تزايد الاندفاع يؤخر الانتقال إلى السيطرة الدورانية القاصية على الدوبامين من أجل البحث عن الكوكايين (2014)

الطب النفسي البيولوجي حجم 76، العدد 1، الصفحات 15-22 ، 1 يوليو 2014

تم الاستلام: May 21، 2013؛ وردت في شكل المنقحة: سبتمبر 18 ، 2013 ؛ مقبول: سبتمبر 18 ، 2013 ؛ تم النشر على الإنترنت: October 23، 2013
 
 

خلفيّة

تطوير عادات البحث عن المخدرات غير المتكيفة تحدث بالتزامن مع تحول جذري بطني إلى ظهري في السيطرة على الدوبامين على السلوك. على الرغم من أن هذه العادات تتطور بسهولة مع استمرار تعاطي المخدرات ، فإن الاندفاع الشديد يتنبأ بفقد السيطرة على البحث عن المخدرات وتناولها. ومع ذلك ، ما إذا كان الاندفاع يسهل الانتقال إلى عادات البحث عن الكوكايين التي تعتمد على الدوبامين (DLS) التي تعتمد على الدوبامين أو ما إذا كانت الاندفاع والتغيرات داخل الجسم التي يسببها الكوكايين تعد عمليات إضافية غير معروف.

طرق

تم تدريب الفئران العالية والمنخفضة الاندفاع التي تم تحديدها في مهمة وقت التفاعل التسلسلي الخمسة الاختيارية على تعاطي الكوكايين ذاتيا (.25 mg / infusion) مع الحقن التي تحدث في وجود محفز مشروط جديلة بالضوء. تم حظر انتقال الدوبامين في DLS بعد ثلاث مراحل من التدريب: في وقت مبكر ، والانتقال ، والمتأخرة ، عن طريق الحقن الثنائي داخل الجمجمة من ألفا فلوبيثينيكسول (0 ، 5 ، 10 ، أو 15 ميكروغرام / الجانب) خلال 15- دقيقة الكوكايين جلسات الاختبار التي تم تعزيز كل استجابة من قبل عرض التحفيز مشروط المرتبطة الكوكايين.

النتائج

في اختبارات المرحلة المبكرة ، لم تتأثر أي مجموعة بحصار مستقبلات الدوبامين DLS. في اختبارات المرحلة الانتقالية ، أظهرت الفئران منخفضة الاندفاع انخفاضًا كبيرًا يعتمد على الجرعة في البحث عن الكوكايين ، في حين أن الفئران عالية الاندفاع لا تزال غير متأثرة بالتسريب α-flupenthixol. في الاختبار النهائي ، في مرحلة متأخرة من البحث ، أظهرت كلتا المجموعتين حساسية تعتمد على الجرعة لحصار مستقبل الدوبامين.

استنتاجات

أظهرت النتائج أن الاندفاع المرتفع يرتبط بالتأخر في الانتقال إلى التحكم المعتمد على DLS- الدوبامين في سعي الكوكايين. يشير هذا إلى أنه إذا كان الاندفاع يميل إلى زيادة الميل إلى الإدمان ، فليس من خلال التطور السريع للعادات فحسب ، بل من خلال التفاعل بين العمليات القشرية والجهازية - الهجومية التي تؤدي في النهاية إلى عادات التماس المخدرات غير القادرة على التكيف.

تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الإدمان ينتج عن تقارب مختلف التكيفات العصبية البيولوجية في الأشخاص المعرضين للإصابة ، مما يؤدي في النهاية إلى فقدان السيطرة على البحث عن المخدرات غير المتكيفة (1, 2, 3). إن التعرض للعقاقير التي تسبب الإدمان ، مثل الكوكايين ، لا يضعف العمليات التنفيذية فقط ، مما يؤدي إلى عجز في التحكم في النبض وعدم المرونة السلوكية (4) ، لكنه يسهل أيضًا تطوير عادات البحث عن المخدرات (3, 5, 6) ، مما يجعل الإجراءات الفعالة التي تقاوم عواقبها المباشرة وأهميتها التحفيزية (6, 7). تؤدي العقاقير المسببة للإدمان إلى تكيفات داخل الدوائر القشرية ، بما في ذلك تخفيضات في النشاط الأيضي ومستقبلات الدوبامين D2 ، والتي تقتصر مبدئيًا على مناطق الأطراف البطنية للقشرة المخية والقشرة المخية قبل الجبهية ، ولكنها تشمل في النهاية المناطق الأكثر ظهريًا ورابطيًا وإدراكيًا.8, 9, 10). هذا التحول التدريجي من شبكات الأطراف القشرية إلى شبكات القشرية المعرفية التي تحدث على مدار الإدمان (11) يحدث جنبًا إلى جنب مع الانتقال من النواة المتكئة إلى المخطط الظهري الجانبي (DLS) في موضع التحكم في البحث عن المخدرات وتناولها (12) والخلل المرتبط في اقتران وظيفي أمامي وخطير - خطير.13) عرض من قبل المدمنين السابقين والحاليين.

