Neurobiologiese Substraten vir die Donker Kant van Kompulsiwiteit in Verslawing (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Skrywer inligting ► Kopiereg en lisensie inligting ►

Dwelmverslawing kan gedefinieer word deur 'n dwang om dwelms te soek en te neem, verlies aan beheer in beperkende inname, en die opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand wanneer toegang tot die middel voorkom word. Dwelmverslawing beïnvloed verskeie motiveringsmeganismes en kan konseptualiseer as 'n wanorde wat van impulsiwiteit (positiewe versterking) na kompulsiwiteit (negatiewe versterking) beweeg. Die konstruksie van negatiewe versterking word gedefinieer as dwelmgebruik wat 'n negatiewe emosionele toestand verlig. Die negatiewe emosionele toestand wat so 'n negatiewe versterking dryf, word veronderstel om af te lei van dysregulering van belangrike neurochemiese elemente betrokke by beloning en spanning binne die basale voorhoedstrukture wat die ventrale striatum en verlengde amygdala insluit. Spesifieke neurochemiese elemente in hierdie strukture sluit nie net afname in beloning-neurotransmissie in nie, soos afname in dopamien- en opioïede peptiedfunksie in die ventrale striatum, maar ook die werwing van breinstresisteme, soos kortikotropien-vrymakende faktor (CRF), in die uitgebreide amygdala . Akute onttrekking van alle belangrike dwelmmiddels veroorsaak toenames in beloningsdrempels, toenames in angsagtige antwoorde en toenames in ekstrasellulêre vlakke van CRF in die sentrale kern van die amygdala. CRF reseptor antagoniste sluit ook oormatige dwelm inname wat deur afhanklikheid geproduseer word. 'N Breinstresreaksiestelsel word veronderstel om geaktiveer te word deur akute oormatige dwelminname, om sensitief te wees tydens herhaalde onttrekking, om voort te gaan tot uitgerekte onthouding en om by te dra tot die kompulsiwiteit van verslawing. Ander komponente van breinstresisteme in die uitgebreide amigdala wat met CRF wissel en kan bydra tot die negatiewe motiveringsstatus van onttrekking, sluit norepinefrien, dynorfine en neuropeptide Y in. Die kombinasie van verlies van beloningsfunksie en werwing van breinstresisteme bied 'n kragtige neurochemiese basis vir 'n negatiewe emosionele toestand wat verantwoordelik is vir die negatiewe versterking, ten minste gedeeltelik, die kompulsiwiteit van verslawing.

1.1. Motivering, onttrekking, en teenstander proses

Motivering is 'n staat wat gedefinieer kan word as 'n "neiging van die hele dier om georganiseerde aktiwiteit te produseer" (vgl.Hebb, 1972), en sulke motiverende state is nie konstant nie, maar wissel eerder oor tyd. Vroeë werk deur Wikler beklemtoon die rol van veranderinge in ry-toestande wat verband hou met afhanklikheid. Vakke beskryf onttrekking verander as 'n "honger" of primêre behoefte en die effekte van morfien op so 'n toestand as "versadiging" of bevrediging van die primêre behoefte (Wikler, 1952). Alhoewel Wikler aangevoer het dat positiewe versterking selfs in swaar afhanklike vakke behoue ​​was (opwinding van die intraveneuse opioïed inspuiting), het afhanklikheid 'n nuwe bevredigingsbron, die negatiewe versterking (sien hierbo), geproduseer.

Die konsep van motivering was onlosmaaklik gekoppel aan hedoniese, affektiewe of emosionele toestande in verslawing in die konteks van temporale dinamika deur Solomon se teenstandsproses van motivering. Salomo en Corbit (1974) gepostuleer dat hedoniese, affektiewe of emosionele toestande, wat een keer geïnisieer is, outomaties deur die sentrale senuweestelsel gemoduleer word met meganismes wat die intensiteit van hedoniese gevoelens verminder. Die 'n-proses sluit affektiewe of hedoniese gewoontes (of toleransie) in, en die b-proses sluit affektiewe of hedoniese onttrekking in (onthouding). Die 'n-proses In dwelmgebruik bestaan ​​positiewe hedoniese response, kom kort na die voorstelling van 'n stimulus, korreleer nou saam met die intensiteit, kwaliteit en duur van die versterker, en toon toleransie. In teenstelling hiermee is die b-proses in dwelmgebruik verskyn na die 'n-proses het beëindig, bestaan ​​uit negatiewe heoniese antwoorde, en is stadig aan die begin, stadig om op te bou tot 'n asimptoot, stadig om te verval, en word groter met herhaalde blootstelling. Die proefskrif hier is dat teenstanderprosesse vroeg in dwelmopname begin, veranderinge in die breinbeloning en stresstelsels weerspieël, en vorm later een van die belangrikste motiewe vir kompulsiwiteit in dwelmopname.

Dus, afhanklikheid of manifestasie van 'n onttrekkingsindroom na die verwydering van chroniese geneesmiddeladministrasie word gedefinieer in terme van motiverende aspekte van afhanklikheid soos opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. dysforia, angs, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot die middel voorkom word (Koob en Le Moal, 2001), eerder as op die fisiese tekens van afhanklikheid. Inderdaad, sommige het aangevoer dat die ontwikkeling van so 'n negatiewe affektiewe staat afhanklikheid kan definieer soos dit met verslawing verband hou:

"Die idee van afhanklikheid van 'n dwelm, voorwerp, rol, aktiwiteit of enige ander stimulus-bron vereis die kritieke kenmerk van negatiewe invloed wat ervaar word in sy afwesigheid. Die mate van afhanklikheid kan gelyk gestel word aan die hoeveelheid van hierdie negatiewe invloed, wat kan wissel van sagte ongemak tot uiterste nood, of dit kan gelyk gestel word aan die hoeveelheid moeite of moeite wat nodig is om sonder dwelm, voorwerp, ensRussell, 1976).

Vinnige akute toleransie en teenstander se prosesagtige effekte in reaksie op die hedoniese effekte van kokaïen is gerapporteer in menslike studies van gerookte coca pasta (Van Dyke en Byck, 1982) (Figuur 1A). Na 'n enkele rook sessie is die begin en intensiteit van die "hoë" baie vinnig via die gerookte roete van toediening, en 'n vinnige toleransie is duidelik. Die "hoë" daal vinnig ten spyte van beduidende bloedvlakke van kokaïen. Nog meer intrigerende is dat menslike vakke ook eintlik 'n volgende "dysforia" rapporteer, ten spyte van hoë vlakke van kokaïen. Intraveneuse kokaïen het soortgelyke patrone van 'n vinnige "haas" geproduseer, gevolg deur 'n verhoogde "lae" in menslike laboratoriumstudies (Breiter et al., 1997) (Figuur 1B). Met intraveneuse kokaïen-selfadministrasie in diermodelle, begin sulke verhogings in die beloningsdrempel vinnig en kan dit binne een enkele sessie van selfadministrasie waargeneem word (Kenny et al., 2003) (Figuur 2), met 'n opvallende ooreenkoms met menslike subjektiewe verslae. Hierdie resultate toon dat die verhoging van die drempels van die breinbeloning na langdurige toegang tot kokaïen nie teruggekeer het na die basislynvlakke tussen herhaalde, langdurige blootstelling aan kokaïen selfadministrasie (dws residuele histerese) en sodoende 'n groter en groter verheffing in "basislyn" ICSS skep drempels. Hierdie data bied dwingende bewyse vir breinbelonings disfunksie in verhoogde kokaïen-selfadministrasie wat sterk steun bied aan 'n hedoniese allostase-model van dwelmverslawing.

 

Figuur 1

(A) Dysforiese gevoelens volg die aanvanklike euforie in eksperimentele vakke wat kokaïenpasta gerook het, alhoewel die konsentrasie van kokaïen in die plasma van die bloed relatief hoog gebly het. Die afwyking word gekenmerk deur angs, depressie, ...

 

Figuur 2

Rotte (n = 11) is toegelaat om 10-, 20-, 40- en 80-inspuitings van kokaïen (0.25 mg per inspuiting) self te administreer, en intrakraniale selfstimulasiebeloningsdrempels is gemeet 15 min en 2, 24 en 48 h na die einde van elke intraveneuse kokaïen self-administrasie ...

