Die rol van CRF en CRF-verwante peptiede in die Donker Kant van Verslawing (2014)

Brein Res. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC Feb 16, 2011.

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

Abstract

Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deur 'n dwang om dwelms te soek en te neem, die ontwikkeling van afhanklikheid en die manifestasie van 'n negatiewe emosionele toestand wanneer die geneesmiddel verwyder word. Aktivering van breinstresstelsels word veronderstel om 'n sleutelelement van die negatiewe emosionele toestand te wees wat deur afhanklikheid geproduseer word, wat dwelmnavorsing dmv negatiewe versterkingsmeganismes bestuur, gedefinieer as die "donker kant" van verslawing. Die fokus van die huidige resensie is op die rol van kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) en CRF-verwante peptiede in die donker kant van verslawing. CRF is 'n belangrike bemiddelaar van die hormonale, outonome en gedragsresponse van stressors. Klem word geplaas op die rol van CRF in ekstrahypothalamastelsels in die verlengde amygdala, insluitende die sentrale kern van die amygdala, bedkern van die stria terminus, en 'n oorgangsgebied in die dop van die nukleusakkalans, in die donker kant van verslawing. Die urokortien / CRF2 Stelsels is minder ondersoek, maar resultate dui op hul rol in die neuro-aanpassing wat verband hou met chroniese dwelmgebruik, soms in teenstelling met die gevolge wat deur die CRF geproduseer word.1 reseptor. Beklemtoonde bewyse argumenteer dat die CRF-stresstelsel, insluitende die aktivering van die hipotalamus-pituïtêre adrenale as, 'n sleutelrol speel in die oorgang na afhanklikheid en die handhawing van afhanklikheid sodra dit geïnisieer word. Om die rol van die CRF-stelsels in verslawing te verstaan, bied nie net insig in die neurobiologie van die donker kant van verslawing nie, maar bied ook nuwe teikens vir die identifisering van kwesbaarheid vir verslawing en die behandeling van verslawing.

Konseptuele Raamwerk: Verslawing, Stres, en die Donkerkant

Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende siekte wat gekenmerk word deuri) dwang om die dwelm te soek en te neem, (ii) verlies van beheer in beperkende inname, en (iii) die opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. dysforia, angs, prikkelbaarheid) wat 'n motiverende onttrekkingsindroom weerspieël wanneer toegang tot die middel voorkom word (hier gedefinieer as afhanklikheid) (Koob en Le Moal, 1997,Koob en Le Moal, 2008). Verslawing is gekonseptualiseer as 'n ontwikkelende wanorde wat bestaan ​​uit drie stadiums-beheptheid / afwagting, drank / dronkenskap, en onttrekking / negatiewe invloed-In watter impulsiwiteit domineer dikwels in die vroeë stadiums en kompulsiwiteit oorheers op die einde stadiums. As 'n individu beweeg van impulsiwiteit tot kompulsiwiteit, kom daar 'n verskuiwing van positiewe versterking wat die gemotiveerde gedrag na negatiewe versterking dryf, wat die gemotiveerde gedrag bestuur (Koob, 2004). Negatiewe versterking kan gedefinieer word as die proses waardeur die verwydering van 'n aversive stimulus (bv. Negatiewe emosionele toestand van geneesmiddelonttrekking) die waarskynlikheid van 'n reaksie verhoog (bv. Afhanklikheidsgeïnduceerde geneesmiddelinname). Hierdie drie fases word gekonseptualiseer as interaksie met mekaar, word meer intens en lei uiteindelik tot die patologiese toestand bekend as verslawing (Koob en Le Moal, 1997).

Die huidige oorsig fokus op die rol van kortikotropien-vrystelling faktor (CRF) in wat beskryf is as die "donker kant" van die verslawing siklus (dit wil sê die onttrekking / negatiewe invloed stadium van die verslawing siklus en die elemente van die preoccupation / anticipation stadium). Verskillende dwelms produseer verskillende verslawingspatrone met klem op verskillende komponente van die verslawingskring, maar alle verslawende middels toon enkele algemene elemente wat relevant is vir die donker kant van verslawing. Die algemene elemente sluit in: diepliggende malaise, dysforia en angs tydens onttrekking, 'n uitgerekte onthoudingsindroom wat gekenmerk word deur 'n lae vlakke angs / dysforiese toestand en 'n hoë kwesbaarheid om terug te val wanneer dit onderworpe is aan 'n akute stressor. CRF is veronderstel om 'n sleutelrol te speel in die angs / stresagtige effekte van akute onttrekking, angs / stresagtige effekte van uitgerekte onthouding, en terugval na dwelmopname tydens uitgerekte onthouding wat deur stressors veroorsaak word.

Die rol van CRF in die donker kant komponent van die verslawing siklus word op die teenstander proses teorie voorgestel, wat uitgebrei is na die domeine van die neurobiologie van dwelmverslawing vanuit 'n neurokringkundige perspektief. 'N Allostatiese model van die breinmotiveringstelsels is voorgestel om die aanhoudende veranderinge in motivering wat met afhanklikheid van verslawing geassosieer word, te verduidelik (Koob en Le Moal 2001,Koob en Le Moal 2008). In hierdie formulering word verslawing gekonseptualiseer as 'n siklus van toenemende dysregulering van breinbeloning / anti-beloning meganismes wat lei tot 'n negatiewe emosionele toestand wat bydra tot die dwingende gebruik van dwelms. Teenwerkende prosesse wat deel uitmaak van die normale homeostatiese beperking van beloningsfunksie, kom nie terug binne die normale homeostatiese reeks nie. Hierdie teenadaptiewe prosesse word veronderstel om bemiddel te word deur twee meganismes: binne-stelsel-neuro-aanpassings (veranderinge in beloningspaaie) en tussen-stelsel neuroadaptations (die werwing van die brein stres stelsels) (Koob en Bloom, 1988; Koob en Le Moal, 1997, 2008). Die werwing van die brein stres stelsels, waarvan CRF dalk die prominente komponent is, bied 'n belangrike deel van die negatiewe versterkingsprosesse wat die kompulsiwiteit van verslawing veroorsaak (Koob, 2008).

Cortikotropien-Releasing Factor

CRF is 'n 41-aminosuur-polipeptide wat 'n belangrike rol speel in die koördinering van die stresrespons van die liggaam deur middel van hormonale, outonome en gedragsresponse op stressors. CRF (ook genoem kortikotropien-vrystelling hormoon, hoewel die International Union of Pharmacology-benaming CRF is) is geïdentifiseer deur klassieke tegnieke van peptiedvolgorde (Vale et al., 1981). Vervolgens word gene wat koördineer met drie parallelle van CRF-urokortiene 1, 2 en 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), met Ucn 2 en Ucn3 ook aangedui as streskopienverwante peptied en streskopie, onderskeidelik geïdentifiseer deur moderne molekulêre biologiese benaderings. CRF-agoniste kan gevind word in vis (urotensien), paddas (sauvagine) en soogdiere (urokortien). Urocortin is vernoem na sy volgorde ooreenkomste met karp urotensin I (63%, "uro") en soogdier CRF (45%, "cort"). Twee G-proteïengekoppelde reseptore (CRF1, CRF2) dat die CRF / Ucn-peptiede bind en aktiveer met verskillende affiniteite, is op dieselfde wyse geïdentifiseer (Bale en Vale, 2004; Fekete en Zorrilla, 2007). Farmakologiese en transgeniese studies toon dat brein en pituïtêre CRF1 reseptore bemiddel baie van die funksionele stresagtige effekte van die CRF-stelsel (Heinrichs en Koob, 2004). Vorige resensies deur onsself en ander het die biologie van CRF-stelsels ondersoek (Bale en Vale, 2004; Heinrichs en Koob, 2004).