أثبتت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن هذا التحول البطني إلى DLS في السيطرة على التماس المخدرات (14, 15) لا يرتبط فقط بتطوير الاستجابة المعتادة للعقار كما يتم تقييمها من خلال إجراءات تخفيض قيمة العملة (3, 6) ولكن يعكس أيضًا ظهور مادة الكوكايين القهريّة (16). هذا الأخير ، سمة مميزة للإدمان (17) ، ويتوقع من قبل السمة السلوكية عالية الاندفاع (18) ، المرتبطة بتوفر مستقبلات الدوبامين منخفضة D2 / 3 في المخطط البطني (19). وقد أدى ذلك إلى فرضيات تشير إلى أن الاندفاع والعادات ، مع ركائز الدوبامين المبتذلة ، تتفاعل أثناء تطوير إدمان الكوكايين ، ولكن الأساس العصبي الحيوي لهذا التفاعل غير معروف. نماذج التعلم القائم على نظرية التعلم العصبي ، نماذج الناقد لوظيفة العقد القاعدية (20) تشير إلى أن الاندفاع العالي وما يرتبط به من توفر مستقبلات الدوبامين منخفضة D2 في المخطط البطني تسهيل الانتقال إلى السيطرة DLS على الإدارة الذاتية للعقاقير. ومع ذلك ، فقد اقترحنا نحن وآخرون أن البحث عن المخدرات القهري في الإدمان قد ينجم بدلاً من ذلك عن ضعف التحكم التثبيطي في عادة حافز غير مؤسس بشكل مستقل ، متأثر بالمخدرات ، (4, 21).

لذلك قمنا بالتحقيق المباشر ما إذا كان الاندفاع العالي يتفاعل مع توظيف السيطرة DLS المعتمدة على الدوبامين على سلوك الباحثين عن الكوكايين على مدى فترة طويلة من الإدارة الذاتية للكوكايين. للقيام بذلك ، قمنا بالتحقق من آثار الدفعات الثنائية لمضاد مستقبلات الدوبامين α-flupenthixol في DLS من الفئران التي تم تحديدها على أنها عالية (HI) ومنخفضة الاندفاع (LI) في مهمة وقت رد الفعل التسلسلي (5-CSRTT) ) ، بشأن السلوك الذي يسيطر عليه الكوكايين والذي يتم التحكم فيه في المراحل المبكرة والانتقالية والمتأخرة من التدريب بموجب جدول زمني من التعزيز للكوكايين (22). في ظل هذه الظروف ، أظهرنا سابقًا أن سعي الكوكايين يعتمد على انتقال الدوبامين في DLS (14, 18, 23) ، والتوظيف الوظيفي لهذه الآلية الدوبامين هو علامة بيولوجية عصبية لظهور عادات البحث عن المخدرات (3, 6).

أساليب ومواد

المواد

تم إيواء أربعين ذكورًا من فصيلة Lister Hooded (مختبرات Charles River، Kent، المملكة المتحدة) التي تزن حوالي 300 g عند الوصول كما هو موضح سابقًا (23). أجريت التجارب وفقًا لقانون المملكة المتحدة 1986 (الإجراءات العلمية).