Soortgelyke resultate is waargeneem wat dysforia-agtige response toon wat akute opioïed- en etanol-onttrekking vergesel (Liu en Schulteis, 2004; Schulteis en Liu, 2006). Hier het naloksoon toediening na enkele inspuitings van morfien verhoogde reward thresholds, gemeet deur ICSS, en verhoogde drempels met herhaalde morfien en naloksoon-geïnduseerde onttrekkingservaring (Liu en Schulteis, 2004). Soortgelyke resultate is waargeneem tydens herhaalde akute onttrekking uit etanol (Schulteis en Liu, 2006).

Die dysregulering van breinbeloningsfunksie in verband met die onttrekking van chroniese toediening van dwelmmiddels is 'n algemene element van alle dwelmmiddels. Onttrekking uit chroniese kokaïen (Markou en Koob, 1991), amfetamien (Paterson et al., 2000), opioïede (Schulteis et al., 1994), cannabinoïden (Gardner en Vorel, 1998), nikotien (Epping-Jordan et al., 1998), en etanol (Schulteis et al., 1995) lei tot toenames in die beloningsdrempel tydens akute onthouding, en sommige van hierdie verhogings in drempel kan vir tot een week duur (Figuur 3). Hierdie waarnemings verleen geloof aan die hipotese dat opponente prosesse die verhoog kan stel vir een aspek van kompulsiwiteit waar negatiewe versterkingsmeganismes betrokke is.

 

Figuur 3

(A) Effekte van etanol onttrekking op CRF-agtige immunoreaktiwiteit (CRF-L-IR) in die ratamygdala bepaal deur mikrodialise. Dialysaat is versamel oor vier 2 h periodes gereeld afgewissel met nie-monsters 2 h periodes. Die vier steekproeftydperke het ooreengekom ...

Meer onlangs is die teenstandsproses teorie uitgebrei na die domeine van die neurobiologie van dwelmverslawing vanuit 'n neurokringkundige perspektief. 'N Allostatiese model van die breinmotiveringstelsels is voorgestel om die aanhoudende veranderinge in motivering wat met afhanklikheid van verslawing geassosieer word, te verduidelik (Koob en Le Moal 2001, 2008). In hierdie formulering word verslawing gekonseptualiseer as 'n siklus van toenemende dysregulering van breinbeloning / anti-beloning meganismes wat lei tot 'n negatiewe emosionele toestand wat bydra tot die dwingende gebruik van dwelms. Teenwerkende prosesse wat deel uitmaak van die normale homeostatiese beperking van beloningsfunksie, kom nie terug binne die normale homeostatiese reeks nie. Hierdie teenadaptiewe prosesse word veronderstel om bemiddel te word deur twee meganismes: binne-stelsel neuroadaptations en tussen-stelsel neuroadaptations (Koob en Bloom, 1988).

In 'n binne-stelsel neuroadaptation, "sou die primêre sellulêre respons element aan die geneesmiddel self aanpas om die geneesmiddel se effekte te neutraliseer; volharding van die opponerende effekte nadat die dwelm verdwyn sou die onttrekkingsreaksie veroorsaak "(Koob en Bloom, 1988). Dus, 'n binne-stelsel-neuroadaptation is 'n molekulêre of sellulêre verandering binne 'n gegewe beloningskring om die ooraktiwiteit van die hedoniese verwerking wat verband hou met verslawing te akkommodeer, wat 'n afname in beloningsfunksie tot gevolg het.

Die emosionele disregulasie wat verband hou met die onttrekking / negatiewe invloed stadium kan ook tussen-stelsel neuroadaptations behels waarin neurochemiese stelsels anders as dié wat betrokke is by die positiewe lonende effekte van dwelmmiddels aangewend of gedisreguleer word deur chroniese aktivering van die beloningstelsel (Koob en Bloom, 1988). Dus, 'n tussen-stelsel-neuroadaptation is 'n stroombaanverandering waarin 'n ander kring (anti-beloningskring) deur die beloningskring geaktiveer word en teenstrydige aksies het, wat weer die beloningsfunksie beperk. Die doel van hierdie oorsig is om die neuroadaptational veranderinge wat in die brein se emosionele stelsels voorkom, te ondersoek om die neurokringkundige veranderinge wat teenstanderprosesse veroorsaak, te verken en is veronderstel om 'n sleutelrol in die kompulsiwiteit van verslawing te hê.

1.2. Diere modelle van kompulsiwiteit in verslawing gemeet deur negatiewe emosionele-like state: Plek aversie, dieremodelle van angs, en beloningdrempels

Diere modelle van die onttrekking / negatiewe invloed stadium sluit in maatreëls van gekondisioneerde plekaversie (eerder as voorkeur) om die onttrekking of spontane onttrekking van chroniese toediening van 'n geneesmiddel te voorkom, toename in beloningsdrempels deur gebruik te maak van brein stimulasie beloning (Markou en Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner en Vorel, 1998; Paterson et al., 2000), en toenames in angsagtige antwoorde (vir hersiening, sien Shippenberg en Koob, 2002; Sanchis-Segura en Spanagel, 2006).

1.3. Diere modelle van kompulsiwiteit in verslawing soos gedefinieer deur verhoogde dwelmopname: Escalasie in dwelm-selfadministrasie met langdurige toegang

'N Progressiewe toename in die frekwensie en intensiteit van dwelmgebruik is een van die belangrikste gedragsverskynsels wat die ontwikkeling van verslawing kenmerk en gesigsgeldigheid het met die kriteria van die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings: "Die stof word dikwels in groter hoeveelhede en langer as wat bedoel is" (American Psychological Association, 1994). 'N Raamwerk om die oorgang van dwelmgebruik na dwelmverslawing te modelleer, kan gevind word in onlangse diermodelle van langdurige toegang tot intraveneuse kokaïen-selfadministrasie. Histories het diermodelle van kokaïen-selfadministrasie die stigting van stabiele gedrag van dag tot dag aangewend om die betroubare interpretasie van data wat deur binne-onderwerpontwerpe verskaf is, toe te rus om die neurofarmakologiese en neurobiologiese basisse van die versterkende effekte van akute kokaïen te verken. Tot en met 1998, na die verkryging van selfadministrasie, was rotte gewoonlik toegang tot kokaïen vir 3 h of minder per dag om hoogs stabiele vlakke van inname en patrone van reaksie tussen daaglikse sessies te vestig. Dit was 'n nuttige paradigma vir die ondersoek van die neurobiologiese substrate vir die akute versterkende effekte van dwelmmiddels.

In 'n poging om die moontlikheid te ondersoek dat differensiële toegang tot intraveneuse kokaïen-selfadministrasie by rotte verskillende patrone van geneesmiddelinname kan lewer, het rotte toegang tot intraveneuse selfadministrasie kokaïen vir 1 of 6 h per dag toegelaat (Ahmed en Koob, 1998). Een uur toegang (kort toegang of ShA) tot intraveneuse kokaïen per sessie het lae en stabiele inname veroorsaak soos voorheen waargeneem. In teenstelling hiermee, het 6 h toegang (lang toegang of LgA) tot kokaïen vervaardigde dwelminname wat geleidelik oor dae gestyg het (Figuur 4). Toenemende inname is gedurende die eerste uur van die sessie in die uitgebreide toegangsgroep waargeneem, met volgehoue ​​inname oor die hele sessie en 'n opwaartse verskuiwing in die dosis-effek funksie, wat 'n toename in hedoniese setpunt voorstel. Wanneer diere toegang tot verskillende dosisse kokaïen toegelaat het, het beide die LgA- en ShA-diere hul kokaïeninname getitreer, maar die LgA-rotte het by elke getoetsde dosis byna twee keer soveel kokaïen self toegedien. Dit dui verder op 'n opwaartse verskuiwing in die beginpunt vir kokaïenbeloning in die eskaleerde diere (Ahmed en Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Escalatie word ook geassosieer met 'n toename in breekpunt vir kokaïen in 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking, wat 'n groter motivering gee om kokaïen te soek of 'n verbeterde doeltreffendheid van kokaïenbeloning (Paterson en Markou, 2003; Wee et al., 2008). Sodanige verhoogde selfadministrasie in afhanklike diere is nou waargeneem met kokaïen, metamfetamien, nikotien, heroïen en alkohol (Ahmed et al., 2000; Ahmed en Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (Figuur 4). Hierdie model is 'n belangrike element vir die evaluering van die motiverende betekenis van die veranderinge van die teenstanderproses in die breinbeloning en stresstelsels in verslawing wat tot kompulsiwiteit in verslawing lei. Soortgelyke veranderinge in die versterkings- en aansporingseffekte van kokaïen as dwelminname is waargeneem na uitgebreide toegang en sluit in verhoogde kokaïen-geïnduceerde herstel na uitsterwing en 'n verminderde latensie tot doel tyd in 'n aanloopbaanmodel vir kokaïenbeloning (Deroche et al., 1999). Altesaam, hierdie resultate dui daarop dat dwelms met uitgebreide toegang verander die motivering om die dwelm te soek. Of hierdie verbeterde dwelmopname 'n sensibilisering van beloning of 'n beloningstekortstaat weerspieël, bly onder bespreking (Vezina, 2004), maar die breinbeloning en neurofarmakologiese studies wat hieronder uiteengesit word, beredeneer vir 'n beloningstekortstaat wat die verhoogde dwelmopname tydens uitgebreide toegang bestuur.

