الاتجاهات Pharmacol Sci. مؤلف المخطوط متوفر في PMC 2015 Jun 1.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
- الاتجاهات Pharmacol Sci. 2014 يونيو ؛ 35 (6): 268 – 276.
- نشرت على الانترنت 2014 أبريل 30. دوى: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
ماركو ليتون، دكتوراه1,2,3,4,* و بول فيزينا، دكتوراه5,6
تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على اتجاهات Pharmacol العلوم
انظر المواد الأخرى في PMC ذلك استشهد المادة المنشورة.
ملخص
يتم إدمان الإدمان عادة بسبب مشاكل في الطفولة والمراهقة. بالنسبة للعديد من الأفراد ، يبدأ هذا بالتعبير المبكر عن المخاطرة الاندفاعية والسمنة الاجتماعية والسلوكيات المعارضة. نقترح هنا أن هذه المظاهر المتنوعة المبكرة تعكس قدرة عالية من المحفزات البارزة عاطفيا لتنشيط مسارات الدوبامين التي تعزز النهج السلوكي. إذا تم الشروع في تعاطي المخدرات ، فإن هؤلاء الشباب المعرضين للخطر يمكن أن يطوروا أيضًا استجابات مكثفة للإشارات المرتبطة بالمخدرات. من خلال التكييف والتوعية التي يسببها الدواء ، تتعزز هذه الآثار وتتراكم ، مما يؤدي إلى استجابات تتجاوز تلك الناتجة عن المكافآت الأخرى. في الوقت نفسه ، ترتبط الإشارات غير المرتبطة بالدواء بإطلاق الدوبامين المنخفض نسبيًا ، مما يزيد من الفرق بين المكافآت الدوائية وغير الدوائية. تعمل هذه العمليات المعززة والمثبطة معًا على توجيه ثغرة موجودة مسبقًا نحو اهتمام غير متناسب بالعقاقير والمحفزات ذات الصلة بالمخدرات. وتناقش الآثار المترتبة على الوقاية والعلاج.
نموذج النمو العصبي التكاملي لاضطرابات تعاطي المخدرات
إدمان المخدرات هو أكثر الاضطرابات العصبية والنفسية انتشارًا التي تؤثر على المجتمع اليوم. التكاليف الاجتماعية والطبية والاقتصادية هائلة ، حيث ساهم تعاطي المخدرات في وفاة 12٪ من الوفيات في جميع أنحاء العالم [1يكلف حكومة الولايات المتحدة وحدها ما يقدر بنحو 400 مليار دولار في السنة [2-3].
نظرًا لأن أقلية من الأشخاص الذين يحاولون تعاطي المخدرات فقط هم الذين يصابون باضطراب تعاطي المخدرات (SUD) ، فقد بذلت محاولات لتحديد الخصائص البيولوجية المسببة للإصابة. إحدى الفرضيات التي تم اعتبارها منذ فترة طويلة هي أن زيادة الحساسية تعكس اضطرابات ما قبل الوجود في نظام الدوبامين ميزوليمبيك [4]. لا يزال النقاش حول ما إذا كان هذا الاضطراب يعبر عن نفسه في النهاية على أنه انخفاض في نشاط الدوبامين ، كما هو الحال في نماذج عملية الخصم ونقص المكافأة [5-6] ، أو نشاط الدوبامين المتزايد ، كما هو الحال في نماذج التحفيز الحافز [7-8]. نموذج النمو العصبي الحالي يدمج كل من هذه الميزات. إنه يعترف بدور لكل من النشاط الناقص وفرط النشاط في أنظمة الدوبامين ميزوليمبيك ، ويحدد كيف يمكن أن يصبح كل منهما واضحًا بشكل خاص في الأفراد المعرضين للخطر.
كما هو موضح أدناه ، تشير الدلائل المتقاربة المستقاة من الدراسات التي أجريت على المراهقين من البشر والشباب والحيوانات المختبرية إلى أن الشباب الذين يظهرون استجابات مرتفعة من الدوبامين للمنبهات الشديدة عاطفياً هم أكثر عرضة للانخراط في مجموعة واسعة من السلوكيات الاندفاعية التي تسعى إلى المكافأة. على الرغم من أن هذه السلوكيات قد تستهدف في البداية محفزات غير دوائية متنوعة ، فإن بدء تعاطي المخدرات يوجه تفاعل الدوبامين المتزايد تجاه الإشارات المتعلقة بالمخدرات ، مما يؤدي إلى تكييف الدواء وتوعيته. هذه الآثار تزيد من تعزيز استجابات الدوبامين للأدوية والعقاقير المقترنة بالعقاقير ، مما يزيد من التركيز المقصود للأفراد المعرضين للخطر على هذه المحفزات والحصول على الدواء. نظرًا لأن الإشارات المقترنة بخلاف العقاقير ترتبط في وقت واحد باستجابات الدوبامين المنخفضة نسبيًا ، فإن النتيجة الإجمالية هي ذخيرة سلوكية ضيقة ، مما يمهد الطريق لتدريجي أكثر فأكثر في تعاطي المخدرات و SUD.
