Curr Opin Neurobiol. 2013 ግንቦት 28. ፒ 3: S0959-4388 (13) 00101-3. አያይዝ: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.
ምንጭ
የስነ-ምግባር እና ሞለኪውል ኒውሮሳይንስ ላብራቶሪ, የሞለኪውላር ቴራፒቲክስ መምሪያ, የ Scripps የምርምር ተቋም, ጁፒተር, ኤፍ ኤም 33458, አሜሪካ; የኒውሮሳይንስ ክፍል, የ Scripps የምርምር ተቋም, ጁፒተር, ኤፍ ኤም 33458, አሜሪካ; ክሎግግ የሳይንስና ቴክኖሎጂ ትምህርት ቤት, የ Scripps የምርምር ተቋም, ፍሎሪዳ, አሜሪካ. የኤሌክትሮኒክ አድራሻ: [ኢሜል የተጠበቀ].
ረቂቅ
የአደገኛ ዕፅ ሱሰኝነት እና ከመጠን በላይ መወገዳቸው የአደገኛ ዕፆች ወይም የምግብ ፍጆታ የመወሰን ፍላጎት ፍላጎትን እንደሚገልጹ በመግለጽ የአካል ጉዳት ውጤቶችን ቢያስቀምጡም አሁንም ድረስ የሚቀሩባቸው ዋና ዋና ባህሪያት ናቸው.. በአስደንጋጭ ሁኔታ እንደታየው እነዚህን በሽታዎች ለይቶ ያስቀመጠው የግፊት መቀነስ በተወሰነ መጠንም ቢሆን ከአንዳንድ ዋና ዋና ነርቫዮሎጂካዊ አወቃቀሮች ሊከሰት ይችላል. በተለይም, ሁለቱም በሽታዎች ከተቀነሰ ታካሚ ዳ ፖታር D2 ተቀባይ (D2R) ተገኝነት ጋር የተገናኙ ናቸውy፣ ምናልባት የእነሱ ብስለት እና የወለል ንፅፅር ያንፀባርቃል ፡፡ በስትሪትቱም ውስጥ D2Rs በግምት በግማሽ ግማሽ መካከለኛ መካከለኛ አከርካሪ ትንበያ ነርቭ (ኤም.ኤስ.ኤን.) ፣ ‹ቀጥተኛ ያልሆነ› ተብሎ የሚጠራው የስትሪትፓልዳል ነርቭ ነርቮች ናቸው ፡፡ D2Rs እንዲሁ በዶፓሚን ተርሚናሎች እና በ cholinergic interneuron ላይ በቅድመ-ሁኔታ ይገለፃሉ ፡፡ ይህ የ D2R አገላለፅ ብዝሃነት ለግዳጅ መድሃኒት ወይም ለምግብነት ያላቸውን አስተዋፅኦ ለመረዳት በአብዛኛው ባህላዊ የመድኃኒት አቀራረቦችን በመጠቀም ሙከራዎችን እንቅፋት ሆኗል ፡፡
የጄኔቲክ ቴክኖሎጂዎች (ስነ-ቬትና ጄኔቲክ ቴክኖሎጂዎች) የነርቮቸዉን ንፅፅር / ኔፊክዊ / ህዝቦች (ቮንግሊቲክ ቴክኖሎጂዎች) ማመቻቸት, እንቅስቃሴያቸውን ለማርካት መራጭ (optogenetic) እና ኬሚጄጂኔስ (ቺሚኒክስ) መሳሪያዎች ጋር ተካተዋል. እዚህ ላይ, ወሳኝ የሆኑ የአደገኛ መድሃኒቶች አጠቃቀም እና የምግብ ፍጆታ ላይ ወሳኝ የሆኑ የ D2R መዘግየት ወሳኝ ሚና የሚጫወቱ የቅርብ ጊዜ ማስረጃዎችን እንገመግማለን. ለትራቶፖሊላማዊ የፊው ህዋስ ነርቮቶች እና ለ ምግብ እና አደገኛ መድሃኒቶች በተገቢው ምላሽ ምላሽ እናደርጋለን. በመጨረሻም የታወቁትን የሱስ አዘገጃጀት ስልቶችን በመጠቀም ለወደፊት ከመጠን ያለፈ ውፍረትን ምርምሮች መለየት እና ለታች እና ከልክ በላይ ከመጠን ያለፈ ውስንነት ያላቸውን ውስን አስተዋፅኦዎች ለመረዳትና ለማዳን የሚያገለግሉ አዳዲስ መሳሪያዎችን ለመለየት የሚያስችሉ አዳዲስ መሳሪያዎችን እንጠቀማለን.
