Regulering van dopamien stelsel responsiwiteit en sy adaptiewe en patologiese reaksie op stres (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. Grace

DOI: 10.1098/rspb.2014.2516 Gepubliseer 18 Maart 2015

Abstract

Alhoewel, histories, die norepinefrienstelsel die meeste aandag getrek het in die studie van die stresreaksie, is die dopamienstelsel ook konsekwent geïmpliseer. Dit is lank reeds vasgestel dat stres 'n deurslaggewende rol speel in die patogenese van psigiatriese versteurings. Die neurobiologiese meganismes wat die stresreaksie en die effek daarvan in psigiatriese siektes bemiddel, word egter nie goed verstaan ​​nie. Die dopamienstelsel kan verskillende rolle speel in stres en psigiatriese versteurings. Daar word veronderstel dat, al vorm die dopamien (DA)-stelsel die basis vir 'n aantal psigiatriese versteurings, die patologie waarskynlik sy oorsprong in die afferente strukture wat disregulering van die DA-stelsel veroorsaak. Hierdie oorsig ondersoek die huidige kennis van afferente modulasie van die stres/DA-kringe, en bied onlangse data aan wat fokus op die effek van stres op die DA-stelsel en die relevansie daarvan vir psigiatriese versteurings.

1. Inleiding

Stres word oor die algemeen gedefinieer as enige stimulus wat 'n uitdaging vir die homeostase van 'n organisme kan skep (vir oorsig, sien [1]). Dus ontlok stresvolle stimuli baie fisiologiese breinreaksies wat ontwerp is om op 'n moontlike gevaar te reageer. Inderdaad, aktivering van die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA)-as, wat die 'veg-of-vlug'-reaksie veroorsaak, is die belangrikste neuro-endokriene en fisiologiese stresreaksie op 'n bedreiging van 'n gevaarlike situasie [2]. Die HPA-as is 'n netwerk van brein- en perifere sisteme; dit bevat die hipotalamus, wat kortikotropien-vrystellende faktor (CRF) vrystel en uitsteek na die anterior pituïtêre, wat adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) afskei. Die eindproduk van HPA-asaktivering (dws die vrystelling van glukokortikoïede deur die bynier) dien om 'n organisme te waarsku vir omgewings- en fisiologiese veranderinge en om homeostase te handhaaf [3]. Daarom het die organisme hierdie stresreaksie nodig om sulke situasies te oorleef; stres en onvoldoende bynierkortikale aktiwiteit kan egter nadelig wees omdat dit 'n aantal patologiese toestande kan presipiteer, soos dwelmmisbruik [4], en major depressiewe [5] of psigoties [6] versteurings. Die HPA-as word beheer deur 'n diverse stel afferente, en veral deur limbiese sisteem-geassosieerde streke soos die prefrontale korteks (PFC), die nucleus accumbens (NAc), die amygdala en die hippokampus [7]. Nog 'n kern neuro-endokriene reaksie op stresvolle stimuli is die aktivering van die outonome senuweestelsel, wat lei tot 'n vinnige vrystelling van noradrenalien in die brein, deur aktivering van locus coeruleus (LC) neurone. Die HPA-as en die LC-norepinefrien (NE)-stelsel is die twee hoofbreinnetwerke wat sistematies met stres geassosieer word. Dit het egter meer en meer duidelik geword dat die dopamien (DA)-stelsel 'n sleutelrol speel in die reaksie op stres, en veral in die patologiese reaksie wat in baie psigiatriese versteurings waargeneem word. Die DA-stelsel speel 'n groot rol in die verwerking van natuurlike en kunsmatige belonings. Daar is inderdaad voorgestel dat mesolimbiese DA die hedoniese aspekte van lonende stimuli bemiddel [8], en dat dit dien as 'n leersein vir gedragsversterking [9]. Talle studies het ook gerapporteer dat DA-vrystelling verhoog word in reaksie op aversiewe stimuli in diere, wat daarop dui dat DA waarskynlik betrokke is by motiverings- en aandagprosesse onderliggend aan die gedragsreaksie op relevante stimuli, hetsy aversief of lonend [10,11]. Ontwrigting in die DA-stelsel is geïmpliseer in talle psigiatriese en neurologiese versteurings, insluitend skisofrenie, Parkinson se siekte, dwelmmisbruik en ernstige depressiewe versteurings (MDD's). Alhoewel baie studies die basiese en patologiese funksie van die DA-stelsel in die brein gedefinieer het, is die ontrafeling van die komplekse afferente modulasie van DA-neuronaktiwiteit noodsaaklik om voldoende en effektiewe terapeutiese benaderings te vind om verskeie afwykings te behandel. Inderdaad, baie versteurings is meer geneig om te ontstaan ​​in afferente strukture betrokke by die beheer van die DA-stelsel. Hierdie oorsig gee 'n opsomming van huidige kennis van afferente modulasie van die stres/DA-kringloop, en bied onlangse data aan wat fokus op die effek van stres op die DA-stelsel en die relevansie daarvan vir psigiatriese versteurings.

2. Stres en norepinefrienstelsel

Die katekolaminergiese sisteem is herhaaldelik aan stresreaksies gekoppel. Die LC–NE-stelsel speel veral 'n kritieke rol in die regulering van gedragstoestande, insluitend die stresreaksies, en kan dien om die toestand van opwekking te verbeter om aan te pas by uitdagende situasies (vir oorsig, sien [3]). Die LC–NE-stelsel word geaktiveer deur 'n groot verskeidenheid stressors, insluitend selfbeheersing [12], voetskokke [13] en sosiale stres [14]. In die besonder, na blootstelling aan stres, is daar 'n toename in die aktiwiteit van LC neurone [15], sowel as 'n toename in die NE-omset in streke waarheen LC-neurone projekteer [16]. Letsels van die LC slaag nie daarin om HPA-as-hiperaktiwiteit in reaksie op chroniese stres te voorkom nie, maar verswak neuro-endokriene hormonale reaksies op akute selfbeheersingstres [17], wat daarop dui dat die LC-NE-stelsel fisiologiese reaksies op stres bevorder. Boonop het aktivering van LC neurone met CRF dieselfde gedragseffek as akute stres [18]. Die LC projekteer egter nie direk na die HPA-as nie, maar ook na verskeie stresverwante strukture soos die amygdala en die hippokampus, wat weer projeksies na die HPA-as stuur [19]. Die ventrale subikulum van die hippokampus (vSub), die primêre uitset van die hippokampus, ontvang digte innervering van die LC–NE-stelsel [20] en is betrokke by die verwerking van kontekstuele inligting [21]. As sodanig is die vSub 'n sleutelstruktuur in die stresreaksie, omdat die konteks waarin die stressor plaasvind noodsaaklik is om die adaptiewe reaksie van 'n organisme effektief te lei [22]. Dit stem ooreen met 'n toename in die uitdrukking van Fos in die hippokampus by rotte wat aan verskeie stressors blootgestel is, insluitend selfbeheersing, swem en nuwigheidstres [23]. Studies het getoon dat die LC-NE-stelsel 'n kragtige modulator van vSub-neuronaktiwiteit is, wat 'n inhibisie of aktivering van vSub-neurone veroorsaak, wat kan bydra tot stresaanpassing [24]. Boonop aktiveer voetskokke die meerderheid neurone in die vSub, wat gekorreleer is met reaksies op LC-stimulasie in vSub-neurone [25]. Die vSub innerveer verskeie limbiese voorbreinstrukture, soos die PFC en die amygdala, wat weer projeksies het na hipotalamus paraventrikulêre neurone, wat daarop dui dat die vSub 'n stroomop invloed op limbiese stresintegrasie het.26], wat homeostase kan beïnvloed. Die amigdala, en veral die basolaterale kern (BLA), wat ook 'n sterk LC-projeksie ontvang [19], word op soortgelyke wyse geaktiveer tydens stres [27], en wederkerige aktivering bestaan ​​tussen vSub- en BLA-insette [25]. Vlakke van NE verhoog in die BLA tydens stresblootstelling [28], en die BLA-neurone self reageer op stresvolle stimuli wat getoon is om ook LC-neurone te aktiveer [29]. Gehandhaafde of herhaalde stressors produseer morfologiese effekte op die hippokampus en BLA, soos dendritiese atrofie in die hippokampus, en verhogings in dendriete en ruggraatdigtheid in die BLA [30]. 'n Sterk korrelasie bestaan ​​tussen sinaptiese plastisiteit en morfologiese veranderinge in stekels [31]. Byvoorbeeld, akute stres veroorsaak 'n toename in adrenerge-afhanklike langtermyn potensiasie in die BLA [32], wat daarop dui dat disfunksionele stresintegrasie, soos waargeneem in psigiatriese versteurings, disregulering in hierdie kringloop kan behels. Soos genoem, is die mPFC ook 'n deurslaggewende komponent in die reaksies op stresvolle stimuli. Dit word selektief geaktiveer deur sielkundige en sosiale stressors [33], en is bekend om neuro-endokriene funksie tydens stres te moduleer deur middel van modulasie vanaf die LC-NE-stelsel [34]. Boonop word langtermynpotensiëring in die BLA-PFC-baan geïnhibeer deur voorafgaande blootstelling aan onvermydelike stres [35], sowel as ontwrigting van sinaptiese plastisiteit in die PFC-BLA-weg [36], wat daarop dui dat hierdie wederkerige interaksies ook 'n beduidende rol in die stresreaksie kan speel.