يمثل هذا النموذج خروجًا عن نظريات عامل واحد لتعاطي المخدرات (الجدول 1). من خلال دمج كلٍّ من عمليات تنشيط hypo و hyper-dopamine ، والجمع بين ذلك وبين عوامل الاستعداد المحددة ، يوفر نموذج النمو العصبي الحالي حسابًا أكثر شمولًا لعملية الإدمان. نقترح أيضًا أن تكون في وضع أفضل لإبلاغ تطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية.
زيادة الدافع للحصول على المكافأة والدوبامين استجابة قبل تعاطي المخدرات
لقد دعمت سلسلة حديثة من دراسات التبني والتوأم والمتابعة الطولية استنتاجًا متسقًا لافتًا للنظر: تعكس العديد من SUD نتائج مسار "خارجي" يتسم بالبحث عن التشويق الخطير ، والندرة الاجتماعية ، والتوجهات المعارضة في الطفولة والمراهقة [9-19]. يُعتقد أن العمليات الأساسية الكامنة وراء هذه الاستعدادات تشمل الإفراط في الحساسية ونقص الحساسية تجاه الإشارات ذات الصلة بالمكافأة والعقاب ، على التوالي [20-22]. على سبيل المثال ، يتخذ المراهقون ذوو السمات الخارجية العالية اختيارات محفوفة بالمخاطر ، ويفضلون المكافآت عالية التردد حتى عندما تكون الخسائر أعلى [23-25].
توجد أيضًا فروق فردية ملحوظة في تعاطي المخدرات في حيوانات المختبر ، ولا تتطور جميعها بسهولة إلى سلوكيات الإدارة الذاتية للعقار [26]. أحد أفضل تنبؤات قابلية التعرض للحصول على الإدارة الذاتية للعقار هو ميل أكبر لاستكشاف بيئات جديدة [26-29]. من بين تلك الحيوانات التي حصلت على الإدارة الذاتية للعقار ، هناك مجموعة فرعية فقط ستنتقل إلى الاستخدام القهري ، كما هو محدد من خلال الاستعداد للعمل أكثر من أجل الدواء ، وتحمل الأحداث الشريرة للحصول عليها ، وتستمر في البحث عن عقار لفترة أطول بكثير من المتوسط [30-31]. تتميز هذه الفئران "القهرية" التي تستخدم المخدرات بتفضيل الجدة العالي وأشكال الاندفاع ، مثل الاستجابة المبكرة للأشارات [32].
تتنوع السمات السلوكية التي تتنبأ بسلوكيات تعاطي المخدرات مع ميلها إلى الانخراط مع محفزات مجزية أخرى وفروق فردية في استجابة خلايا الدوبامين. في الفئران ، يتنبأ إطلاق خلايا الدوبامين العالية في الأساس وإطلاقها استجابة للتحديات المتنوعة باستكشاف أكثر حداثة [29,33] ، تغذية أكبر للسكر29,34] ، التعلم أكثر حافزا [35] ، واكتساب أسرع للإدارة الذاتية للمخدرات [4,29,36-38]. الدليل أكثر من مجرد ارتباط. يعمل منبهو الدوبامين على زيادة الاستجابات المبكرة أثناء اختبارات الاندفاع ومجموعة واسعة من السلوكيات التي تسعى للحصول على المكافآت التي تعتمد على الموقف بما في ذلك البحث عن المخدرات (مربع 1).