 

Figuur 4

(A) Effek van dwelm beskikbaarheid op kokaïen inname (gemiddelde ± SEM). In 6 h lang toegang (LgA) rotte (n = 12) maar nie in 1 h kort toegang (ShA) rotte (n = 12), het die gemiddelde totale kokaïeninname betekenisvol vanaf sessie 5 (p <0.05; ...

Die hipotese dat kompulsiewe kokaïen gebruik word, word gepaard met 'n chroniese versteuring in die breinbeloning-homeostase is getoets in 'n diermodel van toename in dwelminname met langdurige toegang, gekombineer met die maatreëls van die stimuleringsdrempels vir brein stimulasie. Diere wat met intraveneuse kateters ingeplant is en toegelaat word om differensiële toegang tot intraveneuse selfadministrasie van kokaïen te hê, het daagliks toename in kokaïen-selfadministrasie in die lang toegangsgroep (6 h, LgA), maar nie in die kort toegangsgroep nie (1 h ; ShA). Die differensiële blootstelling aan kokaïen-selfadministrasie het dramatiese effekte gehad op beloningsdrempels wat geleidelik toegeneem het in LgA-rotte, maar nie in ShA of beheerratte oor opeenvolgende selfadministrasiesessies nie (Ahmed et al., 2002). Verhoging in basislynbeloningsdrempels het tydelik voorafgegaan en was hoogs korreleer met toename in kokaïen inname (Figuur 5). Na-sessieverhogings in beloningsdrempels het nie teruggekeer na basislynvlakke voor die aanvang van elke daaropvolgende selfadministrasie sessie nie, en sodoende meer en meer van beheervlakke afwyk. Die progressiewe verheffing in beloningsdrempels is geassosieer met die dramatiese toename in kokaïenverbruik wat voorheen waargeneem is. Nadat eskalasie plaasgevind het, het 'n akute kokaïenuitdaging die reaksie van breinbeloning in dieselfde mate as vroeër vergemaklik, maar het tot hoër absolute breinbeloningsdrempels in LgA in vergelyking met ShA-rotte gelei (Ahmed et al., 2002). Soortgelyke resultate is waargeneem met uitgebreide toegang tot heroïen (Kenny et al., 2006). Ratte wat toegelaat word 23 h toegang tot heroïen, het ook 'n tydsafhanklike toename in beloningsdrempels getoon wat die toenames in heroïeninname (parallel) vergelyk het (Figuur 5).

 

Figuur 5

(A) Verhouding tussen verheffing in intrakraniale selfstimulasiebeloningsdrempels en kokaïeninname-eskalasie. (Links) Persentasie verandering vanaf basislyn ICSS drempels. (Regs) Aantal kokaïen inspuitings verdien gedurende die eerste uur van elke sessie. ...

2.1. Binne-stelsel neuroadaptations wat bydra tot die negatiewe emosionele toestand komponent van kompulsiwiteit

Elektriese brein stimulasie beloning of intrakraniale self stimulasie het 'n lang geskiedenis as 'n maatstaf van aktiwiteit van die brein beloning stelsel en van die akute versterkende effekte van dwelms van misbruik. Alle dwelmmiddels, wanneer dit akuut toegedien word, verlaag die drempels vir die stimulering van die brein stimulasie (Kornetsky en Esposito, 1979) en wanneer dit geadministreer word, verhoog die beloningsdrempels chronies tydens onttrekking (sien hierbo). Brein stimulasie beloning behels wydverspreide neurokringkunde in die brein, maar die mees sensitiewe terreine wat deur die laagste drempels gedefinieer word, behels die trajek van die mediale voorgangsbondel wat die ventrale tegmentale area verbind met die basale voorhoede (Olds en Milner, 1954; Koob et al., 1977). Alhoewel baie klem aanvanklik gefokus is op die rol van die stygende monoamestelsels in die mediale voorhoofse bundel, het ander nondopaminerge stelsels in die mediale voorhoofbundel duidelik 'n sleutelrol (Hernandez et al., 2006).

Binne-stelsel neuroadaptations tot chroniese geneesmiddelblootstelling sluit in afname in die funksie van dieselfde neurotransmitterstelsels in dieselfde neurokringe wat betrokke is by die akute versterkende effekte van dwelmmiddels. Een prominente hipotese is dat dopamienstelsels in kritieke fases van die verslawingskring gekompromitteer word, soos onttrekking en lei tot verminderde motivering vir nie-dwelmverwante stimuli en verhoogde sensitiwiteit vir die misbruikde geneesmiddel (Melis et al., 2005). Aktivering van die mesolimbiese dopamienstelsel is lank reeds bekend om krities te wees vir die akute lonende eienskappe van psigostimulerende middels en om geassosieer te word met die akute versterkingseffekte van ander dwelmmiddels (mishandeling)Koob, 1992; Di Chiara en Noord, 1992; Nestler, 2005). Afname in aktiwiteit van die mesolimbiese dopamienstelsel en afname in serotonergiese neurotransmissie in die nukleusabsorbeine kom voor tydens die onttrekking van geneesmiddels in diere studies (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Imaging studies in dwelmverslaafde mense het konsekwent langdurige afname in die aantal dopamien D getoon₂ reseptore in dwelmmisbruik in vergelyking met kontroles (Volkow et al., 2002). Daarbenewens het kokaïen abusers verminder dopamien vrystelling in reaksie op 'n farmakologiese uitdaging met 'n stimulerende middel (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Afname in die aantal dopamien D₂ reseptore, tesame met die afname in dopaminerge aktiwiteit, in kokaïen-, nikotien- en alkoholmisbruikers lei tot verminderde sensitiwiteit van beloningskringe tot stimulering deur natuurlike versterkers (Martin-Solch et al., 2001; Volkow en Fowler, 2000). Hierdie bevindings dui op 'n algehele vermindering in die sensitiwiteit van die dopamien-komponent van beloningskringe na natuurlike versterkers en ander middels in dwelmverslaafde individue.

Psigostimulerende onttrekking by mense word geassosieer met moegheid, verminderde gemoedsvermoë en psigomotoriese vertraging en by diere word gepaard gegaan met verminderde motivering om vir natuurlike belonings te werk (Barr en Phillips, 1999) en verminderde lokomotoriese aktiwiteit (Pulvirenti en Koob, 1993), gedragseffekte wat mag dopaminerge funksie verlaag. Diere tydens amfetamien onttrekkings toon verminder op 'n progressiewe verhouding skedule vir 'n soet oplossing, en hierdie afname reageer is omgekeer deur die dopamien partiële agonist terguride (Orsini et al., 2001), wat daarop dui dat lae dopamien toon bydra tot die motiveringsgebreke wat verband hou met psigostimulerende onttrekking.