Alhoewel die NE-stelsel histories met stresreaksies geassosieer word, het verskeie studies ook die DA-stelsel in die stresreaksie betrek.

3. Die dopamienstelsel

Neurochemiese studies het getoon dat die DA-stelsel geaktiveer word deur volgehoue ​​stresvolle stimuli [37]. Herhaalde selfbeheersingstres verander die reaksie van die mesolimbiese DA-stelsel op 'n stressor, en herhaalde stressors soos stertknyp fasiliteer die verkryging van selfadministrasie van psigostimulante soos kokaïen en amfetamien (vir oorsig, sien37]). Neonatale letsels van die ventrale tegmentale area (VTA) verander die normale hormonale reaksie op stres by volwassenes, wat aandui dat die DA-stelsel 'n invloed op die HPA-as kan hê [38]. Die elektrofisiologiese toestand van die DA-stelsel van die VTA is omvattend bestudeer (vir oorsig, sien [39,40]). Dus, in vivo studies toon dat die helfte van die DA neurone wat in die VTA geleë is onaktief is en nie spontaan afvuur nie [41]. Hierdie neurone word in 'n konstante hiperpolariseerde, onaktiewe toestand gehou deur 'n inhiberende GABAergiese invloed vanaf die ventrale pallidum (VP). Inderdaad, inaktivering van pallidale afferente stel die neurone vry van GABAergiese inhibisie, wat hulle in staat stel om spontaan te vuur [42]. Van diegene wat spontaan vuur, word twee tipes patrone waargeneem en gereguleer deur verskillende sisteme. Dus, DA-neurone vertoon 'n onreëlmatige, enkelpunt-vuurpatroon (of 'toniese' aktiwiteit), sowel as 'n bars-vuurpatroon (of 'fasiese' aktiwiteit) [43,44]. Die fasiese patroon is afhanklik van glutamatergiese afferente insette [44], veral dié wat voortspruit uit die pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Fasiese uitbarstingsvuur word geglo dat dit die gedrags-opvallende uitset van die DA-stelsel is wat doelgerigte gedrag moduleer (vir oorsig, sien [39]), en fasiese veranderinge in bars vind plaas in reaksie op 'n gekondisioneerde stimulus, of na 'n primêre beloning, en daar is getoon dat dit voorspellingsfoutreaksie by bewuste primate bemiddel [46] en rotte [47]. Alhoewel spontane motoriese gedrag afwesig is en sensoriese prosessering by verdoofde diere gedemp word, en bars ontslag na 'n stimulusreaksie nie bestaan ​​nie, soos getoon tydens die diep slaapfase by katte [48], bars-eienskappe en tonikumafskeiding en hul regulering is vergelykbaar met dié wat by diere wat optree [49,50]. Daar moet kennis geneem word dat by verdoofde rotte, bars ontslag waargeneem is in reaksie op 'n visuele stimulus na disinhibisie van die superior colliculus [51]. Boonop, by diere wat wakker gedra, het spontane uitbarstings dieselfde eienskappe as uitbarstings wat geproduseer word in reaksie op 'n stimulus [49]. Daarbenewens, dwelms wat bars afvuur blokkeer, soos NMDA antagoniste wat in die VTA ingespuit [52], ook inmeng met aangeleerde response [53]. Daarom is spontane uitbarstings wat in verdoofde diere bestudeer is, analoog in vorm en regulering met uitbarstings wat geproduseer word in reaksie op 'n stimulus in wakker gedra diere.

Die pasaangeër-tonika-vuuraktiwiteit, daarenteen, verskaf 'n basislyn DA-aktiwiteitstoestand [42] wat ekstrasinaptiese DA-konsentrasies bepaal. Aktivering van die vSub veroorsaak 'n toename in die aantal spontaan aktiewe DA-neurone (dws bevolkingsaktiwiteit), maar het geen effek op vuurtempo of barsaktiwiteit nie [54]. Dit is getoon dat dit gebeur via 'n polisinaptiese pad deur die NAc en die VP [55]. Fasiese aktivering van uitbarstingsvuur in DA-neurone kan slegs plaasvind in neurone wat gedepolariseer is en spontaan afvuur; daarenteen vertoon 'n hiperpolariseerde DA-neuron 'n magnesiumblok van die NMDA-kanaal en kan nie aan die brand bars by stimulasie deur NMDA [56]. Gevolglik beheer die vSub die aantal DA-neurone wat fasies deur die PPTg geaktiveer kan word deur die toniese ontlading van DA-neurone in te stel. Daarom verskaf die PPTg die 'sein', en die vSub is die 'wins' van hierdie sein. Die vSub speel 'n rol in konteksafhanklike verwerking en die invloed daarvan kan wissel na gelang van die omgewing. Dus, in 'n goedaardige konteks, sal relevante stimuli die PPTg aktiveer, wat die matige proporsie DA-neurone wat deur die vSub gestel is om aktief te wees, in sarsies laat skiet (Figuur 1a).

Figuur 1. 

Dopamien (DA) neuron populasie aktiwiteit word gereguleer deur twee strukture, die ventrale subikulum van die hippokampus (vSub) en die basolaterale amigdala (BLA). (a) ’n Balans tussen hierdie stroombane wat teenwoordig sou wees wanneer die onderwerp in ’n goedaardige konteks is, laat slegs ’n klein deel van DA-neurone toe om spontaan te vuur (links); in hierdie situasie sal 'n gedragsrelevante stimulus wat die pedunculopontine tegmentum (PPTg) aktiveer, lei tot uitbarsting in slegs 'n klein deel van neurone, wat 'n klein dopamiensein tot gevolg het. (b) In 'n stresvolle situasie sal die vSub 'n toename in die aantal DA-neurone veroorsaak wat spontaan afvuur, wat 'n groter dopamienreaksie van 'n gedragsrelevante stimulus moontlik maak. (c) Ná stresonttrekking sal ’n hiperaktiewe BLA ’n inhibisie van die DA-stelsel veroorsaak, wat lei tot versuim om op lonende stimuli te reageer.