مربع 1
الدوبامين والمكافأة
تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن السلوكيات المحفوفة بالمخاطر المحفزة للمكافآت تتأثر بقوة بالدوبامين. يمكن تشريح مكونات مختلفة من هذه السلوكيات تشريحيا. أفضل دراسة هي الرغبة في الاقتراب والحفاظ على الجهد المبذول للحصول على مكافأة والسلوكيات التي تتأثر بشكل كبير بنقل الدوبامين في المخطط البطني ، اللوزة ، والحزامية الأمامية [7-8,39-44]. يؤثر الدوبامين أيضًا على الميل إلى الاستجابة قبل الأوان لمكافآت العظة [45] ، مما يعكس الآثار في المخطط [46] ، استعداد لتحمل التأخير للحصول على مكافأة أكبر ، مما يعكس الآثار في اللوزة الدماغية والقشرة الأمامية المدارية [42-43,47] ، ومشاركة الرقابة التنفيذية مع المهمة ، مما يعكس الآثار في القشرة الأمامية المدارية [47]. يقترح وزن الأدلة أن الدوبامين لا يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالمتعة [7,48].
في البشر قد تكون ذات صلة الفروق الفردية في السلوكيات الخارجية إلى الاختلافات في استجابة الدوبامين. في البالغين الأصحاء الشباب ، تتنوع استجابة الدوبامين المبتذلة الكبيرة مع البحث عن الجدة [49-50] وغيرها من السمات ذات الصلة الاندفاع [50-52]. في دراسات الرنين المغناطيسي الوظيفي ، وينظر إلى نتائج مماثلة. كلما زادت الاستجابات القاتلة للمكافأة النقدية ، زاد الميل إلى السلوك المحفوف بالمخاطر [53-55]. كلما زادت الاستجابة الهجومية لتوقع المكافأة النقدية ، ارتفعت درجات الاستجابة العاطفية الإيجابية [56]. كلما زادت الاستجابة الهجومية للإشارات المقترنة بالصور المثيرة ، زاد احتمال اختيار هذه الإشارات بعد شهرين [57]. وكلما زادت الاستجابات القاتلة لصور الطعام والجنس ، زاد زيادة الوزن والنشاط الجنسي في المتابعة بعد ستة أشهر [58].
يُعتقد أن الارتباطات المذكورة أعلاه في البشر تعكس التأثيرات السببية لأن التلاعب في انتقال الدوبامين يغير الكثير من نفس العمليات [59-61]. انخفاض انتقال الدوبامين يعطل الاتصال الوظيفي القشري62] ، من أعلى إلى أسفل التنظيم من القشرة وقدرة على مكافأة العظة ذات الصلة لتفعيل المخطط [63-64]. ترتبط هذه الآثار الفسيولوجية العصبية بانخفاض الميل السلوكي إلى الاستجابة بشكل تفضيلي للمكافآت [65-67] ، وانخفاض الاستعداد لمواصلة الجهود للحصول على مكافآت ، بما في ذلك الكحول [68] ، التبغ [69] و المال [70]. في المقابل ، تزيد وظيفة الدوبامين المرتفعة من قدرة المكافآت ذات الصلة على توجيه الخيارات السلوكية [65] ، يقلل من القدرة على التمييز بين المكافآت القيمة العالية والمنخفضة [71] ، ويحث على خصم زمني أكثر حدة ، وهو شكل من أشكال الاندفاع يحدده التفضيل للحصول على مكافآت صغيرة متاحة على الفور على مكافآت أكبر وأكثر بُعدًا [72]. في المجموعات السريرية ، يعاني مرضى الفصام - الذين يُعتبرون مرض فرط الدوبامين - من معدلات عالية جدًا من مشاكل تعاطي المخدرات [73] بينما يعاني المصابون بمرض باركنسون ، إن وجدت ، من انخفاض معدلات تعاطي المخدرات [60]. في الواقع ، يمكن لمرضى باركنسون الذين يتناولون أدوية ناهض الدوبامين أن تحفز متلازمة خلل التنظيم التي تتميز بمشاكل مختلفة للتحكم في النبضات ، بما في ذلك المقامرة المرضية والإفراط في النشاط الجنسي وإساءة استخدام المواد [60].
نشاط فرط ونقص الدوبامين بعد بدء تعاطي المخدرات
بمجرد بدء تعاطي المخدرات ، يمكن التوعية ببعض الآثار ؛ أي، جرعات منخفضة غير فعالة سابقا يمكن أن تنتج الآن استجابة والجرعات الفعالة سابقا تثير ردود أكبر. في حيوانات المختبرات ، يمكن أن تؤدي نظم إدارة الدواء المتكررة إلى زيادات تدريجية في التنشيط السلوكي الناجم عن المخدرات ، ورغبة أكبر في مواصلة الجهد المبذول للحصول على مكافأة الدواء ، وزيادة إفراز الدوبامين الناجم عن المخدرات [7-8].
