الامتناع عن تناول الكوكايين الذاتي المزمن يغير نظم الدوبامين المخططة في قرود الريسوس. (2009)

¹قسم علم وظائف الأعضاء وعلم الصيدلة ، مركز التحريات العصبية عن تعاطي المخدرات ، كلية الطب بجامعة ويك فورست ، وينستون-سالم ، كارولينا الشمالية ، الولايات المتحدة الأمريكية

المراسلات: دكتور LJ Porrino ، قسم علم وظائف الأعضاء وعلم الصيدلة ، مركز التحريات العصبية عن تعاطي المخدرات ، كلية الطب بجامعة ويك فورست ، جادة المركز الطبي ، وينستون - سالم ، NC 27157-1083 ، الولايات المتحدة الأمريكية. Tel: + 1 336 716 8575؛ الفاكس: + 1 336 716 8501 ؛ البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

وردت في 29 نيسان / أبريل 2008 ؛ تمت المراجعة في 25 يوليو 2008 ؛ مقبول في 30 يوليو 2008 ؛ تم النشر على الإنترنت في 3 سبتمبر 2008.

★★★★ الصفحة

ملخص

على الرغم من أن التقلبات في نظام الدوبامين (DA) هي سمة مميزة لتعرض الكوكايين المزمن ، إلا أن السؤال حول ما إذا كانت هذه التغييرات تستمر في الامتناع عن ممارسة الجنس لا يزال إلى حد كبير دون إجابة. تمثل الرئيسيات غير البشرية نموذجًا مثاليًا لتقييم آثار الامتناع عن ممارسة الجنس على نظام DA بعد التعرض المزمن للكوكايين. في هذه الدراسة ، الذكور القردة الريسوس الكوكايين تدار ذاتيا (0.3 mg/كجم لكل حقنة ، معززات 30 لكل جلسة) تحت فترة زمنية محددة من 3-min schedule for 100 days متبوعاً بـ 30 أو 90 days abstinence days. هذه الفترة من تعاطي الكوكايين مع النفس قد أظهرت سابقا أنها تقلل من كثافة مستقبلات DA D2 الشبيهة وتزيد من مستويات مستقبلات تشبه D1 و DA (DAT). الحفاظ على استجابة القرود السيطرة عن طريق عرض الغذاء بموجب بروتوكول متطابقة ونفس الامتناع عن ممارسة الجنس. [³H]SCH 23390 ملزمة ل كانت مستقبلات DA D1 بعد أيام 30 من الامتناع عن التدخين أعلى بشكل ملحوظ في جميع أجزاء الجسم المخطط ، مقارنةً بالسيطرة على الحيوانات ، في حين كانت [³H]لم يكن ربط راكلوبرايد بمستقبلات DA D2 مختلفًا بين المجموعات. [³H]كان ربط 35 428 ملزمة DAT أيضا أعلى بشكل ملحوظ خلال جميع أجزاء تقريبا من المخطط الظهري والبطني بعد أيام 30 من الامتناع عن ممارسة الجنس. بعد أيام 90 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، مع ذلك ، لم تكن مستويات مستقبلات DA D1 و DAT مختلفة عن قيم التحكم. على الرغم من أن هذه النتائج تشير إلى أن هناك استرجاعًا نهائيًا للعناصر المنفصلة لنظام DA ، إلا أنها تسلط الضوء أيضًا على الطبيعة الديناميكية لهذه المكونات خلال المراحل الأولية للامتناع عن الإدارة الذاتية للكوكايين.

★★★★ الصفحة

مقدمة

ارتبط الاستخدام المزمن للكوكايين بين المدمنين على البشر بالتعاملات العصبية في نظام الدوبامين (DA) (Malison وآخرون، 1998; Volkow وآخرون، 1993, 1997). وتشمل هذه الزيادة في كثافة ناقلات DA (DAT) وانخفاض في تركيزات مستقبلات تشبه DA D2 (قليل وآخرون، 1999; الهريس وآخرون، 2002; Volkow وآخرون، 1993). بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا ملاحظة التغييرات في إصدار DA. على سبيل المثال ، الباحثون الذين يستخدمون التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) [¹¹C]أثبتت مركبات راسيلوبرايد وميثيلفينيديت انخفاضاً في إطلاق DA في المخطط لمستخدمي الكوكايين المزمنين (Volkow وآخرون، 1997; وونغ وآخرون، 2006). بيد أن إحدى المشاكل هي أنه من الصعب في كثير من الأحيان استبعاد تأثير العوامل الأخرى مثل استخدام عقاقير أخرى غير مشروعة وقانونية ، والاختلافات في تناول الأدوية السابقة وأنماط الاستخدام ، والاختلافات في نمط الحياة. يمكن لهذه الاختلافات ، فضلا عن وجود الظروف التي قد يسبق استخدام المخدرات ، أن تحد من تفسير الدراسات في المرضى البشر.

تمثل نماذج الرئيسيات غير البشرية ، والتي يمكن أن تتلاعب بها المتغيرات بشكل منهجي ، مقاربة بديلة لدراسة عواقب الإدارة الذاتية للكوكايين الذاتي والامتناع عن تعاطيها لاحقًا. وقد أثبتت الدراسات السابقة أن التعرض المزمن للكوكايين يرافقه انخفاض كبير في تركيزات مستقبلات DA D2 وكذلك الارتفاعات في مستويات مستقبلات D1 وكثافة DAT (يتشوورث وآخرون، 2001; مور وآخرون، 1998a, 1998b; نادر وآخرون، 2002, 2006). هذه الآثار تعكس تلك التي تُرى في البشر ، مما يدعم فائدة هذه النماذج من التعرض للعقاقير.

على الرغم من وجود أدلة كثيرة على عدم تنظيم أنظمة DA ، فقد ثبت أنه من الصعب تقييم ما إذا كان هناك أي دليل على التعافي بعد التوقف عن تعاطي المخدرات (Malison وآخرون، 1998; جاكوبسن وآخرون، 2000; Volkow وآخرون، 1993) أو ما إذا كانت هذه التغييرات تستمر إلى ما بعد الإطار الزمني لاستمرار تعرض الكوكايين. مرة أخرى ، يمكن أن تقدم نماذج الرئيسيات غير البشرية نظرة ثاقبة في هذه المرحلة من الإدمان. Farfel وآخرون (1992) سجلت انخفاض تركيزات DAT و D1 مثل مستقبلات في مخطط القرود بعد الامتناع عن التعرض غير المزمنة noncontingent إلى الكوكايين. ومع ذلك ، كان من الصعب تحديد الدور المحدد للامتناع عن ممارسة الجنس بسبب عدم وجود قياسات في مجموعة مع عدم وجود فترة الامتناع. بطريقة مماثلة، Melega وآخرون (2008) سجلت انخفاض كبير في مستويات DAT في مخطط القردة الفرفتية بعد أسابيع 3 من الامتناع عن ممارسة الجنس من نظام الميتامفيتامين المتصاعد. إدارة المنشطات في كلتا الدراستين ، ومع ذلك ، كانت غير متوقعة. طريق الإدارة (وحدة vs noncontingent) وقد ثبت أن تؤثر على الدماغ بشكل تفاضلي فيما يتعلق بإطلاق DA على حد سواء (Hemby وآخرون، 1997) والتمثيل الغذائي الجلوكوز (غراهام وبورانو ، 1995; بورينو وآخرون، 2002). وهكذا ، فإن استخدام الإدارة الذاتية في الدراسة الحالية يتحايل على هذه المسألة. بالإضافة إلى ذلك ، تمت دراسة آثار الإدارة الذاتية للكوكايين على المدى الطويل على أنظمة DA في الدماغ باستخدام هذا النموذج من الإدارة الذاتية في القرود الريصية ، مما يوفر خطًا أساسيًا يمكن من خلاله تقييم التغيرات العصبية التي تحدث أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس.

كان الهدف من هذه الدراسات هو تحديد ما إذا كانت التغييرات في تراكيز مستقبلات DAT و DA D1 و D2 قد تم إثباتها سابقًا في الحيوانات المعرضة للإدارة الذاتية للكوكايين (يتشوورث وآخرون، 2001; مور وآخرون، 1998a, 1998b; نادر وآخرون، 2002سوف ينقلب بعد فترات ممتدة من الامتناع. على أساس الدراسات في متعاطي المخدرات البشرية (راجع Volkow وآخرون، 1993) ، افترضنا أن هذه التغييرات في نظام DA ستستمر حتى بعد 3 أشهر من الامتناع. تحقيقا لهذه الغاية ، القرود الكوكايين تدار ذاتيا لجلسات 100 ، مع مجموع مداخل 900 mg/كجم ، تليها أيام 30 أو 90 من الامتناع عن المخدرات. تم قياس DA D1 ومستقبلات D2 ، بالإضافة إلى DAT ، بالكمية المختبر مستقبلات autoradiography.