4. Stressors en omgewing

Reaksies op stres is afhanklik van die konteks. Byvoorbeeld, as 'n rot aan 'n stressor blootgestel word, soos tydens kontekstuele vreeskondisionering, sal dit angsagtige gedrag toon wanneer dit na dieselfde omgewingskonteks teruggekeer word.57]. Die effek van 'n stressor op die DA-stelsel wissel aansienlik, afhangende van of dit fisiologiese, sielkundige of 'n skadelike stimulus is. Daar is byvoorbeeld getoon dat 'n enkele skadelike stimulus, soos 'n voetskok gelewer in verdoofde diere, 'n verbygaande afname in DA-neuronvuurtempo veroorsaak [58-60], en in sommige gevalle 'n toename [59,61]. Dit is later aangetoon dat die verbygaande afname in die afvuurtempo van DA-neurone in meerderheid in die mediale gedeelte van die VTA geleë is, maar dat 'n verbygaande opwekking in die laterale gedeelte geleë is.62]. In teenstelling hiermee, wanneer 'n skadelike stimulus herhaaldelik oor 'n vasgestelde tydperk toegedien word, is 'n toestand wat bewys het dat dit DA-vlakke verhoog by post-sinaptiese plekke in rotte wat gedra [63], word 'n verbygaande toename in DA-neuronpopulasie-aktiwiteit geïnduseer. Anders as akute skadelike stimuli, kan hierdie toename voorkom word deur vorige vSub-inaktivering [62]. Wanneer 'n fisiese stres op die wakker rot toegepas word, soos akute of selfbeheersingstres, is daar 'n toename in DA neuronaktiwiteit wat ook omgekeer word deur inaktivering van die vSub [62]. Mikrodialise studies het ook getoon dat DA in die striatum vrygestel word in reaksie op skadelike stressors soos elektriese skok en stertknyp [64]. Daar is getoon dat stres kruissensitiseer met amfetamien, omdat die akute amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese respons, wat gekorreleer is met 'n verhoogde VTA-aktiwiteit [65] en 'n verhoogde DA-vrystelling in die NAc, word verbeter [66] op 'n vSub-afhanklike wyse [62]. Daarom word 'n stres-geïnduseerde hiperdopaminerge toestand gedryf deur die hippokampus, wat bekend is vir sy rol in konteksafhanklikheid [21]. Dit veroorsaak dat die DA-stelsel in 'n hoë-responsiewe toestand geplaas word om die reaksie op 'n stimulus te versterk wanneer dit in 'n aktiverende konteks gelewer word. Daarom, as 'n bedreiging of spesifieke situasie teenwoordig is wat hoë waaksaamheid vereis, sal die vSub die DA-stelsel op 'n hoër vlak van spontane aktiwiteit stel, wat dit meer reaktief maak om die toepaslike reaksie op 'n beduidende stimulus te lewer (Figuur 1b).

Wanneer 'n stressor wat DA-stelselaktivering veroorsaak het, daarna verwyder word, vertoon die stelsel 'n teenoorgestelde reaksie, 'n homeostatiese gebeurtenis waarna verwys word as 'n opponentproses. Volgens hierdie teorie, die eerste keer beskryf deur R. Solomon in 1974 [67], emosies is pare van teenoorgesteldes. Wanneer 'n emosie, soos vrees, ervaar word, sal dit 'n opponerende emosie ontlok, soos verligting (of onttrekking), na 'n tydperk van gewoonte, om uiterste emosies te vermy of te onttrek van 'n dreigende situasie. Met herhaalde stimulasies word die teenstandersemosie sterker, wat die ervaring van die eerste emosie verswak. Alhoewel daar voorgestel is dat akute stres aanhoudende toename in DA-vrystelling in die NAc veroorsaak, het onlangse studies getoon dat 24 uur na akute selfbeheersingstres, die DA-neuronpopulasie-aktiwiteit in die VTA merkbaar verminder word [68]. Daarom word die aanvanklike aktivering van DA-neurone tydens stres gevolg deur 'n depressie van DA-aktiwiteit, parallel met 'n verswakte amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese respons [68]. So 'n volgorde van gebeure sou verwag word om 'n emosionele reaksie te versag. Hierdie effek is ook beskryf na chroniese kouestres, wat 'n afname in die DA-bevolkingsaktiwiteit in die VTA veroorsaak [69], wat aandui dat chroniese stres langdurige veranderinge in die regulering van neuronale aktiwiteit van mesolimbiese DA neurone veroorsaak. Daarom stel die aanvanklike DA-aktiwiteitstoename tydens stres die stelsel voor op daaropvolgende depressie tydens onttrekking. Byvoorbeeld, as die stressor vrees veroorsaak, sal 'n toename in DA-aktiwiteit ontsnapping vergemaklik en 'n vertraagde verswakking sal die ervaring van die primêre emosie verswak as die stressor weer voorkom. Alhoewel die teenstandersprosesteorie lank reeds beskryf is, het die neuronale stroombaan onderliggend aan die DA-aktiwiteitsafname eers onlangs begin om toegelig te word.

5. Die basolaterale amigdala

Die BLA is 'n limbiese struktuur wat vermoedelik 'n emosionele betekenis aan omgewingstimuli toeken deur sensoriese prosesseringsverwante kortikale streke te koppel aan areas wat betrokke is by die produksie van emosionele reaksies [70]. Die belangrikheid van die BLA in die emosionele komponent van die stresreaksie is nou duidelik (vir oorsig, sien [71]). Stresvolle stimuli, soos voetskok of stertknyp, veroorsaak aktivering van die amigdala [72,73], en chroniese sowel as akute stressors verhoog aktiwiteit van BLA neurone [74]. Boonop is sinaptiese plastisiteit binne die amigdala [75] of in die amygdala–nucleus accumbens-baan [76] word ook deur verskillende stressors beïnvloed. Morfologies, chroniese [77] en akuut [78] stres ontlok 'n robuuste toename in ruggraatdigtheid en dendritiese arborisering van BLA stekelrige neurone. Daarbenewens kan stres die aktiwiteit van GABAergiese interneurone in die BLA verminder, wat 'n stres-geïnduseerde verhoogde reaksie op emosionele stimuli voorstel.79]. Die BLA ontvang ook digte noradrenerge afferente van LC neurone, wat geaktiveer word deur stresvolle stimuli [80,81]. Verder, met herhaalde stressors, word die NE-aksies in die amigdala meer opwindend van aard [29].