CRF het 'n wye verspreiding in die brein, maar veral hoë konsentrasies van selliggame in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus, die basale voorhoede (veral die verlengde amygdala) en die breinstam (Swanson et al., 1983). Sentrale administrasie van CRF naboots die gedragsreaksie op aktivering en stres in knaagdiere, en die toediening van mededingende CRF-reseptorantagoniste het oor die algemeen anti-stres-effekte (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; vir resensies, sien Dunn en Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Tabel 1). Van die twee belangrike CRF reseptore wat geïdentifiseer is, CRF1 reseptoraktivering word geassosieer met verhoogde stresresponsiwiteit (Koob en Heinrichs, 1999), en CRF2 reseptoraktivering word geassosieer met afname in voeding en verminderde stresresponsiwiteit (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; maar sien Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete en Zorrilla, 2007). Verskeie bloed-brein versperring-penetrerende, selektiewe CRF1 reseptor antagoniste is ontwikkel, maar geen klein molekule brein-penetrerende CRF2 antagoniste is ontwikkel (Zorrilla en Koob, 2007). Gevolglik is 'n groot hoeveelheid werk gedoen om die rol van CRF te verhelder1 reseptore in verslawing met beperkte werk op die CRF2 reseptor (sien hieronder).

Tabel 1

Gedragseffekte van sentraal geadministreerde CRF-peptiede

Hormonale Stresstelsels: Hipotalamus-Pituïtêre-Adrenale As

'N Sleutelelement van die liggaam se reaksie op stres wat relevant is vir verslawing, is die hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) -as, 'n stelsel wat grootliks deur CRF beheer word in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus (Figuur 1). Die HPA-as is saamgestel uit drie hoofstrukture: die paraventrikulêre kern van die hipotalamus, die anterior lob van die pituïtêre klier en die bynierklier (vir hersiening, sien Smith en Vale, 2006). Neurosekretoriese neurone in die mediale parvocellulêre onderverdeling van die paraventrikulêre kern sintetiseer en los CRF in die portaal bloedvate wat die anterior pituïtêre klier binnedring. Binding van CRF aan die CRF1 reseptor op pituïtêre kortikotrope veroorsaak die vrystelling van adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) in die sistemiese sirkulasie. ACTH stimuleer op sy beurt glukokortikoïede sintese en afskeiding van die bynier korteks. Die HPA-as word fyn gestem via negatiewe terugvoering van sirkulerende glukokortikoïede wat op glukokortikoïedreseptore in twee hoofbreinareas handel: die paraventrikulêre kern van die hipotalamus en die hippokampus. Die hipofisiotropiese neurone van die paraventrikulêre kern van die hipotalamus word ingewy deur talle afferente projeksies, insluitende die breinstam, ander hipotalamiese kerne en voorhooflimbiese strukture.

Figuur 1

Diagram wat die veelvoudige aksies van CRF illustreer in die bemiddeling van stresresponsies in die liggaam. CRF dryf die hipotalamus-pituïtêre adrenale as deur te reageer op adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) in die portaalstelsel van die pituïtêre. CRF aktiveer ...

Ekstrahypothalamiese CRF-stelsels

CRF is ook buite die HPA-as geleë om outonome en gedragsresponse op stressors te beheer. Aansienlike CRF-agtige immunoreaktiwiteit is teenwoordig in die neocortex, uitgebreide amigdala, mediale septum, hipotalamus, thalamus, cerebellum, en outonome midbrein en agterbrein-kerne, insluitend die ventrale tegmentale area (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Die verspreiding van Ucn 1 projeksies oorvleuel met CRF, maar het ook 'n ander verspreiding, insluitende visuele, somatosensoriese, ouditiewe, vestibulêre, motor-, tegmentale-, parabrachiale-, pontiene-, mediaan- en serebellêre kerne (Zorrilla en Koob, 2005). Die CRF1 reseptor het 'n oorvloedige, wydverspreide uitdrukking in die brein wat beduidend oorvleuel met die verspreiding van CRF en Ucn 1.

Die endogene selektiewe CRF2 agoniste-die tipe 2 urokortiene Ucn 2 (Reyes et al., 2001) en Ucn 3 (Lewis et al., 2001) -Verskil van Ucn 1 en CRF in hul neurofarmakologiese profiele. Ucn 2 en Ucn 3 toon hoë funksionele selektiwiteit vir die CRF2 reseptor en het neuroanatomiese verdelings wat verskil van dié van CRF en Ucn 1 (Figuur 2). Ucn 2 en Ucn 3 is veral opvallend in hipotalamiese kerne wat die CRF uitdruk.2 reseptor, insluitend die supraoptiese kern, magnosellulêre neurone van die paraventrikulêre kern en voorhoof, insluitende die ventromediale hipotalamus, laterale septum, bedkern van die stria terminus, en mediale en kortikale amygdala (Li et al., 2002). Die CRF2 (a) reseptor isoform is neuronaal gelokaliseer in breinareas wat verskil van dié van die CRF / UCN 1 / CRF1 reseptorstelsel, soos die ventromediale hipotalamiese kern, paraventrikulêre kern van die hipotalamus, supraoptiese kern, kern tractus solitarius, area postrema, laterale septum en bedkern van die stria terminus.

Figuur 2

Skematiese resepte vir soogdierkortikotropieneverspreiding (CRF) (rooi veelhoeke), hul veronderstelde natuurlike ligande (groen ovale) en sintetiese reseptorantagoniste (blou vierkante). Swart pyle dui receptoraffiniteit aan. Gegroepeerde ligande is breedweg ...

Konstrueer van die Uitgebreide Amygdala: Koppelvlak van CRF en die Donker Kant van Verslawing

Onlangse neuroanatomiese data en nuwe funksionele waarnemings het ondersteuning verleen vir die hipotese dat die neuroanatomiese substrate vir baie van die motiveringseffekte wat verband hou met die donker kant van verslawing, 'n gemeenskaplike neurale kringloop kan insluit wat 'n afsonderlike entiteit binne die basale voorhoede vorm, wat die "uitgebreide amygdala "(Alheid en Heimer, 1988). Die verlengde amygdala verteenwoordig 'n makrostruktuur wat bestaan ​​uit verskeie basale voorhoedse strukture: die bedkern van die stria terminus, sentrale mediale amygdala en 'n oorgangsone in die posterior deel van die mediale nucleus accumbens (dws posterior dop) (Johnston, 1923; Heimer en Alheid, 1991). Hierdie strukture het ooreenkomste in morfologie, immunohistochemie en konnektiwiteit (Alheid en Heimer, 1988), en hulle ontvang afleidende verbindings van limbiese cortices, die hippocampus, basolaterale amygdala, middelbrein en laterale hipotalamus. Die efferente verbindings van hierdie kompleks sluit in die posterior mediale (sublentikulêre) ventrale pallidum, ventrale tegmentale area, verskillende breinstamprojeksies, en miskien mees intrigerende vanuit 'n funksionele oogpunt, 'n aansienlike projeksie aan die laterale hipotalamus (Heimer et al., 1991). Sleutelelemente van die uitgebreide amigdala sluit nie net neurotransmitters in wat verband hou met die positiewe versterkende effekte van dwelmmiddels soos dopamien en opioïede peptiede nie, maar ook belangrike komponente van die ekstrahypotalamiese CRF-stelsels wat verband hou met negatiewe versterkingsmeganismes (Koob en Le Moal, 2005; sien onder).

CRF, die HPA-as en verslawing

Uit die verslawingsperspektief word progressiewe veranderinge in die HPA-as waargeneem tydens die oorgang van akute toediening tot chroniese toediening van dwelmmiddels. Akute toediening van meeste dwelmmiddels in diere aktiveer die HPA-as en kan eers aktiwiteit in die brein motiveringsbane en dwelmbeloning fasiliteer en sodoende die verkryging van dwelm-soekende gedrag fasiliteer (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza en Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Relevant vir die rol van CRF in die donker kant van verslawing, word hierdie akute veranderinge gestamp of gedisreguleer met herhaalde toediening van kokaïen, opioïede, nikotien en alkohol (Kreek en Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob en Kreek, 2007; Skerp en Matta, 1993; Semba et al., 2004). 'N Atipiese responsiwiteit vir stressors is veronderstel om by te dra tot die volharding en terugval na siklusse van opioïedafhanklikheid, en daarna is hierdie hipotese uitgebrei na ander dwelmmiddels (Kreek en Koob, 1998).

