (Walker et al. 2008), kokaïen (Wee et al. 2008) en opioïede (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, ongepubliseerde resultate). 'N Fokuspunt vir baie van hierdie effekte is ook die uitgebreide amygdala, maar op die vlak van die bedkern van die stria terminalis.

Die dinamiese aard van die brein stres stelsel reaksie op uitdaging word geïllustreer deur die uitgesproke interaksie van sentrale senuweestelsel-CRF stelsels en sentrale senuweestelsel-NA stelsels. Konseptualiseer as 'n feed-forward stelsel op verskeie vlakke (bv. In die pons en basale voorhoede), aktiveer CRF NA en NA op sy beurt aktiveer CRF (Koob 1999). Sulke feed-forward stelsels is verder veronderstel dat dit 'n kragtige funksionele betekenis het vir die mobilisering van 'n organisme se reaksie op omgewingsuitdaging, maar so 'n meganisme kan veral kwesbaar wees vir patologie (Koob 1999).

Baie bewyse toon dat dinororfien in die kernkampus toegeneem word in reaksie op dopaminerge aktivering en op sy beurt kan die ooraktiwiteit van die dynorfiene stelsels dopaminerge funksie verlaag. K-Opioïed-agoniste is afgryslik (Pfeiffer et al. 1986; land et al. 2008), en onttrekking uit kokaïen, opioïede en etanol word geassosieer met verhoogde dynorfine in die kernkampus en / of amygdala (rottang et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). 'N K-antagonis blokkeer die oormatige drink wat verband hou met etanol-onttrekking en afhanklikheid (Walker & Koob 2008). Bewyse toon dat KK-reseptor aktivering CRF vrystelling kan produseer (Song & Takemori 1992), maar onlangs het sommige aangevoer dat die effekte van dynorfien in die vervaardiging van negatiewe emosionele toestande bemiddel word deur die aktivering van CRF-stelsels (land et al. 2008).

Beduidende bewyse dui ook daarop dat die aktivering van neuropeptide Y (NPY) in die sentrale kern van die amygdala die motiveringsaspekte van afhanklikheid wat met chroniese etanoladministrasie geassosieer word, kan blokkeer. NPY toegedien intracerebroventricularly blokke die anxiogenic-agtige effekte van onttrekking uit etanol (NG Gilpin 2008, persoonlike kommunikasie) en blokke die verhoogde dwelm inname wat verband hou met etanol afhanklikheid (Thorsell et al. 2005a,b). Injectie van NPY direk in die sentrale kern van die amygdala (Gilpin et al. 2008) en virale vektor-versterkte uitdrukking van NPY in die sentrale kern van die amygdala blok ook die verhoogde dwelminname wat verband hou met etanolafhanklikheid (Thorsell et al. 2007).

Dus, akute onttrekking van dwelms verhoog CRF in die sentrale kern van die amygdala wat motiveringstangens het vir die angsagtige effekte van akute onttrekking en die verhoogde dwelminname wat verband hou met afhanklikheid (Figuur 5). Akute onttrekking kan ook die vrylating van NA in die bedkern van die stria-terminus en die dinorforf in die nukleusbalk verhoog. Albei kan moontlik bydra tot die negatiewe emosionele toestand wat verband hou met afhanklikheid (Figuur 5). Verminderde aktiwiteit van NPY in die sentrale kern van die amygdala kan ook bydra tot die angsagtige toestand wat met etanolafhanklikheid geassosieer word. Die aktivering van breinstresisteme (CRF, NA, dynorfine) gekombineer met die inaktivering van brein anti-stresstelsels (NPY) in die uitgebreide amygdala kan die kragtige emosionele dysregulasie wat met verslawing geassosieer word, ontlok. Sulke disregulasie van emosionele prosessering kan 'n beduidende bydrae lewer tot die tussen-stelsel teenstander prosesse wat help om afhanklikheid te handhaaf en stel ook die verhoog vir meer langdurige staatsveranderinge in emosionaliteit soos uitgerekte onthouding.