تشبه الظروف الأكثر احتمالا لإنتاج التوعية أنماط تعاطي المخدرات المبكرة لدى البشر: التعرضات المتعددة للجرعات المتوسطة إلى العالية تفصلها أيام في وجود نفس المحفزات البيئية. عندما يتم محاكاة هذه الحالات في البحوث البشرية ، فقد تم إثبات أن التوعية التي يسببها الدواء تشمل إطلاق أكبر للدوبامين الناجم عن المخدرات وتأثيرات تنشيط أكبر [74-76]. لاحظ هذا ، حتى في ظل هذه الظروف ، لا تظهر جميع المواضيع الاستجابات المعززة. في الفئران ، من المرجح أن تتطور الحساسية في تلك التي تظهر تفاعلات عالية مع البيئات الجديدة [27,33]. في البشر ، كان تحسس الدوبامين أكبر لدى ذوي الدرجات العالية في البحث عن الجدة74].
إدارة المخدرات المتكررة يمكن أن يؤدي أيضا إلى آثار مشروطة. أي، يمكن للمحفزات البيئية المقترنة بالدواء أن تثير الكثير من نفس تأثيرات العقار نفسه ، بما في ذلك تنشيط السلوك وإطلاق الدوبامين والسعي للحصول على المكافأة [77-81]. الظروف المثلى لإنتاج هذه التأثيرات المشروطة هي نفس الشروط لاستثارة الحساسية. علاوة على ذلك ، فإن الفروق الفردية واضحة أيضًا [82]. أخيرًا ، تتعاطى الفئران التي تستكشف حداثة عالية النشاط بشكل أكثر نشاطًا مع إشارات الكوكايين ، وتكون أكثر عرضة لإعادة التنقيب الناجم عن البحث عن المخدرات بعد إجراء الانقراض [83].
في البشر أيضًا ، يمكن أن تثير العظة المقترنة بتعاطي المخدرات العديد من نفس التأثيرات التي تحدثها العقاقير ، بما في ذلك زيادة البحث عن المكافآت [84] ، تفضيلات المكان مكيفة [85-86] ، حنين المخدرات التي يسببها المخدرات أكبر [87] ، وتفعيل مسار الدوبامين [88-89]. الفروق الفردية في الدوبامين الناجم عن جديلة88] ورؤية ردود حنين [21] ، وتشير بعض الأدلة إلى أن هذا قد يعكس سمة [21].
يبدو أن الآثار التي يسببها جديلة ملحوظ بشكل خاص في الموضوعات المعرضة لخطر الإدمان. في الأشخاص الذين يشربون الخمر الشديد المعرضين لخطر اضطرابات تعاطي الكحول ، تحفز الإشارات المرتبطة بالكحول على إشارة كهربية عالية (EEG) P300 ، وهو مؤشر على التحفيز التحفيزي [90]. في دراسات الرنين المغناطيسي الوظيفي ، يُظهر المراهقون ذوو المستويات الخارجية العالية استجابات أكبر لإخطار المكافآت النقدية من الأشخاص الخاضعين للمراقبة في المخطط البطني [54]. وبالمثل ، بالمقارنة مع الضوابط الصحية ، فإن الأشخاص الذين لديهم تاريخ عائلي لاضطرابات تعاطي الكحول يظهرون استجابات أكبر للإشارات المرتبطة بالكحول في النواة المتكئة وغيرها من جوانب الدائرة القشرية الدماغية [91-93]. في الواقع ، في دراسة كبيرة عن الأشخاص الذين يشربون الخمر (ن = 326) ، كلما زادت شدة مشاكل تعاطي الكحول ، زاد التنشيط الخطير الذي يسببه الكحول في إشعال الكحول [94-95]. أخيرًا ، تشير الدلائل الأولية المثيرة للفضول إلى أن طعم الجعة تحت الدوائي يؤدي إلى استجابات ملحوظة من الدوبامين للمشاركين الذين لديهم تاريخ عائلي لاضطرابات تعاطي الكحول ، لكن ليس لدى من يشربون الخاطر المنخفض [96].
وجود vs. غياب الإشارات والسياقات المتعلقة بالمخدرات يمكن أن يعدل الاستعداد للاستجابة للأحداث الأخرى [76,97-99]. إذا تم تقديم مكافأة طبيعية في مكان سبق إقرانه بالدواء ، فسيظهر الحيوان ارتباطًا نشطًا بهذه المكافأة الطبيعية [82,100]. إذا تم تقديم إشارات المخدرات بشكل أكثر ارتباطًا مع إمكانية تلقي الدواء ، يتم تعزيز سلوكيات البحث عن المخدرات [77,81,101]. إذا تم إعطاء الدواء ، فإن التعبير عن الدوبامين [101] وتم تمكين التوعية السلوكية [102-103]. على العكس من ذلك ، يمكن أن يكون للإشارات المقترنة بوضوح مع عدم وجود مكافأة للعقاقير تأثيرات مانعة قوية ، مما يقلل بشكل فعال من إطلاق الدوبامين [104] ، التنشيط السلوكي [97,102-103,105-106] وكذلك تعاطي المخدرات وإعادة107-108].
الآثار المترتبة على المنبهات التي تقترن صراحة مع عدم وجود مكافأة المخدرات هي أقل دراسة جيدة في البشر. ومع ذلك ، تشير الأدلة الحديثة إلى أن العمليات المثبطة يمكن أن تشارك. على سبيل المثال ، عندما يتم تقديم مدخنين غير مدخنين للمدخنين غير المعالين ، زادت درجات الرغبة في التدخين بشكل ملحوظ عن خط الأساس ؛ عرض العظة المقترنة بشكل صريح مع عدم وجود سجائر ، بالمقارنة ، انخفض بشكل كبير شغف دون خط الأساس [109]. أدلة على هذه الآثار تقلص يمكن أن ينظر إليه في الدماغ أيضا. يعرض الأشخاص المعرضون لمخاطر عالية والذين بدأوا في استخدام المواد ، ردود EEG P300 أصغر على الإشارات الإيجابية غير المرتبطة بالمواد مثل الشبقية من العظة ذات الصلة بالمخدرات [90]. تدعم دراسات الرنين المغناطيسي الوظيفي نفس الاستنتاج: مقارنةً بالضوابط الصحية ، تظهر الموضوعات المعرضة للخطر استجابات أطرافهم الحشرية الأصغر حجماً للعديد من الإشارات غير الدوائية المنخفضة ، وربما بشكل خاص تلك التي تتميز بضعف فوري [110-112. CF، 55].
وجود vs. قد يؤثر غياب الإشارات المتعلقة بالمخدرات أيضًا على استعداد خلايا الدوبامين للاستجابة لدى البشر. على سبيل المثال ، عندما يتعاطى مستخدمو المخدرات المنشطة غير المعتمدين الكوكايين في وجود إشارات ذات صلة بالمخدرات (منغمسين في البيئة المكروية المألوفة لإعداد واستنشاق مسحوق الكوكايين) [113] ، وكلما زاد عمر تاريخ استخدام المخدرات المنشطة ، زادت استجابة الدوبامين الهجمة التي يسببها المخدرات. في المقارنة ، في المستخدمين الذين يتعاطون المنبهات غير المعتمدين الذين تم اختبارهم في غياب المنبهات ذات الصلة بالعقاقير ، ارتبطت تواريخ أكبر من عمر استخدام المخدرات باستجابات الدوبامين القاتلة المستحثة بالعقاقير.114] (الشكل 1). تفسير واحد من هذه النتائج هو أن عدم وجود العظة ذات الصلة المخدرات يثبط تفاعل خلايا الدوبامين (الشكل 2).
تشير الدراسات المذكورة أعلاه معًا إلى أن انتقال الدوبامين المنخفض في غياب الإشارات المتعلقة بالمخدرات يمكن أن ينتج عن عمليتين. الأول هو عملية سلبية حيث يكون انتقال الدوبامين منخفضًا مقارنةً بالإجابات التي تظهر عند وجود إشارات الدواء. والثاني هو عملية نشطة ، والتي تعكس تثبيط مشروط (مربع 2). علاوة على ذلك ، لا يمكن لهذه الإشارات غير الدوائية الدخول في فترة من النشاط والدوبامين المنخفضين فحسب ، بل إن افتقارها إلى الجاذبية لا يمكن أن يتنافس مع جذب الإشارات المرتبطة بالمخدرات. قد يكون لهذه الآثار أيضًا آثار على السلوك أثناء الانسحاب ، وفي الواقع ، فإن القابلية المتزايدة للبحث عن العقاقير واستخدامها عندما تكون في حالة تعاطي المخدرات قد تعكس نفس العمليات. مثلما يمكن لحرمان الدول أن تعزز القيمة التحفيزية للعظة المكافآت الطبيعية ، مثل الغذاء [116] ، تشير أدلة دامغة إلى أن البحث عن المخدرات الذي لوحظ خلال سحب الدواء قد يعكس أيضًا زيادة الحافز على الإشارات الدوائية بدلاً من تجنب الانسحاب [117-119]. وبالتالي ، قد يعكس تعاطي المخدرات أثناء الانسحاب عناصر من عمليات التعزيز الإيجابية وليس السلبية. في هذه الطرق ، قد تكون الإشارات غير المخدرة بالمخدرات أمرًا مهمًا في تطوير سمتين رئيسيتين لـ SUD: التضييق التدريجي للمصالح تجاه الإشارات المتعلقة بالمخدرات وتناول المخدرات وتقليل الاهتمام بمتابعة الأهداف غير المتعلقة بالمخدرات اللازمة للنمو.