በአመጋገብ ሱስ ተጠቂዎች ውስጥ ከሚታገለው የአደንዛዥ ዕፅ መድኃኒት ጋር በሚታገሉ እና ከባድ የአካላቸውን ክብደት ለመቆጣጠር በሚቸገሩ ግለሰቦች ላይ የምግብ ፍጆታ መቆጣጠር አለመቻል [1,2]. በእነዚህ ተመሳሳይነቶች ላይ በመመርኮዝ, ተመሳሳይነት ላላቸው እና ለግማሽ ግብረ-ሥጋ ግንኙነት (ፔሮግራም)1,3-6]. በሚያስገርም ሁኔታ, የሰው ምስል ምርመራዎች ዲፓሚን D2 ተቀባይ (D2R) የሚገኝ የተመጣጣኝ አቅርቦት በአብዛኛው ከብልት ሰውነት አንጻር ሲታይ በጣም ዝቅተኛ ነው [7 ••, 8 ••, 9]. በተመሳሳይ በ D2R የተገኘ ተመጣጣኝ መድኃኒት በአደንዛዥ ዕው ቅባቶች ችግር የተጠቁ [10-12]. የሚሸጡ ግለሰቦች TaqIA A1 allele, ይህም በ <30-40% ቅናሽ የተጣራ D2Rs </> </13-15] ከመጠን በላይ ወፍራም እና አደገኛ መድኃኒቶች7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. ስለዚህ, ወራዳ የሆኑ D2Rs ለውጦች ከመጠን በላይ መወገዳቸው እና ሱስ እንዳለባቸው ሱስ ሊያስይዙ ይችላሉ.
ሱስን እና ከመጠን በላይ የሆነ ውፍረት ያላቸው የዶፕሚን D2 ተቀባዮች
በቅርብ ጊዜ እንደ አስገዳጅ-አይነት አመጋገብ ባህሪ ተመጣጣኝ ምግቦችን ማመቻቸት የሚለካው በተመጣጣኝ የምግብ ፍጆታ የሚለካው (የሚቀሰቀስ ቅጣት ወይንም ቅጣትን) የሚሸፍኑ ምግቦችን በማግኘታቸው እና ከፍተኛ ክብደትን የሚያስከትሉ ጣፋጭ ምግቦችን በማግኘታቸው ነው. በአብዛኛዎቹ በካፊቴሪያዎች እና ለሰብል ፍጆታ ለምሳሌ እንደ cheesecake እና bacon የመሳሰሉ በሰውነት ፍጆታ ውስጥ የሚመረቱ በጣም የሚመች የኃይል ምግቦችን የምግብ ምርቶች / ምግቦች / ምግቦችን ያካትታል. ልክ እንደ ተመጣጣኝ የሰው አሮጌዎቹ አይጦች [19,20]. እነዚህ አይጥሎች ክብደት ሲጨምሩ የአበባው ጫማ መጀመርያ የሚተነብዙ ትርፍ ጎጂ ውጤቶችን የሚቋቋም የጠባይ ባህሪን አሳይተዋል [21 ••]. በአደንዛዥ ዕፅ የተራዘመ መዳረሻ ከተደረገባቸው በኋላ ኮኬይን የሚያስተዋውቁ ምላሾች በሚሰጧቸው አይጦች ውስጥ ተመሳሳይ ሱስ አስመስሎ በመመገብ ላይ [22,23 ••].
In ከመጠን በላይ መጎሳቆል እና እንደ አስቀያሚ ምግቦች መጨመር, የካፊቴሪያ የአመጋገብ ድመጦች በተጨማሪም በድምፃቸው ውስጥ የ D2Rs አገላለፅን ቀንሷል [21 ••]. ስለዚህ ወቀሳ የ D2Rs ማሸነፍ በካፊቴሪያ የአመጋገብ ወፎች ውስጥ የመጠጣትን አይነት መጨመርን ማፋጠን መቻሉን እናጣለን.. ላቲቪስ በጣም ዝቅተኛ የመሬት ትራንስፖርት ትራንስፎርሜሽን (ሪትሮጅድ ትራንስፖርት) በጣም ዝቅተኛ የመጓጓዣ ትራንስፎርሜሽን (ፔትሮሊስትሬሽን) ትራንስፎርሜሽን (ዲሲኤንኤክስ) በዲፓንሚን /21 ••]. በቲራቲክ D2R ለመውጣቱ የኃይል ምግቦችን ማለትም እንደ ካሎሊካዊ መጠን ያላቸው የዳቦ ምግቦች መመገብ ፈጥሯል. ይሁን እንጂ ስቲልታ D2R መኮንኖች መገደብ ለስላሳ ዘይቤ አልነበሩም, ይህም እንስሳት የ "D2R" እንዳይቀላቀሉ እና ለግዜ ምግቦች ተጋላጭ መሆን እንዳለባቸው የሚጠቁሙ ከመነኮሱ በፊት [21 ••]. በሚገርም ሁኔታ በሚያስደንቅ መድሃኒት ላይ የሚወሰዱ መድሃኒቶች (D2R) የሚቀሰቀሱ ምልክቶች ገና አልተገመቱም.