Daarom is die BLA 'n sterk kandidaat vir die bemiddeling van die interaksies tussen die DA-stelsel en die stres-onttrekkingsreaksie. Inderdaad, die inhibering van noradrenergiese modulasie van die BLA met infusie van die beta-adrenergiese antagonis propranolol voorkom die afname in VTA DA neuronaktiwiteit en die stresgeïnduseerde verswakking van amfetamien lokomotoriese reaksie wat na selfbeheersingstres waargeneem word.68]. BLA-neurone stuur projeksies na verskeie strukture wat bekend is om VTA DA-neuronaktiwiteit te beïnvloed. Dit is inderdaad getoon dat die BLA aan die VP [82] en die rostromediale tegmentale kern [83]. Daarom kan die amigdala VTA-aktiwiteit via 'n komplekse netwerk beïnvloed. Die VP is die hoofuitsetkern wat die voorbrein verbind met die middelbreinbeloningkring. Onlangse studies het getoon dat die effek van BLA-manipulasie op DA-aktiwiteit na chroniese ligte stres (CMS) onderdruk kan word deur inaktivering van die VP [84], wat daarop dui dat die afname van DA-aktiwiteit tydens stresonttrekking bemiddel word via die amygdala-pallidale pad. Daarom, tydens onttrekking van volgehoue ​​stres, sal hiperaktiwiteit van die BLA DA neurone via die VP inhibeer, wat die impak van daaropvolgende gedragsrelevante stimuli verminder (Figuur 1c).

Daarom oefen die ventrale hippokampus en die BLA ekwivalente, maar teenoorgestelde modulatoriese effekte uit op VTA DA-neuronvuur en op gedragsreaksie op amfetamien. Die DA-stelsel word kragtig gereguleer deur die integrasie van duidelike kontekstuele, emosionele en gedrags-opvallende stimuli, en die uitset van die DA-neurone verskaf 'n kritiese terugvoer aan hierdie stelsels (veral die NAc) wat doelgerigte gedrag reguleer. Interessant genoeg is dit onlangs getoon dat die infralimbiese prefrontale korteks 'n tweerigtingbeheer uitoefen oor DA-neuronpopulasieaktiwiteit in die VTA [85] via die BLA en die ventrale hippokampus, wat 'n kortikale regulering van stresgeïnduseerde veranderinge in DA-aktiwiteit voorstel. Daarom stel die balans binne hierdie stroombaan 'n organisme in staat om by sy omgewing aan te pas (Figuur 1) en omgekeerd kan ontwrigting van hierdie balans lei tot wanaangepaste reaksies.

6. Patologiese stresreaksie en psigiatriese versteurings

Soos vroeër hersien, kan stressors 'n akute aktivering van die DA-stelsel veroorsaak wat deur die ventrale hippocampale kring bemiddel word, gevolg deur 'n onttrekkingsreaksie met 'n afname in die DA-stelselaktiwiteit wat deur die amygdala gedryf word. As hierdie normale akute stresreaksie egter verleng word, kan dit tot patologiese gevolge lei. Inderdaad, die nadelige gevolge van chroniese stres sal waarskynlik verskeie psigiatriese toestande onderlê.

(a) Stres en depressie

Anhedonia, of verlies aan belangstelling of plesier vir normaal lonende gebeure, is 'n hoof simptoom van baie neuropsigiatriese versteurings, insluitend MDD. Alhoewel depressie histories geassosieer is met serotonien gebaseer op antidepressante dwelmaksies, het basiese wetenskaplike ondersoeke konsekwent anhedonia aan ontwrigtings in die DA-stelsel gekoppel [86]. Inderdaad, by knaagdiere, lei letsels van die DA-stelsel tot verswakking van breinstimulasie beloningsgedrag [87], en DA blokkade met dopamien D2 reseptor antagoniste ontwrig gekondisioneerde beloning assosiasie [88], wat albei lei tot anhedoniese toestande. By pasiënte met Parkinson se siekte dui farmakologiese data daarop dat benewens die verlies van die nigrostriatale DA-stelsel, ook degenerasie van die mesolimbiese DA-stelsel voorkom [89], wat kan lei tot anhedonie [90]. Daarbenewens verlig behandeling van Parkinson se siekte met DA-reseptoragoniste soos pramipexole of l-DOPA anhedonia simptome [87]. Dit stem ooreen met dieremodelle wat ondersteun dat anhedonia 'n komplikasie van Parkinson se siekte is [87]. Die DA-stelsel word geassosieer met beloningsvoorspelling [9] en motivering [91], en daar word veronderstel dat DA nodig is vir die toeken van aansporingsopmerklikheid aan motiverende stimuli, wat die persepsie van 'n beloning omskep in 'n verlangde aansporing [10]. Dit stem ooreen met die ontwrigting van die motivering om aangename ervarings te soek wat beskryf word by individue wat met MDD gediagnoseer is [92].

Die onvoorspelbare CMS-model, ontwikkel deur Paul Willner en medewerkers in die 1980's [93], is 'n bekragtigde diermodel van menslike depressie [94]. Hierdie model bestaan ​​uit herhaalde blootstelling aan 'n reeks verskillende en onvoorspelbare ligte stressors oor 'n volgehoue ​​tydperk, wat angs, wanhoop en anhedonia by knaagdiere veroorsaak (vir oorsig, sien95]). Aktivering van VTA DA neurone in rotte wat aan CMS blootgestel is, kan rotte red met hierdie stres-geïnduseerde depressie-agtige fenotipe [96], veral soos beoordeel deur sukrosevoorkeur, wat 'n erkende aanduiding is van anhedonia by knaagdiere [97]. Boonop kan inhibisie van VTA DA neurone akuut veelvuldige depressie-agtige gedrag veroorsaak [96]. Deur dieselfde model te gebruik, het ons laboratorium getoon dat rotte wat aan CMS blootgestel is, 'n toename in onbeweeglikheid toon in die gedragswanhoop-gedwonge swemtoets, en 'n aansienlike afname in DA-neuronpopulasie-aktiwiteit [84]. Hierdie afname word herstel deur óf die BLA óf die VP te deaktiveer. Boonop verminder aktivering van die BLA in nie-gestreste rotte DA-neuronpopulasie-aktiwiteit, soortgelyk aan wat beskryf is in CMS-rotte - 'n toestand wat ook omgekeer word deur die VP te blokkeer [84]. Dit dui daarop dat in depressie die afname in DA-aktiwiteit deur die BLA–VP-pad bemiddel word. Daar moet kennis geneem word dat VP neurone mono- en polisinaptiese projeksies van die BLA ontvang [98], en daarom kan die effek op DA-neurone direk wees of intermediêre glutamatergiese streke behels. Die BLA ontvang digte projeksies van die infralimbiese PFC (ilPFC). Die ilPFC is die knaagdier homoloog van Brodmann area (BA) 25, 'n streek wat bekend is dat dit by mense geaktiveer word deur akute hartseer [99] en is hiperaktief in depressie [99]. Inderdaad, terapeutiese intervensies wat effektief is in die behandeling van MDD by mense herstel aktiwiteit in BA25 [100]. Ons het gevind dat in CMS rotte, farmakologiese inaktivering van die ilPFC lei tot disinhibisie van die DA-stelsel, wat VTA DA-neuronpopulasie-aktiwiteit herstel tot 'n vlak wat vergelykbaar is met nie-gestreste diere [101]. Daar word nou algemeen beskou dat MDD 'n stelselvlakversteuring is wat geïntegreerde weë beïnvloed wat uitgesoekte kortikale, subkortikale en limbiese strukture verbind [102,103]. Daarom is hiperaktiwiteit van die ilPFC/BA25, wat hiperaktief is in MDD by mense [104] en in CMS knaagdiere, veroorsaak inhibisie van VTA DA neuronaktiwiteit via die BLA–VP-weg (Figuur 2).

Figuur 2. 