Onder hierdie konseptuele raamwerk, sal ander binne-stelsel neuroadaptations verhoogde sensitiwiteit van reseptor transduksie meganismes in die kern accumbens insluit. Mense van misbruik het akute reseptor aksies wat gekoppel is aan intracellulêre seinweë wat aanpassings met chroniese behandeling kan ondergaan. Aktivering van adenylaat-siklasase, proteïenkinase A, sikliese adenosienmonofosfaat-respons-element bindende proteïen (CREB) en ΔFosB is waargeneem tydens opioïedonttrekkingSelf et al., 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye en Nestler, 1996; Nestler, 2004). Die ΔFosB-reaksie word veronderstel om 'n neuroadaptiewe verandering voor te stel wat lank in uitgerekte onthouding uitsteek (Nestler en Malenka, 2004).

2.2. Tussen-stelsel-neuroadaptations wat bydra tot die negatiewe emosionele toestandskomponent van kompulsiwiteit

Brein-neurochemiese stelsels betrokke by opwekkingstremmodulasie kan ook binne die neurokringkunde van die breinstresisteme betrek word in 'n poging om die chroniese teenwoordigheid van die versteuringsdwelm te oorkom en om normale funksie te herstel ten spyte van die teenwoordigheid van geneesmiddel. Beide die hipotalamus-pituïtêre adrenale as en die breinstresstelsel wat deur kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) gemedieer word, word gedisreguleer deur chroniese toediening van alle belangrike middels met afhanklikheids- of mishandelpotensiaal, met 'n algemene respons van verhoogde adrenokortikotropiese hormoon, kortikosteroon en amygdala. CRF tydens akute onttrekking (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Akute onttrekking van alle dwelmmiddels veroorsaak ook 'n aversive of angsagtige toestand wat deur CRF-antagoniste omgeskakel kan word (sien hieronder).

Die neuroanatomiese entiteit het die verlengde amygdala genoem (Heimer en Alheid, 1991) kan 'n gemeenskaplike anatomiese substraat verteenwoordig wat brein-arousal-stresstelsels integreer met hedoniese verwerkingstelsels om die tussen-stelsel-teenstanderproses wat hierbo uitgewerk is, te produseer. Die uitgebreide amygdala is saamgestel uit die sentrale kern van die amygdala, bedkern van die stria terminus, en 'n oorgangsone in die mediale (skulp) substreek van die nucleus accumbens. Elk van hierdie streke het sitoarchitectural en stroombaan ooreenkomste (Heimer en Alheid, 1991). Die uitgebreide amygdala ontvang talle afferente van limbiese strukture soos die basolaterale amygdala en hippokampus en stuur efferente na die mediale deel van die ventrale pallidum en 'n groot projeksie na die laterale hipotalamus, wat die spesifieke breinareas wat die klassieke limbiese (emosionele) strukture met die ekstrapyramidale motorstelsel (Alheid et al., 1995). Die uitgebreide amygdala is lank reeds veronderstel om 'n sleutelrol te speel, nie net in vreeskondisionering nie (Le Doux, 2000), maar ook in die emosionele komponent van pynverwerking (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Neurofarmakologiese studies van die aversive stimulus effekte van onttrekking van geneesmiddels

Plek aversie is gebruik om die aversive stimulus effekte van onttrekking te meet, meestal in die konteks van opioïede (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). In teenstelling met gekondisioneerde plekvoorkeur, gee rotte wat blootgestel is aan 'n bepaalde omgewing tydens die ondergeplaasde onttrekking aan opioïede minder tyd in die onttrekkingsomgewing, wanneer hulle later 'n keuse tussen die omgewing en 'n ongepaarde omgewing bied. Hierdie aversive stimulus effekte kan gemeet word vanaf 24 h tot 16 weke later (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Die plek afkeer vereis nie die instandhouding van opioïede afhanklikheid nie. So 'n vereniging bly steeds weke nadat diere "ontgiftig" is (bv. Nadat die morfienpellets verwyder is) Baldwin en Koob, 1993; Stinus et al., 2000). Daarbenewens kan 'n plek afkeer in opioïde afhanklike rotte waargeneem word met dosisse naloksoon onder watter somatiese tekens van onttrekking waargeneem word (Schulteis et al., 1994). Alhoewel naloksoon self 'n plek-aversie in nie-afhanklike rotte sal produseer, verminder die drempeldosis wat nodig is om 'n plekaversie te produseer, aansienlik in afhanklike rotte af (Hand et al., 1988). 'N variant op hierdie benadering is om die plek afkeer wat na naloksoon inspuiting na 'n enkele akute inspuiting van morfien geproduseer word, te verken.

Akute opioïede afhanklikheid is gedefinieer as die presipitasie van onttrekkingsagtige tekens deur opioïedantagoniste na aanleiding van 'n enkele dosis of korttermynadministrasie van 'n opioïed-agonis (Martin en Eades, 1964). Rotte toon 'n betroubare gekondisioneerde plek afkeer wat neerslaan word deur 'n lae dosis naloksoon na 'n enkele morfien inspuiting wat 'n motiverende komponent van akute onttrekking weerspieël (Azar et al., 2003). Akute opioïedonttrekking veroorsaak ook toenames in beloningsdrempels (Liu en Schulteis, 2004), onderdrukking in operante reaksie (Schulteis et al., 2003) en verhoogde angsagtige gedrag in die verhewe plus doolhof (Zhang en Schulteis, 2008). Deur gebruik te maak van die gekondisioneerde plek-aversieparadigma, het die opioïede partiële agonist buprenorfien die dosisafhanklike dosisafhanklik die afkeer wat deur die opioïed-onttrekking veroorsaak is, verminder. Sistemiese toediening van 'n CRF₁ reseptor antagonis en direkte intracerebrale toediening van 'n peptied CRF₁/ CRF₂ antagonis het ook opioïedonttrekkings-geïnduseerde afkeerstande afgeneem (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funksionele noradrenerge antagoniste geblokkeer opioïed onttrekking-geïnduseerde plek aversie (Delfs et al., 2000).

Nog 'n kandidaat vir die aversive effekte van dwelmonttrekking is dynorfine. Baie bewyse toon dat dinororfien in die kernkampus toegeneem word in reaksie op dopaminerge aktivering en op sy beurt kan die ooraktiwiteit van die dynorfiene stelsels dopaminerge funksie verlaag. K opioïde agoniste is afgryslik (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986), en kokaïen-, opioïed- en etanol-onttrekking word geassosieer met verhoogde dynorfine in die nucleus accumbens en / of amygdala (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Neurofarmakologiese studies van die angsagtige effekte van onttrekking van geneesmiddels

Nog 'n algemene reaksie op akute onttrekking en uitgerekte onthouding van alle belangrike dwelmmiddels is die manifestasie van angsagtige antwoorde. Diermodelle het angsagtige reaksie op alle belangrike dwelmmiddels tydens akute onttrekking onthul. Die afhanklike veranderlike is dikwels 'n passiewe reaksie op 'n roman en / of aversive stimulus, soos die oop veld of verhoogde plus-doolhof, of 'n aktiewe reaksie op 'n aversive stimulus, soos die defensiewe begrawing van 'n geëlektrifiseerde metaalsonde. Onttrekking van herhaalde toediening van kokaïen lewer 'n anoksogene-agtige reaksie in die verhoogde plus-doolhof- en verdedigingsbegraafproef, wat albei omgekeer word deur toediening van CRF-antagoniste (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Presipiteerde onttrekking in opioïedafhanklikheid produseer ook angsagtige effekte (Schulteis et al., 1998; Harris en Aston-Jones, 1993). Etanol-onttrekking veroorsaak angsagtige gedrag wat omgeskakel word deur intracerebroventrikulêre toediening van CRF₁/ CRF₂ peptidergiese antagoniste (Baldwin et al., 1991), klein molekule CRF₁ antagonis (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007), en intracerebrale toediening van 'n peptidergiese CRF₁/ CRF₂ antagonis in die amygdala (Rassnick et al., 1993). CRF antagoniste intracerebroventricularly ingespuit of sistemies ook blokkeer die potensiële angs-agtige antwoorde op stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding van chroniese etanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Die effekte van CRF antagoniste is gelokaliseer na die sentrale kern van die amygdala (Rassnick et al., 1993). Presipiteerde onttrekking van nikotien veroorsaak angsagtige antwoorde wat ook deur CRF-antagoniste omgeskakel word (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Binne-stelsel neuroadaptations

In 'n reeks studies is dopamien gedeeltelike agoniste nie net getoon om psigostimulerende onttrekking te keer nie, maar ook om die toename in psigostimulerende selfadministrasie wat verband hou met uitgebreide toegang te sluit. Dopamien gedeeltelike agoniste verminder die versterkende effekte van psigostimulerende middels in nie-afhanklike beperkte toegangsparadigmas (Izzo et al., 2001; Pulvirenti et al., 1998). Diere met verlengde toegang toon egter 'n verhoogde sensitiwiteit vir 'n dopamien partiële agonis (Wee et al., 2007). Lang toegangsratte wat 'n dopamien D toegedien het₂ gedeeltelike agonis het 'n verskuiwing aan die linkerkant van die dosis-respons-funksie vertoon, soortgelyk aan die resultate waargeneem met dopamien-antagoniste (Ahmed en Koob, 2004). Hierdie resultate, gekombineer met die waarneming dat dopamien partiële agoniste ook die psigostimulerende onttrekking kan keer, dui daarop dat dysregulering van dopamien toon kan bydra tot die motiverende effekte van geneesmiddelonttrekking.