★★★★ الصفحة

طرق

المواد

مجموعه 17 من سعادين الريش الذكور البالغين التجريبيين السذاجة (ماكاكا مولاتا) الوزن بين 7.7 و 13 كجم (يعني ± SD ، 10.2 ± 1.32) في بداية الدراسة بمثابة الموضوعات. تم تنفيذ جميع الإجراءات وفقا للممارسات المعمول بها كما هو موضح في دليل المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية. بالإضافة إلى ذلك ، تمت مراجعة جميع الإجراءات والموافقة عليها من قبل لجنة رعاية الحيوان واستخدامها بجامعة ويك فورست. تم إيواء القرود بشكل فردي في أقفاص من الصلب غير القابل للصدأ مع الماء libitum الإعلانية. كانت الحيوانات تتواصل جسديًا وبصريًا مع بعضها البعض. تم الحفاظ على أوزان أجسادهم عند 90 – 95 تقريبًا% من أوزان التغذية الحرة عن طريق حبيبات بنكهة الموز المكتسبة خلال الجلسات التجريبية والتغذية التكميلية من Lab Diet Monkey Chow ، بشرط ألا تقل عن 30 دقيقة بعد الجلسة. بالإضافة إلى ذلك ، تم إعطاؤهم الفاكهة الطازجة أو الفول السوداني على الأقل ثلاث مرات في الأسبوع. كان وزن كل قرد مرة واحدة في الأسبوع ، وإذا لزم الأمر ، تم ضبط وجباتهم الغذائية للحفاظ على أوزان مستقرة.

جهاز سلوكي

تم إجراء الجلسات التجريبية في غرف التشغيل المهواة والمهدئة الصوت (1.5 × 0.74 × 0.76 م؛ صممت ميد أسوشيتس ، إيست فيرفيلد ، VT) لاستيعاب كرسي رئيسي (نموذج R001 ، منتجات Primate ، ريدوود سيتي ، كاليفورنيا). تحتوي الغرفة على لوحة ذكاء (48 × 69 سم) ، والتي تتألف من اثنين من العتلات القابلة للسحب (5 سم واسعة) وثلاثة أضواء التحفيز. تم وضع العتلات في متناول اليد من القرد يجلس في كرسي الرئيسيات. الكريات الغذائية بنكهة الموز (1 ز. تم تسليم Bio-Serv ، Frenchtown ، NJ) من وحدة التغذية الموجودة أعلى الغرفة. تم استخدام مضخة ضخ تمعجية (7531-10؛ Cole-Parmer Co.، Chicago، IL) لتوصيل حقن الدواء بمعدل 1 تقريبًا مل لكل 10 ق إلى تلك الحيوانات الكوكايين الذي يدير نفسه بنفسه. تم إنجاز تشغيل الغرف وحيازة البيانات باستخدام نظام كمبيوتر Power Macintosh مع واجهة (Med Associates Inc.).

إجراءات جراحية

جميع القردة ، بما في ذلك الضوابط ، تم إعدادها جراحيا ، في ظل ظروف معقمة ، مع القسطرة الوريدية في الوريد ومنافذ وصول الأوعية الدموية (نموذج GPV ؛ تكنولوجيات الوصول ، Skokie ، IL). كانت تخدير القرود مع مجموعة من الكيتامين (15 mg/kg، im) and butorphanol (0.03 mg/كجم ، ايم) وقدم شق قرب الوريد الفخذي. بعد تشريح حادة وعزل الوريد ، تم إدخال الطرف القريب من القسطرة في الوريد لمسافة محسوبة لإنهاء في الوريد الأجوف السفلي. تم خيط النهاية القاصية للقسطرة تحت الجلد إلى شق مصنوع قليلاً من خط الوسط للظهر. تم وضع ميناء الوصول الوعائي داخل جيب يتكون من تشريح حادة بالقرب من هذا الشق. أعطيت القردة 24 - 48 ح الوقت استعادة قبل العودة إلى الطعام المقوى الاستجابة. تقريبا 5 أيام قبل الإجراء المحطة ، تم زرع كل قرد مع قسطرة الساكن المزمن في الشريان الفخذي المجاورة لجمع عينات الدم الشرياني في الوقت المناسب. كانت العمليات الجراحية مماثلة لتلك الموضحة للقسطرة الوريدية. في يوم الجلسة النهائية ، أجريت دراسة استقلابية لمرضى الجلوكوز في المخ حيث تم حقن القرود بـ 2-[¹⁴C]deoxyglucose (2-DG) تقريبًا 2 بعد نهاية الجلسة ، تم الحصول على عينات الدم من خلال قسطرة الشرايين عبر 45 فترة قصيرة (انظر بيفيريدج وآخرون، 2006 للتفاصيل). لا يتم تقديم بيانات الأيض من هذه الدراسات هنا.

إجراءات الإدارة الذاتية

تم تدريب القردة في البداية للرد على إحدى الرافعتين من خلال تعزيز كل استجابة على الرافعة الصحيحة مع بيليه الطعام. خلال فترة تقريبًا من أسبوع 3 ، ازدادت الفترة الزمنية الفاصلة بين توفر حبيبات الطعام تدريجيًا إلى أن تحققت فترة 3-min (أي فترة تقوية 3-min الثابتة ، FI 3-min). تحت شروط الجدول النهائي ، فإن أول رد على ذراع بعد 3 دقيقة أدى إلى تسليم بيليه الغذاء. انتهت الجلسات بعد تقديم عروض 30 الغذائية. في نهاية كل جلسة ، تم سحب أذرع الاستجابة ، وتم إخماد مصابيح الإضاءة وأضواء التحفيز ، وبقيت الحيوانات في الغرفة المظلمة لحوالي 30 دقيقة قبل أن يتم إعادتهم إلى أقفاص منازلهم. استجابت جميع القرود في إطار جدول FI 3-min للعرض التقديمي الغذائي لجلسات 20 على الأقل وحتى تم الحصول على أداء مستقر (± 20% الوسط لثلاث جلسات متتالية ، بدون اتجاهات في معدلات الاستجابة). عندما كانت عملية الاستجابة الغذائية مستقرة ، تم فصل وحدة التغذية وتم فحص آثار الانقراض على الاستجابة لمدة خمس جلسات متتالية ، وبعد ذلك تمت إعادة الاستجابة والحفاظ عليها من خلال عرض الطعام.

بعد إنشاء خط الأساس ، تم إعداد جميع القرود جراحيا بواسطة القسطرة الوريدية ، كما هو موضح أعلاه ، وتم تعيينها عشوائيا لإحدى المجموعات الثلاث. عملت مجموعة واحدة من القرود كعناصر تحكم واستمرت في الاستجابة في إطار جدول FI 3-min للعرض الغذائي لما مجموعه جلسات 100 (N=6). تم تعيين ما تبقى من القردة 11 إلى مجموعات الإدارة الذاتية الكوكايين (0.3 mg/كجم لكل حقنة). لأن 0.3 mg/وقد اعتبر كغم من الكوكايين في الحقن جرعة عالية للقرود الساذجة من الكوكايين سابقا ، وبالنسبة لمعظم الحيوانات تم تحقيق هذه الجرعة في جلستين عن طريق السماح للقرد بأن يدير نفسه بنفسه 0.1 mg/كيلوغرام كوكايين. سمح للأداء المحسَّن في الأغذية بالاستقرار بعد الجراحة (حوالي 4 - 6 أيام) قبل بدء جلسات الإدارة الذاتية للكوكايين. قبل كل جلسة تجريبية ، تم تنظيف الجزء الخلفي من الحيوان باستخدام 95% تم إدخال فرك الإيثانول و betadine ومقياس 22 Huber Point Needle (نموذج PG20-125) في المنفذ المؤدي إلى القثطار الوريدي ، يربط مضخة ضخ تحتوي على محلول الكوكايين للقسطرة. قبل بدء الدورة ، تم تشغيل المضخة لحوالي 3 ق ، ملء الميناء مع جرعة من الكوكايين التي كانت متاحة خلال الدورة التجريبية. انتهت الجلسات بعد حقن 30 ؛ كما تحت ظروف السيطرة ، ظلت القرود في غرفة مظلمة لحوالي 30 دقيقة. في نهاية كل جلسة ، تم ملء الميناء بالمحلول الملحي heparinized (100 U/مل) للمساعدة في منع التجلط.