Belangrik vir die rol van CRF in die donker kant van die verslawing proses, kan hoë bloedsomvlakke glukokortikoïede terugvoer gee om die HPA-as af te sluit, maar kan CRF-stelsels in die sentrale kern van die amygdala en basolaterale amygdala sensitiseer gedragsreaksies op stressors (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Alhoewel aktivering van die HPA-as die aanvanklike dwelmgebruik en die drank / dronkenskap stadium van verslawing, kan sodanige aktivering ook lei tot die daaropvolgende aktivering van ekstrahypotalamiese breinstresstelsels wat die onttrekking / negatiewe invloed stadium (Kreek en Koob, 1998; Koob en Le Moal, 2005; Koob en Kreek, 2007).

Rol van CRF in Diere Modelle van Verslawing

Chroniese toediening van dwelms met afhanklikheidspotensiaal dysreguleer die stresreaksies wat deur CRF bemiddel word, insluitend nie net die HPA-as nie, maar ook die brein ekstrahypotalamiese stresstelsel. Reaksies wat algemeen is vir alle dwelmmiddels en alkohol, sluit tydens akute onttrekking 'n geaktiveerde HPA-stresrespons in verhoogde ACTH en kortikosteroïede en 'n geaktiveerde breinstresrespons met verhoogde amygdala-CRF-vrystelling. Met herhaalde siklusse van verslawing kom daar egter 'n gestremde HPA-reaksie voor, maar met 'n sensitiewe ekstrahypotalamiese CRF-stresstelselrespons (Koob en Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodialise tydens akute onttrekking na chroniese toediening of selfadministrasie van dwelmmiddels veroorsaak toenames in ekstrasellulêre CRF in die uitgebreide amygdala, 'n stresagtige respons (Merlo-Pich et al., 1995; Richter et al., 2000). Tydens alkoholonttrekking word ekstrahypotalamiese CRF-stelsels hiperaktief, met 'n toename in ekstracellulêre CRF binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria-terminale van afhanklike rotte (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Ekstracellulêre CRF het ook toegeneem in die sentrale amygdala tydens neerslag van chroniese nikotien (George et al., 2007), onttrekking van binge kokaïen self-administrasie (Richter en Weiss, 1999), en neerslag van opioïedeWeiss et al., 2001) en cannabinoïden (Rodriguez die Fonseca et al., 1997). Amygdala CRF weefsel inhoud is verminder tydens akute onttrekking van etanol blootstelling en van binge kokaïen self-administrasie (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Nog 'n algemene reaksie op akute onttrekking en uitgerekte onthouding van alle belangrike dwelmmiddels is die manifestasie van 'n negatiewe emosionele toestand, insluitend angsagtige antwoorde. Diermodelle waarin die afhanklike veranderlike dikwels 'n passiewe reaksie op 'n roman en / of aversive stimulus is, soos die oop veld, verhoogde plus doolhof, verdedigingsonttrekkingstoets of sosiale interaksie toets, of 'n aktiewe reaksie op 'n aversive stimulus, soos as defensiewe begrawing van 'n elektriese metaalproef, het angsagtige reaksies getoon op akute onttrekking van alle belangrike misbruikmiddels. Onttrekking van herhaalde toediening van kokaïen-, alkohol-, nikotien-, cannabinoïede- en bensodiasepiene lewer 'n anksiogeen-soortgelyke respons in die verhoogde doolhof, defensiewe onttrekking of defensiewe begrawingstoets, en hierdie effekte word omgekeer deur toediening van CRF-antagoniste (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez die Fonseca et al., 1997; Skelton et al., 2007).

Daarbenewens is die verminderde brein beloning funksie wat verband hou met dwelm onttrekking CRF1 reseptor-afhanklike. Verhoging van beloningsdrempels tydens nikotienonttrekking word deur CRF geblokkeer1 antagoniste (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Gebruik die plek aversie model, 'n CRF1 antagonis het ook die ontwikkeling van gekondisioneerde plekaversie geïnduseer deur indringende opioïedonttrekking by opioïedafhanklike rotte geblokkeer (Stinus et al., 2005). Studies met mikroinjecties van noradrenerge en CRF-antagoniste het bewys gelewer vir 'n rol van die bedkern van die stria terminalis (Delfs et al., 2000) en sentrale kern van die amygdala (Heinrichs et al., 1995), onderskeidelik, in die plek afkeer wat deur opioïdale onttrekking veroorsaak word.

Beduidende bewyse uit ons laboratorium en dié van ander het 'n sleutelrol vir CRF in die motiverende effekte van etanol in afhanklikheid getoon. By etanol-onttrekking word ekstrahypotalamiese CRF-stelsels hiperaktief, met 'n toename in ekstracellulêre CRF binne die sentrale kern van die amygdala- en bedkern van die stria terminus in afhanklike rotte (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Die dysregulering van brein-CRF-stelsels word veronderstel om beide die verhoogde angsagtige gedrag en verhoogde etanol-selfadministrasie in verband met etanol-onttrekking te onderlê. Ondersteuning van hierdie hipotese, subtipe-nie-selektiewe CRF-reseptor antagoniste, soos α-heliese CRF9-41 en D-Phe CRF12-41 (intracerebroventricularly injected) verminder etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag (Baldwin et al., 1991; sien hierbo).

Blootstelling aan herhaalde siklusse van chroniese etanoldamp veroorsaak aansienlike toenames in etanol inname by rotte, beide tydens akute onttrekking en uitgerekte onthouding (2 weke of meer na-akute onttrekking) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventricular administrasie van 'n CRF1/ CRF2 antagonis blokkeer die afhanklikheidsgeïnduceerde toename in etanol self-toediening tydens akute onttrekking (Valdez et al., 2004). CRF-antagoniste het geen effek gehad op etanol self-toediening in nie-afhanklike diere (Valdez et al., 2004). Wanneer dit direk in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, het CRF-antagoniste ook angsagtige gedrag wat deur etanol-onttrekking veroorsaak is, verminder (Rassnick et al., 1993) en etanol selfadministrasie in afhanklike rotte (Funk et al., 2006, 2007). Weereens is geen effek van die CRF-antagoniste waargeneem op etanol self-toediening in nie-afhanklike diere. CRF1 klein molekule antagoniste selektief verminder die verhoogde self-toediening van dwelms wat verband hou met uitgebreide toegang tot intraveneuse self-toediening van kokaïen (Specio et al., 2008), nikotien (George et al., 2007), en heroïen (Greenwell et al., 2009). Hierdie data dui op 'n belangrike rol vir CRF, hoofsaaklik binne die sentrale kern van die amygdala, om die verhoogde selfadministrasie wat met afhanklikheid geassosieer word, te bemiddel.

CRF antagoniste ingespuit intracerebroventricularly of sistemies ook geblokkeer die potensiated angs-agtige antwoorde op stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) en die verhoogde etanol selfadministrasie wat geassosieer word met uitgerekte onthouding (Sabino et al., 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Hierdie resultate dui daarop dat 'n residuele dysregulering van CRF stelsels voortduur in die uitgerekte onthouding wat verband hou met die beheptheid / afwagting stadium. Ondersteuning van hierdie hipotese, sowel etanol- as kokaïen-onttrekde diere het verminderde CRF-agtige immunoreaktiwiteit in die amygdala gevolg, gevolg deur 'n progressiewe toename wat op verhoogde vlakke 6 weke na onttrekking (Zorrilla et al., 2001).

Dus, die brein-CRF-stelsel speel 'n belangrike rol in die bemiddeling van die verskuiwing van positief na negatiewe versterking wat verband hou met die ontwikkeling van motiverende aspekte van afhanklikheid wat weerspieël word in verhoogde dwelm inname met uitgebreide toegang (sien Koob en Le Moal, 2008, vir verdere uitwerking van hierdie konseptuele raamwerk). Gegewens van mikrodialise, angsagtige antwoorde, plek kondisionering (gekondisioneerde plek aversie), en uitgebreide toegang tot intraveneuse dwelm selfadministrasie het konvergeer om 'n neurofarmakologiese raamwerk vir die huidige hipotese te verskaf.