مربع 2
العظة البيئية والمكافأة
تخيل أنك تمشي فوق تل شديد الانحدار. إذا علمتك التجربة السابقة أن المكافأة الجذابة في القمة ، فإن حافزك للاستمرار سيكون مرتفعًا ، وستؤدي الدلائل التي تشير إلى أن المكافأة الوشيكة إلى زيادة قيادتك ودعمها. ترتبط هذه الحالات التحفيزية ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات في انتقال الدوبامين ؛ أي، تزيد السياقات المقترنة بالمكافأة من استعداد خلايا الدوبامين لاشتعال النيران رداً على الإشارات المنفصلة المتكافئة [44,98,115]. بالمقارنة ، يمكن أن تحصل البيئات المقترنة بشكل صريح مع عدم وجود مكافأة على خصائص مثبط مشروط [99] والقدرة على تثبيط استعداد الدوبامين بنشاط والقدرة على الاستجابة للمكافآت والإشارات المتعلقة بالمكافأة [76,104]. معًا ، ينتج عن هذا المزيج من التأثيرات تفضيلات قوية للبيئات والعقاقير المقترنة بالعقاقير ، لتوجيه الأفراد بعيدًا عن الأنشطة والأحداث غير المرتبطة بالمخدرات.
تشير دراستان حديثتان جدًا إلى أن الأشخاص المعرضين لخطر عالٍ للـ SUDs قد يكونون عرضة بشكل خاص لهذه الآثار (الشكل 3). أولاً ، شوهدت استجابة عالية للدوبامين بشكل ملحوظ لدى متعاطي المواد المندفعة المعرضين لخطر كبير للإدمان ، مقارنةً بالمستخدمين ذوي الاختطار المنخفض ، عندما تم اختبارهم باستخدام إشارات عقاقير موجودة (تناول الكحول مع رؤية المشروبات ورائحتها وتذوقها ولمساتها) [120]. ثانياً ، وفي تناقض صارخ ، لوحظ انخفاض إطلاق الدوبامين بشكل استثنائي في متعاطي المواد المندفعة المعرضين لخطر كبير للإدمان عندما تم اختبارهم دون وجود إشارات المخدرات (d- أقراص الامفيتامين المخبأة في جيلبابس غير موصوف) [114]. في كلتا الدراستين ، استمرت فروق المجموعة بعد التحكم في استخدام مادة العمر. في الواقع ، في هؤلاء المستخدمين المعرضين لمخاطر عالية ، كانت ردود الدوبامين في غياب الإشارات ذات الصلة بالمخدرات أقل بكثير من تلك التي شوهدت في مواضيع منخفضة المخاطر تتطابق مع تواريخ استخدام المخدرات الشخصية [114]. تثير مثل هذه الملاحظات احتمال أن تتطور السيطرة المشروطة على الاستجابة للمكافآت في هذه المجموعات عالية الخطورة بشكل أسرع أو أكثر على نطاق واسع. مجتمعة ، تشير النتائج التي تم استعراضها هنا إلى أن الجمع بين التحفيز الناجم عن المخدرات ، والتكييف ، والاختلافات الفردية في قابلية التعرض لهذه الآثار يمكن أن يوجه الشباب المعرضين للخطر نحو تعاطي المخدرات بشكل متكرر أكثر ، مما يمهد الطريق لسوء.
الآثار المترتبة على الوقاية والعلاج
على عكس وجهات نظر عامل واحد من الإدمان التي تركز إما على تنشيط الدوبامين المفرط أو ناقص الحجم ، فإن النموذج التكاملي المقترح هنا يجمع بين كلتا الميزتين ، وبالتالي يوفر نقطة انطلاق عصبية بيولوجية جديدة لاستراتيجيات التدخل ، بما في ذلك الوقاية (مربع 3). العمل الأخير يعطي سببا للتفاؤل. على سبيل المثال ، يُظهر المراهقون الخارجيون الذين تلقوا تدريبات على التحكم في النبضات عددًا أقل من مشاكل تعاطي المخدرات في فترة المتابعة لمدة عامين [129].