Soortgelyke resultate is waargeneem in opioïede afhanklikheid met die opioïede partiële agonist buprenorfien. Buprenorfien het dosisafhanklik die self-toediening van heroïne in opioïed-afhanklike rotte afgeneem (Chen et al., 2006).

3.2. Tussen-stelsel neuroadaptations

Die vermoë van CRF-antagoniste om die anxiogeniese-agtige en aversive-agtige motiveringseffekte van dwelmonttrekking te blokkeer, sou motiveringseffekte van CRF-antagoniste in diermodelle van uitgebreide toegang tot dwelms voorspel. CRF antagoniste selektief geblokkeer die verhoogde self-toediening van dwelms geassosieer met uitgebreide toegang tot intraveneuse self-toediening van kokaïen (Specio et al., 2008), nikotien (George et al., 2007), en heroïen (Greenwell et al., 2008a). CRF-antagoniste het ook die verhoogde selfadministrasie van etanol in afhanklike rotte geblokkeer (Funk et al., 2007) (Tabel 2).

 

Tabel 2

Rol van kortikotropienevrye faktor in afhanklikheid.

Administrasie van CRF₁ teenstanders het stelselmatig die verhoogde selfadministrasie van kokaïen geassosieer met uitgebreide toegang, en hierdie omkering was teen antagonist dosisse wat laer was as dié wat kort toegang selfadministrasie verlaag het (Specio et al., 2008). Hier het rotte wat 6 h toegang tot kokaïen toegelaat het, 'n toename in kokaïeninname oor tyd gehad, terwyl 1 h-toegangsratte stabiel gebly het. Twee verskillende CRF's₁ antagoniste geblokkeer kokaïen self-administrasie in die lang toegang rotte by dosisse laer as dié wat kokaïen self-administrasie in kort-toegang rotte geblokkeer het (Specio et al., 2008).

Soos hierbo genoem, is CRF in dele van die uitgebreide amygdala betrokke by die aversive stimulus-effekte van opioïedonttrekking. Die selektiewe CRF₁ antagonist aantalarmin geblokkeer die plek aversie geproduseer deur naloksoon in morfien afhanklike rotte (Stinus et al., 2005). CRF₁ knockout muise versuim het om gekondisioneerde plek aversie te wys op opioïed onttrekking en versuim het om 'n opioïed-geïnduceerde toename in dynorphin mRNA in die nucleus accumbens te toon (Contarino en Papaleo, 2005). CRF₁ antagoniste het ook selektief die toename in heroïen-selfadministrasie waargeneem in heroïenafhanklike rotte met verlengde toegang (Greenwell et al., 2008a).

Ook, soos hierbo aangedui, het neerslag uit chroniese nikotien anoksogeniese effekte veroorsaak wat deur 'n CRF geblokkeer is.₁ reseptor antagonis (George et al., 2007) en toenames in beloningsdrempels wat omgekeer is deur 'n CRF-antagonis (Bruijnzeel et al., 2007). Ekstracellulêre CRF het getoon dat dit in die amygdala verhoog word tydens onttrekking uit chroniese nikotien (George et al., 2007). Uit 'n ontwikkelingsperspektief, is verhoogde CRF-agtige immunoreaktiwiteit waargeneem by volwasse rotte wat aan adolessensie blootgestel is aan nikotien en gekoppel is aan 'n angsagtige fenotipe (Slawecki et al., 2005). Sistemiese toediening van 'n CRF₁ antagonis geblokkeer die verhoogde self-toediening van nikotien geassosieer met onttrekking in uitgebreide toegang (23 h) diere (George et al., 2007). Hierdie resultate dui daarop dat CRF in die basale voorhoede ook 'n belangrike rol kan speel in die ontwikkeling van die aversiewe motiveringseffekte wat die verhoogde dwelmsoektog wat verband hou met kokaïen-, heroïen- en nikotienafhanklikheid veroorsaak.

'N besonder dramatiese voorbeeld van die motiverende effekte van CRF in afhanklikheid kan waargeneem word in diermodelle van selfstandige etanoladministrasie in afhanklike diere. Tydens etanol-onttrekking word ekstrahypotalamiese CRF-stelsels hiperaktief, met 'n toename in ekstracellulêre CRF binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria-terminale van afhanklike rotte (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Die dysregulering van brein-CRF-stelsels word veronderstel om nie net die verbeterde angsagtige gedrag nie, maar ook die verhoogde etanol-selfadministrasie wat verband hou met etanol-onttrekking, te begryp. Ondersteun hierdie hipotese, die helle CRF_9-41 en D-Phe CRF_12-41 (intrakerebroventrikulêre toediening) verminder etanol selfadministrasie in afhanklike diere (Valdez et al., 2004). Blootstelling aan herhaalde siklusse van chroniese etanoldamp het aansienlike toenames in etanol inname by rotte veroorsaak tydens akute onttrekking en tydens uitgerekte onthouding (2 weke na-akute onttrekking) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventricular administrasie van 'n CRF₁/ CRF₂ antagonis geblokkeer die afhanklikheid-geïnduseerde toename in etanol self-toediening tydens beide akute onttrekking en uitgerekte onthouding (Valdez et al., 2004). Wanneer dit direk in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, 'n CRF₁/ CRF₂ antagonist geblokkeer etanol self-toediening in etanol-afhanklike rotte (Funk et al., 2006, 2007). Sistemiese inspuitings van klein molekule CRF₁ antagoniste het ook die verhoogde etanol inname geassosieer met akute onttrekking geblokkeer (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Hierdie data dui op 'n belangrike rol vir CRF, hoofsaaklik binne die sentrale kern van die amygdala, om die verhoogde selfadministrasie wat met afhanklikheid geassosieer word, te bemiddel.

Alhoewel minder goed ontwikkel, bestaan ​​daar bewyse vir 'n rol van norepinefriestelsels in die uitgebreide amigdala in die negatiewe motiveringsstaat en verhoogde selfadministrasie wat met afhanklikheid geassosieer word. Norepinefrien funksionele antagoniste (β₁ antagonis en α₂ agonis) ingespuit in die laterale bedkern van die stria terminale geblokkeerde neerslag opiate onttrekking-geïnduseerde plek aversies (Delfs et al., 2000). Die effekte van norepinefrien om die motiverende effekte van opioïedonttrekking te bemiddel, behels die ventrale noradrenergiese stelsel. Ventrale noradrenerge bundel letsels verminder opioïde onttrekkings-geïnduseerde plek aversies (Delfs et al., 2000), maar die lesings van die dorsale noradrenerge bundel van die lokus coeruleus met die neurotoxien 6-hidroksiedamien het feitlik nie die blokkie van afkeer wat deur opioïedonttrekking veroorsaak is, geblokkeer nie (Caille et al., 1999). Funksionele norepinefrien antagoniste blokkeer oormatige dwelm inname geassosieer met afhanklikheid van etanol (Walker et al., 2008), kokaïen (Wee et al., 2008), en opioïede (Greenwell et al., 2008b). 'N fokuspunt vir baie van hierdie effekte is die verlengde amygdala, maar op die vlak van die bedkern van die stria terminalis. κ Dynorphin, 'n opioïede peptied wat aan κ opioïede reseptore bind, is lank reeds bekend om aktivering te toon met chroniese toediening van psigostimulante en opioïede (Nestler, 2004; Koob, 2008), en κ opioïed agoniste produseer aversiewe effekte by diere en mense (Mucha en Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). 'N K opioïed antagonis blokke die oormatige drink wat verband hou met etanol onttrekking en afhanklikheid (Walker en Koob, 2008). Bewyse toon dat κ reseptor aktivering CRF vrystelling kan produseer (Song en Takemori, 1992), maar onlangs het sommige aangevoer dat die effekte van dynorfine in die vervaardiging van negatiewe emosionele toestande bemiddel word deur aktivering van CRF-stelsels (Land et al., 2008).