5-CSRTT

الجهاز والإجراءات. تم وصف جهاز 5-CSRTT بالتفصيل في مكان آخر (24, 25()الملحق 1). كان إجراء التدريب مطابقًا لذلك الموصوف مسبقًا (18). بدأت كل دورة تدريبية بإضاءة غرفة التشغيل بواسطة إضاءة منزلية وتوصيل بيليه غذائي في المجلة. دفع فتح لوحة مجلة وجمع هذا بيليه بدأت المحاكمة الأولى. بعد فاصل زمني ثابت بين الفواصل الزمنية (ITI) ، كان الضوء الموجود في الجزء الخلفي من إحدى فتحات الاستجابة مضاءً لفترة وجيزة. تم تعزيز الردود في هذه الفتحة خلال فترة احتجاز محدودة (5 ثانية) من خلال تسليم بيليه الغذاء في المجلة (الردود الصحيحة). تم تسجيل الردود في الفتحة غير المضاءة كردود غير صحيحة وتمت معاقبتها من خلال فترة مهلة 5-sec. يعتبر عدم الاستجابة خلال فترة الحجز المحدودة بمثابة إغفال وتمت معاقبته أيضًا. سجلت ردود إضافية في أي فتحة قبل جمع الغذاء (ردود المثابرة) ولكن لم يعاقب. تمت معاقبة الاستجابات التي تم إجراؤها في أي فتحة قبل بداية التحفيز المستهدف ، أو الاستجابات المبكرة ، من خلال فترة مهلة 5-sec. خلال الدورات التدريبية ، تمت زيادة مؤشر ITI تدريجياً ، وانخفضت مدة التحفيز تدريجياً (25). تم اعتبار أن الأشخاص قد حصلوا على المهمة عندما كانت الدقة> 75 ٪ وكانت الإغفالات أقل من 20 ٪ بينما كانت مدة التحفيز 5 ثانية مع ITI لمدة 5 ثوانٍ.

بعد أسابيع من استجابة 2 المستقرة ، خضعت الفئران لثلاث جلسات 60-min لتحدي 7-sec ITI (فترة زمنية طويلة بين فترات [LITI]) ، مفصولة بجلسات ITI 5-sec الأساسية (18, 26). تزيد LITIs بشكل ملحوظ من الاستجابة المبكرة ، مما يسهل تحديد الفروق بين الأفراد في الاندفاع. يوفر عدد الاستجابات المبكرة خلال جلسات LITI فهرسًا للتحكم في الدوافع (18, 19, 24, 25, 26) ، والذي يستخدم لتحديد HI أو LI الفئران. تم تصنيف الموضوعات وفقًا لمتوسط ​​عدد الردود السابقة لأوانها خلال جلستي LITI الأخيرتين (10, 18). أولئك الذين لديهم <20 أو> 50 استجابة مبكرة تم اختيارهم كجرذان LI و HI ، على التوالي (n = 8 / مجموعة) (الشكل سنومكس in الملحق 1).

بالإضافة إلى ذلك ، تم حساب متوسط ​​الاستجابات السابقة لأوانها ، ودفعات لوحة المجلات ، والاستجابات الصحيحة وغير الصحيحة ، والمحاكمات المحذوفة ، وزمن التجميع (مللي ثانية لجمع بيليه الغذاء) عبر الجلسات الأساسية التي تسبق كل من جلستي LITI الأخيرتين لمقارنة الأداء السلوكي الأساسي في LI و مرحبا الفئران

العمليات الجراحية

ثم خضعت الفئران لعملية جراحية قياسية عن طريق الوريد والداخلية تحت التخدير العام (الملحق 1). تمت زراعة القنية بشكل ثنائي 2 مم فوق المخطط الظهري (الأمامي / الخلفي + 1.2 ، الإنسي / الوحشي ± 3 ، الظهرية / البطنية-3 [15]. إحداثيات AP و ML المقاسة من bregma ، إحداثيات DV من سطح الجمجمة ، شريط القواطع عند N3.3 mm27]).

المخدرات

تم حله هيدروكلوريد الكوكايين (Macfarlan-Smith ، إدنبرة ، المملكة المتحدة) في محلول ملحي .9٪ معقم. تم إذابة α-Flupenthixol (سيغما ألدريش ، بول ، المملكة المتحدة) في الماء المقطر مزدوج. يتم الإبلاغ عن جرعات المخدرات في شكل الملح.