Urocortin en verslawing

'N Beperkte aantal studies het die rol van urokortienstelsels onafhanklik van CRF-reseptore in verslawing ondersoek. 'N Aantal studies dui daarop dat urokortiensisteme 'n rol kan speel in etanol selfadministrasie (Ryabinin en Weitemier, 2006). Muis- en rotstamme wat etanol oormaat drink, het hoër hoeveelhede urokortienuitdrukkende selle in die Edinger-Westphal-kern in vergelyking met stamme wat nie oormatig drink nie (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Hoë alkoholinname-geïnduseerde aktiwiteit in urokortienselle in die Edinger-Westphal-kern (Ryabinin et al., 2003). Ucn 1 mikroinjectie in die projeksiegebied van die urokortienselle in die Edinger-Westphal-kern het die toename in beperkte toegangsbehandeling in muise verminder (Ryabinin et al., 2008). Lipopolisakkariedstres het ook die aktiwiteit van urokortienselle in die Edinger-Westphal-kern verhoog (Kozicz, 2003). Daaropvolgende studies het getoon dat ander stressors en akute administrasie van psigostimulante urokortienselle aktiveer in die Edinger-Westphal-kerngebied, wat nou die pIIIu genoem word, wat daarop dui dat veelvuldige dwelms van mishandeling en stressors die Ucn 1-stelsel in hierdie streek kan aktiveer (Spangler et al., 2009). Die lokomotoriese sensibilisering waargeneem in muise met herhaalde toediening van etanol is egter deur CRF geblokkeer1 antagoniste en nie in Ucn 1 of CRF nie2 knockout muise (Pastor et al., 2008). CRF2 knockout-muise het ook nie die afname in etanolverbruik in beide 24 h twee-bottel keuse en beperkte toegangsparadigmas (Sharpe et al., 2005). Altesaam, hierdie resultate dui daarop dat die Ucn 1 stelsel wat uit die pIIIu afkomstig is in die omgewing van die Edinger-Westphal-kern, geaktiveer word deur oormatige etanolverbruik. Sy handeling kan egter meer deur CRF bemiddel word1 reseptore as CRF2 reseptore.

In die domein van verhoogde etanolinname wat verband hou met etanolafhanklikheid, 'n hoogs selektiewe CRF2 agonis, Ucn 3, wanneer intracerebroventrikulêr of direk in die sentrale kern van die amygdala ingespuit is, het 'n effek gehad wat soortgelyk aan 'n CRF1 antagonis in die vermindering van die toename in etanol self-toediening wat verband hou met akute onttrekking in afhanklike rotte. Daar is egter geen effek waargeneem in nie-afhanklike rotte (Valdez et al., 2004; Funk en Koob, 2007). Ucn 3 het ook selektief die toename in etanol inname waargeneem in C57BL / 6J muise gedurende beperkte toegang tot etanol (Sharpe en Phillips, 2009). Hierdie resultate dui daarop dat die Ucn 3-stelsel oormatige drink onder 'n aantal toestande kan blokkeer en 'n rol vir CRF voorstel.2 reseptore wat teenoor die rol van CRF en Ucn 1 via CRF staan1 reseptore in modulerende etanol inname in afhanklike diere.

Onttrekking-geïnduseerde verbeterde langtermyn potensiering in hippokampus snye wat geassosieer word met chroniese hoë dosis kokaïen blootstelling is geblokkeer deur beide CRF1 en CRF2 reseptor antagoniste (Guan et al., 2009). In breinskyfie opnames vanaf die laterale septum na akute onttrekking van chroniese kokaïen, 'n verskuiwing in CRF2 reseptor aktiwiteit van inhibisie tot fasilitering is waargeneem (Liu et al., 2005). Spontane somatiese onttrekking van chroniese opioïedadministrasie is geblokkeer in CRF2 knockout muise (Papaleo et al., 2008), terwyl die motiverende effekte van opioïed onttrekking, gemeet deur gekondisioneerde plek aversie, geblokkeer is in CRF1 knockout muise (Contarino en Papaleo, 2005). Altesaam, hierdie resultate dui daarop dat tydens die onttrekking van dwelms van mishandeling, die CRF2 stelsel kan betrek word by die neuroplastisiteit wat somatiese onttrekking, motiverende onttrekking, en aspekte van leerveranderings dra. Die spesifieke terreine wat betrokke is (bv. Septum, amygdala, hippokampus) moet egter nog bepaal word.

Stres-Induced Reinstatement

'N Stres van stres en stresorblootstelling is lank reeds geassosieer met terugval en kwesbaarheid om terug te val (Koob en Kreek, 2007; Marlatt en Gordon, 1980). By menslike alkoholiste kan talle simptome wat gekenmerk word deur negatiewe emosionele toestande soos dysforia, malaise, prikkelbaarheid en angs, lank na akute fisiese onttrekking van alkohol (Alling et al., 1982). Hierdie simptome, na akute onttrekking, verloop dikwels terugval (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Negatiewe emosie, insluitend elemente van woede, frustrasie, hartseer, angs en skuld, is 'n belangrike faktor in terugval (Zywiak et al., 1996) en was die voorste neerslag van terugval in 'n grootskaalse replisering van Marlatt se taksonomie (Lowman et al., 1996). Negatiewe invloed, stres of onttrekkingsverwante nood veroorsaak ook dwelmverslawing (Childress et al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

Die rol van CRF in stres-geïnduseerde herinstelling van dwelmnavorsing volg 'n patroon van resultate wat ietwat parallel is aan die rol van CRF in die angsagtige effekte van akute onttrekking en afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in dwelminname (vir resensies, sien Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Gemengde CRF1/ CRF2 antagoniste ingespuit intracerebroventricularly en / of CRF1 klein molekule antagoniste geblokkeer stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen, opioïde, alkohol en nikotien soek gedrag (sien Liu en Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Hierdie effekte is gerepliseer met intracerebrale inspuitings van 'n gemengde CRF1/ CRF2 antagonis of klein molekule CRF1 antagonis in die bedkern van die stria terminus, median raphe nucleus en ventrale tegmentale area, maar nie die amygdala of nucleus accumbens nie (sien Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), wat daarop dui dat verskillende terreine, soos die bedkern van die stria-terminale, mediane raphe-kern en ventrale tegmentale area, belangrik kan wees vir stresgeïnduceerde terugval, in teenstelling met die rol van CRF in afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in dwelm self -administrasie wat tot dusver hoofsaaklik gelokaliseer is aan die sentrale kern van die amygdala (Funk et al., 2006). Let daarop dat stres-geïnduseerde herinstelling onafhanklik van stresgeïnduceerde aktivering van die HPA-as plaasvind (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Byvoorbeeld, CRF-stelsels is ook in die ventrale tegmentale area geïdentifiseer, en voetskokstres kan CRF vrystel in die ventrale tegmentale area en speel 'n rol in stres-geïnduseerde herinstelling (Wang et al., 2005). Voetspoor-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soek was geblokkeer deur die toediening van 'n CRF2 reseptor antagonis, en CRF agoniste met sterk affiniteit vir die CRF bindende proteïen het die effekte geïmpliseer deur voetskok, wat die betrokkenheid van beide CRF2 reseptore en die CRF bindende proteïen in die ventrale tegmentale area in stres-geïnduseerde herinstelling (Wang et al., 2007). Hierdie resultate komplementeer die rol van die CRF1 stelsel in die verlengde amygdala in stres-geïnduseerde herinstelling (Shaham et al., 1998). Ander brein stres stelsels wat betrokke is by stres-geïnduseerde herinstelling moontlik gekoppel aan brein CRF stelsels sluit in norepinefrien, orexien, vasopressien en nociceptien (sien Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Dus, die brein stres stelsels kan beide die onttrekking / negatiewe invloed verhoog en beheptheid / afwagting stadium van die verslawing siklus, al is dit deur verskillende komponente van die uitgebreide amygdala emosionele stelsel (sentrale kern van die amygdala teen bedkern van die Stria Terminalis; sien hierbo), en die dysregulasies wat die negatiewe emosionele toestand van dwelmafhanklikheid uitmaak, duur voort tydens langdurige onthouding om die toon te stel vir kwesbaarheid vir "drang" wat aangedryf word deur aktivering van die geneesmiddel-, cue- en stres-geïnduceerde herinstelling neurokringe.