Figuur 5 

Neurokringkunde wat verband hou met die akute positiewe versterkende effekte van dwelmmiddels van misbruik en die negatiewe versterking van afhanklikheid en hoe dit verander in die oorgang van (a) nie-afhanklike dwelm aan (b) afhanklike dwelmopname. Sleutelelemente van ...

Die neuro-aanpassings wat hierbo uiteengesit is, kan ook bydra tot die kritiese probleem in dwelmverslawing, naamlik chroniese terugval, waar individue met verslawing terugkeer na kompulsiewe dwelms wat lank na akute onttrekking geneem word. Die preoccupation / anticipation (craving) stadium van die verslawing siklus is lank reeds veronderstel om 'n belangrike element van terugval in die mens te wees en definieer verslawing as 'n chroniese relapsing versteuring. Die craving kan gedefinieer word as die herinnering van die lonende effekte van 'n geneesmiddel wat op 'n negatiewe emosionele toestand geplaas is.

Uit 'n binne-stelsel raamwerk, is veranderinge in die dopaminerge sisteem wat goed verby die akute onttrekking voortduur, veronderstel om by te dra tot drang en sluit psigomotoriese sensitiwiteit en toenames in prikkelbaarheidsgehoor (Robinson & Berridge 1993), afname in DA D2 reseptore (Volkow et al. 2002) en aanhoudende veranderinge in seintransduksie faktore wat kan bydra tot beide chroniese dysforia (CREB aktivering) en sensibilisering van drang (ΔFosB; Nestler 2005). Bewyse dat ondergeskikte primate sosiaal geïsoleer tydens ontwikkeling het verhoogde kwesbaarheid vir intraveneuse selfbeheerde kokaïen gehad en DA D aansienlik verminder.2 reseptore bied dwingende bewyse dat dopaminerge toon die hedoniese setpunt kan reguleer buite akute onttrekking van dwelmmiddels (mishandeling)Morgan et al. 2002).

Vanuit die perspektief van tussen-stelsel-neuroadaptations word die breinstresstelsels hierbo uiteengesit, veronderstel om direk aan die preoccupation / anticipation (craving) stadium deur middel van uitgerekte onthouding by te dra. Uitgebreide onthouding kan gedefinieer word as die aanhoudendheid van 'n negatiewe emosionele toestand lank verby akute onttrekking. Hierdie toestand in mense word gekenmerk deur lae vlak dysforia, slaapstoornisse en verhoogde sensitiwiteit vir stres en pyn. By diere word langdurige onthouding gekenmerk deur verhoogde sensitiwiteit vir 'n stressor en verhoogde geneesmiddel wat lang na akute onttrekking soek. Albei is in alkoholstudies waargeneem (Valdez & Koob 2004). Met behulp van CRF as 'n voorbeeld in uitgerekte onthouding, word CRF veronderstel om by te dra tot 'n residuele negatiewe emosionele toestand wat 'n basis vir dwelmsopname bied (Valdez et al. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Opponentproses, vergoedingspunt en allostase

Die ontwikkeling van die aversiewe emosionele toestand wat die negatiewe versterking van verslawing dryf, is gedefinieer as die 'donker kant' van verslawing (Koob & Le Moal 2005, 2008) en word veronderstel om die b-proses van die hedoniese dinamika te wees wat bekend staan ​​as die teenstanderproses wanneer die a-proses euforie is. Die negatiewe emosionele toestand wat bestaan ​​uit die onttrekkings / negatiewe invloedstadium wat hierbo gedefinieer word, bestaan ​​uit belangrike motiverende elemente, soos chroniese prikkelbaarheid, emosionele pyn, malaise, dysforia, aleksitiemie en verlies van motivering vir natuurlike belonings, en word gekenmerk deur diere deur verhogings in beloning drempels tydens onttrekking van alle groot misbruikmiddels. Twee prosesse word veronderstel om die neurobiologiese basis vir die b-proses te vorm: funksieverlies in die beloningstelsels (binne-stelsel-neuroadaptasie) en werwing van die breinstres of anti-beloningstelsels (tussen-stelsel neuroadaptation; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-beloning is 'n konstruksie gebaseer op die hipotese dat breinstelsels in plek is om beloning te beperk (Koob & Le Moal 2008). Aangesien afhanklikheid en onttrekking ontwikkel, word breinstresisteme soos CRF, NA en dynorfine gewerf (Figuur 5), wat aversiewe of stresagtige toestande produseer (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Terselfdertyd, binne die motiveringsbane van die ventrale striatum-verlengde amygdala, verlaag die beloningsfunksie. Die kombinasie van afname in beloning neurotransmitter funksie en werwing van anti-beloning stelsels bied 'n kragtige bron van negatiewe versterking wat bydra tot kompulsiewe dwelms-soek gedrag en verslawing (Figuur 5).