الكوكايين الإدارة الذاتية

جهاز. اثنا عشر غرفة تكييف هواء قياسية موصوفة بالتفصيل في مكان آخر (15) استخدمت (طرق في الملحق 1).

الإجراء. يظهر الجدول الزمني لإجراءات الإدارة الذاتية في الشكل 1. باختصار ، بدأت جلسات التدريب على الإدارة الذاتية للكوكايين بعد أيام من الجراحة بـ 7. كان الكوكايين (.25 mg / infusion؛ .1 mL / 5 sec) متاحًا وفقًا لجدول 1 (FR1) الثابت (التعزيز المستمر) من التعزيز ، حيث أدى ضغط ذراع نشط واحد إلى تسريب وبدأت مهلة 20-sec . خلال فترة 20 sec هذه ، تم إضاءة ضوء الإشارات (الحافز المشروط [CS]) أعلى الذراع النشط ، وتم إطفاء ضوء المنزل ، وسحب كلا الرافعتين. تم تسجيل الضغط على رافعة غير نشطة لتوفير مؤشر للنشاط العام ولكن لم يكن لها أي نتيجة مبرمجة. كان هناك ما يصل إلى 30 من الكوكايين دفعات المتاحة في هذه المرحلة. تم موازنة مهمة رافعة نشطة وغير نشط.

صورة مصغرة من الشكل 1. يفتح صورة كبيرة

الشكل 1

الجدول الزمني للتجربة الإدارة الذاتية. خضعت الموضوعات قسطرة في الوريد وجراحة القنية المركزية قبل أسبوع من بدء التدريب السلوكي. كانت هناك خمس جلسات تدريب 1 (FR1) ذات نسبة ثابتة متبوعة باختبار الاستحواذ المبكر. من الأيام 13 إلى 17 ، تمت زيادة متطلبات الاستجابة عبر الدورات إلى جدول التدريب في منتصف المرحلة لـ FR10 (FR4: S). ظلت الفئران في هذا الجدول لمدة خمس جلسات قبل الدخول في اختبار منتصف المرحلة. تمت زيادة متطلبات الاستجابة مرة أخرى في أيام 30 و 31 إلى جدول التدريب النهائي من الدرجة الثانية ، FI15 (FR10: S). تم اختبار الفئران مرة أخرى بعد جلسات التدريب 15 من أيام 32 إلى 46 على الجدول النهائي للتعزيز. بدأ الاختبار المتأخر في يوم 37. د ، اليوم ؛ FI ، فاصل ثابت.

بعد خمس جلسات تدريبية وفقًا لجدول FR1 الخاص بالتعزيز ، تم اختبار التأثيرات التي تعتمد على الجرعة من الحصار مستقبلات الدوبامين المهاجم على السعي في وقت مبكر من الكوكايين. تم إجراء دفعات ثنائية من α-flupenthixol في DLS. أسست جلسات اختبار 15-min هذه [FI15 (FR10: S)] تغييراً في الحالات الطارئة حيث أن كل مطبعة ذراع نشطة أدت إلى عرض 1-sec للضوء CS ، ولم يتم تسليم الكوكايين إلا في أول مكبس للرافعة بعد 15-min فترة (23). وهكذا ، أجريت اختبارات الأداء المبكرة من قبل ، وبالتالي لم تتأثر بالكوكايين ذاتي الإدارة في هذه الجلسات ، لأنه تم تقييمها صراحة بحثًا عن الكوكايين خلال فترة زمنية ثابتة بدلاً من نسبة ثابتة. تبع كل جلسة اختبار على الفور جلسة تدريب على الإدارة الذاتية للكوكايين من FR1 (معززات 30 على مدار ساعات 2) ، وتم إعطاء الفئران جلسة تدريب بين أيام الاختبار لتأكيد والحفاظ على خط أساس ثابت لأخذ الكوكايين.