CRF, die Donker Kant, en Verslawing: 'n Konseptuele Raamwerk vir die Koppeling van Stresstelsels en Verslawing

Alle dwelmmiddels betrek die HPA-as tydens verkryging van dwelmopname en weer tydens akute onttrekking uit die middel via aktivering van CRF in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus. Namate die siklus van dwelmopname en onttrekking voortduur, word die HPA-as-reaksie stomp, maar die herhaalde blootstelling van die brein tot hoë vlakke glukortikoïede kan voortgaan om diepgaande effekte op die ekstrahypotalamiese breinstresisteme te hê (Figuur 3). Sterk bewyse dui daarop dat glukokortikoïede die CRF-stelsel in die amygdala "sensitiseer" (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989). Dus, die eerste komponent van die bydrae van CRF tot die donker kant is die aktivering van die HPA-as en glukokortikoïede, wat aanvanklik gekoppel is aan hoë responsiwiteit op nuwigheid en fasilitering van beloning. Vervolgens vind sensitiwiteit van CRF-stelsels in die uitgebreide amigdala plaas waarin hulle bydra tot 'n streskomponent van die verskuiwing van homeostase na patofisiologie wat met dwelmverslawing verband hou. Hierdie streskomponent kan weerspieël 'n komponent van die teenstander proses reaksie op oormatige aktivering van beloning stelsels, genoem anti-beloning (Koob en Le Moal, 2008).

Figuur 3

Breinbane word veronderstel om in verskillende stadiums van die verslawingskring gewerf te word aangesien verslawing beweeg van positiewe versterking na negatiewe versterking. Die boonste regterbaan verwys na die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA) as wat (i) voer ...

Opposisieproses, tussen-stelsel-neuroadaptasies word veronderstel om neurochemiese stelsels te betrek, behalwe dié wat betrokke is by die positiewe lonende effekte van dwelmmiddels wat deur die chroniese aktivering van die beloningstelsel gewerf of gedisreguleer word (Koob en Bloom, 1988). 'N Interne-stelsel-neuroadaptasie is 'n stroombaanverandering waarin 'n ander kring (anti-beloningskring) deur die beloningskring geaktiveer word en teenstrydige aksies het, wat weer die beloningsfunksie beperk. Daarom sal die werwing van die CRF-stelsel tydens die ontwikkeling van afhanklikheid vir alle dwelmmiddels 'n belangrike motiverende betekenis hê. Bykomende tussen-stelsel neuroadaptations wat verband hou met motiverende onttrekking van 'n tussen-stelsel teenstander proses sluit in aktivering van die dynorphine / K-opioïde stelsel, norepinefrien brein stresstelsel, ekstrahypotalamiese vasopressien stelsel, en moontlik die orexin stelsel. Brein anti-stresstelsels, soos neuropeptide Y en nociceptien, kan ook tydens die ontwikkeling van afhanklikheid gekompromitteer word, waardeur 'n meganisme vir die herstel van homeostase verwyder word (Koob en Le Moal, 2008). Daarbenewens kan die aktivering van die breinstresisteme nie net bydra tot die negatiewe motiveringstoestand wat geassosieer word met akute onthouding nie, maar kan ook bydra tot die malaise, aanhoudende disfunksie en kwesbaarheid vir stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding by mense. Hierdie resultate dui daarop dat die motivering om dwelmgebruik tydens afhanklikheid voort te sit, nie net 'n verandering in die funksie van neurotransmitters wat verband hou met die akute versterkende effekte van dwelmmiddels tydens die ontwikkeling van afhanklikheid, soos dopamien, opioïede peptiede, serotonien en y- aminobutuursuur, maar ook die werwing van die breinstresstelsels en / of ontwrigting van die brein anti-stresstelsels (Koob, 2008; Koob en Le Moal, 2008).

Dus, die aktiwiteit van neurale stroombane wat CRF behels, wat normaalweg betrokke is by toepaslike reaksies op akute stressors, dra by tot die afkeerlike emosionele toestand wat die negatiewe versterking van verslawing dryf. Die onttrekking / negatiewe invloed Bogenoemde stadium bestaan ​​uit belangrike motiverende elemente, soos chroniese prikkelbaarheid, emosionele pyn, malaise, disfunksie, aleksitiemie, en die verlies van motivering vir natuurlike belonings en word gekenmerk deur diere deur verhogings in beloningsdrempels tydens onttrekking van alle belangrike misbruikmiddels (Koob, 2008). 'N Sleutelkomponent van die donker kant van verslawing is die konsep van anti-beloning (dws prosesse in plek gestel om beloning te beperk) (Koob en Le Moal, 1997,Koob en Le Moal, 2005,Koob en Le Moal, 2008). Aangesien afhanklikheid en onttrekking ontwikkel, word brein-anti-beloningstelsels soos CRF veronderstel om gewerf te word om stresagtige, aversive state te produseer (Koob en Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

'N Oorkoepelende konseptuele raamwerk in hierdie oorsig is dat betrokkenheid van 'n sleutelbreinstresisteme wat deur CRF bemiddel word, meer as 'n eenvoudige breek met homeostase in die konteks van verslawing is, maar eerder die ontwikkeling van allostase. Allostase word gedefinieer as "stabiliteit deur verandering" en is anders as homeostase omdat feed-forward, eerder as negatiewe terugvoering, meganismes is veronderstel om verloof te wees (Sterling en Eyer, 1988). Eintlik kan hierdie vermoë om hulpbronne vinnig te mobiliseer en die voorwaartse meganismes te gebruik, lei tot 'n allostatiese toestand as die stelsels nie genoeg tyd het om homeostase te herstel nie. 'n allostatiese toestand kan gedefinieer word as 'n toestand van chroniese afwyking van die regulatoriese stelsel vanaf sy normale (homeostatiese) bedryfsvlak.

Die brein stres stelsels reageer vinnig op verwagte uitdagings vir homeostase, maar is stadig om te habituate of kan nie maklik afgesluit word wanneer dit verloof is nie (Koob, 1999). Dus, die fisiologiese meganisme wat 'n vinnige en volgehoue ​​reaksie op omgewingsuitdaging moontlik maak, word die enjin van patologie as daar nie genoeg tyd of hulpbronne beskikbaar is om die respons af te sluit nie. Dwelmverslawing, soortgelyk aan ander chroniese fisiologiese afwykings soos hoë bloeddruk, vererger met verloop van tyd, is onderhewig aan beduidende omgewingsinvloede (bv. Eksterne stressors), en laat 'n residuele neurale spoor wat vinnige "herverslawing" selfs maande en jare moontlik maak. na ontgifting en onthouding. Hierdie eienskappe van dwelmverslawing het daartoe gelei dat dwelmverslawing heroorweging is as meer as net homeostatiese dysregulering van emosionele funksie, maar eerder as 'n allostatiese toestand met CRF-aktivering as 'n belangrike bydraer. Hierdie toestand van kompulsiewe dwelmsoektog verteenwoordig 'n kombinasie van chroniese verheffing van beloningstelpunt wat aangevuur word deur talle neurobiologiese veranderinge, insluitende verminderde funksie van beloningskringe, verlies van prefrontale korteks uitvoerende beheer, fasilitering van stralings-stimulus-respons-assosiasies, en werwing van die CRF-brein stresstelsel (Koob en Le Moal, 2008). Ten slotte word dit al hoe meer duidelik dat genetiese kwesbaarheid ook 'n rol kan speel in die donker kant-as van kompulsiwiteit.