Afferente regulering van die dopamienstelsel. (a) In ’n normale situasie lei ’n balans tussen die ilPFC → BLA → VP en die vSub → NAc → VP-kring tot ongeveer die helfte van die DA-neurone wat spontaan afvuur. (b) Hiperaktiwiteit van die ilPFC in ernstige depressiewe versteurings (MDD) lei tot aktivering van die BLA, wat die inhiberende invloed van die VP op die ventrale tegmentale area versterk, wat 'n wanbalans tussen die twee stroombane veroorsaak, met die gevolg dat 'n groot, onbestrede afname van DA-bevolkingsaktiwiteit, wat voorgestel word om anhedonia te onderlê.

Daarom is daar 'n balans tussen twee afsonderlike stroombane wat DA-neuronresponsiwiteit aktiveer of verswak: die ilPFC → BLA → VP inhibeer die DA-stelsel [84,101], terwyl die vSub → NAc → VP die DA-stelsel aktiveer [54,55]. Dit is getoon dat akute (voetskokke) en herhaalde/volgehoue ​​(selfbeheersing) stres die vSub [24,25,62], wat 'n toename in DA-neuronbevolkingsaktiwiteit veroorsaak [62]. Die gevolg van stres op die DA-stelsel kan dus verband hou met die voorspelbare of onvoorspelbare aard daarvan [105,106]. Die CMS is 'n onvoorspelbare prosedure wat altyd lei tot depressiewe- en angsagtige gedrag [107], maar voorspelbare CMS soos herhaalde selfbeheersingstres oor 'n lang tydperk lei tot hippokampale aktivering, moontlik via NE [68], wat op sy beurt DA-neuronvuur aktiveer. Boonop toon diere gekondisioneerde plekvoorkeur vir 'n konteks wat voorheen met voorspelbare skokke gepaard is met die een wat met dieselfde intense onvoorspelbares gepaard is [108]. By mense is die onvermoë om 'n stresvolle gebeurtenis te beheer voorgestel om by te dra tot depressie. By diere is dit bekend dat onontkombare stres tot aangeleerde hulpeloosheid lei, en dit is 'n goed gevestigde model van gedragsdepressie. Ongeveer die helfte van diere wat aan onbeheerbare stres blootgestel is, het aangeleerde hulpeloosheid ontwikkel (dws 'n verminderde geneigdheid om daaropvolgende stressors te ontsnap) [109]. Die ander helfte, wat nie aangeleerde hulpeloosheid toon nie, kan dus alternatiewe aanpassings ondergaan het wat hulle beskerm teen die nadelige gevolge van onafwendbare stres. Dit is onlangs getoon dat rotte wat hulpeloosheid toon 'n afname in VTA DA bevolkingsaktiwiteit het, veral in die mediale streke, terwyl nie-hulpelose diere DA-aktiwiteit het wat vergelykbaar is met kontrolediere ondanks die feit dat hulle dieselfde aantal skokke ontvang [110]. Dit stem ooreen met 'n vorige studie wat toon dat chroniese stres selektief DA-neuronbevolkingsaktiwiteit in die mediale en sentrale spore van die VTA verminder.111]. Boonop toon diere wat hulpeloosheidsgedrag toon dopamienuitputting in die caudate nucleus en nucleus accumbens, in ooreenstemming met veranderde dopamienfunksionering van die mesolimbiese pad in hierdie model [112]. In die geleerde hulpeloosheid-model, ontwrigting van sinaptiese plastisiteit in die vSub-NAc-weg, wat DA-afhanklik is [113,114], stel voor dat met onvoorspelbare stressors die vSub → NAc → VP-kring verswak word, terwyl dit geaktiveer word met voorspelbare stressors. Verder, ketamien, 'n NMDA-antagonis en 'n nuwe vinnigwerkende antidepressant [115], is getoon om die vermindering in DA-stelselaktiwiteit om te keer en LTP in die vSub-NAc-pad te herstel [110], vermoedelik deur die vinnige induksie van sinaptiese proteïene in die hippokampus [116], en die stres-geïnduseerde afname in ruggraatdigtheid omkeer [117].

(b) Stres en verslawing

Daar is aansienlike bewyse dat 'n beduidende verband bestaan ​​tussen akute of chroniese stres en die motivering om verslawende middels te misbruik (vir oorsig, sien [4,118]). Blywende toenames in HPA-asfunksie is aangemeld met die chroniese gebruik van psigostimulante soos kokaïen [119], wat die mesolimbiese DA-stelsel aktiveer. Inderdaad, akute toediening van psigostimulante soos kokaïen of amfetamien verhoog mesolimbiese DA [120], maar chroniese gebruik en akute onttrekking reguleer die mesolimbiese DA-weg, wat lei tot afnames in basale DA-vlakke [121]. By mense het beeldingstudies getoon dat daar 'n vermindering van DA-oordrag in die ventrale striatum en die frontale korteks is by chroniese kokaïengebruikers tydens akute en langdurige onttrekking.122], en ontwrigting van sinaptiese plastisiteit in die VTA en die NAc is getoon na akute en chroniese kokaïentoediening [123,124]. Akute toediening van psigostimulante aktiveer ook breinstresstelsels soos die HPA-as, wat lei tot toenames in plasma ACTH en kortikosteroon [125]. Prikkelbaarheid, angs en emosionele nood is algemeen tydens vroeë onthouding van psigostimulante [126]. Hierdie negatiewe affektiewe toestand is beskryf na chroniese gebruik, en parallel met ontwrigtings in die stresreaksie en die DA-stelsels (vir oorsig, sien [127]). Volgens die opponent proses teorie van motivering [128], word die positiewe emosie wat deur die versterkende eienskappe van 'n geneesmiddel veroorsaak word, gevolg deur sekondêre kompenserende anhedoniese prosesse wat teenoorgesteld van aard is en langer in duur is in vergelyking met die aanvanklike emosie. Daarom, na chroniese gebruik, heers die negatiewe affektiewe toestand tydens onttrekking, wat die verslaafde individu in 'n negatiewe affektiewe toestand laat (vir oorsig, sien [129]), verhoog die risiko van terugval selfs na uitgerekte tydperke. Hierdie negatiewe toestand is slegs na chroniese dwelmgebruik waargeneem; min studies het gefokus op die onttrekking-negatiewe fase na akute geneesmiddelinspuiting. Dit is egter onlangs getoon dat 'n akute inspuiting van amfetamien 'n daaropvolgende afname in DA-neuronpopulasieaktiwiteit 18 uur na die inspuiting veroorsaak, met hierdie afname wat tot 72 uur duur [130]. Boonop herstel óf ketamientoediening óf BLA-inaktivering die afname in DA neuronaktiwiteit [130], wat daarop dui dat hiperaktiwiteit in die ilPFC → BLA → VP-kring, soos waargeneem in MDD-modelle, verantwoordelik kan wees vir die negatiewe onttrekkingstoestand wat die risiko van terugval verhoog selfs na 'n akute inspuiting van 'n psigostimulant. Daarom sal die duur van die negatiewe affektiewe toestand tydens onttrekking waarskynlik verband hou met die duur van DA-stelselaktivering. Inderdaad, hierdie resultate dui daarop dat chroniese dwelmgebruik 'n langdurige risiko van terugval behoort te veroorsaak, waarskynlik as gevolg van 'n langdurige afname in DA-neuronaktiwiteit na onttrekking, terwyl akute dwelmgebruik, wat ook 'n afname in DA-neuronaktiwiteit veroorsaak, verantwoordelik kan wees vir 'n korter onttrekking, maar sal waarskynlik 'n dwelm-naïewe individu dryf om bykomende dosisse van die dwelm te neem.