Die dinamiese aard van die brein stres stelsel reaksie op uitdaging word geïllustreer deur die uitgesproke interaksie van die sentrale senuweestelsel CRF stelsels en sentrale senuweestelsel norepinefriestelsels. Konseptualized as 'n feed-forward stelsel op verskeie vlakke van die pons en basale voorhoede, CRF aktiveer norepinefrien, en norepinefrien aktiveer op sy beurt CRF (Koob, 1999). Baie farmakologiese, fisiologiese en anatomiese bewyse ondersteun 'n belangrike rol vir 'n CRF-norepinefrien interaksie in die streek van die lokus coeruleus in reaksie op stressors (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Norepinefrien stimuleer egter ook die vrystelling van CRF in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus (Alonso et al., 1986), die bedkern van die stria terminus, en die sentrale kern van die amygdala. Sulke feed-forward stelsels is verder veronderstel om kragtige funksionele betekenis te hê vir die mobilisering van 'n organisme se reaksie op die omgewing uitdaging, maar so 'n meganisme kan veral kwesbaar wees vir patologie (Koob, 1999).

Neuropeptide Y (NPY) is 'n neuropeptide met dramatiese anksiolitiese eienskappe wat na die amygdala gelokaliseer word en is veronderstel om teenoorgestelde effekte vir CRF te hê in die negatiewe motiverende toestand van onttrekking van dwelmmiddels (mishandeling)Heilig en Koob, 2007). Beduidende bewyse dui daarop dat aktivering van NPY in die sentrale kern van die amygdala die motiveringsaspekte van afhanklikheid wat met chroniese etanoladministrasie geassosieer word, kan blokkeer. NPY toegedien intracerebroventricularly geblokkeer die verhoogde dwelm inname wat verband hou met etanol afhanklikheid (Thorsell et al., 2005a, b). Injectie van NPY direk in die sentrale kern van die amygdala (Gilpin et al., 2008) en virale vektor-versterkte uitdrukking van NPY in die sentrale kern van die amygdala het ook die verhoogde dwelminname wat met etanolafhanklikheid geassosieer word, geblokkeer (Thorsell et al., 2007).

Dus, akute onttrekking van dwelms verhoog CRF in die sentrale kern van die amygdala wat motiveringstangens het vir die angsagtige effekte van akute onttrekking en die verhoogde dwelminname wat verband hou met afhanklikheid (Figuur 6). Akute onttrekking kan ook die vrylating van norepinefrien in die bedkern van die stria-terminale en die dinorforf in die nukleuspypen verhoog, en albei kan bydra tot die negatiewe emosionele toestand wat met afhanklikheid geassosieer word. Verminderde aktiwiteit van NPY in die sentrale kern van die amygdala kan ook bydra tot die angsagtige toestand wat met etanolafhanklikheid geassosieer word. Aktivering van brein stres stelsels (CRF, norepinefrien, dynorphine) gekombineer met inaktivering van brein anti-stres stelsels (NPY) ontlok kragtige emosionele dysregulasie in die uitgebreide amygdala. Sulke disregulasie van emosionele prosessering kan 'n beduidende bydrae lewer tot die tussen-stelsel teenstander prosesse wat help om afhanklikheid te handhaaf en stel ook die verhoog vir meer langdurige staatsveranderinge in emosionaliteit soos uitgerekte onthouding.

 

Figuur 6

Neurokringkunde wat verband hou met die akute positiewe versterkende effekte van dwelmmiddels van misbruik en die negatiewe versterking van afhanklikheid en hoe dit verander in die oorgang van nie-afhanklike dwelmopname na afhanklike dwelmopname. Sleutelelemente van die beloning ...

Die skrywer wil graag Michael Arends en Mellany Santos bedank vir hul uitstekende hulp met die voorbereiding van hierdie manuskrip. Navorsing is ondersteun deur die Nasionale Instituut van Gesondheidstoelaes AA06420 en AA08459 van die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, DA10072, DA04043 en DA04398 van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en DK26741 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysvertering en Niersiektes. Navorsing is ook ondersteun deur die Pearson Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing. Dit is publikasienommer 19480 van The Scripps Research Institute.