Die algemene konseptuele tema wat hier aangevoer word, is dat dwelmverslawing 'n breuk verteenwoordig met homeostatiese breinregulerende meganismes wat die emosionele toestand van die dier reguleer. Die siening dat dwelmverslawing 'n eenvoudige breuk met homeostase verteenwoordig, is egter nie voldoende om 'n aantal sleutelelemente van verslawing te verduidelik nie. Dwelmverslawing, soortgelyk aan ander chroniese fisiologiese afwykings soos hoë bloeddruk wat vererger word met verloop van tyd, is onderhewig aan beduidende omgewingsinvloede en laat 'n oorblywende neuroadaptiewe spore toe wat vinnige 'herverslawing' selfs maande en jare na ontgifting en onthouding moontlik maak. Hierdie eienskappe van dwelmverslawing impliseer meer as bloot 'n homeostatiese dysregulering van die hedoniese funksie en uitvoerende funksie, maar eerder 'n dinamiese breuk met homeostase van hierdie sisteme, wat bekend staan ​​as allostase.

Allostase, oorspronklik gekonseptualiseer om aanhoudende morbiditeit van opwekking en outonome funksie te verklaar, word gedefinieer as 'stabiliteit deur verandering' en 'n deurlopende herstelling van alle parameters na 'n nuwe setpoint (Sterling & Eyer 1988). As sodanig, 'n allostatiese toestand kan gedefinieer word as 'n toestand van chroniese afwyking van die regulatoriese stelsel vanaf sy normale (homeostatiese) bedryfsvlak. Dus, die baie fisiologiese meganisme wat vinnige reaksies op die omgewing uitdaging toelaat word die enjin van patologie as voldoende tyd of hulpbronne nie beskikbaar is om die antwoord af te sluit nie.

Twee komponente word veronderstel om aan te pas by uitdagings aan die brein wat deur dwelmmiddels geproduseer word om 'n allostatiese-soortgelyke staat te betree: (i) ooraktivering van breinbeloningssenders en -bane en (ii) werwing van die brein-anti-beloning of breinstresisteme (Figuur 5). Herhaalde uitdagings, soos die geval met dwelmmiddels, lei tot pogings van die brein deur middel van molekulêre, sellulêre en neurokringkundige veranderinge om stabiliteit te behou, maar teen 'n koste. Vir die dwelmverslawing raamwerk wat hier uitgewerk word, word die residuele afwyking van normale breinbeloningsdrempelregulering die allostatiese toestand genoem. Hierdie toestand verteenwoordig 'n kombinasie van chroniese verheffing van die beloningspunt wat aangevuur word van die teenstanderproses, motiveringsperspektief deur verminderde funksie van beloningskringe en werwing van anti-beloningstelsels, wat beide lei tot die kompulsiwiteit van dwelmsoek en dwelmopname. Hoe hierdie stelsels gemoduleer word deur ander bekende brein emosionele sisteme wat na die uitgebreide amigdala gelokaliseer word (bv. Vasopressien, orexien, nociceptien), waar die uitgebreide amigdala-projekte emosionele valensie oor bring en hoe individue verskil op molekulêre-genetiese vlak van analise om laai te oordra Op hierdie kringe bly uitdagings vir toekomstige navorsing.