ስቲያትፖሊዲል ዝውውር እና የአደገኛ መድሃኒት ሽልማት
በዊልቶም ውስጥ የነርቭ ሴሌቶች መካከል ያለው ዋናው የ MSN ትንበያ የነርቭ ሴሎች በንብረቶቹ ቁጥር 90-95% ውስጥ ነው. ኤስ.ኤስ.ኤስ በአጠቃላይ ሁለት ቀጥተኛ እና ቀጥተኛ ያልሆኑ ቀጥታ ነርቭ ሴራዎች ተብሎ የሚጠራ ነው. ለምሳሌ, ማጣቀሻን ይመልከቱ. [24-26]. ቲ(ጂሲ) እና የኩላሊት ፒላዲየስ (GPi) ውስጣዊ ክፍልን በቀጥታ ይልካሉ. በተጨማሪም የ "ዶትሚን ዲክስክስ ኤክስፕሬተርስ" (D1Rs). የ MSN ስኬቶች (ስታይቶፖልላይል ነርቮች) ተብሎ የሚጠራው ቀጥተኛ ያልሆነ መንገድ D2Rs ይልካሉ እና በተለምዶ ከኩላሊት ፒላዲስ (ጂ.ኢ.ፒ) እና ንኡሌታሊክ ኒውክሊየስ (STP) ውጫዊ ክፍል በኩል ከርቱታም ወደ SNr / GPi ይተላለፋሉ.
በሬስቶጅራልራል የነርቭ ሴሎች ሥራ ላይ መዋሉ በአጠቃላይ የፊት ለፊት የመተላለፊያ ባህሪዎችን ያመቻቻል, ነገር ግን ስቲስታፖሊለስ ኒውሮውስ በተቃራኒ ተጽዕኖ የሚያሳድር ተጽዕኖ ይሠራል. ከሬክቶፖሊሊየል ኒውሮኖች በተጨማሪ በሬቶቱም ውስጥ ያሉ ኮርኒንጂክ ኢንተንዩኖች በ D2Rs [27, 28 ••, 29]. በሬታቱም ውስጥ ያለው የ D2R አገላለጽ የዚህ ውስንነት ውስንነት D2Rs አስገዳጅ መድሃኒቶችን እና የምግብ አቅርቦትን ለማጎልበት አስተዋፅኦ የሚያደርጉትን ስልቶች ለመረዳት በጣም የተወሳሰበ ነው. ሆኖም ግን, ክሬስ ሪምቢንሲስ በተፈቀዱ የነርቭ ኅብሮች እና በተፈጥሯዊው የነርቭ ኅብረተሰብ መካከል ያለውን የኩሌ-ጥገኛ ቴክኒኮችን (ፐሮጀክት)• 30] እና ንድፍ አውጪዎች አደገኛ መድሃኒቶች (DREADDs) በብቸኝነት ያንቀሳቅሳሉ.31,• 32], የሳቲል ሴል ህዋስ ህዝቦች ወደ አደንዛዥ እጽ እና ለምግብ ጣልቃገብነት አስተዋፅኦ በማቅረብ ላይ ነው. ከታች እንደተጠቃለለው, እነዚህ አዳዲስ አሰራሮች በሳታሞቱ ውስጥ የሚያነቃቁትን እና የሚያረክሱ መድሃኒቶችን ለመገፋፋት እና የንጽሕና, አስቂኝ የሆኑ የምግብ ወይም የመድሃ-ምግብ አጠቃቀምን ለመቃወም በተቃራኒው የ D2 ቁልፍ ነርቮች ቁልፍ መግለጫዎችን ያሳያሉ.
