عامل المرونة منخفض في الاكتئاب ، ويحمي الفئران من الإجهاد
استهداف منظم الجينات في حلبة المكافأة الدماغية
لقد اكتشف العلماء آلية تساعد في تفسير القدرة على مواجهة الإجهاد ، والتعرض للاكتئاب ، وكيفية عمل مضادات الاكتئاب. وقد حفزت النتائج الجديدة ، في دائرة المكافآت الخاصة بالماوس والدماغ البشري ، شبكة متطورة للغاية للمركبات التي تعزز عمل منظم الجينات الرئيسي هناك ، والذي يسمى deltaFosB.
مفتاح طاقة رئيسي جزيئي - يسمى عامل النسخ - داخل الخلايا العصبية ، يقوم deltaFosB بتشغيل وإيقاف جينات متعددة ، مما يؤدي إلى إنتاج البروتينات التي تؤدي أنشطة الخلية.
"لقد وجدنا أن تشغيل deltaFosB في محور دائرة المكافأة ضروري وكافٍ للمرونة ؛ إنه يحمي الفئران من الإصابة بمتلازمة شبيهة بالاكتئاب في أعقاب الإجهاد الاجتماعي المزمن ، "أوضح إريك نستلر ، دكتوراه في الطب ، من كلية ماونت سيناي للطب ، الذي قاد فريق البحث ، الذي تم تمويله من قبل المعهد الوطني للصحة العقلية التابع للمعهد الوطني للصحة. (نيمه).
يمكن لمضادات الاكتئاب عكس متلازمة الانسحاب الاجتماعي عن طريق تعزيز deltaFosB. علاوة على ذلك ، فإن دلتا فوسب مستنفدة بشكل واضح في أدمغة الأشخاص الذين عانوا من الاكتئاب. وبالتالي ، يعد تحريض هذا البروتين تكيفًا إيجابيًا يساعدنا في التغلب على الإجهاد ، لذلك نأمل في إيجاد طرق لتعديله دوائيًا "، أضاف نستلر ، الذي يدير أيضًا مشروع الفحص المركب الجاري.
أبلغ نستله وزملاؤه عن النتائج التي ألهمت عملية البحث على الإنترنت May 16، 2010 في مجلة Nature Neuroscience.
"هذا البحث عن جزيئات صغيرة (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) أن زيادة تصرفات deltaFosB تبشر بتطوير فئة جديدة من علاجات تعزيز القدرة على الصمود للاكتئاب (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ، "قال مدير NIMH توماس R. Insel. "المشروع الممول بموجب قانون الإنعاش وإعادة الاستثمار الأمريكي لعام 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml) ، هو مثال مذهل لكيفية متابعة خيوط تجارب القوارض بسرعة وترجمتها إلى تطبيقات سريرية محتملة ".
يعتبر DeltaFosB أكثر نشاطًا في مركز المكافآت ، والذي يطلق عليه النواة المتكئة (انظر الشكل أدناه) ، أكثر من أي جزء آخر من الدماغ. الاستخدام المزمن للعقاقير المخدرة - أو حتى المكافآت الطبيعية (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) مثل الطعام الزائد أو الجنس أو التمرين - يمكن أن يؤدي تدريجياً إلى زيادة مستويات عامل النسخ هذا في مركز المكافأة. أظهر نستلر وزملاؤه أن هذه الزيادة في deltaFosB يمكن أن تؤدي في النهاية إلى تغييرات دائمة في الخلايا تزيد من الاستجابات المجزية لمثل هذه المنبهات ، واختطاف دوائر المكافأة للفرد - الإدمان.
تؤكد الدراسة الجديدة التي أجريت على الفئران وعقول ما بعد الوفاة البشرية أن نفس دائرة المكافأة تالفة بالمثل (وإن كان بدرجة أقل من تعاطي المخدرات) في الاكتئاب من خلال تأثيرات الإجهاد على deltaFosB.
غالبًا ما يفتقر المرضى المصابون بالاكتئاب إلى الحافز والقدرة على تجربة المكافأة أو المتعة - وغالبًا ما يترافق الاكتئاب والإدمان معًا. في الواقع ، وجد الباحثون أن الفئران المعرضة لمتلازمة الشبيهة بالاكتئاب تظهر استجابات معززة لعقاقير سوء المعاملة.
لكن التشابه ينتهي هناك. لأنه على الرغم من أن الارتفاع في deltaFosB يشجع على الإدمان ، فقد قرر الباحثون أنه يحمي أيضًا من الإجهاد الناجم عن الاكتئاب. اتضح أن الإجهاد يؤدي إلى عامل النسخ في مزيج مختلف من النواة التي تستوعب أنواع الخلايا - التي تعمل من خلال أنواع مستقبلات مختلفة - مقارنةً بالعقاقير والمكافآت الطبيعية ، وهو ما يحتمل أن يمثل الآثار المعاكسة.