تم إجراء الجلسات التجريبية في نفس الوقت تقريبًا كل يوم واستمرت في مجموع جلسات 100. بعد الانتهاء من جلسات 100 ، تم إدخال فترة الامتناع عن ممارسة الجنس خلال أيام 30 أو 90 خلال الوقت الذي يتم فيه غسل ​​القثاطير يوميًا بمحلول ملحي مغزلي ، ولكن لم يتم إجراء جلسات ذاتية لتناول الكوكايين أو الطعام. بالنسبة لمجموعة المراقبة ، تم فرض فترات الامتناع عن ممارسة الجنس في الأيام 30 في أربعة حيوانات وأيام 90 في الأخيرين الآخرين. بالنسبة لمجموعة الكوكايين ، فرضت فترات الامتناع عن ممارسة الجنس أيام 30 على ثمانية حيوانات وأيام 90 على ثلاثة حيوانات. في نهاية فترة الامتناع عن الجنس ، أجريت جلسة إدارة ذاتية نهائية (مراقبة الأغذية أو الكوكايين) وبدأ الإجراء 2-DG فور انتهاء الجلسة. في اثنين من الضوابط وأربعة حيوانات الإدارة الذاتية الكوكايين في المجموعة الامتناع عن 30- يوم ، لم يتم تلقي الكوكايين في الجلسة النهائية. تم قتل الحيوانات بإنسانية مع جرعة زائدة من بنتوباربيتال (100 mg/kg، iv) في نهاية 45 فترة امتصاص التتبع.

معالجة الأنسجة

بعد القتل ، تمت إزالة العقول على الفور ، وتم حظرها وتجمدها في isopentane في −35 إلى −55 ° C ثم تخزينها في −80 ° C. ثم قطعت كتل الأنسجة التي تحتوي على المخطط في ناظم البرد في −20 ° C في الطائرة الاكليلية إلى 20 μم المقاطع ، التي تم جمعها على شرائح مشحونة كهربائيا ، مجففة تحت فراغ بين عشية وضحاها في 4 ° C ، ثم تخزينها في −80 ° C حتى تتم معالجتها للتصوير الشعاعي. تم جمع أقسام الدماغ من أجزاء من نواة المذنبات ، والبوتامين ، والنواة المتكئة التي تتناقص إلى الصوار الأمامي. يشار إلى هذه المنطقة باسم المخطط قبل الأكل. وعلاوة على ذلك ، تم تحديد مستويات المنقاري والذيلية من المخطط قبل المحاكمة مع الإشارة إلى النواة المتكئة. إن المخطط السابق للمختبر هو المنطقة التي لا تميز النواة المتكئة بها إلى قشرة منفصلة وأسواق فرعية متميزة. المخطط القبلي الذوري هو المنطقة المطابقة مع مظهر القشرة وطبقة النواة المتكئة ، والتي تعتبر خلفية لظهور درنة حاسة الشم. لكل من الدراسات الملزمة ، تم أخذ قسمين متجاورين في كل مستوى من المستويات الخمسة (منقاري وثلاثة ذيلية) من خلال المخطط القبلي لما مجموعه أقسام 10 لكل حيوان.

D1 Receptor Binding

تم تحديد كثافة موقع DA-D1 لمستقبلات الارتباط [³H]SCH 23390 (نشاط محدد - 85 Ci/مليمول. PerkinElmer، Boston، MA) by quantitative المختبر مستقبل autoradiography وفقا لإجراءات مقتبسة من Lidow وآخرون (1991) و نادر وآخرون (2002). تم preincubated الأقسام لـ 20 دقيقة في المخزن المؤقت (50 م م تريس ، 120 مولودية كلوريد الصوديوم ، 5 mM KCl ، 2 mM CaCl₂، 1 ملي mgcl₂، ودرجة الحموضة 7.4 ، 25 ° C) لإزالة DA الذاتية ، والكوكايين [¹⁴C] من الإجراء 2-DG. ثم تم تحضين الأقسام لـ 30 دقيقة في نفس المخزن المؤقت ، ودرجة الحموضة 7.4 ، و 25 ° C ، التي تحتوي على 1 mM حامض الاسكوربيك ، 40 nM ketanserin و 1 nM [³H]SCH 23390. بعد التحضين ، تم شطف المقاطع مرتين لـ 20 s في المخزن المؤقت الذي يحتوي على 1 mM حامض الاسكوربيك عند درجة الحموضة 7.4 ، 4 ° C ، ثم يغمس في الماء المقطر في 4 ° C ، ويجفف تحت تيار من الهواء البارد. تم تعريف الارتباط غير محدد عن طريق احتضان المقاطع المجاورة في حل الحضانة في وجود 5 μم (+) -butaclamol. أقسام ، جنبا إلى جنب مع معايرة [³H] تم وضع معايير التصوير الأوتوماتيكي (Amersham، Piscataway، NJ) في فيلم Kodak Biomax MR (Fisher Scientific، Pittsburgh، PA) لمدة أسابيع 6.

D2 Receptor Binding

تم تحديد كثافة وتوزيع مواقع ربط مستقبل DA D2 مع [³H]raclopride (نشاط معين ، 87 Ci/مليمول. PerkinElmer) وفقا لإجراءات مقتبسة من Lidow وآخرون (1991) و نادر وآخرون (2002). تم preincubated الأقسام لـ 20 دقيقة في المخزن المؤقت (50 م م تريس ، 120 مولودية كلوريد الصوديوم ، 5 mM KCl، pH 7.4، 25 ° C) لإزالة DA الذاتية ، والكوكايين ، و [¹⁴C] من الإجراء 2-DG. ثم تم تحضين الشرائح لـ 30 دقيقة في نفس المخزن المؤقت ، تحتوي على 5 حمض الاسكوربيك و 2 nM [³H]raclopride. تم شطف الأقسام 3 × 2 دقيقة في المخزن المؤقت في درجة الحموضة 7.4 ، 4 ° C ، ثم تغمس في الماء المقطر في 4 ° C ، وتجفف تحت تيار من الهواء البارد. تم تعريف الارتباط غير محدد عن طريق احتضان المقاطع المجاورة في حل الحضانة في وجود 1 μم (+) -butaclamol. أقسام ، جنبا إلى جنب مع معايرة [³H] معايير autoradiographic ، كان من المفترض أن فيلم Kodak Biomax MR لمدة أسابيع 8.

Dopamine Transporter Binding

تم تحديد كثافة مواقع ربط DAT باستخدام [³H]فوز 35,428 (نشاط معين ، 87 Ci/مليمول. PerkinElmer) autoradiography وفقا لإجراءات مقتبسة من كانفيلد وآخرون (1990) و يتشوورث وآخرون (2001). تم preincubated أقسام الأنسجة في المخزن المؤقت (50 م م تريس ، 100 mM NaCl، pH 7.4، 4 ° C) for 20 دقيقة لإزالة أي المتبقية DA والكوكايين و [¹⁴C] من الإجراء 2-DG. ثم تم تحضين الأقسام لـ 2 ح عند 4 ° C في نفس المخزن المؤقت الذي يحتوي على 5 nM [³H]فوز 35 428. تم شطف المقاطع لإجمالي 2 دقيقة في المخزن المؤقت في 4 ° C ، ثم تغمس في الماء المقطر في 4 ° C ، وتجفف تحت تيار من الهواء البارد. تم تعريف الارتباط غير محدد عن طريق احتضان المقاطع المجاورة في حل الحضانة في وجود 30 μم الكوكايين. أقسام ، جنبا إلى جنب مع معايرة [³H] معايير autoradiographic ، كان من المفترض أن فيلم Kodak Biomax MR لمدة أسابيع 6.