የስታቲዮፖልዲል ነርቮኖች ግን አልሆን እንጂ ኮሎንገርግ ኢንተርኔአንዶች የ adenosine 2A ተቀባይዎችን (A2AR) ይጠቀማሉ. ከዚህ እውነታ አንጻር ዱረይ እና ባልደረባዎች በ A ንዳንድ የ A ንዳንድ የ A ንዳንድ የ A ፍካይ ድክረትን (ዲ ኤች ኤች A ይን) A ንዱን A ብዛኛውን A ስተማማኝ የ A ንዳንዱን የነርቭ ሴሎች በመለገስ በ A ንዱስትሮፕላሊል ኒውሮንስ (DTR)33 ••]. ይህ ማረም ጥልቅ የተጋላጭነት ስሜት እና የአፊምሚን ለሚያስከትላቸው ተፅዕኖዎች ግልጽነት መጨመር አስከትሏል [33 ••]. ሊቦ እና ባልደረቦች እንደዘገበው በቲቶሮሚሲን ጋር የተያያዘውን ኪንዳይ ቢ (ትችቢቢ) የተባለ ናንኮሮሲስክን (BDNF) የተባለ ተጎጂ ተካሂዶ (ታንክቢ) ከኮኬይን ያገኙትን መልካም ሽሮኮችን በመቀነስ, በ "D2" ላይ የ "TrkB knockout" [34 ••]. በተጨማሪም, በ D2 ውስጥ የ TrkB ጠቋሚዎች ኤችአይኤስን የሚገልፁ ሰዎች የእነዚህን የነርቮች ማራኪነት ከፍ ለማድረግ,34 ••]. በቅርቡ ደግሞ ኔይሜይ እና ባልደረቦቹ የሬ ስትሮጅራልን የነርቭ ሴሎች መከልከል የአምፖታሚን ንጥረ-ነገር (ማሞ ቶሚኒን) ፈጣን ምላሽ ማግኘትን እንደሚያሳድጉ ለማሳየት DREADDs ን ተጠቅመዋል. የሬቲፓሎሊል ነርቮች መከልከል ግንዛቤን ከፍ ማድረግ [• 35]. እነዚህ ግኝቶች, ስቲቶፖሊላይን ምልክት ማሳለጥ ሽልማትን የሚመለከቱ ሂደቶችን ይቃወማል እንዲሁም ሱስን ከሚቀይሩ ተመጣጣኝ ነርቮችነት ይጠብቃል.
ስቴቲፓሊል ተሸካሚ እና አስገዳጅ ዕፅ መጠቀም
በቅርብ ጊዜ የተገኙ ግኝቶች በ "ተለዋዋጭ" ምላሽ (ስታይቶፖልላይል ምልክት) በስታትፖሊሊካል ምልክት ላይ ያተኮሩ ሲሆኑ - በባህሪው ውስጥ ለረጅም ጊዜ ሲከሰት ምላሽ መስጠት ማቆም አለመቻል - አሉታዊ ተፅእኖ ሊያስከትል ይችላል. ክራቪትስ እና ባልደረቦቹ እንደገለጹት የሰዋቲፖሊለስ ነርቮቶች የመርጦሽ ሴል ማነሳሳት በእንሰሳት ላይ ቅጣትን የሚመስሉ እንደ ምልከታ ማነሳሳት (መራቅ)• 36]. በሬስቶፖሊሊን ምልክት ማሳለጥ ምክንያት የእንስሳት ችሎታ አሻሽሎ የማምለጥ ባህሪን እንዲሰርዝ (የኤሌክትሪክ እግር ማሠሪያዎች የተሸፈኑበት አካባቢን መከላከል)37 ••]. ይህን ተመሳሳይ የቲታነስ መርዛማ ንጥረ ነገርን በመጠቀም ና ናሺሲ እና ባልደረቦቹ በተፈጥሮ አደጋዎች ላይ በሚሰነዘሩ የአካል ጉዳተኝነት ድርጊቶች ምላሽ ሲሰጡ ባህርያቸው ላይ ለውጥ ማምጣት አልቻሉም.38]. እነዚህ ግኝቶች የስነ-ህይወት ለውጦችን ለማስፋት በተለያዩ ባህሪያት ስትራቴጂዎች መካከል መቀያየርን ቁልፍ ሚና የሚጫወቱ የስነጥበባዊ ተለዋዋጭነትን (መለዋወጥን) መለዋወጥን ለመቆጣጠር የሬስቶፖሊሊየል ኒውሮንስ ሚና ጋር ናቸው.38]. ስለሆነም በቲቶፖሊሊድ ነርቮች የተውረዱ መድሃኒት (ፕሬፕሊንዴሊንዴል) የሚባዙት የፕላስቲክ ውስጣዊ እንቅስቃሴዎች የተዳከመባቸው እንቅስቃሴያቸውን ለመምታትና ለመርገጥ የሚያስችሉት የመድሃኒት አወቃቀር ባህሪያት ሊሆኑ ይችላሉ. ከዚህ ጋር በሚስማማ መልኩ አልቫሬዝ እና ባልደረባዎች በቅርቡ በ D2 ውስጥ ሲንፒኪክ ማጠናከሪያዎች በኒውክሊየስ ክሬምስስ ውስጥ የሚገለጹት የ MSN ን (የኒ.ኤስ.ሲ.ኤስ) አረፍተ ነገሮች በአክራሪው ኮይኒን እራስን ማስተዳደር (ታሪክ)39 ••]. ይህ የሲፓፕቲክ ማጠናከሪያ ከመጠን በላይ እንደ ኮኬይን ምላሽ ከመጥቀስ ጋር ተቀራራቢነት አለው [39 ••]. ከዚህም በላይ የሬዳፖሊሊል ነርቮች ቀስ በቀስ እየጨመረ ወይም እየቀነሰ የሚሄደው የዶሬድ ዲፕላስቲክ ኒውሮንስ (ጂሃድ)39 ••].
ስቲዮፖልዲለል ተሸርሽሮ እና የግዴታ መበላት
Tከላይ ከተጠቀሱት ግኝቶች ውስጥ ለ D2 ቁልፍ ተግባርን በመደገፍ ቀጥተኛ ማስረጃዎችን ያቀርባሉ-የ MSN ን በተዛመደ የኮኬይን ምላሽ መስጠት. ይህ ወሳኝ የሆነው የደም-ወህኒ ነርቮች በውስጣቸው ጤናማ ያልሆነ ውፍረት በሚያስከትሉ ምግቦች ውስጣዊ ምግቦች ውስጥ ስለመሳተፍ አስፈላጊ ጥያቄን ያስነሳል. በሚያስገርም ሁኔታ, ይህ አጋጣሚ እስካሁን ድረስ አልተመረመረም እና ይህ በእውቀት ውስጥ ትልቅ ክፍተትን ይወክላል. ይሁን እንጂ ይህ እውነታ እንደዚያ ሊሆን ይችላል የሚል ትኩረት የሚስብ ፍንጭ አለ. ከላይ እንደተጠቀሰው A2ARs በደርሶፖሊሊካል ነርቮች ውስጥ በደንብ ይገለጽላቸዋል [40]. ስለሆነም የ A2AR እንቅስቃሴን የሚያስተካክሉ ፋርማኮሎጂካዊ ተፎካካሪዎች ስቲስቶፓሊድ ትራንስጀሮችን እንዲጨምሩ ይደረጋል, ይህም የሬስቶፖሊለስ ዝውውርን የሚጨምር, በሁለቱም በፍጥነት የሚመች እና መደበኛ ደረጃ ያለው የዱር ፍጆታ መቀነስ ነው [41], እና ለምግብ ሽልማቶች ህገ-ወጥነትን መቀነስ [42]. በተቃራኒው ደግሞ የ A2A ኤን ኤችአይፒ ተቀባዮች (ፋርማኮሎጂስት) እገዳዎች ብቻውን ሲተገበሩ የሚጣፍጥ የምግብ ፍጆታን ከፍ ያደርጋሉ, እንዲሁም የጨጓራ ምግቦችን መጨፍጨፍ μ-ኦፒዮይድ ተቀባይ ተቀባይ አግዳሚ (DAMGO)43]. ቲየግኝቶች ግኝቶች ከላይ በተገለጸው መድሃኒት ሽፋን ላይ የሚደረግ ቀጥተኛ ማነቃቂያ ውጤት የሚያስታውሱ ናቸው, እና ኤስኤስኤክስክስ ቀጥታ መንገዶችን የሚያስተላልፉ የ MSN ምግቦች የአደንዛዥ ዕፅ ሽልማቶችን በሚወስኑበት መንገድ ምግብን መቆጣጠር ይችላሉ.