اكتشف الباحثون طريقة عمل deltaFosB في نموذج من الفأر للاكتئاب (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). وبقدر ما ينسحب مرضى الاكتئاب بشكل مميز من التواصل الاجتماعي ، فإن الفئران التي تتعرض للعدوان عن طريق فأر مهيمن مختلف يوميًا في أيام 10 غالباً ما تُهزم اجتماعيًا ؛ يتجنبون بقوة الفئران الأخرى ، حتى بعد أسابيع.
من بين النتائج الرئيسية في مركز المكافآت في الدماغ:
- تحدد كمية deltaFosB الناتجة عن الإجهاد الحساسية أو المرونة لتطوير السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب. لقد قاوم هذا الاتجاه القوي لتعلم تكوين أو تجربة تعميمية لكل الفئران.
- مطلوب تحريض deltaFosB للفلوكستين المضاد للاكتئاب (بروزاك) لعكس متلازمة الشبيهة بالاكتئاب التي يسببها الإجهاد.
- أدت العزلة المطولة عن المنبهات البيئية إلى خفض مستويات deltaFosB ، مما يزيد من التعرض للسلوكيات الشبيهة بالاكتئاب.
- من بين العديد من الجينات المستهدفة التي ينظمها deltaFosB ، يعد الجين الذي يصنع بروتينًا يسمى مستقبلات AMPA أمرًا ضروريًا لمقاومة - أو حماية الفئران من متلازمة الشبيهة بالاكتئاب. مستقبلات AMPA عبارة عن بروتين على الخلايا العصبية يعزز نشاط الخلية عندما يرتبط بغلوتامات المرسال الكيميائية.
- زيادة نشاط الخلايا العصبية الناتجة عن زيادة الحساسية لمستقبلات AMPA تجاه الغلوتامات يزيد من التعرض للسلوك الناجم عن الإجهاد الناجم عن الإجهاد.
- أدى تحريض deltaFosB إلى تهدئة الخلايا العصبية وحمايتها من الاكتئاب عن طريق قمع حساسية مستقبلات AMPA للجلوتامات.
- احتوت أنسجة المخ بعد الوفاة من المرضى المصابين بالاكتئاب على حوالي نصف كمية دلتا الفوسفات التي تحتويها الضوابط ، مما يشير إلى أن الاستجابة الضعيفة للعلاج المضاد للاكتئاب قد تكون قابلة للإرجاء ، جزئياً ، إلى الحث الضعيف لعامل النسخ.
قال نستلر إن الدالتا فلوسب المخفض في مركز المكافآت من المحتمل أن يساعد في حساب الدوافع الضعيفة وسلوك المكافأة الذي شوهد في الاكتئاب. تعزيزه يبدو أنه يمكّن الفرد من متابعة السلوك الموجه نحو الأهداف على الرغم من التوتر.
عرض التكنولوجيا الفائقة (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) للجزيئات التي تعزز DeltaFosB ، بدعم من منحة قانون الاسترداد ، يمكن أن تؤدي إلى تطوير الأدوية التي من شأنها مساعدة الناس على التغلب على الإجهاد المزمن. وقال نيستلر إن الجزيئات يمكن أن تُستخدم على الأرجح كأدوات استقصائية في التصوير الدماغي لرسم التقدم المحرز في علاج المرضى المصابين بالاكتئاب من خلال عكس التغيرات في deltaFosB.
مهمة NIMH هي تحويل فهم وعلاج الأمراض العقلية من خلال البحوث الأساسية والسريرية ، مما يمهد الطريق للوقاية والشفاء والعلاج. للمزيد من المعلومات قم بزيارة www.nimh.nih.gov.
حول المعاهد الوطنية للصحة (نيه): نيه، وهي وكالة البحوث الطبية في البلاد، وتشمل معاهد ونومكس مراكز ومكون من وزارة الصحة والخدمات الإنسانية في الولايات المتحدة. المعهد الوطني للصحة هو الوكالة الاتحادية الرئيسية إجراء ودعم البحوث الطبية الأساسية والسريرية، ومتعددة اللغات، ويتحقق في الأسباب والعلاجات، والعلاج لكل من الأمراض الشائعة والنادرة. لمزيد من المعلومات حول المعاهد الوطنية للصحة وبرامجها، قم بزيارة http://www.nih.gov.
نيه ... تحول اكتشاف في الصحة ®
يتم تمويل الأنشطة الموضحة في هذا الإصدار من خلال قانون الانتعاش وإعادة الاستثمار الأمريكي (ARRA). لتتبع تقدم أنشطة HHS الممولة من خلال ARRA ، تفضل بزيارة www.hhs.gov/recovery. لتتبع جميع الأموال الفيدرالية المقدمة من خلال ARRA ، تفضل بزيارة www.recovery.gov.
مرجع:
يتوسط DeltaFosB في دوائر مكافأة الدماغ القدرة على التكيف مع الإجهاد والاستجابات المضادة للاكتئاب. Vialou V، Robison AJ، LaPlant QC، Covington III HE، Dietz DM، Ohnishi YN، Mouson E، Rush III AJ، Watts EL، Wallace DL، Iniguez SD، Ohnishi YH، Steiner MA، Warren B، Krishnan V، Neve RL، Ghose S، Beron O، Tamminga CA، Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 قد 16.
;