قياس الكثافة وتحليل البيانات

تم تطوير الأفلام مع مطور Kodak GBX و stopbath و Rapid Fixer (VWR، West Chester، PA) ، ثم تم شطفها. تم إجراء تحليل autoradiograms بواسطة قياس الكثافة مع نظام معالجة الصور المحوسبة (MCID ، Imaging Research ، InterFocus Imaging Ltd ، كامبردج ، المملكة المتحدة). تم تحويل قيم الكثافة البصرية إلى fmol/ملغ (من أنسجة الوزن الرطب) بالرجوع إلى المعايرة [³H] المعايير. تم تحديد الربط المحدد بطرح صور رقمية لربط غير محدد من الصور المتراكبة المتراكبة للملزم الكلي. تم التعرف على الهياكل بواسطة تلطيخ Nissl للأقسام المجاورة لتلك التي تم تحليلها لربط المستقبل. تم تحليل البيانات من كل اختبار بشكل مستقل عن طريق تحليل اتجاه واحد من التباين تليها الاختلافات في أقل من مربع اللاحق اختبارات لعدة مقارنات. كل منطقة تتألف من تحليل منفصل. لأن بيانات الارتباط التي تم الحصول عليها من حيوانات التحكم الامتناع عن 30 و 90 يوم لم تكن مختلفة بشكل كبير عن بعضها البعض ، على غرار الدراسات السابقة (نادر وآخرون، 2002) ، تم الجمع بين البيانات من مجموعات التحكم. بالإضافة إلى ذلك ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين البيانات الواردة من تلك الحيوانات التي تلقت الكوكايين وتلك التي لم تكن في جلستها الأخيرة ، لذلك تم الجمع بين البيانات من هذه المجموعات.

★★★★ الصفحة

النتائج

آثار العفة من الإدارة الذاتية المزمنة للكوكايين في أيام 30

تركيزات [³H]يظهر ارتباط SCH 23390 بمستقبلات DA D1 في المخطط قبل الإجهاض الجدول 1. ملزمة محددة من [³H]استأثرت SCH 23390 بأكثر من 90% من مجموع ملزم. تمشيا مع التقارير السابقة (مور وآخرون، 1998a; نادر وآخرون، 2002) ، ملزمة [³H]كان SCH 23390 إلى D1 المستقبلات في الحيوانات غير المعرضة للمخدرات غير متجانسة مع اختلافات ملحوظة في درجة الربط بين المناطق الفرعية من المخطط. كان وضع العلامات أكثر كثافة في الأجزاء الأكثر منقاريّة وسطيّة في جميع أنحاء المخطط.

بعد أيام 30 من الامتناع عن التعرض للكوكايين ، اتسم الارتباط لمستقبلات D1 بارتفاع واسع الانتشار عبر النطاق المتوسع-الذيلي بأكمله للمخطط قبل الإجهاض ، عند مقارنته بالكثافة الملزمة في الحيوانات غير المعرضة للمخدرات (الجدول 1; الشكل 1). في المخطط أكثر تنظيما ، كانت التركيزات أعلى بكثير في النواة المذنبة بما في ذلك الظهرية الجانبية (+27%)، وسط (+27%) ، ظهري (+27%) ، و ventromedial (+23%) الأجزاء ، وكذلك في الظهرية (+17%)، وسط (+22%) ، وبطني (+23%) أجزاء من putamen ، بالمقارنة مع كثافات الحيوانات غير المعرضة للمخدرات. كانت الارتفاعات البارزة واضحة أيضًا في النواة المتكئة (+23%) على هذا المستوى. على مستوى المخطط المخطط حيث معظم النواة والقشرة المتكئة النواة هي الأكثر تباينًا ، كانت الكثافة من المستقبلات الشبيهة بـ D1 أعلى أيضًا بشكل كبير في جميع أنحاء الظهارية الظهرية (+31%)، وسط (+29%) ، ظهري (+30%) ، و ventromedial (+18%) النواة المذنبة ، وكذلك الظهرية (+23%)، وسط (+29%) ، وبطني (+28%) بوتامون ، مقارنة بكثافة الضوابط غير المعرضة للمخدرات. داخل المخطط البطني في هذا المستوى ، وتركيز د₁ كانت مواقع ربط مستقبلات أعلى في النواة المتكئة النواة (+45%) وقذيفة (+20%) ، وكذلك في الحديبة الشمية (+26%) ، مقارنة بالكثافات في الضوابط.

تركيزات [³H]ويرد راسبلوبرايد ملزمة لمستقبلات DA D2 في المخطط precommissural في الجدول 2. ملزمة محددة مع [³H]تمثل raclopride لأكبر من 90% من مجموع ملزم. توزيع [³H]كان ربط راكليبروديد بمستقبلات D2 متغايرًا أيضًا عبر المناطق الفرعية للمخطط الظهري والبطني كما هو الحال في التقارير السابقة (مور وآخرون، 1998b; نادر وآخرون، 2002). في الضوابط غير المعرضة للعقاقير ، كانت تركيزات أعلى من مواقع ربط D2 موجودة في الظهرية بالمقارنة مع المخطط البطني. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك دليل على وجود التدرج الأنسي إلى الوحشي مع تركيزات أعلى من مواقع الربط الموجودة في الأجزاء الأكثر جانبا من المخطط.

بعد أيام 30 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، لم تكن مستويات مستقبلات D2 ملزمة للحيوانات المعرضة للكوكايين والمعززة بالغذاء تختلف اختلافا كبيرا عن بعضها البعض في معظم مناطق المخطط. ولوحظت تركيزات أعلى من مواقع الربط في putamen البطنية (+10%) والنواة الأمامية المتكئة (+12%) في الأنسجة من القرود المعرضة للكوكايين مقارنة بالضوابط. لم يلاحظ أي اختلافات كبيرة أخرى.

تركيزات [³H]ربط 35428 ملزمة DAT في المخطط precommissural موضحة في الجدول 3. تمشيا مع التقارير السابقة (يتشوورث وآخرون، 2001) ، ملزمة لمواقع DAT في الحيوانات غير المعرضة للمخدرات كان أعلى في الظهر بالمقارنة مع المخطط البطني. داخل النواة المتكئة ، لوحظت كثافات أعلى في القلب مقارنة بتقسيمات الصدف. وأخيرًا ، كان الربط غير النوعي يمثل أقل من 10% من المجموع الكلي.

بعد 30 أيام من الامتناع عن التعرض للكوكايين ، كانت ملزمة DAT أعلى بشكل ملحوظ في جميع أنحاء المناطق من المخطط المخطط إلى الصريف الأمامي بالمقارنة مع ملزمة في الحيوانات السيطرة غير المعرضة للمخدرات (الشكل 1). على وجه التحديد ، كانت تركيزات مواقع ربط DAT في مستويات منقاري أعلى بكثير في وسط (+22%) ، ظهري (+25%) ، و ventromedial (+28%) نواة المذنبات ، وفي الظهرية (+16%) والوسطى (+23%) putamen ، مقارنة مع الضوابط المقواة بالغذاء. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك ارتباط أعلى بشكل ملحوظ مع DAT في النواة الأمامية المتكئة (+37%) في الكوكايين مقارنة بالقرود المقواة بالغذاء. ضمن الأجزاء الأكثر ذوقية من المخطط قبل السريري ، كانت كثافة مواقع ربط DAT أعلى بشكل ملحوظ في نواة المذنبات المركزية (caudate neucleus).+21%) ، وبوتامين ، مركزي (+20%) وبطني (+19%; الشكل 1). داخل المخطط البطني عند هذا المستوى ، كان الارتباط بـ DAT أعلى بشكل ملحوظ في النواة المتكئة للنواة (+20%) وحديبة شمية (+24%) في الأنسجة من الكوكايين vs القرود المقواة بالغذاء.

آثار العفة من الإدارة الذاتية المزمنة للكوكايين في أيام 90

على النقيض من الاختلافات الواسعة الانتشار في كثافة مواقع ربط مستقبلات D1 الملاحظة في الحيوانات المعرضة للكوكايين بعد أيام 30 من الامتناع ، بعد أيام 90 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة عند مقارنتها بالضوابط المعززة بالغذاء في أي جزء من قسم ما قبل السمعية. striatum (الجدول 1; الشكل 1). وبالمثل ، تركيزات [³H]لم يكن ربط راكلوبرايد لمستقبلات DA D2 في المخطط قبل الولادة بعد أيام 90 من الامتناع عن الجنس تختلف اختلافاً كبيراً عن تلك الموجودة في الحيوانات غير المعرضة للمخدرات (الجدول 2).