مربع 3
الدوبامين والسلوك الدافع
يمكن أن تنتشر عبر الأجيال العلاقة بين السلوكيات الاندفاعية والإفراج عن الدوبامين المتزايد ، وزيادة التعرض لإساءة استعمال المخدرات. بالإضافة إلى الانتشار عبر الصفات الموروثة ، تظهر القوارض النابضة رعاية أقل للأمهات [121] ، مما يؤدي إلى مزيد من الاندفاع ، مكافأة مكافأة جديلة ، وإطلاق الدوبامين ، والإدارة الذاتية للمخدرات في ذريتهم [122-124]. في البيئة الطبيعية ، قد تكون هذه الحيوانات أكثر عرضة للتلامس مع الأحداث الضارة. تحفز هذه الضغوطات أيضًا على إطلاق الدوبامين ، ويمكن أن تؤدي إلى توعية طويلة الأمد بالسلوكيات والدوبامين تجاه عقاقير سوء المعاملة [125-127] ، مما يزيد من تفاقم الاتجاهات الموجودة مسبقا. نفس الآثار قد تحدث في البشر أيضا. في الواقع ، فإن الأطفال الذين يكبرون في أسر تتميز بسلوكيات خارجية معرضون لخطر كبير للإجهاد والصدمات والإهمال ، مما يعرضهم لمخاطر أعلى للـ SUDs [128].
يبقى التخمين ما إذا كانت العمليات الموصوفة أعلاه (سمات خارجية ، والتناوب وظيفة فرط الدوبامين وهيبو الدوبامين) ذات صلة بمجرد تطور إدمان شديد. من ناحية ، فإن الإشارات المتعلقة بالمخدرات تحفز بثبات عمليات التنشيط في الأشخاص الذين يعانون من الإدمان الحالي ، وهذه التنشيطات أكبر من تلك التي تظهر في الضوابط الصحية ، والاختلافات الفردية في حجم استجابات الدوبامين التي يسببها الدواء ترتبط بالشغف [76]. بناءً على هذه الملاحظات ، نقترح أنه من السابق لأوانه رفض انتقال الدوبامين المرتفع كهدف للعلاج.
في الوقت نفسه ، يتم الإبلاغ باستمرار عن إصابة الأفراد الذين يعانون من SUDs الحاليون بانخفاض إطلاق الدوبامين المبتسم ، مقارنةً بالضوابط الصحية ، عندما يواجهون الأمفيتامين [61]. نقطتين تهم هنا. أولاً ، في جميع هذه الدراسات باستثناء واحدة [130] ، تم إعطاء الأمفيتامين دون وجود إشارات ذات صلة بالمخدرات (مربع 4). ثانياً ، ليس كل الأفراد الذين يعانون من SUDs الحاليين يتناقصون إفراز الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين عند اختباره في حالة عدم وجود إشارات مرتبطة بالمخدرات. يبدو أن هذه الاستجابة التفاضلية لها أهمية سريرية: فنسبة 50٪ تقريبًا من الأشخاص الذين يظهرون استجابة دوبامينية طبيعية في ظل هذه الظروف هم أيضًا من يستجيبون بشكل أفضل للعلاجات السلوكية القائمة على التعزيز المالي ، مما يزيد من إمكانية فضول المرضى الذين يمكنهم التعبير عن استجابة الدوبامين في غياب الإشارات المتعلقة بالمخدرات أيضًا أفضل قدرة على تعلم السلوكيات المتعلقة بالمكافآت الجديدة [138-139]. لا يزال من غير الواضح ما إذا كان إطلاق الدوبامين المنخفض الذي شوهد في المرضى الآخرين الذين يعتمدون على المواد يعكس عدم وجود إشارات متعلقة بالمخدرات ، والتعرض التفريقي للتأثيرات السمية العصبية من تعاطي المخدرات على نطاق واسع ، سمة موجودة مسبقًا ، مستقبلات الدوبامين D2 قبل وبعد التشابك الفائق الحساسية ، أو مزيج من هذه العوامل. بغض النظر ، مارتينيز وزملاؤه [138لاحظت بشكل مثير للاهتمام أن هؤلاء الأفراد قد يعرضوا علامة بيولوجية تشير إلى أنهم سيستفيدون بشكل أفضل من العلاجات السلوكية إذا تم علاجهم مسبقًا بعوامل تزيد من وظيفة الدوبامين قبل المشبكي ، مثل L-DOPA [140].