Om beter te verstaan ​​hoe dwelmtoediening 'n negatiewe affektiewe toestand kan veroorsaak en die risiko van dwelm-terugval en dwelm-soekende gedrag kan verhoog, is dit dus van kardinale belang om die patofisiologiese ontwrigtings in die verskillende stroombane wat die DA-stelsel moduleer, stres-BLA-bane en die stres te verstaan. -vSub-stelselkring.

7. Gevolgtrekking

Die DA-stelsel kan verskillende rolle speel in stres en psigiatriese versteurings. Inderdaad, stres-geïnduseerde hiperaktiwiteit in die ventrale hippokampus kan VTA DA neuronaktiwiteit aktiveer via 'n vSub → NAc inhibisie van die VP, wat lei tot 'n disinhibisie van VTA DA neurone. Na stresonttrekking is daar egter 'n langdurige kompenserende afname in DA-neuronaktiwiteit via 'n ilPFC-BLA-opwekking van die VP, wat lei tot verswakking van DA-neuronaktiwiteit. Daarom, alhoewel die DA-stelsel die basis van 'n aantal psigiatriese versteurings kan vorm, is die patologie meer geneig om te ontstaan ​​in die afferente strukture wat die DA-neurone disreguleer. Daarom sal 'n terapeutiese fokus op die herstel van normale funksie in hierdie streke waarskynlik meer effektief wees as om die DA-stelsel direk te manipuleer.

Befondsingsverklaring

Hierdie werk is ondersteun deur 'n Young Investigator-toekenning van NARSAD—Die Brein- en Gedragsnavorsingstigting (PB) en die Verenigde State se Openbare Gesondheidsdiens-toekenning nr. MH057440, MH101180 en DA036328 (AAG)

Mededingende belangstelling

Dr Belujon rapporteer geen mededingende belange nie. Dr Grace het fondse ontvang van Johnson en Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche en Asubio.

  • Ontvang Oktober 13, 2014.
  • Aanvaar Februarie 23, 2015.

Verwysings

  1. ↵
    1. Pakkie K,
    2. Palkovits M

    . 2001 Stressor-spesifisiteit van sentrale neuro-endokriene reaksies: implikasies vir stresverwante versteurings. Endocr. Op 22, 502-548. (doi:10.1210/edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Patroon en tydsverloop van onmiddellike vroeë geenuitdrukking in rotbrein na akute stres. Neurowetenskap 64, 477-505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stres en versteurings van die stresstelsel. Nat. Ds. Endokrinol. 5, 374-381. (doi:10.1038/nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hippokampus, amigdala en stres: interaksiestelsels wat vatbaarheid vir verslawing beïnvloed. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114-121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stres en depressie. Annu. Eerw. Clin. Psychol. 1, 293-319. (doi:10.1146/annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 Ontwikkelingspatologie, dopamien, stres en skisofrenie. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207-213. (doi:10.1016/j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Funksionele subgroepe van serotonergiese neurone: implikasies vir beheer van die hipotalamus-pituïtêre-bynier-as. J. Neuroendocrinol. 14, 911-923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Brein dopamien en beloning. Annu. Eerw. Psychol. 40, 191-225. (doi:10.1146/annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Dopamienneurone en hul rol in beloningsmeganismes. Kur. Opin. Neurobiol. 7, 191-197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Wat is die rol van dopamien in beloning: hedoniese impak, beloonleer of aansporing opvallend? Brein Res. Brein Res. Op 28, 309-369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Neefs MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Gedragsfunksies van nucleus accumbens dopamien: empiriese en konseptuele probleme met die anhedonia-hipotese. Neurosci. Biobehav. Op 21, 341-359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Goud PW

    . 2002 Regulerende rol van glukokortikoïede en glukokortikoïed reseptor mRNA vlakke op tyrosine hidroksilase geen uitdrukking in die locus coeruleus tydens herhaalde immobilisasie stres. Brein Res. 943, 216-223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Verhoogde transkripsie van die tyrosienhidroksilase geen in individuele locus coeruleus neurone na voetskokstres. Neurowetenskap 101, 131-139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Sosiale stres by hamsters: nederlaag aktiveer spesifieke neurokringe binne die brein. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Differensiële effek van stres op in vivo dopamien vrystelling in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale korteks. J. Neurochem. 52, 1655-1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Verhoogde omset van norepinefrien in die rot serebrale korteks tydens stres: rol van die locus coeruleus. Neuro Farmacologie 12, 933-938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Eksitatoriese invloed van die locus coeruleus in hipotalamus-pituïtêre-bynier-as reaksies op stres. J. Neuroendocrinol. 11, 361-369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Kortikotropien-vrystellende faktor produseer vreesversterkende en gedragsaktiverende effekte na infusie in die locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan ONS

    . 1997 Neurokring van stres: sentrale beheer van die hipotalamo-pituïtêre-bynier-as. Neigings Neurosci. 20, 78-84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Verag L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Gekwantifiseerde verspreiding van die noradrenalien-innervering in die hippokampus van volwasse rot. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Wat doen die hippokampus regtig? Behav. Brein Res. 71, 1-10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 Rol van gekondisioneerde kontekstuele stimuli in die herstel van uitgedoofde vrees. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Proses. 5, 368-378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Liggaam BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Stresintegrasie na akute en chroniese roofdierstres: differensiële aktivering van sentrale streskringe en sensitisering van die hipotalamo-pituïtêre-bynier-as. endokrinologie 144, 5249-5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Aktivering en inhibisie van neurone in die hippocampale ventrale subikulum deur norepinefrien en locus coeruleus stimulasie. Neuropsigofarmakologie 38, 285-292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Voetskok-geïnduseerde reaksies in ventrale subikulum neurone word bemiddel deur locus coeruleus noradrenergiese afferente. EUR. Neuropsychopharmacol. 23, 1320-1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Rol van die ventrale subikulum in stresintegrasie. Behav. Brein Res. 174, 215-224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Jong SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Onmiddellik-vroeë geenuitdrukking in die amigdala na voetskokstres en kontekstuele vreeskondisionering. Brein Res. 796, 132-142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 Norepinefrienvrystelling in die amigdala in reaksie op voetskokstimulasie. Neurobiol. Leer. Mem. 66, 253-257. (doi:10.1006/nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Noradrenergiese modulasie van basolaterale amygdala neuronale aktiwiteit: opponerende invloede van alfa-2 en beta reseptor aktivering. J. Neurosci. 27, 12 358-12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminerasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012 Stres lei tot kontrasterende effekte op die vlakke van brein-afgeleide neurotrofiese faktor in die hippokampus en amygdala. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Morfologiese veranderinge in dendritiese stekels wat verband hou met langtermyn sinaptiese plastisiteit. Annu. Ds. Neurosci. 24, 1071-1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. die Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Stres-geïnduseerde verbetering van muis amygdalar sinaptiese plastisiteit hang af van glukokortikoïed en ss-adrenergiese aktiwiteit. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Selektiewe aktivering van mesokortikale DA-stelsel deur stres. Aard 263, 242-244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 Noradrenergiese innervering van die dorsale mediale prefrontale korteks moduleer hipotalamo-pituïtêre-adrenale reaksies op akute emosionele stres. J. Neurosci. 28, 5806-5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Blootstelling aan akute stres blokkeer die induksie van langtermyn potensiasie van die amygdala-prefrontale korteksbaan in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 'n Subpopulasie van neurone in die mediale prefrontale korteks kodeer emosionele leer met bars- en frekwensiekodes deur 'n dopamien D4-reseptor-afhanklike basolaterale amygdala-invoer. J. Neurosci. 25, 6066-6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Die rol van stres in dwelm self-administrasie. Neigings Pharmacol. Sci. 19, 67-74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H