'N Vereniging is gevind tussen haplotipe kodering enkel-nukleotied polimorfismes van die CRF1 geen met patrone van alkoholverbruik in drankdrinking by adolessente en alkoholafhanklike volwassenes (Treutlein et al., 2006). In 'n daaropvolgende studie het adolessente wat homosigoties vir die C-allel van die R1876831 enkel-nukleotied polimorfisme meer adolessente gedrink het, per geleentheid gedrink en hoër leeftydkoerse van swaar drink in verhouding tot negatiewe lewensgebeure as vakke wat die T-allel gehad het (Blomeyer et al., 2008). In 'n opvolgstudie het homozygote van die C-allel van rs1876831, sowel as draers van die A-allel van rs242938, by stres blootgestel, aansienlik hoër drinkaktiwiteit as draers van ander allele vertoon (Schmid et al., 2009). In die geneties gekose Maartigiese-Sardynse voorkeurratlyn, het hoë etanolvoorkeur gekorreleer met 'n genetiese polimorfisme van die crhr1 promotor en 'n toename in CRF1 digtheid in die amygdala, sowel as verhoogde sensitiwiteit vir stres en verhoogde sensitiwiteit vir 'n CRF1 antagonis (Hansson et al., 2006). In nie-geneties geselekteerde rotte wat blootgestel word aan herhaalde siklusse van etanol dwelm en afhanklikheid, 'n CRF1 antagonis geblokkeer die verhoogde etanol inname geassosieer met uitgerekte onthouding, 'n effek wat saamgeval het met upregulation van die CRF1 geen en downregulasie van die CRF2 geen in die amygdala (Sommer et al., 2008). Altesaam hierdie resultate dui op die opwindende moontlikheid dat sekere enkel-nukleotied polimorfismes in die menslike bevolking kwesbaarheid kan voorspel vir sekere subtipes van oormatige drink sindrome wat met die donker kant geassosieer word.

Erkennings

Voorbereiding van hierdie manuskrip is ondersteun deur die Nasionale Instituut van Gesondheidstoelae DK26741 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysvertering en Niersiektes en die Pearson Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing. Die skrywer wil graag Michael Arends bedank vir sy hulp met die voorbereiding en redigering van hierdie manuskrip.