تركيزات [³H]أظهر WIN 35428 ربط DAT نمط مماثل لتلك التي لوحظت مع D1 ومستقبلات D2. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في كثافة DAT بين القردة المعرضة للكوكايين في أعقاب أيام 90 من الامتناع مقارنة بمستويات التحكم غير المعرضة للعقاقير (الجدول 3; الشكل 1) ، على الرغم من أنه تجدر الإشارة إلى أن هناك اتجاه نحو مستويات أعلى من ملزم في المتكئة nucleus الأمامية.

★★★★ الصفحة

مناقشة

وقد أظهرت دراسات سابقة من مجموعتنا أن التعرض المزمن للإدارة الذاتية للكوكايين يرافقه خلل كبير في نظام DA من الرئيسيات غير البشرية (يتشوورث وآخرون، 2001; مور وآخرون، 1998a, 1998b; نادر وآخرون، 2002, 2006). نتائج هذه الدراسة تثبت أن هذا التقلب لا يزال واضحا بعد التوقف عن التعرض للكوكايين. بعد أيام 30 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، كانت تركيزات مستقبلات DA D1 و DAT ترتفع بشكل ملحوظ في جميع أنحاء مخطط القرود مع تاريخ الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن عند مقارنتها بالضوابط المعززة بالغذاء. ومع ذلك ، فإن الدراسة الحالية تقدم أيضا دليلا واضحا على الانتعاش داخل نظام DA بعد فترات أطول من الامتناع عن ممارسة الجنس (أيام 90) ، كما يتضح من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين الكوكايين تتعرض وضوابط الحيوانات في هذه النقطة الزمنية. تشير هذه البيانات إلى أن التعرض للكوكايين قد لا ينتج عنه تغيرات دائمة في نظام DA ، ولكن قد يحدث هذا الانتعاش مع الامتناع عن التدخين لفترات طويلة من تعاطي المخدرات.

إن خلل تراكيز DAT الموضحة هنا بعد الامتناع عن الجنس يتفق مع التقارير السابقة في الرئيسيات غير البشرية (يتشوورث وآخرون، 2001) ، والتي أظهرت ارتفاعات كبيرة في كثافة مواقع ربط DAT في كل من المخطط الفقري والبطني. على الرغم من عدم اختباره صراحةً ، يبدو أنه بعد التوقف عن التعرض للعقاقير تكون الارتفاعات في كثافة موقع ربط DAT على الأقل كبيرة في حجمها وأكثر انتشارًا عبر مناطق المخطط من تلك التي تم الإبلاغ عنها بدون أي فترة انسحاب (يتشوورث وآخرون، 2001). وبالمثل ، فإن التركيزات المرتفعة لمواقع ارتباط مستقبلات D1 الملاحظة هنا بعد أيام 30 من الامتناع عن الجنس تتفق أيضًا مع الدراسات السابقة التي أظهرت زيادة كثافة تشابه مستقبلات D1 في مخطط الثدييات غير البشرية المعرضة لنظام متماثل للإدارة الذاتية للكوكايين (نادر وآخرون، 2002). وعلى النقيض ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة ملحوظة بين مستويات الكثافة الترابطية لمستقبلات D2 في مخطط الكائنات المعرضة للكوكايين والسيطرة عليها. كان هذا النقص في تنظيم التلاقي موجودًا ، على الرغم من الانخفاض الكبير في تركيزات مستقبلات D2 التي تم الإبلاغ عنها في كل من المدمنين على البشر (Volkow وآخرون، 1993) والنماذج الحيوانية للإدارة الذاتية للكوكايينمور وآخرون، 1998a, 1998b; نادر وآخرون، 2002, 2006). البيانات الحالية ، ثم ، تشير إلى تطبيع أكثر سرعة للسيطرة على مستويات في هذا النظام بالمقارنة مع مستقبلات تشبه D1 و DAT. باختصار ، تظهر التغييرات في مستقبلات DA و DAT بوضوح أن الفترة التي تعقب مباشرة وقف إدارة الكوكايين ذاتيا تكون شديدة التعقيد مع حدوث تغيرات كبيرة في تنظيم نظام DA ، ولكن ذلك يتبعه إعادة تنظيم النظام يقترب من توزيع أكثر طبيعية للمستقبلات DA و DAT بعد الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة.

D1 Receptor Changes

إن الارتفاعات المنتشرة على نطاق واسع في كثافة المستقبلات D1 الملاحظة هنا بعد توقف استخدام الكوكايين تتوافق مع التقارير التي تدل على زيادة الحساسية لمستقبلات D1 أثناء الانسحاب. تم إجراء قياس الحساسية D1 في دراسة من قبل هنري وأبيض (1991)حيث تم العثور على تسجيلات وحدة واحدة من الخلايا العصبية في النواة المتكئة لتكون أكثر حساسية لنضيد مستقبلات D1 SKF 38393 بعد الحقن اليومي المزمن من الكوكايين مقارنة بالضوابط المعالجة بالملح. كان هذا التأثير ثابتًا ، حيث ظلت الحساسية المتزايدة واضحة حتى شهر واحد في الانسحاب. افترض الباحثون أن حساسية مستقبلات D1 كانت بسبب عدم وجود حساسية D2 في منطقة A10 ، مما يقلل من تدفق النبضات المثبطة في جميع أنحاء نظام DA mesoaccumbens (هنري وأبيض ، 1991). تشير البيانات المأخوذة من الدراسة الحالية إلى زيادة مواقع ارتباط مستقبلات D1 في الامتناع عن ممارسة الجنس ، وهو ما يمكن أن يفسر هذه الحساسية المتزايدة للعصبونات الدوبامينية إلى ناهض مستقبلات D1 المباشر. وعلاوة على ذلك ، فإن التأثير المعزز لـ SKF 38393 على الخلايا العصبية المتكئة نواة لم يكن ظاهرا بعد شهرين من الانسحاب ، مما يشير إلى أنه كان هناك استعادة حساسية مستقبلات D1 (هنري وأبيض ، 1991)؛ نتيجة متسقة مع انتعاش كثافات مستقبلات D1 المذكورة في الدراسة الحالية بعد أيام 90 من الامتناع. تقارير أخرى تدعم أيضا دورا هاما لمستقبلات D1 في الانتكاس. التحفيز المباشر لمستقبلات D1 في قشرة النواة المتكئة يمكن أن يعيد الكوكايين في القوارض الممتنعين (شميدت وآخرون، 2006). ومع ذلك ، فإن الأدبيات غير متناسقة إلى حد ما في أن كل من ناهضات D1 ومناهضيها يمكن أن يخفف من البحث عن المخدرات الذي يستثيره الكوكايين أو المنبهات المرتبطة بالكوكايين (Alleweireldt وآخرون، 2002; دي فريس وآخرون، 1999; Khroyan وآخرون، 2000; جهاز تنفس وآخرون، 1996; فايس وآخرون، 2001). مؤخرا، Khroyan وآخرون (2003) ذكرت أن ناهضات D1 والمناهض يقلل من الانتكاس في نموذج الرئيسيات غير البشرية تسعى من الكوكايين. واقترح هؤلاء المؤلفون أنه قد يكون هناك نطاق حرج من نشاط مستقبلات D1 اللازم للبحث عن الكوكايين ، وأن كلا من المناهضين والمضادات يمكن أن يحولا النشاط خارج هذه النافذة. قد تزيد التركيزات المتزايدة لمستقبلات D1 المصاحبة للإمتناع عن تعديل هذا النطاق ، مما يؤدي إلى تغيير في حساسية هذا النظام. هناك اعتبار آخر هو أن نشاط D1 قد يعمل على تعديل النشاط في مستقبلات D2 (نولان وآخرون، 2007; روسكين وآخرون، 1999; والترز وآخرون، 1987). تشير البيانات الحالية إلى أن نسبة D1 إلى D2 المستقبلات تتغير خلال مسار الامتناع عن ممارسة الجنس ، وبالتالي قد تغير من فعالية هذا التشكيل.

على الرغم من أنه ، على النقيض من البيانات الحالية ، كانت هناك تقارير عن انخفاض مستويات مستقبلات D1 بعد تعاطيها الذاتي للكوكايين (مور وآخرون، 1998a) توجد فروق كبيرة بين هذه الدراسات ، مثل الجرعة وطول مدة التعرض للكوكايين والمجموع الكلي ومجموعات المقارنة المقارنة. وﺑﺎﻟﺗﺎﻟﻲ ، ﻓﺈن اﻷدﻟﺔ اﻟﻣﺗﺷﺎﺑﮭﺔ ﺗﺷﯾر ﺑﻘوة إﻟﯽ أن ﻧظﺎم D1 ﯾﻌﺎﻧﻲ ﻣن ﺗدﻓق ﮐﺑﯾر ﺑﻌد اﻻﻧﺳﺣﺎب ﻣن إدارة اﻟﮐوﮐﺎﯾﯾن اﻟﻣزﻣن.