    . 1992 Neonatale letsels van die ventrale tegmentale area beïnvloed monoaminergiese reaksies op stres in die mediale prefrontale korteks en ander dopamienprojeksiegebiede in volwassenheid. Brein Res. 596, 169-182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Fasiese versus toniese dopamienvrystelling en die modulasie van dopamienstelselresponsiwiteit: 'n hipotese vir die etiologie van skisofrenie. Neurowetenskap 41, 1-24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Gaan na Y,
    4. Lodge DJ

    . 2007 Regulering van die afvuur van dopaminerge neurone en beheer van doelgerigte gedrag. Neigings Neurosci. 30, 220-227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Die beheer van vuurpatroon in nigrale dopamienneurone: enkelpuntvuur. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Ash B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 Afferente modulasie van dopamienneuronvuur reguleer differensieel toniese en fasiese dopamienoordrag. Nat. Neurosci. 6, 968-973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Intrasellulêre en ekstrasellulêre elektrofisiologie van nigrale dopaminerge neurone. 1. Identifikasie en karakterisering. Neurowetenskap 10, 301-315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Die beheer van afvuurpatroon in nigrale dopamienneurone: uitbarstingsvuur. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Die laterodorsale tegmentum is noodsaaklik vir uitbarsting van dopamienneurone in die ventrale tegmentale area. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 103, 5167-5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Voorspellende beloningsein van dopamienneurone. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Dopamienselle reageer op voorspelde gebeure tydens klassieke kondisionering: bewyse vir geskiktheidsspore in die beloningsleernetwerk. J. Neurosci. 25, 6235-6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Haai J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 Reaksie van dopaminerge neurone in kat op ouditiewe stimuli wat oor die slaap-wakker siklus aangebied word. Brein Res. 277, 150-154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Haai J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . 2002 Afvuurmodusse van middelbrein dopamienselle in die vry bewegende rot. Neurowetenskap 114, 475-492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990 Narkose-invloede op die basale aktiwiteit en farmakologiese responsiwiteit van nigrostriatale dopamienneurone. Sinaps 6, 207-209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommet E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Hoe visuele stimuli dopaminerge neurone met kort latensie aktiveer. Wetenskap 307, 1476-1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 Iontoforeties toegediende middels wat op die N-metiel-D-aspartaatreseptor optree, moduleer uitbarsting in A9 dopamienneurone in die rot. Sinaps 10, 131-140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA-reseptorantagonisme in die ventrale tegmentale area belemmer die verkryging van beloningsverwante leer. Behav. Brein Res. 197, 442-449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Die hippokampus moduleer dopamienneuronresponsiwiteit deur die intensiteit van fasiese neuronaktivering te reguleer. Neuropsigofarmakologie 31, 1356-1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 Glutamatergiese afferente van die hippokampus na die nucleus accumbens reguleer aktiwiteit van dopamienneurone in die ventrale tegmentale area. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 Spanningafhanklike blok deur Mg2+ van NMDA-reaksies in rugmurgneurone. Aard 309, 261-263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontekstuele vrees, gestaltherinneringe en die hippokampus. Behav. Brein Res. 110, 73-81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Paradoksale GABA-opwekking van nigrale dopaminergiese selle: indirekte bemiddeling deur reticulata-inhiberende neurone. EUR. J. Pharmacol. 59, 211-218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Romo R

    . 1987 Reaksies van nigrostriatale dopamienneurone op hoë-intensiteit somatosensoriese stimulasie in die verdoofde aap. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Jonglose MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Eenvormige inhibisie van dopamienneurone in die ventrale tegmentale area deur aversiewe stimuli. Wetenskap 303, 2040-2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Onlose MA

    . 2009 Fasiese opwekking van dopamienneurone in ventrale VTA deur skadelike stimuli. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 106, 4894-4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Aversiewe stimuli verander ventrale tegmentale area dopamienneuronaktiwiteit via 'n algemene aksie in die ventrale hippokampus. J. Neurosci. 31, 4280-4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    . 1995 Gekondisioneerde dopamienvrystelling: afhanklikheid van N-metiel-D-aspartaatreseptore. Neurowetenskap 67, 57-63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Hoër en langer stres-geïnduseerde toename in dopamienkonsentrasies in die nucleus accumbens van diere wat geneig is tot amfetamien self-administrasie: 'n mikrodialise studie. Brein Res. 602, 169-174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008 Amfetamienaktivering van hippokampale dryfkrag van mesolimbiese dopamienneurone: 'n meganisme van gedragsensitisering. J. Neurosci. 28, 7876-7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Kanselleer LM

    . 2007 'n Glutamaat-dopamien-interaksie in die aanhoudende verbeterde reaksie op amfetamien in nucleus accumbens kern, maar nie dop nie na 'n enkele beperkingstres. Neuropsigofarmakologie 32, 682-692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Salomo RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 'n Opponent-proses teorie van motivering. I. Temporele dinamika van affek. Psychol. Op 81, 119-145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala beta-noradrenergiese reseptore moduleer vertraagde afregulering van dopamienaktiwiteit na selfbeheersing. J. Neurosci. 33, 1441-1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Chroniese koue stres verminder die spontane aktiwiteit van ventrale tegmentale dopamienneurone. Neuropsigofarmakologie 24, 410-419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Die bydrae van die amigdala tot normale en abnormale emosionele toestande. Neigings Neurosci. 16, 328-333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stres, geheue en die amigdala. Nat. Ds. Neurosci. 10, 423-433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Akute en chroniese haloperidolbehandeling: vergelyking van effekte op nigrale dopaminergiese selaktiwiteit. Life Sci. 23, 1715-1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Opponerende invloed van basolaterale amygdala en voetskokstimulasie op neurone van die sentrale amygdala. Biol. Psigiatrie 59, 801-811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Anxiogeniese modulasie van spontane en ontlokte neuronale aktiwiteit in die basolaterale amygdala. Neurowetenskap 163, 1069-1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Diamant D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Effekte van onvermydelike stres op LTP in die amygdala teenoor die dentate gyrus van vrygedraende rotte. EUR. J. Neurosci. 19, 1887-1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Heterogene verwerking van amygdala en hippocampale insette in die rostrale en caudale substreke van die nucleus accumbens. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301-1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Stresduur moduleer die tydruimtelike patrone van ruggraatvorming in die basolaterale amigdala. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 102, 9371-9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 Vrees-uitsterwingstekorte na akute stres assosieer met verhoogde ruggraatdigtheid en dendritiese terugtrekking in basolaterale amygdala-neurone. EUR. J. Neurosci. 38, 2611-2620. (doi:10.1111/ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Post RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigine verminder spontane en ontlokte GABAA-reseptor-gemedieerde sinaptiese oordrag in die basolaterale amygdala: implikasies vir die uitwerking daarvan in beslaglegging en affektiewe versteurings. Neuro Farmacologie 42, 522-529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 Ontlading van noradrenerge locus coeruleus neurone in gedragende rotte en ape dui op 'n rol in waaksaamheid. Prog. Brein Res. 88, 501-520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Rol van breinnorepinefrien in die gedragsreaksie op stres. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psigiatrie 29, 1214-1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 Reaksie van ventrale pallidale neurone op amygdala-stimulasie en die modulasie daarvan deur dopamienprojeksies na nucleus accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 Die mesopontine rostromediale tegmentale kern: 'n integrerende modulator van die beloningstelsel. Basale Ganglia 1, 191-200. (doi:10.1016/j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala-ventrale pallidum-weg verminder dopamienaktiwiteit na chroniese ligte stres by rotte. Biol. Psigiatrie 76, 223-230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Die infralimbiese korteks moduleer tweerigting mesolimbiese dopamienneuronaktiwiteit via verskillende neurale weë. J. Neurosci. 33, 16 865-16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Wise RA