voetnote

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

Verwysings

  1. Alheid GF, Heimer L. Nuwe perspektiewe in basale voorhoede organisasie van spesiale relevansie vir neuropsigiatriese versteurings: die striatopallidale, amigdaloid- en kortikopetale komponente van substantia innominata. Neuroscience. 1988; 27: 1-39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studies oor die duur van 'n laat herstelperiode na chroniese misbruik van etanol: 'n deursnee studie van biochemiese en psigiatriese aanwysers. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66: 384-397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Geslag in verband met terugval krisissituasies, hantering en uitkoms onder behandelde alkoholiste. Verslaafde Behav. 1998; 23: 127-131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Die bedkern van die stria terminalis: 'n teikenplek vir noradrenergiese aksies by opiate-onttrekking. In: McGinty JF, redakteur. Bevorder van die Ventral Striatum na die Uitgebreide Amygdala: Implikasies vir Neuropsigiatrie en Dwelmmisbruik. Vol. 877. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 1999. pp. 486-498. reeks titel: Annals van die New York Academy of Sciences. [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Strekverskille in urokortin-uitdrukking in die Edinger-Westphal-kern en sy verhouding tot alkoholgeïnduceerde hipotermie. Neuroscience. 2002; 113: 421-434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Die Edinger-Westphal-laterale septum urokortienweg en die verhouding daarvan tot alkoholverbruik. J Neurosci. 2003; 23: 2477-2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonist omkeer die "anxiogene" reaksie op etanol onttrekking in die rat. Psigofarmakologie. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW. CRF- en CRF-reseptore: rol in stresresponsiwiteit en ander gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
  9. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor antagonis verswak die "anxiogene-agtige" effek in die defensiewe begraaf paradigma, maar nie in die verhoogde plus-doolhof volgende chroniese kokaïen by rotte. Psigofarmakologie. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interaksie tussen CRHR1 geen- en stresvolle lewensgebeure voorspel adolessente swaar alkoholgebruik. Biolpsigiatrie. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Voor verskeie etanol onttrekkings verbeter stres-geïnduseerde angs-agtige gedrag: inhibisie deur CRF1- en bensodiasepien-reseptor antagoniste en 'n 5-HT1a-reseptor agonis. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Kortikotropien-vrystelling van faktor 1-reseptoraktivering bemiddel nikotien-onttrekking-geïnduceerde tekort in breinbeloningsfunksie en stres-geïnduceerde terugval. Biolpsigiatrie. 2009; 66: 110-117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. Antagonisme van CRF reseptore verhoed dat die tekort in brein beloning funksie geassosieer met neerslag nikotien onttrekking in rotte. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 955-963. [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Verdeling van kortikotropien-vrystelling faktoragtige immunoreaktiwiteit in menslike brein. Neuropeptiede. 1987; 10: 329-334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP. Kan geïnduseerde buie veroorsaak dwelmverwante reaksies by pasiënte met opiate misbruik? J Subst Abuse Behandel. 1994; 11: 17-23. [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ. Afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in etanol selfadministrasie in muise word deur die CRF geblokkeer1 reseptor antagonist antalarmin en deur CRF1 reseptor uitklop. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 813-821. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. Die kortikotropien-vrystel-faktor-reseptor-1-weg bemiddel die negatiewe affektiewe toestande van opiate-onttrekking. Proc Natl Acad Sci VSA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LU, Gaupp L. Alkohol reageerbaarheid, negatiewe reaksie reaksie en terugval in behandelde alkoholiese mans. J Abnormale Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is van kritieke belang vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Aard. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW. Fisiologiese en gedragsreaksies op kortikotropienevrye faktoradministrasie: is CRF 'n bemiddelaar van angs of stresresponse? Brein Res Ds. 1990; 15: 71-100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Die rol van kortikotropien-vrymakende faktor en kortikosteroon in stres- en kokaïen-geïnduceerde terugval na kokaïen wat op rotte soek. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. Fasilitering van etanolverbruik deur intracerebroventrikulêre infusies van kortikosteroon. Psigofarmakologie. 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla EP. Fisiologie, farmakologie en terapeutiese relevansie van urokortiene in soogdiere: antieke CRF-paralogs. Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 1-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. 'N CRF2 Agonis wat in die sentrale kern van die amygdala toegedien word, verminder etanol selfadministrasie in etanol-afhanklike rotte. Brein Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verhoogde etanol self-toediening in onttrek, etanol afhanklike rotte. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropienevrye faktor 1-antagoniste selektief verminder etanol-selfadministrasie in etanolafhanklike rotte. Biolpsigiatrie. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Lied M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolien-4-yl-tiasol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethylimidazo [1,2-b] pyridazine: 'n nuwe brein penetrerende, mondelings beskikbare kortikotropien vrystelling faktor reseptor 1 antagonis met doeltreffendheid in diermodelle van alkoholisme. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotien afhanklike rotte. Proc Natl Acad Sci VSA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Effekte van CRF1-reseptor en opioïed-reseptor antagoniste op afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in alkohol wat deur alkohol-voorkeur (P) rotte gedrink word. Alkohol Clin Exp Res. 2008; 32: 1535-1542. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Goeders NE. 'N neuro-endokriene rol in kokaïen versterking. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
  31. Goeders NE. Stres- en kokaïenverslawing. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropien-vrygestelde faktor-1-reseptorantagoniste verminder self-toediening van heroïne in lang-, maar nie kort-toegangs-rotte nie. Verslaafde Biol. 2009; 14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Guan X, Zhang R, Xu Y, Li S. Kokaïen-onttrekking verhoog langtermyn potensiering in rat-hippokampus deur die verandering van die aktiwiteit van kortikotropien-vrystelling faktor reseptor subtipe 2. Neuroscience. 2009; 161: 665-670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Stuk saam die legkaart van basale voorhoofse anatomie. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redakteurs. Die Basale Voorboor: Anatomie tot Funksie. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42. reeks titel: Voorskotte in Eksperimentele Geneeskunde en Biologie.
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Spesifisiteit in die projeksiepatrone van akkumulale kern en dop in die rot. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor in die brein: 'n rol in aktivering, opwekking, en beïnvloed regulering. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311: 427-440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF. Anti-stres-aksie van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis op gedragsreaktiwiteit vir stressors van verskillende tipe en intensiteit. Neuropsychopharmacology. 1994; 11: 179-186. [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van kortikotropien-vrymakende faktor in die amygdala verswak die aversiewe gevolge van morfien-onttrekking. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  39. Hershon HI. Alkoholonttrekkingsimptome en drinkgedrag. J Stoet Alkohol. 1977; 38: 953-971. [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag C, Smith MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP. Vermindering van vrees kondisie deur antisense remming van brein kortikotropien vrystelling faktor-2 reseptor. Mol Brain Res. 2001; 89: 29-40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Differensiële regulering van kortikotropien-vrystelling-faktor mRNA in rotbreinstreke deur glukokortikoïede en stres. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
  42. Johnston JB. Verdere bydraes tot die studie van die evolusie van die voorhoede. J Comp Neurol. 1923; 35: 337-481.
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, en CRA1000 blok etanol onttrekking-geïnduseerde angs by rotte. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor, norepinefrien en stres. Biolpsigiatrie. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
  45. Koob GF. Allostatiese siening van motivering: implikasies vir psigopatologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redakteurs. Motiverende faktore in die etiologie van dwelmmisbruik. Vol. 50. Universiteit van Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. reeks titel: Nebraska Simposium op Motivering.
  46. Koob GF. 'N Rol vir breinstresisteme in verslawing. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Koob GF. Brein stres stelsels in die amygdala in verslawing. Brein Res. 2009 in pers. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. Die gebruik van molekulêre genetiese benaderings in die neurofarmakologie van kortikotropienevrye faktor. Int J Comp Psychol. 2001; 14: 90-110.
  49. Koob GF, Bloom FE. Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. 'N Rol vir kortikotropien-vrystelling faktor en urokortien in gedragsreaksies op stressors. Brein Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropien-vrystelfaktor, stres en gedrag. Seminare Neurosci. 1994; 6: 221-229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. Stres, dysregulering van geneesmiddelbeloningspaaie, en die oorgang na dwelmafhanklikheid. Is J Psigiatrie. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing en allostase. In: Schulkin J, redakteur. Allostase, Homeostase, en die koste van Fisiologiese Aanpassing. Cambridge University Press; New York: 2004. pp. 150-163.
  56. Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die donker kant van dwelmverslawing. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. Verslawing en die brein antireward stelsel. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
  58. Kozicz T. Neurons kolokalisering van urokortien- en kokaïen- en amfetamienreguleerde transcriptimmunoreaktiwiteite word veroorsaak deur akute lipopolisakkariedspanning in die Edinger-Westphal-kern in die rat. Neuroscience. 2003; 116: 315-320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Dwelmafhanklikheid: Stres en dysregulering van breinbeloningspaaie. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Die rol van kortikotrofien-vrystelling faktor in stres-geïnduseerde terugval na alkohol-soek gedrag by rotte. Psigofarmakologie. 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identifikasie van urokortien III, 'n addisionele lid van die familie met kortikotropienevrye faktor (CRF) met hoë affiniteit vir die CRF2-reseptor. Proc Natl Acad Sci VSA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III-immunoreaktiewe projeksies in rotbrein: gedeeltelike oorvleueling met terreine van tipe 2 kortikotrofien-vrystelling faktor reseptor uitdrukking. J Neurosci. 2002; 22: 991-1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozco-Cabal L, Grigoriadis DE, Rivier J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP. Chroniese kokaïenadministrasie skakel kortikotropienevrye faktor2 reseptor-gemedieerde depressie ter fasilitering van glutamatergiese transmissie in die laterale septum. J Neurosci. 2005; 25: 577-583. [PubMed]
  64. Liu X, Weiss F. Additiewe effek van stres- en dwelmwyses op die herstel van etanol op soek na: verergering deur die geskiedenis van afhanklikheid en rol van gelyktydige aktivering van kortikotropien-vrystelling faktor en opioïed meganismes. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL. Replikasie en uitbreiding van Marlatt se taksonomie van terugval-presipitante: oorsig van prosedures en resultate. Die Ontslag van die Navorsingsgroep. 1996; 91 (byv): s51-s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Effek van omgewingstressors op opiatiese en psigostimulerende versterking, herinstelling en diskriminasie by rotte: 'n oorsig. Neurosci Biobehav Eerw. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  67. Makino S, Goud PW, Schulkin J. Cortikosteroon-effekte op kortikotropien-vrystelling van hormoon mRNA in die sentrale kern van die amygdala en die parvocellulêre gebied van die paraventrikulêre kern van die hipotalamus. Brein Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD. Die CRF1 reseptor antagonist aantalarmin verswak yohimbine-geïnduceerde toenames in operante alkohol self-administrasie en herinstelling van alkohol soek in rotte. Psigofarmakologie. 2007; 195: 345-355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. Determinante van terugval: implikasies vir die instandhouding van gedragsverandering. In: Davidson P, Davidson S, redakteurs. Gedrags Geneeskunde: Veranderende Gesondheidslewe. Brunner / Mazel; New York: 1980. pp. 410-452.