مربع 4
الدوبامين و "الإدمان السلوكي"
وقد شوهدت أدلة على استجابات الدوبامين المعززة في وجود إشارات ذات صلة بالإدمان بشكل ثابت في الأشخاص الذين يعانون من "الإدمان السلوكي". مقارنةً بالضوابط الصحية ، فإن الأشخاص الذين يعانون من "إدمانات سلوكية" غير مرتبطة بالمواد (القمار المرضي ، اضطرابات الأكل بنهم) يظهرون دليلًا على استجابات الدوبامين الهجمة للمبالغ في تناول الطعام ، والمكافآت النقدية ، وأقراص الأمفيتامين غير المخفية [131-134. CF، 135]. كلما زاد الإفراج عن الدوبامين ، زادت المشاكل السريرية [132,134,136-137]. لم يتم الإبلاغ عن انخفاض إطلاق الدوبامين في هؤلاء السكان. ومع ذلك ، فإن أدب المقامرة المرضية في الرنين المغناطيسي الوظيفي يشير إلى كل من الزيادة والنقصان في عمليات التنشيط العنيف ، ويبدو أن هذه الاستجابات التفاضلية تعكس إلى حد كبير وجود vs. عدم وجود اشارات صريحة متعلقة بالمقامرة [76].
استراتيجيات العلاج الأخرى القائمة على الدوبامين هي أيضا قيد التطوير. أظهرت سلالات مستقبلات الدوبامين D1 و D2 القليل من الفعالية ولكن مضادات مستقبلات D3 أظهرت مؤقتًا إمكانات [141]. الأنواع الفرعية لمستقبلات أخرى (D4 ، D5) لم يتم فحصها بعد. أخيرًا ، بما أن المدمنين يبدو أنهم يعانون من طفرات الدوبامين استجابةً لإشارات المخدرات وتراجعها عند غياب العظة ، فقد توفر معدِّلات الدوبامين علاجًا جديدًا يتوافق مع النموذج الحالي. الافتراض هو أن هذه المركبات سوف تقلل من الزيادات في الدوبامين التي تعيد البحث عن الدواء دون إنكار كل انتقال الدوبامين وتؤدي إلى فقدان واسع الانتشار للاهتمام [142].
ملاحظات ختامية
يجمع النموذج الحالي بين منظور النمو العصبي والدليل على وجوده vs. يمكن أن يأتي غياب العظة ذات الصلة بالمخدرات لتنظيم تفاعل الدوبامين ، وتوجيه العمليات التحفيزية ، وتمهيد الطريق لاستخدام المخدرات بشكل متكرر أكثر وأكثر من SUD. يُظهر هذا المنظور المتكامل وعدًا لتوجيه الاستراتيجيات الوقائية للتدخل المبكر ، ويشير إلى أن الاتجاه المثمر لنهج العلاج الدوائي الجديدة يمكن أن يكون لتطوير مركبات تعزز القدرة على الحفاظ على الاهتمام بالأنشطة غير المرتبطة بالمخدرات. إن تعزيز جاذبية هذه الأهداف قد يساعد أولئك الذين يعانون من إعاقة الحركة الاجتماعية على الابتعاد عن العظة ذات الصلة بالمخدرات والحضور بشكل أفضل لتلك الضرورية للحياة الصحية.
الصفقات المميزة
- يتم إدمان الإدمان عادة بواسطة سلوكيات المشكلات في مرحلة الطفولة
- قد تعكس القابلية المتزايدة استجابات الدوبامين للأحداث البارزة
- المخدرات تختطف ردود الدوبامين ، وتوجيه السلوك بشكل تفضيلي تجاه المخدرات
- تصبح الأحداث غير المتعلقة بالمخدرات أقل بروزًا وأقل قدرة على تنشيط الدوبامين
- تتطور الاهتمامات الضيقة ، مما يمهد الطريق لتعاطي المخدرات بشكل متكرر والإدمان
شكر وتقدير
أصبحت هذه المراجعة ممكنة من خلال المنح المقدمة من المعاهد الكندية للأبحاث الصحية (MOP-36429 و MOP-64426، ML) والمعاهد الوطنية للصحة (DA09397، PV).
الحواشي
إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.
مراجع حسابات
;