Erkennings

Die skrywer wil Mike Arends bedank vir sy uitstaande hulp met die voorbereiding van die manuskrip. Navorsing is ondersteun deur die Nasionale Instituut van Gesondheidstoelaes AA06420 en AA08459 van die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, DA10072, DA04043 en DA04398 van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en DK26741 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverteringstelsel en Niersiektes. Navorsing is ook ondersteun deur die Pearson Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing. Dit is publikasie nr. 19396 van The Scripps Research Institute.

voetnote

Een bydrae van 17 na 'n besprekingsvergadering: 'Die neurobiologie van verslawing: nuwe perspektiewe'.

Verwysings

  1. Ahmed SH, Koob GF Oorgang van matige tot oormatige dwelm inname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm-escalatie. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala en uitgebreide amygdala. In: Paxinos G, redakteur. Die rat senuweestelsel. Akademiese Pers; San Diego, CA: 1995. pp. 495-578.
  4. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. 4th edn. Amerikaanse psigiatriese pers; Washington, DC: 1994. Diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Die bedkern van die stria terminalis: 'n teikenplek vir noradrenerge aksies in opiaatonttrekking. In Bevorder van die ventrale striatum na die uitgebreide amygdala: implikasies vir neuropsigiatrie en dwelmmisbruik, vol. 877 (ed. JF McGinty). Annale van die New York Academy of Sciences, pp. 486-498. New York, NY: New York Akademie van Wetenskappe. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF antagonist omkeer die "anxiogene" reaksie op etanol onttrekking in die rat. Psigofarmakologie. 1991; 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is van kritieke belang vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Aard. 2000; 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordanië LP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiese afname in die brein beloning funksie tydens nikotien onttrekking. Aard. 1998; 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Kortikotropien-vrystellingsfaktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verbeterde etanol-selfadministrasie in teruggetrokke, etanolafhanklike rotte. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropien vrystelling faktor 1 antagoniste selektief verminder etanol self-toediening in etanol-afhanklike rotte. Biol. Psigiatrie. 2007; 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid transmissie en beloningsverwante gebeure. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotienafhanklike rotte. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 2007; 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Afhanklikheidsgeïnduseerde alkoholdrink deur P-rotte wat selektief geteel word vir hoë alkoholvoorkeur en uitgeteelde Wistar-rotte. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Hebb DOEN 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Handboek van sielkunde.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Sit die legkaart van basale voorbreinanatomie saam. In Die basale voorhoede: anatomie om te funksioneer, vol. 295 (reds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Vooruitgang in eksperimentele medisyne en biologie, pp. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Verlengde bevredigende stimulasie van die mediale voorrainbundel van die rot: neurochemiese en gedragsgevolge. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamien-selfadministrasie by rotte: 'n dosis-effek funksie. Psigofarmakologie. 2006; 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-Z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil, en CRA1000 blok etanol onttrekking-geïnduseerde angs by rotte. Alkohol. 2004; 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropieneverspreidende faktor, norepinefrien en stres. Biol. Psigiatrie. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptive meganismes van verslawing: studies oor die uitgebreide amygdala. EUR. Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatiese siening van motivering: implikasies vir psigopatologie. in Motiverende faktore in die etiologie van dwelmmisbruik, vol. 50 (reds RA Bevins & MT Bardo). Nebraska-simposium oor motivering, pp. 1–18. Lincoln, NE: Universiteit van Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Die neurobiologie van verslawing: 'n neuroadaptational view relevant for diagnosis. Verslawing. 2006; 101 (Suppl. 1): 23-30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologie van verslawing. in Handboek van middelmisbruik behandeling (reds. M. Galanter & HD Kleber), pp. 3–16, 4de uitg. Amerikaanse psigiatriese pers.