  70. Menzaghi F, Howard RL, Heinrichs SC, Vale W, Rivier J, Koob GF. Karakterisering van 'n nuwe en kragtige kortikotropien-vrystelling faktor antagonis by rotte. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269: 564-572. [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van ekstrasellulêre kortikotropieneverspreidende faktoragtige immunoreaktiwiteitsvlakke in die amygdala van wakker rotte tydens selfbeheerspanning en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde alkohol self-administrasie na intermitterende versus voortdurende alkohol damp blootstelling, Alkohol. Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde ekstracellulêre CRF-vlakke in die bedkern van die stria terminus tydens etanol-onttrekking en reduksie deur die daaropvolgende etanolinname. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulasie van meervoudige etanol-onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag deur CRF en CRF1 reseptore. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A. Ontwrigting van die CRF2 reseptorweg verminder die somatiese uitdrukking van opiate-onttrekking. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2678-2887. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  77. Pastor R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortikotropien-vrystelling faktor-1-reseptor betrokkenheid by gedrags-neuroadaptation to ethanol: a urocortin1-independent mechanism. Proc Natl Acad Sci VSA. 2008; 105: 9070-9075. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Bruin B, Murphy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. Rol van kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) reseptore in die anorexiese sindroom geïnduceerd deur CRF. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 799-806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Cortikosteroon in die reeks stresgeïnduceerde vlakke beskik oor versterkende eienskappe: implikasies vir sensasie-soekende gedrag, Proc. Natl Acad Sci VSA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoïede as 'n biologiese substraat van beloning: fisiologiese en patofisiologiese implikasies. Brein Res Ds. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chroniese daaglikse etanol en onttrekking: 1. Langtermyn veranderinge in die hipotalamo-pituïtêre-bynier as. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikro-inspuiting van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogene-agtige effekte van etanol onttrekking. Brein Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: 'n lid van die kortikotropien-vrystelling faktor (CRF) neuropeptide familie wat selektief gebind is deur tipe 2 CRF reseptore, Proc. Natl Acad Sci VSA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: 'n kort klein molekule kortikotropien-vrystelling faktor tipe 1 reseptor (CRF1) antagonis. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-vrystelling in ratamygdala word verhoog tydens kokaïenonttrekking by rottende selde. Sinaps. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, Weiss F. Veranderde amygdalar CRF vrylating en verhoogde angsagtige gedrag in Sardinian alkohol-voorkeur rotte: 'n mikrodialise en gedrags studie, Alkohol. Clin Exp Res. 2000; 24: 1765-1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename in vrywillige etanolverbruik en transkripsionele regulering in die rotbrein na intermitterende blootstelling aan alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  88. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering van kortikotropien-vrymakende faktor in die limbiese stelsel tydens kannabinoïedonttrekking. Wetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. Hoë alkohol / sukroseverbruik gedurende die donker sirkadiese fase in C57BL / 6J-muise: betrokkenheid van hippokampus, laterale septum en urokortien-positiewe selle van die Edinger-Westphal-kern. Psigofarmakologie. 2003; 165: 296-305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Die urokortien 1 neurokringloop: etanol-sensitiwiteit en potensiële betrokkenheid by alkoholverbruik. Brein Res Ds. 2006; 52: 368-380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urocortin 1 mikroinjectie in die muis laterale septum reguleer die verkryging en uitdrukking van alkoholverbruik. Neuroscience. 2008; 151: 780-790. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  92. Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, Zorrilla EP. Dissosiasie tussen opioïede en CRF1 antagonist sensitiewe drink in Sardinian alkohol-voorkeur rotte. Psigofarmakologie. 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brein kortikotropien vrymakende faktor bemiddel "angsagtige" gedrag wat veroorsaak word deur kokaïenonttrekking by rotte. Brein Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. Die rol van kortikotropien-vrystelling faktor in dwelmverslawing. Pharmacol Eerw. 2001; 53: 209-243. [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann VSA, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banaschewski T, Schumann G, Laucht M. Interaktiewe effekte van CRHR1 geen en stresvol soos gebeure op drinkinisiasie en progressie onder 19-jariges. Int J Neuropsychopharmacol 2009. 2009 in pers. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostase, amygdala, en verwagende angste. Neurosci Biobehav Eerw. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotien onttrekking veroorsaak subensitiviteit van hipotalamus-pituïtêre-bynier as om by rotte te stres: implikasies vir depressie van depressie tydens rookstaking. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, 'n selektiewe, nie-peptied-antagonis van die kortikotropien-vrygestelde faktor1-reseptor, verswak stresinduceerde terugval na dwelmsoektogte in kokaïen- en heroïen-opgeleide rotte. Psigofarmakologie. 1998; 137: 184-190. [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropieneverspreidende faktor, maar nie kortikosteroon, is betrokke by stresgeïnduceerde terugval na heroïen-soek na rotte. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, die Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  101. Skerp BM, Matta SG. Deteksie deur in vivo mikrodialise van nikotiengeïnduceerde norepinefriensekresie vanuit die hipotalamiese paraventrikulêre kern van vrybewegende rotte: dosisafhanklikheid en desensibilisering. Endokrinologie. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Muise wat tekortkom in kortikotropien-vrystelling faktor reseptor tipe 2 vertoon normale etanol-geassosieerde gedrag. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1601-1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. Sentrale urokortien 3-toediening verminder die toegang tot etanol met beperkte toegang tot nie-afhanklike muise. Behav Pharmacol. 2009 in pers. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Kortikosteroon-aflewering na die amygdala verhoog die kortikotropien-vrystelling-faktor mRNA in die sentrale amigdaloid-kern en angsagtige gedrag. Brein Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Sielkundige stres, dwelmverwante leidrade en kokaïen-drang. Psigofarmakologie. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. Die CRF1-reseptor antagonis R121919 verswak die neuro-endokriene en gedragseffekte van neerslagde lorazepam-onttrekking. Psigofarmakologie. 2007; 192: 385-396. [PubMed]
  107. Smith SM, Vale WW. Die rol van die hipotalamus-pituïtêre adrenale as in neuro-endokriene reaksies op stres. Dialog Clin Neurosci. 2006; 8: 383-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulation van vrywillige alkohol inname, gedrags sensitiwiteit vir stres, en amygdala crhr1 uitdrukking na 'n geskiedenis van afhanklikheid. Biolpsigiatrie. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE. Differensiële sensitiwiteit van die periokulomotoriese urokortienbevattende neurone tot etanol, psigostimulante en stres in muise en rotte. Neuroscience. 2009; 160: 115-125. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 reseptor antagoniste verswak escalated kokaïen self-administrasie in rotte. Psigofarmakologie. 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF. Appetiet-onderdrukkende effekte van urokortien, 'n CRF-verwante neuropeptied. Wetenskap. 1996; 273: 1561-1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF. Gedragsgevolge van sentrale toediening van die roman CRF antagonist astressin by rotte. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 230-239. [PubMed]
  113. Sterling P, Eyer J. Allostase: 'n nuwe paradigma om arousale patologie te verduidelik. In: Fisher S, Rede J, redakteurs. Handboek van Lewenspanning, Kognisie en Gesondheid. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfien en 'n CRF1-antagonis blok die verkryging van opiaat-onttrekking-geïnduseerde gekondisioneerde plekaversing by rotte. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Die organisasie van skape kortikotropien-vrystelling faktor immunoreaktiewe selle en vesels in die rotbrein: 'n immunohistochemiese studie. Neuro-endokrinologie. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. Differensiële steroïed hormoon en neurale invloede op peptied mRNA vlakke in CRH selle van die paraventrikulêre kern: 'n hibridisasie histochemiese studie in die rat. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
  117. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. Antagonisme van CRF2 reseptore produseer anksiolitiese gedrag in dieremodelle van angs. Brein Res. 2001; 902: 135-142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Lascorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K , Schumann G. Genetiese assosiasie van die menslike kortikotropien vrystelling hormoon reseptor 1 (CRHR1) met binge drink en alkohol inname patrone in twee onafhanklike monsters. Mol Psigiatrie. 2006; 11: 594-602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropien vrystelling faktor antagonis, α-heliese CRF9-41, omgekeer nikotien-geïnduseerde gekondisioneerde, maar nie onvoorsiene, angs. Psigofarmakologie. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 uitdrukking in vyf pare ratlyne selektief geteel vir verskille in alkohol drink. Psigofarmakologie. 2005; 181: 511-517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie by afhanklike rotte: omkering via kortikotropien-vrystelling faktor-2-reseptoraktivering. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van kortikotropieneverspreiding faktor verswak die verbeterde responsiwiteit vir stres wat tydens langdurige etanol onthouding waargeneem word. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Karakterisering van 'n 41-residu-hipotalamiese peptied wat die sekresie van kortikotropien en beta-endorfien stimuleer. Wetenskap. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  124. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, Jy ZB. Kokaïen-ervaring vestig beheer oor midbrain-glutamaat en dopamien deur kortikotropieneverspreidende faktor: 'n rol in spanning-geïnduceerde terugval na dwelm-soek. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
  125. Wang B, U ZB, Rice KC, Wise RA. Stres-geïnduseerde terugval na kokaïen op soek na: rolle vir die CRF2 reseptor en CRF-bindende proteïen in die ventrale tegmentale area van die rat. Psigofarmakologie. 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval: neuroadaptation, stress, en kondisioneringsfaktore. In: Quinones-Jenab V, redakteur. Die Biologiese Basis Van Kokaïenverslawing. Vol. 937. New York Akademie van Wetenskappe; New York: 2001. pp. 1-26. reeks titel: Annals van die New York Academy of Sciences. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. Die rolle van urokortiene 1, 2 en 3 in die brein. In: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redakteurs. Handboek van Stres en die Brein. Vol. 15. Elsevier Science; New York: 2005. pp. 179-203. reeks titel: Tegnieke in die Gedrags- en Neurale Wetenskappe.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. Nibbling by CRF reseptor beheer van voeding en gastrokoloniese motiliteit. Neigings Pharmacol Sci. 2003; 24: 421-427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Veranderinge in die vlakke van plaaslike CRF-agtige immunoreaktiwiteit en plasmakortikosteroon tydens langdurige geneesmiddelonttrekking in afhanklike rotte. Psigofarmakologie. 2001; 158: 374-381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. Anti-CRF. In: Fink H, redakteur. Ensiklopedie van Stres. 2. Vol. 1. Elsevier; Amsterdam: 2007. pp. 206-214. AE.
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VSA. Terugvalnavorsing en die redes vir drinkvraelys: 'n faktorontleding van Marlatt se terugval-taksonomie. Verslawing. 1996; 91 (byv): s121-s130. [PubMed]