    . 2008 Dopamien en beloning: die anhedonia-hipotese 30 jaar later. Neurotox. Res. 14, 169-183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 'n Ondersoek van parkinsoniese versus anhedonia-bydraes tot selfstimulasie-afwykings wat deur dopamiendisfunksie veroorsaak word. Behav. Brein Res. 22, 117-125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidol verswak lonende en aversief gekondisioneerde onderdrukking van sakkarienoplossing-inname: herevaluering van die anhedonia-hipotese van dopamienblokkering. Behav. Neurosci. 116, 646-650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Is die mesokortikale dopaminergiese stelsel betrokke by Parkinson-siekte? Neurologie 30, 1326-1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Die neurobiologiese substrate van depressie in Parkinson se siekte: 'n hipotese. Kan. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105–107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamien en die regulering van inspanning in voedselsoekende gedrag: implikasies vir studies van natuurlike motivering, psigiatrie en dwelmmisbruik. J. Pharmacol. Exp. En daar. 305, 1-8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Die neurobiologie van anhedonia en ander beloningsverwante tekorte. Neigings Neurosci. 35, 68-77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Towell A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muskaat R

    . 1987 Vermindering van sukrosevoorkeur deur chroniese onvoorspelbare ligte stres, en die herstel daarvan deur 'n trisikliese antidepressant. Psigofarmakologie 93, 358-364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Neurobiologie van chroniese ligte stres: parallelle met ernstige depressie. Neurosci. Biobehav. Op 36, 2085-2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Geldigheid, betroubaarheid en bruikbaarheid van die chroniese ligte stresmodel van depressie: 'n 10-jaar hersiening en evaluering. Psigofarmakologie 134, 319-329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    2013 Dopamienneurone moduleer neurale enkodering en uitdrukking van depressieverwante gedrag. Aard 493, 537-541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Dieremodel van depressie: farmakologiese sensitiwiteit van 'n hedoniese tekort. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965-968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Aktivering van dopaminerge neurone moduleer ventrale pallidale response wat deur amygdala-stimulasie opgewek word. Neurowetenskap 62, 1103-1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Wederkerige limbiese-kortikale funksie en negatiewe bui: konvergerende PET-bevindinge in depressie en normale hartseer. Am. J. Psigiatrie 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely HY,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Diep breinstimulasie vir behandelingsweerstandige depressie. Neuron 45, 651-660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbiese prefrontale korteksmodulasie van dopaminerge stelselfunksie in chroniese ligte stresmodel van depressie. Washington, DC: Vereniging vir Neurowetenskap.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Goud SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Neurobiologie van depressie. Neuron 34, 13-25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 Depressie: opkomende insigte uit neurobiologie. Br. Med. Bul. 57, 61-79. (doi:10.1093/bmb/57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Modulering van disfunksionele limbiese-kortikale stroombane in depressie: na die ontwikkeling van breingebaseerde algoritmes vir diagnose en geoptimaliseerde behandeling. Br. Med. Bul. 65, 193-207. (doi:10.1093/bmb/65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Voorspelbare en onvoorspelbare skok: gedragsmaatreëls van afkeer en fisiologiese maatstawwe van stres. Psychol. Bul. 96, 45-71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    . 2005 Stres, depressie en anhedonia: voorbehoude rakende dieremodelle. Neurosci. Biobehav. Op 29, 525-546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 Die geldigheid van diermodelle van geneigdheid tot depressie. Behav. Pharmacol. 13, 169-188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Voorspelbaar versus. onvoorspelbare skok: voorkeurgedrag en maagsweer. Physiol. Behav. 9, 693-698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Klein F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 Serotonergiese modulasie van aangeleerde hulpeloosheid. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538-541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Herstel van buibalans in depressie: ketamien keer 'n tekort in dopamienafhanklike sinaptiese plastisiteit om. Biol. Psigiatrie 76, 927-936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Verskillende stressors produseer opwekking of inhibisie van mesolimbiese dopamienneuronaktiwiteit: reaksieverandering deur stresvoorblootstelling. EUR. J. Neurosci. 35, 1312-1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Die rol van dopamien in die patofisiologie van depressie. Boog. Gen. Psychiatrie 64, 327-337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Kritiese rol van die prefrontale korteks in die regulering van hippokampus-accumbens inligtingvloei. J. Neurosci. 28, 9797-9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Modulasie van hippocampale en amygdalar-opgewekte aktiwiteit van nucleus accumbens neurone deur dopamien: sellulêre meganismes van insetkeuse. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Amelie R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 'n gerandomiseerde proef van 'n N-metiel-D-aspartaat-antagonis in behandelingsweerstandige ernstige depressie. Boog. Gen. Psychiatrie 63, 856-864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Chroniese toediening van ketamien ontlok antidepressant-agtige effekte by rotte sonder om hippocampale brein-afgeleide neurotrofiese faktor proteïenvlakke te beïnvloed. Basiese Kliniek. Pharmacol. Toxicol. 103, 502-506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Seun H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Glutamaat N-metiel-d-aspartaat reseptor antagoniste keer vinnig gedrags- en sinaptiese tekorte wat veroorsaak word deur chroniese stresblootstelling om. Biol. Psigiatrie 69, 754-761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Hoe verhoog stres die risiko van dwelmmisbruik en terugval? Psigofarmakologie 158, 343-359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Monoamienbemiddeling van kokaïen-geïnduseerde hipotalamo-pituïtêre-adrenale aktivering. J. Pharmacol. Exp. En daar. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamien en dwelmverslawing: die nucleus accumbens dopverbinding. Neuro Farmacologie 47 (Suppl. 1), 227–241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Justisie JB Jr.

    . 1991 Basale ekstrasellulêre dopamien word verminder in die rotnucleus accumbens tydens onthouding van chroniese kokaïen. Sinaps 9, 60-65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Verminderde striatale dopaminergiese responsiwiteit in ontgiftigde kokaïenafhanklike vakke. Aard 386, 830-833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Kreton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 Kokaïen-ontlokte sinaptiese plastisiteit: volharding in die VTA veroorsaak aanpassings in die NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hoop BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Dwelmverslawing: 'n model vir die molekulêre basis van neurale plastisiteit. Neuron 11, 995-1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Effekte van binneaarse kokaïen op plasma kortisol en prolaktien in menslike kokaïen misbruikers. Biol. Psigiatrie 38, 751-755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Raadslid CR,
    4. Kampman K

    . 1999 Kokaïenonthouding simptomatologie en behandelingsuitputting. J. Subst. Misbruik Behandel. 16, 129-135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stres, wanregulering van dwelmbeloningsweë en die oorgang na dwelmafhanklikheid. Am. J. Psigiatrie 164, 1149-1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Salomo RL

    . 1980 Die opponent-prosesteorie van verworwe motivering: die koste van plesier en die voordele van pyn. Am. Psychol. 35, 691-712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 Resensie. Neurobiologiese meganismes vir opponent motiveringsprosesse in verslawing. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113-3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Afname in dopamienneuronaktiwiteit na akute amfetamienonttrekking word bemiddel deur die BLA en omgekeer deur ketamien. Washington, DC: Vereniging vir Neurowetenskap.