  24. Koob GF, Bloom FE Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap. 1988; 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die 'donker kant' van dwelmverslawing. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Verslawing en die brein antireward stelsel. Annu. Eerw. Psychol. 2008; 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Kortikotropien vrystel faktor, stres en gedrag. Semin. Neurosci. 1994; 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Patofisiologie van verslawing Psychiatry (reds A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), pp. 354–378, 3de uitg. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigeniese middels: effekte op die beloning van die brein. Fed. Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Die dysforiese komponent van stres word geïnkripteer deur die aktivering van die dynorphine K-opioïde stelsel. J. Neurosci. 2008; 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emosiekringe in die brein. Annu. Ds. Neurosci. 2000; 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde etanoladministrasie veroorsaak kort- en langtermynveranderinge in enkefalien- en dermorfienweefselkonsentrasies in rotbrein. Alkohol. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-kokaïene anhedonia: 'n diermodel van onttrekking van kokaïen. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien-vrystelling: aansienlik gestamp in kokaïenafhanklikheid en voorspellend van die keuse om kokaïen self te administreer. Am. J. Psigiatrie. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Veranderinge in breinaktivering in verband met beloningverwerking in rokers en nie-rokers: 'n positron-emissie-tomografie-studie. Exp. Brein Res. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van ekstrasellulêre kortikotropieneverspreidende faktoragtige immunoreaktiwiteitsvlakke in die amygdala van wakker rotte tydens selfbeheerspanning en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise. J. Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Sosiale dominansie in ape: dopamien D2 reseptore en kokaïen self-administrasie. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karaniese JW, Paul SM Chroniese etanoladministrasie verander y-aminoboterzuur, pentobarbital en etanol-bemiddelde 36Cl- opname in serebrale kortikale sinaptoneurosome. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historiese oorsig: molekulêre en sellulêre meganismes van opiaat- en kokaïenverslawing. Neigings Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245-3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Die verslaafde brein. Sci. Am. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 2001; 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Die amygdala en aanhoudende pyn. Neurowetenskaplike. 2004; 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Induksie van chroniese Fos-verwante antigene in rotbrein deur chroniese morfienadministrasie. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Verbeterde alkohol-selfadministrasie na onderbroke versus deurlopende blootstelling aan alkoholdamp. Alkohol. Kliniek. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Positiewe versterking geproduseer deur elektriese stimulasie van septal area en ander streke van rotbrein. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Verhoogde ekstrasellulêre CRF vlakke in die bedkern van die stria terminalis tydens etanol-onttrekking en vermindering deur die daaropvolgende etanolinname. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Oorstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulasie van meervoudige etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag deur CRF en CRF1 reseptore. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekte van herhaalde onttrekking van deurlopende amfetamienadministrasie op breinbeloning funksioneer by rotte. Psigofarmakologie. 2000; 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis gemedieer deur K opiate reseptore. Wetenskap. 1986; 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatiese teorie van geneesmiddelverdraagsaamheid: 'n algemene model van fisiologiese aanpassing. Psychol. Eerw. 1991; 98: 390-408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chroniese daaglikse etanol en onttrekking: 1. Langtermyn veranderinge in die hipotalamo-pituïtêre-bynier as. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Mikroinjectie van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogeniese effekte van etanol onttrekking. Brein Res. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rottang AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Die effek van morfien toleransie afhanklikheid en onthouding op immunoreaktiewe dynorphine (1-13) vlakke in diskrete brein streke, rugmurg, pituïtêre klier en perifere weefsels van die rat. Brein Res. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename in vrywillige etanolverbruik en transkripsionele regulering in die rotbrein na intermitterende blootstelling aan alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effek van etanol op die hipotalamus-pituïtêre adrenale as in die rot: rol van kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) J. Pharmacol. Exp. En daar. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Verhoogde GABA-vrylating in die sentrale amigdala van etanolafhanklike rotte. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol verminder operante etanol selfadministrasie in afhanklike rotte. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Die neurale basis van dwelmverkraging: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brein Res. Eerw. 1993; 18: 247-291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Goud LH, Stinus L, Koob GF Relatiewe sensitiwiteit vir naloksoon van verskeie indices van opiate-onttrekking: 'n kwantitatiewe dosis-responsanalise. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Verminderde breinbeloning wat deur etanol-onttrekking veroorsaak word. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 1995; 92: 5880-5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemiese aanpassings in die mesolimbiese dopamienstelsel in reaksie op heroïen self-toediening. Sinaps. 1995; 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie. 2003; 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Streeks- en sellulêre kartering van cAMP responselement-gemedieerde transkripsie tydens naltreksoon-neerslagde morfien-onttrekking. J. Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Onlangse vordering in diermodelle van dwelmverslawing en alkoholisme. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redakteurs. Neuropsigofarmacologie: die vyfde generasie van vordering. Lippincott Williams en Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. pp. 1381-1397.
  70. Siegel S. Bewyse van rotte wat morfien toleransie is 'n geleerde reaksie. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Die teenstander-prosessteorie van verworwe motivering: die koste van plesier en die voordele van pyn. Am. Psychol. 1980; 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD 'n Motors-proses-motiveringsteorie: 1. Temporale dinamika van invloed. Psychol. Eerw. 1974; 81: 119-145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Liedjie ZH, Takemori AE Stimulasie deur kortikotropienevrye faktor van die vrystelling van immunoreaktiewe dynorphin A van muskulêre koordse vitro. EUR. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" kokaïenadministrasie veroorsaak 'n volgehoue ​​toename in prodynorfiene mRNA in rat caudate-putamen. Mol. Brein Res. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 reseptor antagoniste verswak escalated kokaïen self-administrasie in rotte. Psigofarmakologie196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostase: 'n nuwe paradigma om arousale patologie te verduidelik. In: Fisher S, Rede J, redakteurs. Handboek van lewensstres, kognisie en gesondheid. Wiley; Chichester, Verenigde Koninkryk: 1988. pp. 629-649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekte van neuropeptide Y en kortikotropien-vrymakende faktor op etanolinname in Wistar-rotte: interaksie met blootstelling aan chroniese etanol. Behav. Brein Res. 2005a; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekte van neuropeptide Y op eetlusse en verbruikende gedrag wat verband hou met alkohol wat in wistar rotte gedrink word met 'n geskiedenis van etanol blootstelling. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Virale vektor-geïnduseerde amygdala NPY-ooruitdrukking keer die verhoogde alkoholinname om as gevolg van herhaalde deprivasies by Wistar-rotte. Brein. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / brein / awm033 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostase en disregulering van kortikotropien-vrystelling faktor en neuropeptide Y-stelsels: implikasies vir die ontwikkeling van alkoholisme. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Verhoogde etanol selfadministrasie en angsagtige gedrag tydens akute onttrekking en uitgerekte onthouding: regulering deur kortikotropienevrye faktor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Verhoogde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie in afhanklike rotte: omkering via kortikotropien-vrystelling van faktor 2-reseptoraktivering. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, 'n siekte van dwang en ry: betrokkenheid van die orbitofrontale korteks. Cereb. Korteks. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïenafhanklike vakke. Aard. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Rol van dopamien in dwelm versterking en verslawing by die mens: resultate van beeldstudie. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologiese bewyse vir 'n motiverende rol van κ-opioïdestelsels in etanolafhanklikheid. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenerge reseptor antagonisme blokke afhanklikheid-geïnduseerde toenames in reaksie op etanol. Alkohol. 2008; 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerge stelsel rol in verhoogde motivering vir kokaïen inname by rotte met langdurige toegang. EUR. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basale ekstrasellulêre dopamienvlakke in die nukleusbolletjies word afgeneem tydens die onttrekking van kokaïen na onbeperkte toegangsadministrasie. Brein Res. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Ethanol selfadministrasie herstel onttrekkingsverwante tekortkominge by accumbal dopamien en 5-hidroksryptamien vrystelling in afhanklike rotte. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval: neuroadaptation, stress, en kondisioneringsfaktore. in Die biologiese basis van kokaïenverslawing, vol. 937 (uitg. V. Quinones-Jenab). Annale van die New York Academy of Sciences, pp. 1-26. New York, NY: New York Akademie van Wetenskappe. [PubMed]
Artikels uit Filosofiese Transaksies van die Koninklike Genootskap B: Biologiese Wetenskappe word hier ter harte geneem Die Royal Society