التغييرات ناقلات الدوبامين

إن نتائج التركيزات المرتفعة من DAT عبر مخطط الحيوانات المعرضة للكوكايين بعد التوقف عن تعاطي المخدرات تمد من دراساتنا السابقة التي تظهر مستويات متزايدة من مواقع ربط DAT المصاحبة للإدارة الذاتية للكوكايين في الرئيسيات غير البشرية. تشير البيانات الحالية إلى أن هذا التقذر المستمر يستمر خلال المراحل الأولية للامتناع. علاوة على ذلك ، يقترحون أن الاسترداد لمستويات التحكم يتبع دورة زمنية طويلة نسبيًا (تصل إلى أيام 90 في الدراسة الحالية). أظهرنا في دراساتنا السابقة أنه على الرغم من تقييدها في البداية في المناطق المخططية البطنية إلى حد كبير ، فقد اتسعت التغيرات في كثافة مواقع ربط DAT لتشمل المزيد من الأجزاء الظهرية والمعترة للمخطط مع فترات أطول من التعرض للكوكايين (يتشوورث وآخرون، 2001; بورينو وآخرون، 2004). في هذه الدراسة ، بدا أن العودة إلى مستويات السيطرة لتركيزات DAT أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس تكون أكبر وأسرع في المخطط الظهري منه في المخطط البطني ، وبالتالي يبدو أنها تتبع مسارًا تشريحيًا عكسيًا لنمط التأثيرات الناجمة عن التعرض المزمن للكوكايين .

تتوافق البيانات الحالية أيضا مع التقارير الواردة في مستخدمي الكوكايين البشريين (قليل وآخرون، 1999; Malison وآخرون، 1998; الهريس وآخرون، 2002; ستالي وآخرون، 1994) التي أظهرت مستويات مرتفعة من الارتباط لمواقع DAT في المخطط مقارنة مع الضوابط ، مع الزيادات الأكثر ملحوظة تقع في المخطط البطني. في الآونة الأخيرة ، تبين أن هذه الارتفاعات مصحوبة بانخفاضات كبيرة في ناقل أحاديات الأكسدة الحويصلي 2 (VMAT2) ملزم (قليل وآخرون، 2003) ، موحية من خسارة فعلية من الخلايا العصبية DA. وخلص الباحثون إلى أن DAT المرتفع من المرجح أن يرجع مباشرة إلى استجابة تعويضية للحصار الدوائية من الكوكايين ، في حين أن الانخفاضات في VMAT2 تعكس على الأرجح التغيرات الشاملة في التمثيل الغذائي DA ، مما يؤدي إلى وظيفة hypodopaminergic.

تم الإبلاغ عن أن مدمني الكوكايين البشريين قد خفضوا تركيز DA في المخطط البطني ، كما تم قياسه بـ PET ، استجابة لتحدي ميثيل فينيدات عند مقارنته بالضوابط الصحية (Volkow وآخرون، 1997). مؤخرا، مارتينيز وآخرون (2007) وأفادوا بأن مستخدمي الكوكايين لديهم استجابة لاذعة لتحدي الأمفيتامين في المخطط البطني والبوتامين. وعلاوة على ذلك ، فإن هذا الانخفاض في إطلاقات DA التي يسببها الأمفيتامين كان مرتبطا باختيار الكوكايين في جلسات منفصلة للإدارة الذاتية ، بحيث كان هؤلاء المستخدمون الذين لديهم أدنى درجة من تناول DA استجابة للامفيتامين هم الأكثر احتمالا لاختيار الكوكايين على معزز بديل (مارتينيز وآخرون، 2007). الدراسات الحديثة في نماذج القوارض من تعاطي الكوكايين تدعم هذه الفكرة أيضًا. ماتيو وآخرون (2005)على سبيل المثال ، ذكرت أن التعرض للإدارة الذاتية للكوكايين المزمن يرتبط بالتغييرات في وظيفة DAT. وأظهر هؤلاء الباحثون أن امتصاص DA الأساسي زاد ، مما أدى إلى تخليص سريع أكثر من DA متشابك ، وبالتالي ، انخفاض مستويات القاعدية من DA خارج الخلية ، أو حالة hypodopaminergic. وبالتالي ، من المرجح أن تركيزات DAT المتزايدة بعد الانسحاب من الإدارة الذاتية للكوكايين المزمنة في الدراسة الحالية تمثل استجابة تعويضية ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات خط الأساس من DA خارج الخلية.

D2 Receptor Changes

كانت إحدى النتائج من الدراسة الحالية هي أن تركيزات مستقبلات D2 قد عادت إلى التحكم في القيم بعد أيام 30 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، مقارنةً بالانخفاضات الملحوظة في الحيوانات التي لا يوجد فيها فترة انسحاب (نادر وآخرون، 2002). على النقيض من هذا البحث ، وجدت دراسات التصوير البشري عموما أن مستويات مستقبلات D2 أقل من مستويات التحكم بعد الامتناع المطول عن التعرض المزمن للكوكايين (مارتينيز وآخرون، 2004; Volkow وآخرون، 1993). تتضمن التفسيرات المحتملة للاختلافات بين هذه الدراسات البشرية والتحقيق الحالي في صحة الرئيسيات غير البشرية الاختلافات في نمط ومدة تناول الكوكايين ، بالإضافة إلى إمكانية وجود مستويات أقل من المستقبلات D2 في مدمني البشر.

تمشيا مع الفكرة الأخيرة ، هناك أدلة تشير إلى أن المستويات القاعدية السفلى لمستقبلات D2 في البشر الأصحاء تتنبأ بزيادة فعالية تعزيز المنشطات مثل الميثيلفينيديته (Volkow وآخرون، 1999) ، وبالمثل في القرود ، تنبأت مستويات خط الأساس لمستقبلات D2 الميل إلى التدبير الذاتي للكوكايين (مورغان وآخرون، 2002; نادر وآخرون، 2006). تمشيا مع الطبيعة المتوازية لهذه النتائج عبر الأنواع ، سواء البشرية (Volkow وآخرون، 1993) ورئيسة غير بشرية (نادر وآخرون، 2006) وقد أظهرت الدراسات التصويرية مستويات أقل من توافر مستقبلات D2 بعد الامتناع عن التعرض للكوكايين. والجدير بالذكر ، فإن الجدول الزمني للكوكايين الإدارة الذاتية في التجربة الأخيرة (نادر وآخرون، 2006) كان مماثلاً لجدول التعزيز المستخدم في هذه الدراسة. وبالتالي ، فإن النتائج غير المتشابهة من هاتين الدراستين من غير المرجح أن تكون بسبب الاختلافات المنهجية ، مثل جدول التعزيز أو المتراكمة أثناء تناول الكوكائين ذاتيا.

يتضمن التفسير الأكثر احتمالًا الديناميكيات الوظيفية لنظام DA. تم وصف مقاييس توافر مستقبلات D2 مع PET بأنها "وظيفية" لأن الإشارة مرتبطة بكمية البروتين (في هذه الحالة الكثافة لمستقبلات D2) ومستويات الناقل العصبي المنتشر (انظر Laruelle ، 2000; Nader and Czoty، 2008 لمزيد من المناقشة). أنان النقيض ، مستقبلات autoradiography هو غير الملوثة عن طريق تعميم مستويات DA. وهكذا ، تشير الدراسة الحالية ، إلى جانب أعمالنا السابقة ، إلى أن كثافة مستقبلات D2 تنخفض عن طريق الإدارة الذاتية للكوكايين ، لكن مستويات المستقبِلات تبدو وكأنها تتعافى أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس. في دراسة مشابهة أجريت PET (نادر وآخرون، 2006) ، لوحظ الانتعاش في ثلاثة من خمسة قرود. تشير النتائج الحالية إلى أن هذه القرود ربما لا تختلف في كثافة مستقبلات D2 ، ولكن ربما تكون استجابة نظام DA (أي مستويات DA المتداولة أثناء الامتناع) متباينة بين الموضوعات "المسترجعة" و "غير المستعادة".