መደምደሚያ እና የወደፊት አቅጣጫዎች
ከላይ የተጠቀሱት ግኝቶች የረዥም ጊዜ የአደገኛ መድሃኒት አጠቃቀም ወይም የክብደት ክብደት በስታታይሎሊሎል ኒውሮኖች ውስጥ የማስተካከያ እርምጃዎች እንዲፈጠር የሚያደርጉ ሲሆን, በተፈጥሮ ውስጥ በተደጋጋሚ የሚገፋፋቸው የማይነጣጠሉ የመጠጥ ዝርያዎች ናቸው. በሽታው ውጥረት በሚያስከትልባቸው ምርቶች ውስጥ ወደፊት የሚሠራበት ዋና የሥራ ዘርፍ የቶቲፓሊድ ነርቮቶች ትክክለኛውን የአመጋገብ ሥርዓት ለመቆጣጠር ትክክለኛውን ሚና መዘርጋቱ አይቀርም. እንደዚሁም የዚህ አይነት የሙጥኝ ምግቦችን ማመቻቸት ለረጅም ጊዜ ክብደት ለመቀነስ ውጤታማ ስልቶች መሠረት ሊሆኑ ይችላሉ. ሱስን እና ከመጠን በላይ መወገዝ የሚያስከትላቸው ሌላው የምርምር መስክ በ cholingergic interneurons ላይ ለሚገኙ የ D2 ተቀባዮች ሚና ወሳኝ ነው. በቁጥጥርሙ ውስጥ የሚገኙ የኮሎጅንጂን ኢንተንዩኖች መሞከሪያዎች የኮኬይን ምርቃት ውጤት ያስወግዳሉ [44]. በዶልፊን መጫዎቻዎች ላይ በተቀመጠው የኒኮቲን አሲላይሊን መቀበያ ዕቃዎች (nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs)) ጋር ተያያዥነት ባላቸው ግንኙነቶች ለትክክለኛ ፈሳሽ ምላሽ (ዲ ኤን ኤን)28]. የሚገርመው ነገር, ኤን ኤች አር ኤች ኤስ የተባይ ማጥፊያ መድኃኒቶችን አስገድደው የሚይዙትን እንደ ኮኬይን መውሰድ ከአደንዛዥ እፅ ሰፋ ያለ ክትትል በማድረጋቸው [45]. ስለዚህ, ወሳኝ ኮንጂንጌል ኢንተርስኖች በዲሴክስ ነርቭ መቀበያ መገኘቱ እንዲሁም አስገድዶ መድፈርን እና የአመጋገብ ባህሪን ያመጣል.
ዋና ዋና ዜናዎች
- ጤናማ ያልሆነ ውክልና ሱሰኝነት በጨራፊው የዲክስኤክስክስ ተቀባዮች ተገኝነት ይቀንሳል.
- D2 ተቀባዮች መጨመርን ይቆጣጠራሉ.
- DREADDs እና optogenetics በተገቢው አደንዛዥ ዕፅ አጠቃቀም ላይ ለታታፖሊሊድ ነርቮች ቁልፍ ሚና አሳይተዋል.
ማረጋገጫዎች
ይህ ሥራ ከብሔራዊ የአደገኛ መድሃኒት ተቋም (DA020686 to PJK) በተገኘ የገንዘብ ድጋፍ የተደገፈ ነበር. ይህ ከ Scripps የምርምር ተቋም በየትኛው የእጅ ጽሑፍ ቁጥር 23035 ነው.
የግርጌ ማስታወሻዎች
የአሳታሚው ማስተባበያ- ይህ ለህትመት ተቀባይነት ያገኘ ያልተጻፈበት የእጅ ጽሑፍ የፒዲኤፍ ፋይል ነው. ለደንበኞቻችን አገልግሎት እንደመሆኑ መጠን የዚህን የእጅ ጽሁፍ የመጀመሪያ እትም እያቀረብን ነው. ይህ ጽሁፍ በመጨረሻው ሊጠቅም በሚችልበት መልክ ከመታተሙ በፊት የተገኘው የማረጋገጫ ማስረጃን, መጣቀሻዎችን እና ግምገማዎችን ይቀበላል. እባክዎ በምርት ሂደቱ ላይ ስህተቶች ሊከሰቱ የሚችሉ ችግሮች ሊከሰቱ እንደሚችሉ እና በመጽሔቱ ላይ ተግባራዊነት ያላቸው ሁሉም ህጋዊ ውክልናዎች እንደነበሩ ልብ ይበሉ.
ማጣቀሻዎችና የሚመከሩ ንባቦች
በግምገማ ክፍለ ጊዜ ውስጥ የታተመ የልዩ አስተያየት ወረቀቶች እንደሚከተለው ተብራርተዋል:
• ልዩ ፍላጎት
• ከፍተኛ ወለድ