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiese bewyse vir hedoniese allostase wat verband hou met stygende kokaïengebruik. Natuur Neurowetenskap. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename in die vasgestelde punt vir kokaïen selfadministrasie na eskalasie by rotte. Psigofarmakologie. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Veranderinge in reaksie op 'n dopamienantagonis by rotte met toenemende kokaïen inname. Psigofarmakologie. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, Die Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala en verlengde amygdala. In: Paxinos G, redakteur. Die Rat Senuweestelsel. Akademiese Pers; San Diego: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsiwiteit en geskiedenis van dwelmafhanklikheid. Dwelm- en Alkoholafhanklikheid. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocytochemiese bewyse vir stimulerende beheer deur die ventrale noradrenerge bundel van parvocellulêre neurone van die paraventrikulêre kern wat hormoon en vasopressien in rotte uitskei. Breinnavorsing. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings. 4. Amerikaanse psigiatriese pers; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Die bedkern van die stria terminalis: 'n teikenplek vir noradrenergiese aksies by opiate-onttrekking. In: McGinty JF, redakteur. Bevorder van die Ventral Striatum na die Uitgebreide Amygdala: Implikasies vir Neuropsigiatrie en Dwelmmisbruik. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 1999. pp. 486-498. (reeks titel: Annals van die New York Academy of Sciences, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Gekondisioneerde plek aversie is 'n hoogs sensitiewe indeks van akute opioïde afhanklikheid en onttrekking. Psigofarmakologie. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Vinnige induksie van gekondisioneerde opiaatonttrekking in die rat. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonist omkeer die "anxiogene" reaksie op etanol onttrekking in die rat. Psigofarmakologie. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Onttrekking na herhaalde blootstelling aan d-amfetamien verminder reageer op 'n sukrose oplossing soos gemeet deur 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking. Psigofarmakologie. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor antagonis verswak die "anxiogene-agtige" effek in die defensiewe begraaf paradigma, maar nie in die verhoogde plus-doolhof volgende chroniese kokaïen by rotte. Psigofarmakologie. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Voor verskeie etanol onttrekkings verbeter stres-geïnduseerde angs-agtige gedrag: inhibisie deur CRF₁- en bensodiasepien-reseptor antagoniste en 'n 5-HT_1a-reseptor agonis. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Vriendin DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akute effekte van kokaïen op menslike breinaktiwiteit en emosie. Neuron. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Die effekte van buprenorfien op fentaniel-onttrekking in rotte. Psigofarmakologie. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Totale neurochemiese letsels van noradrenerge neurone van die locus coeruleus verander nie óf naloksoon-presipiteerde of spontane opiate-onttrekking nie en beïnvloed ook nie die vermoë van klonidien om opiate-onttrekking te keer nie. . Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Green Well TN, Zorrilla EP, Koob GF. Onbeperkte toegang tot heroïen-selfadministrasie: onafhanklike motiverende merkers van opiaatafhanklikheid. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2692-2707. [Corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Die kortikotropien-vrystel-faktor-reseptor-1-weg bemiddel die negatiewe affektiewe toestande van opiate-onttrekking. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe VSA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is van kritieke belang vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Aard. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Kokaïen selfadministrasie verhoog die aansporingsmotiveringseienskappe van die geneesmiddel by rotte. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, Noord RA. Neurobiologie van opiaatmisbruik. Neigings in Farmakologiese Wetenskappe. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordanië LP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiese afname in die brein beloning funksie tydens nikotien onttrekking. Aard. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Verswakte inhibitiewe beheer van gedrag by chroniese kokaïengebruikers. Dwelm- en Alkoholafhanklikheid. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verhoogde etanol self-toediening in onttrek, etanol afhanklike rotte. Blaar van Neurowetenskap. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropienevrye faktor 1-antagoniste selektief verminder etanol-selfadministrasie in etanolafhanklike rotte. Biologiese Psigiatrie. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoïde oordrag- en beloningsverwante gebeure. Neurobiologie van Siekte. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotienafhanklike rotte. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe VSA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Afhanklikheidsgeïnduceerde alkohol wat deur alkoholverkeurende (P) rotte gedrink word en Wistar rotte. Alkoholisme: Kliniese en Eksperimentele Navorsing; 2008. (in pers) [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Temporal verdiskontering en voorkeur omkering in keuse tussen vertraagde uitkomste. Psigonomiese Bulletin en Oorsig. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropien-vrygestelde faktor-1-reseptorantagoniste verminder self-toediening van heroïne in lang-, maar nie kort-toegangs-rotte nie. Addiction Biology. 2008a in pers. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Die α₁ adrenerge reseptor antagonist prazosin verminder heroïen self-toediening by rotte met uitgebreide toegang tot heroïne-toediening. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2008b in pers. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Verskillende eienskappe van opiaatreseptor blokkade: Bewyse vir uitsluitlike sentrale bemiddeling in naïef en morfien afhanklike rotte. Breinnavorsing. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenerge antagoniste verswak onttrekkingsangs by kokaïen- en morfien-afhanklike rotte. Psigofarmakologie. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Handboek van Sielkunde. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. 'N Sleutelrol vir kortikotropienevrye faktor in alkoholafhanklikheid. Neigings in Neurowetenschappen. 2007; 30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Stuk saam die legkaart van basale voorhoofse anatomie. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redakteurs. Die Basale Voorboor: Anatomie tot Funksie. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42. (reeks titel: Voorskotte in Eksperimentele Geneeskunde en Biologie, vol 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van kortikotropien-vrymakende faktor in die amygdala verswak die aversiewe gevolge van morfien-onttrekking. Gedrags farmakologie. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Verlengde bevredigende stimulasie van die mediale voorrainbundel van die rot: neurochemiese en gedragsgevolge. Gedragswetenskappe. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. 'n Dopamien partiële agonis en antagonist blok amfetamien self-administrasie in 'n progressiewe verhouding skedule. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Voorwaarde-onttrekking dryf heroïneverbruik en verminder sensitiwiteit van beloning. Blaar van Neurowetenskap. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Lae dosis kokaïen selfadministrasie toeneem transient, maar hoë dosis kokaïen verminder die breinbeloningsfunksie by rotte. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamien-selfadministrasie by rotte: 'n dosis-effek funksie. Psigofarmakologie. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, en CRA1000 blok etanol onttrekking-geïnduseerde angs by rotte. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Koob GF. Dwelms van mishandeling: anatomie, farmakologie, en funksie van beloningstroke. Neigings in Farmakologiese Wetenskappe. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor, norepinefrien en stres. Biologiese Psigiatrie. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptive meganismes van verslawing: studies oor die uitgebreide amygdala. Europese Neuropsigofarmacologie. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostatiese siening van motivering: implikasies vir psigopatologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redakteurs. Motiverende faktore in die etiologie van dwelmmisbruik. Universiteit van Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. (reeks titel: Nebraska Simposium on Motivation, vol 50)
52. Koob GF. 'N Rol vir breinstresisteme in verslawing. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropien-vrystelfaktor, stres en gedrag. Seminare in die Neurowetenskappe. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van beloning neurokringkunde en die "donker kant" van dwelmverslawing. Natuur Neurowetenskap. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Verslawing en die brein antireward stelsel. Jaarlikse oorsig van sielkunde. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Effekte van d-amfetamien op gelyktydige selfstimulasie van voorhoede en breinstam loci. Breinnavorsing. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniese middels: effekte op die beloning van die brein. Federasie Proceedings. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Die dysforiese komponent van stres word gekodeer deur aktivering van die dynorphin kappa-opioïde stelsel. Blaar van Neurowetenskap. 2008; 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emosiekringe in die brein. Jaarlikse oorsig van Neurowetenskap. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde etanoladministrasie veroorsaak kort- en langtermynveranderinge in enkefalien- en dermorfienweefselkonsentrasies in rotbrein. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Breinbeloningsdekorte vergesel naloksoon-presipitêre onttrekking van akute opioïedafhanklikheid. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsiwiteit en inhibitiewe beheer. Sielkundige Wetenskap. 1997; 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekte van uitgebreide toegang tot hoë versus lae kokaïen dosisse op selfadministrasie, kokaïen-geïnduceerde herinstelling en brein mRNA vlakke by rotte. Psigofarmakologie. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Post-kokaïene anhedonia: 'n diermodel van onttrekking van kokaïen. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Intrakraniale selfstimulasie drempels as 'n maatstaf van beloning. In: Sahgal A, redakteur. Gedragswetenskappe: 'n Praktiese benadering. Vol. 2. IRL Press; Oxford: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Eades CG. 'N Vergelyking tussen akute en chroniese fisiese afhanklikheid in die chroniese ruggraathond. Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamien-geïnduceerde dopamien vrylating: aansienlik gestamp in die afhanklikheid van kokaïen en voorspelbaar van die keuse om selfbeheerde kokaïen. Amerikaanse Tydskrif vir Psigiatrie. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Veranderinge in breinaktivering wat verband hou met beloningverwerking in rokers en nie-rokers: 'n positron-emissie-tomografie-studie. Eksperimentele Breinnavorsing. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostase en allostatiese vrag: implikasies vir neuropsigofarmakologie. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Die dopamien hipotese van dwelmverslawing: hipodopaminerge toestand. Internasionale oorsig van Neurobiologie. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van ekstrasellulêre kortikotropieneverspreidende faktoragtige immunoreaktiwiteitsvlakke in die amygdala van wakker rotte tydens selfbeheerspanning en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise. Blaar van Neurowetenskap. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psigiatriese aspekte van impulsiwiteit. Amerikaanse Tydskrif vir Psigiatrie. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Motiverende eienskappe van kappa en mu opioïede reseptor agoniste bestudeer met plek- en smaakvoorkeur-kondisionering. Psigofarmakologie. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Natuur Resensies Neurowetenskap. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Historiese oorsig: molekulêre en sellulêre meganismes van opiaat- en kokaïenverslawing. Neigings in Farmakologiese Wetenskappe. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Natuur Neurowetenskap. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Die verslaafde brein. Wetenskaplike Amerikaner. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Die amygdala en aanhoudende pyn. Neurowetenskaplike. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Induksie van chroniese Fos-verwante antigene in rotbrein deur chroniese morfienadministrasie. Molekulêre Farmakologie. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde alkohol self-administrasie na intermitterende versus voortdurende blootstelling aan alkohol damp. Alkoholisme: Kliniese en Eksperimentele Navorsing. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Positiewe versterking geproduseer deur elektriese stimulasie van septal area en ander streke van rotbrein. Tydskrif vir vergelykende en fisiologiese sielkunde. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde ekstracellulêre CRF-vlakke in die bedkern van die stria-terminus tydens etanol-onttrekking en vermindering deur die daaropvolgende etanolinname. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamien gedeeltelike agonis omkeer amfetamien onttrekking by rotte. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulasie van meervoudige etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag deur CRF en CRF₁ reseptore. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2004; 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Toenemende motivering vir self-geadministreerde kokaïen ná eskaleerde kokaïen inname. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekte van herhaalde onttrekking van deurlopende amfetamienadministrasie op breinbeloning funksioneer by rotte. Psigofarmakologie. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psigotomimeris bemmed deur K-opiate-reseptore. Wetenskap. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Karakterisering van die effekte van die gedeeltelike dopamienagonist terguried op kokaïen selfadministrasie in die rat. Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride verminder psigomotoriese vertraging tydens onttrekking van chroniese intraveneuse amfetamien-selfadministrasie by rotte. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Verbintenis, keuse en selfbeheersing. Tydskrif van die eksperimentele analise van gedrag. 1972; 17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chroniese daaglikse etanol en onttrekking: 1. Langtermyn veranderinge in die hipotalamo-pituïtêre-bynier as. Alkoholisme: Kliniese en Eksperimentele Navorsing. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikro-inspuiting van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogene-agtige effekte van etanol onttrekking. Breinnavorsing. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rottang AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Die effek van morfien toleransie afhanklikheid en onthouding op immunoreaktiewe dynorphine (1-13) vlakke in diskrete brein streke, rugmurg, pituïtêre klier en perifere weefsels van die rat. Breinnavorsing. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-vrystelling in ratamygdala word verhoog tydens kokaïenonttrekking by rottende selde. Sinaps. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename in vrywillige etanolverbruik en transkripsionele regulering in die rotbrein na intermitterende blootstelling aan alkohol. FASEB Joernaal. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effek van etanol op die hipotalamus-pituïtêre-bynieras in die rot: rol van kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering van kortikotropien-vrymakende faktor in die limbiese stelsel tydens kannabinoïedonttrekking. Wetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Gemerkte inhibisie van mesolimbiese dopamien vrystelling: 'n algemene kenmerk van etanol, morfien, kokaïen en amfetamien onthouding by rotte. Europese Tydskrif vir Farmakologie. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Wat is afhanklikheid? In: Edwards G, redakteur. Dwelms en dwelm afhanklikheid. Lexington Books; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gedragsbeoordeling van dwelmversterking en verslawende eienskappe in knaagdiere: 'n oorsig. Addiction Biology. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brein kortikotropien vrymakende faktor bemiddel "angsagtige" gedrag wat veroorsaak word deur kokaïenonttrekking by rotte. Breinnavorsing. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Verminderde breinbeloning wat deur etanol-onttrekking veroorsaak word. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe VSA. 1995; 92: 5880-5884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Goud LH, Stinus L, Koob GF. Relatiewe sensitiwiteit vir naloksoon van verskeie indices van opiate-onttrekking: 'n kwantitatiewe dosis-responsanalise. Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Herhaalde ervaring met naloksoon fasiliteer akute morfien onttrekking: potensiële rol vir kondisioneringsprosesse in akute opioïedafhanklikheid. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Anxiogene-agtige effekte van spontane en naloksoon-presipiteerde opiate-onttrekking in die verhewe plus-doolhof. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Biochemiese aanpassings in die mesolimbiese dopamienstelsel in reaksie op heroïen self-toediening. Sinaps. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Streek- en sellulêre kartering van cAMP-reaksie-element-gemedieerde transkripsie tydens naltreksoon-presipitêre morfien-onttrekking. Blaar van Neurowetenskap. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Onlangse vordering in diermodelle van dwelmverslawing en alkoholisme. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redakteurs. Neuropsigofarmakologie: die vyfde generasie van vordering. Lippincott Williams en Wilkins; Philadelphia: 2002. pp. 1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Verhoogde CRF-agtige en NPY-agtige immunoreaktiwiteit by volwasse rotte wat aan adolessensie blootgestel is aan nikotien: verband met angsagtige en depressiewe gedrag. Neuropeptiede. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. 'N Motors-proses-teorie van motivering: 1. Temporale dinamika van invloed. Sielkundige Oorsig. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Stimulasie deur kortikotropienevrye faktor van die vrystelling van immunoreaktiewe dynorphin A van muis spinale toue in vitro. Europese Tydskrif vir Farmakologie. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge "-kokaïenadministrasie veroorsaak 'n volgehoue ​​toename van prodynorfiene mRNA in rat caudate-putamen. Molekulêre Breinnavorsing. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ reseptor antagoniste verswak escalated kokaïen self-administrasie in rotte. Psigofarmakologie. 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostase: 'n nuwe paradigma om arousale patologie te verduidelik. In: Fisher S, Rede J, redakteurs. Handboek van Lewenspanning, Kognisie en Gesondheid. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfien en 'n CRF1-antagonis blok die verkryging van opiaat-onttrekking-geïnduseerde gekondisioneerde plekaversing by rotte. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Opiate-onttrekking-geïnduseerde plek aversie duur tot 16 weke. Psigofarmakologie. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens en amygdala is moontlike substraten vir die aversive stimulus effekte van opiaat onttrekking. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virale vektor-geïnduceerde amygdala NPY ooruitdrukking keer om tot 'n verhoogde alkoholinname wat veroorsaak word deur herhaaldelike ontwrigtings in Wistar-rotte. Brein. 2007; 130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekte van neuropeptide Y en kortikotropien-vrystelling faktor op etanol inname in Wistar rotte: interaksie met chroniese etanol blootstelling. Gedragsorgnavorsing. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekte van neuropeptide Y op eetlusse en verbruikende gedrag wat verband hou met alkohol wat in wistar rotte gedrink word met 'n geskiedenis van etanol blootstelling. Alkoholisme: Kliniese en Eksperimentele Navorsing. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropien vrystelling faktor antagonis, α-heliese CRF_9-41, omgekeer nikotien-geïnduseerde gekondisioneerde, maar nie onvoorsiene, angs. Psigofarmakologie. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie by afhanklike rotte: omkering via kortikotropien-vrystelling faktor-2-reseptoraktivering. Alkoholisme: Kliniese en Eksperimentele Navorsing. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van kortikotropieneverspreiding faktor verswak die verbeterde responsiwiteit vir stres wat tydens langdurige etanol onthouding waargeneem word. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, bladsy ME. Die lokus coeruleus as 'n webwerf vir die integrasie van kortikotropien-vrystelling faktor en noradrenerge mediasie van stres response. In: Tache Y, Rivier C, redakteurs. Cortikotropien-Releasing Factor and cytokines: Rol in die Spanningsreaksie. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 1993. pp. 173-188. (reeks titel: Annals van die New York Academy of Sciences, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, bladsy ME, Curtis AL. Aktivering van noradrenerge lokus coeruleus neurone deur hemodinamiese stres is te wyte aan plaaslike vrystelling van kortikotropien vrystelling faktor. Breinnavorsing. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amigdaloid kortikotropien-vrystelling faktor teikens locus coeruleus dendriete: substraat vir die koördinasie van emosionele en kognitiewe ledemate van die stresrespons. Blaar van Neuroendokrinologie. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Kokaïen. Wetenskaplike Amerikaner. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Sensitisering van mid-brain dopamienneuronreaktiviteit en die selfadministrasie van psigomotoriese stimulerende middels. Neurowetenschappen en Biobehavioral Reviews. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Verslawing, 'n siekte van dwang en ry: betrokkenheid van die orbitofrontale korteks. Serebrale korteks. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rol van dopamien in dwelmversterking en verslawing by die mens: resultate van beeldstudie. Gedrags farmakologie. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïenafhanklike vakke. Aard. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakologiese bewyse vir 'n motiveringsrol van κ-opioïedstelsels in etanolafhanklikheid. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerge reseptor antagonisme blokke afhanklikheid-geïnduseerde toenames in reaksie op etanol. Alkohol. 2008; 42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerge stelsel rol in verhoogde motivering vir kokaïen inname by rotte met langdurige toegang. Europese Neuropsigofarmacologie. 2008; 18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effek van aripiprasool, 'n gedeeltelike D₂ reseptor agonis, op verhoogde tempo van metamfetamien selfadministrasie by rotte met langdurige toegang. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basale ekstrasellulêre dopamienvlakke in die nukleusbuis word verminder tydens onttrekking van kokaïen na onbeperkte toegangsadministrasie. Breinnavorsing. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval: neuroadaptation, stress, en kondisioneringsfaktore. In: Quinones-Jenab V, redakteur. Die Biologiese Basis Van Kokaïenverslawing. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 2001. pp. 1-26. (reeks titel: Annals van die New York Academy of Sciences, vol 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Ethanol selfadministrasie herstel onttrekkingsverwante tekortkominge by accumbal dopamien en 5-hidroksryptamien vrystelling in afhanklike rotte. Blaar van Neurowetenskap. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. 'n Psigodinamiese studie van 'n pasiënt tydens eksperimentele selfgereguleerde herverslawing aan morfien. Psigiatriese Kwartaal. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Onttrekking van akute morfienafhanklikheid word vergesel deur verhoogde angsagtige gedrag in die verhoogde doolhof. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2008; 89: 392-403. [PMC gratis artikel] [PubMed]