القيود

أحد القيود المهمة للدراسات الحالية هو أن دراساتنا لا يمكنها معالجة وظائف مستقبلات D1 و D2 أو DAT. بدلا من ذلك درسنا فقط التغيرات في كثافة البروتينات مستقبلات. على الرغم من أن النتائج لها آثار على الأدوار المحتملة لهذه الأنظمة ، إلا أنه سيلزم إجراء مزيد من الدراسات لإلقاء الضوء على النتائج السلوكية للتغييرات الموضحة هنا. هناك قيد آخر للدراسة الحالية هو أن الترابطات الأتوماتيكية (autoradiographic ligands) غالباً ما تفشل في الفصل بين المواقع داخل الخلايا و الهيولوجية السيتوبلازمية لأهدافها ، حيث غالباً ما تكون النواقل المشعة بدون إشعاع (radiolabeled) نافعة. قليل وآخرون (2002) أظهرت أن التعرض المزمن للكوكايين يؤدي إلى زيادة كبيرة في DAT على سطح الغشاء ، بالتزامن مع انخفاض في تركيز DAT داخل الخلايا ، في الخلايا التي تمر عبرها. مؤخرا، Samuvel وآخرون (2008) أبلغ عن نتائج مماثلة في الاستعدادات synaptosomal الفئران المخطط. هذه النتائج تشير إلى أن التغيرات في توزيع DAT الملاحظة في هذه الدراسة قد تمثل تغيرات في سطح الغشاء ، بدلا من المواقع داخل الخلايا.

وأخيرًا ، ينبغي توخي بعض الحذر في تفسير دراسات الإمتناع المطول (أيام 90) ، نظرًا لأن هذه النتائج تستند إلى مجموعة صغيرة نسبيًا من الحيوانات (N=3). على الرغم من العدد القليل من الموضوعات ، كانت البيانات التي تم الحصول عليها من هذه المجموعة متسقة إلى حد ما ، كما يمكن رؤيته في مخطط مبعثر موضح في الشكل 2. أظهر تركيز مواقع ربط مستقبلات D1 في جميع أنحاء المخطط وجود القليل من التباين داخل المجموعات ، مما يشير إلى موثوقية هذه النتائج. اتساق مماثل كان واضحا أيضا في البيانات من مستقبلات D2 ومقايسة DAT. على الرغم من أنه يجب توخي الحذر ، إلا أن هذه البيانات تشير بقوة إلى أن استعادة تركيزات مستقبلات DAT و DA داخل المخطط يمكن أن يحدث مع الامتناع لفترات طويلة.

★★★★ الصفحة

الاستنتاجات

في الختام ، أنتج التعرض للإدارة الذاتية للكوكايين تغييرات كبيرة في تنظيم أنظمة DA التي استمرت خلال المراحل المبكرة (أول أيام 30) من الامتناع. وكان هذا أكثر وضوحا في تنظيم تركيز مستقبلات D1 و DAT ، سواء من حيث حجم التعديلات ومداها الطبوغرافي. في المقابل ، كان هناك دليل على التطبيع مع فترات أطول من الامتناع عن التعرض للكوكايين ، في أن تركيزات مستقبلات DAT ، D1 ، و D2 بعد أيام 90 من الامتناع لا تختلف عن تلك الضوابط غير المعرضة للعقاقير. Tومع ذلك ، لا تتبع أنظمة hese بالضرورة نفس المسار الزمني للانتعاش ، مما يشير إلى أنه من المحتمل أن يكون هناك بعض عدم الاستقرار في تنظيم مستويات DA خاصة في وقت مبكر من الامتناع عن ممارسة الجنس. قد يؤثر عدم انتظام الدوبامين هذا على فعالية أي علاج دوائي محتمل يتم تعاطيه مع مدمني الكوكايين الممتنعين ، خاصة إذا كان الدواء يعتمد على نظام DA لآلية عمله.

★★★★ الصفحة

ملاحظة

الإفصاح/تضارب المصالح

الكتاب ليس لديهم تضارب في المصالح للكشف.

★★★★ الصفحة

مراجع حسابات

1. Alleweireldt AT، Weber SM، Kirschner KF، Bullock BL، Neisewander JL (2002). إن حصر أو تحفيز مستقبلات الدوبامين D1 يخفف من جاذبية إعادة سلوك الكوكايين المطبق في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 159: 284-293. | مقالة | مجلات | ChemPort |
2. Beveridge TJ، Smith HR، Daunais JB، Nader MA، Porrino LJ (2006). ترتبط الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن بنشاط وظيفي متغير في الفص الصدغي للرئيسيات غير البشرية. يورو J Neurosci 23: 3109-3118. | مقالة | مجلات |
3. Canfield DR، Spealman RD، Kaufman MJ، Madras BK (1990). التوطين الأوتوماتيكي لمواقع ربط الكوكايين بواسطة [3H] CFT ([3H] WIN 35428) في دماغ القرود. المشبك 6: 189-195. | مقالة | مجلات | ChemPort |
4. De Vries TJ، Schoffelmeer AN، Binnekade R، Vanderschuren LJ (1999). آليات الدوبامين تتوسط الحافز للبحث عن الكوكايين والهيروين بعد الانسحاب طويل الأجل من الدواء الذاتي. علم الادوية النفسية (بيرل) 143: 254-260. | مقالة | مجلات | ChemPort |
5. Farfel GM، Kleven MS، Woolverton WL، Seiden LS، Perry BD (1992). آثار الحقن المتكرر للكوكايين في مواقع ربط مستقبل الكاتيكولامين ، مواقع ربط ناقل الدوبامين والسلوك في قرد الريسوس. الدماغ الدقة 578: 235-243. | مقالة | مجلات | ChemPort |
6. Graham J، Porrino LJ (1995). الركائز العصبية الشراعية من الكوكايين الإدارة الذاتية. لجنة حقوق الطفل: بوكا راتون ، فلوريدا.
7. Hemby SE، Co C، Koves TR، Smith JE، Dworkin SI (1997). الاختلافات في تركيزات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة خلال تعاطي الكوكايين المعتمد على الاستجابة واستجابة الاستجابة في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل) 133: 7-16. | مقالة | مجلات | ChemPort |
8. Henry DJ، White FJ (1991). يسبب تعاطي الكوكايين المتكرر زيادة حساسية مستقبلات الدوبامين D1 داخل نواة الجرذ المتكئة. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890. | مجلات | ChemPort |
9. Jacobsen LK، Staley JK، Malison RT، Zoghbi SS، Seibyl JP، Kosten TR وآخرون (2000). ارتفاع إتصال مركز نقل السيروتونين المركزي في المرضى الذين يعتمدون على الكوكايين بشدة. صباحا J الطب النفسي 157: 1134-1140. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
10. Khroyan TV، Barrett-Larimore RL، Rowlett JK، Spealman RD (2000). آليات مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في الانتكاس لسلوكيات البحث عن الكوكايين: آثار المناهضات الانتقائية والمنشطات. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687. | مجلات | ISI | ChemPort |
11. Khroyan TV، Platt DM، Rowlett JK، Spealman RD (2003). التوهين من الانتكاس إلى الكوكايين تسعى من قبل ناهضات مستقبلات الدوبامين D1 والمناهضات في الرئيسيات غير البشرية. علم الادوية النفسية (بيرل) 168: 124-131. | مقالة | مجلات | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). التصوير العصبي العصبي المشبكي مع في الجسم الحي تقنيات المنافسة الملزمة: مراجعة نقدية. J Cereb Blood Flow Metab 20: 423-451. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR، Nader MA، Smith HR، Friedman DP، Porrino LJ (2001). تطور التغيرات في كثافة موقع رابط الدوبامين نتيجة للإدارة الذاتية للكوكايين في قرود الريسوس. J Neurosci 21: 2799-2807. | مجلات | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS، Goldman-Rakic ​​PS، Gallager DW، Rakic ​​P (1991). توزيع المستقبلات الدوبامينية في القشرة الدماغية الرئيسية: التحليل الكمي أوتوجرافيك باستخدام [3H] raclopride ، [3H] spiperone و [3H] SCH 23390. علم الأعصاب 40: 657-671. | مقالة | مجلات | ChemPort |
15. Little KY، Elmer LW، Zhong H، Scheys JO، Zhang L (2002). تحريض الكوكايين من نقل ناقلة الدوبامين إلى غشاء البلازما. مول Pharmacol 61: 436-445. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
16. Little KY، Krolewski DM، Zhang L، Cassin BJ (2003). فقدان بروتين نقل جزيئي أحادي الأمين (VMAT2) في مستعملي الكوكايين البشريين. صباحا J الطب النفسي 160: 47-55. | مقالة | مجلات |
17. Little KY، Zhang L، Desmond T، Frey KA، Dalack GW، Cassin BJ (1999). التشوهات الدوبامينية الاستثنائية في مستخدمي الكوكايين البشري. صباحا J الطب النفسي 156: 238-245. | مجلات | ChemPort |
18. Malison RT، Best SE، van Dyck CH، McCance EF، Wallace EA، Laruelle M وآخرون (1998). ارتفاع الناقلات الدوبامين المخطط لها خلال الامتناع الحاد عن تعاطي الكوكايين كما تم قياسه بواسطة [123I] beta-CIT SPECT. صباحا J الطب النفسي 155: 832-834. | مجلات | ChemPort |
19. Martinez D، Broft A، Foltin RW، Slifstein M، Hwang DR، Huang Y وآخرون (2004). اعتماد الكوكايين وتوافر مستقبلات d2 في التقسيمات الفرعية الوظيفية للمخطط: العلاقة مع سلوك البحث عن الكوكايين. Neuropsychopharmacology 29: 1190-1202. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
20. Martinez D، Narendran R، Foltin RW، Slifstein M، Hwang DR، Broft A وآخرون (2007). إطلاقات الدوبامين التي يسببها الأمفيتامين: تقلص بشكل ملحوظ في الاعتماد على الكوكايين والتنبؤ باختيار الكوكايين الذي يدير نفسه بنفسه. صباحا J الطب النفسي 164: 622-629. | مقالة | مجلات | ISI |
21. Mash DC، Pablo J، Ouyang Q، Hearn WL، Izenwasser S (2002). وترتفع وظيفة نقل الدوبامين في مستخدمي الكوكايين. J نوروتشيم بمعدل 81: 292-300. | مقالة | مجلات | ChemPort |
22. Mateo Y، Lack CM، Morgan D، Roberts DC، Jones SR (2005). انخفاض وظيفة محطة الدوبامين وعدم حساسية الكوكايين بعد تعاطي الكوكايين للحكم الذاتي والحرمان. Neuropsychopharmacology 30: 1455-1463. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
23. Melega WP، Jorgensen MJ، Lacan G، Way BM، Pham J، Morton G وآخرون (2008). إدارة الميثامفيتامين على المدى الطويل في نماذج قرد vervet جوانب التعرض البشري: السمية العصبية في المخ والتشكيلات السلوكية. Neuropsychopharmacology 33: 1441-1452. | مقالة | مجلات | ChemPort |
24. Moore RJ، Vinsant SL، Nader MA، Porrino LJ، Friedman DP (1998a). تأثير الإعطاء الذاتي للكوكايين على مستقبلات الدوبامين D1 الدوبامين في قرود الريسوس. المشبك 28: 1-9. | مقالة | مجلات | ChemPort |
25. Moore RJ، Vinsant SL، Nader MA، Porrino LJ، Friedman DP (1998b). تأثير الإعطاء الذاتي للكوكايين على مستقبلات الدوبامين D2 في قرود الريسوس. المشبك 30: 88-96. | مقالة | مجلات | ChemPort |
26. Morgan D، Grant KA، Gage HD، Mach RH، Kaplan JR، Prioleau O وآخرون (2002). الهيمنة الاجتماعية في القرود: مستقبلات الدوبامين D2 والإدارة الذاتية للكوكايين. نات نيوروسكي 5: 169-174. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
27. Nader MA، Czoty PW (2008). تصوير الدماغ في الرئيسيات غير البشرية: رؤى حول إدمان المخدرات. ILAR J 49: 89-102. | مجلات | ChemPort |
28. Nader MA، Daunais JB، Moore T، Nader SH، Moore RJ، Smith HR وآخرون (2002). آثار الإدارة الذاتية للكوكايين على نظم الدوبامين المخطط لها في القرود الريصية: التعرض الأولي والمزمن. Neuropsychopharmacology 27: 35-46. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
29. Nader MA، Morgan D، Gage HD، Nader SH، Calhoun TL، Buchheimer N وآخرون (2006). التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 خلال الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن في القرود. نات نيوروسكي 9: 1050-1056. | مقالة | مجلات | ChemPort |
30. Nolan EB، Harrison LM، Lahoste GJ، Ruskin DN (2007). لا يعتمد التآزر السلوكي بين D (1) و D (2) مستقبلات الدوبامين في الفئران على تقاطعات الفجوة. المشبك 61: 279-287. | مقالة | مجلات | ChemPort |
31. Porrino LJ، Lyons D، Miller MD، Smith HR، Friedman DP، Daunais JB وآخرون (2002). رسم الخرائط الأيضية لآثار الكوكايين خلال المراحل الأولى من الإدارة الذاتية في الرئيسيات غير البشرية. J Neurosci 22: 7687-7694. | مجلات | ChemPort |
32. Porrino LJ، Lyons D، Smith HR، Daunais JB، Nader MA (2004). ينتج الإعطاء الذاتي للكوكايين انخراطًا تدريجيًا في المجالات الحدية والجسمية الحسية. J Neurosci 24: 3554-3562. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN، Bergstrom DA، Walters JR (1999). التذبذبات متعددة الأعداد في معدل إطلاق النار في الشعاب القضيبية: التعديل التآزري بواسطة D1 ومستقبلات الدوبامين D2. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493-1501. | مجلات | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ، Jayanthi LD، Manohar S، Kaliyaperumal K، See RE، Ramamoorthy S (2008). عدم تنظيم تجارة الدوبامين ونقلها بعد الامتناع عن تعاطي الكوكايين في الفئران: دليل على التفضيل التفاضلي في البوتة المذنبة والنواة المتكئة. J Pharmacol Exp Ther 325: 293-301. | مقالة | مجلات | ChemPort |
35. Schmidt HD، Anderson SM، Pierce RC (2006). تحفيز مستقبلات الدكسامين D1 أو D2 في القشرة ، ولكن ليس القلب ، من النواة المتكئة يعيد سلوك البحث عن الكوكايين في الجرذ. يورو J Neurosci 23: 219-228. | مقالة | مجلات |
36. Self DW، Barnhart WJ، Lehman DA، Nestler EJ (1996). عكس تعديل سلوك البحث عن الكوكايين من قبل D1- و D2- مثل ناهضات مستقبلات الدوبامين. علوم 271: 1586-1589. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
37. Staley JK، Hearn WL، Ruttenber AJ، Wetli CV، Mash DC (1994). ارتفاع مواقع تقارب الكوكايين تقارب على ناقلة الدوبامين مرتفعة في ضحايا جرعة زائدة من الكوكائين المميتة. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678-1685. | مجلات | ChemPort |
38. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Hitzemann R، Logan J، Schlyer DJ وآخرون (1993). ويرتبط انخفاض استبقاء مستقبلات الدوبامين D2 بتقليل استقلاب الجبهات في متعاطي الكوكايين. المشبك 14: 169-177. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Gifford A وآخرون (1999). التنبؤ بتقوية الاستجابات للمثيرات النفسية في البشر بمستويات مستقبلات الدوبامين في الدماغ D2. صباحا J الطب النفسي 156: 1440-1443. | مجلات | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Hitzemann R وآخرون (1997). انخفاض الاستجابة الدوبامينية المخطط في المواد التي تعتمد على الكوكايين ديتوكسيفيد. الطبيعة 386: 830-833. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
41. Walters JR، Bergstrom DA، Carlson JH، Chase TN، Braun AR (1987). D1 تفعيل مستقبلات الدوبامين مطلوب للتعبير بعد المشابك من تأثيرات ناهض D2. علوم 236: 719-722. | مقالة | مجلات | ChemPort |
42. Weiss F، Martin-Fardon R، Ciccocioppo R، Kerr TM، Smith DL، Ben-Shahar O (2001). مقاومة دائمة للانقراض من سلوك البحث عن الكوكايين الناجم عن العظة المتعلقة بالمخدرات. Neuropsychopharmacology 25: 361-372. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
43. Wong DF، Kuwabara H، Schretlen DJ، Bonson KR، Zhou Y، Nandi A وآخرون (2006). زيادة إشغال مستقبلات الدوبامين في المخطط البشري أثناء شغف الكوكايين. Neuropsychopharmacology 31: 2716-2727. | مقالة | مجلات | ChemPort |