بعد اختبارات تقييم الأداء المبكر لبحث الكوكايين ، تمت زيادة متطلبات الاستجابة عبر جلسات التدريب اليومية من خلال الجداول التالية من التعزيز: FR1؛ FR3. FR5 (FR2: S)؛ FR10 (FR2: S)؛ ثم إلى FR10 (FR4: S). تحت كل جدول زمني من الدرجة الثانية ، أدى الانتهاء من جدول الوحدة (الوارد ضمن قوسين) إلى عرض 1-sec CS للضوء ؛ تم إعطاء دفعات الكوكايين ومهلة 20-sec فقط عند الانتهاء من الجدول العام. لذلك ، فيما يتعلق بتقييمات المرحلة الانتقالية ، تم تدريب الفئران في ظل الظروف التي تعزز العلاقة بين الاستجابة الفعّالة والعازِّتين الشرطية: حدثت عروض طارئة لل CS المرتبطة بالكوكايين بعد استجابات 4 (FR4: S) ؛ وتم تسليم الكوكايين عند الانتهاء من مجموعة 10th المكونة من أربعة مكابس للرافعة. ظلت الفئران في هذا الجدول الزمني لخمس دورات تدريبية قبل البدء في اختبارات المرحلة الانتقالية من الكوكايين. خلال كل جلسة اختبار لـ 15-min مع دفعات α-flupenthixol في DLS ، استمرت كل ضغطات ذراع نشطة أربعة في تقديم عرض CS ضوء 1-sec ، ولم يتم تسليم الكوكايين إلا في مكبس الرافعة الرابع بعد فترة الضغط 15-min أي ، FI15 (FR4: S)]. وهكذا ، أجريت اختبارات الأداء في المرحلة الانتقالية مرة أخرى من قبل ولم تتأثر بالكوكايين اليومي الذي يتم إدارته ذاتيًا. تبع كل جلسة اختبار على الفور جلسة تدريب على الإدارة الذاتية للكوكايين FR10 (FR4: S) (معززات 30 على مدار ساعات 2) ، وتم إعطاء الفئران جلسة تدريب بين أيام الاختبار لتأكيد والحفاظ على خط أساس ثابت لأخذ الكوكايين .

بعد الانتهاء من اختبارات تقييم سعي الكوكايين في المرحلة الانتقالية ، تمت زيادة متطلبات الاستجابة مرة أخرى من خلال جلسات التدريب اليومية عبر الجداول التالية من التعزيز: FR10 (FR6: S)؛ FR10 (FR10: S)؛ وأخيراً إلى جدول فاصل ثابت إجمالي (نسبة ثابتة) من FI15 (FR10: S) المستخدمة في الدراسات السابقة (23, 28). أثناء الجدول النهائي لـ FI15 (FR10: S) ، تم الحفاظ على الاستجابة من خلال العرض التوضيحي لل CS المرتبطة بالكوكايين بعد استجابات 10 (FR10: S) ؛ تم تسليم الكوكايين عند الانتهاء من أول مكابس رافعة 10 بعد انتهاء صلاحية كل فاصل ثابت من 15. في هذه المرحلة النهائية ، كان هناك حد من خمس دفعات الكوكايين المتاحة. تم تدريب الفئران في إطار جدول FI15 (FR10: S) للتعزيزات لجلسات 15 قبل إجراء اختبارات راسخة ، أو متأخرة ، حيث تم تقييم آثار حقن α-flupenthixol في DLS مرة أخرى. يوفر الفاصل الزمني الأول (FI15) من جدول الترتيب الثاني فترة زمنية لم يتم فيها إعطاء أي كوكايين ، لكن الفئران تبحث بنشاط عن الدواء. تمت إزالة الفئران قبل الاختبارات النهائية ، بسبب القسطرة الخاطئة. أعطيت الفئران دورة واحدة على الأقل من التدريب في ظل ظروف FI15 (FR10: S) بين كل اختبار تسريب α-flupenthixol لضمان مستويات خط الأساس الثابتة للاستجابة.

الحقن داخل الوريد

في جميع مراحل الاختبار الثلاثة ، تم إجراء عمليات ضخ داخل الفخذ (.5 ميكرولتر / جانب) من α-flupenthixol (0 ، 5 ، 10 ، و 15 ميكروغرام / تسريب في ترتيب متوازنة لاتينية مربعة من المعالجة) الحقن (البلاستيك واحد ، رونوك ، فرجينيا) خفضت إلى مواقع الحقن 28 ملم بطني إلى نهاية cannulae دليل (أي ، DV-2 مم). تم إجراء عمليات ضخ ثنائية عبر 5 sec بمضخة محقنة (Harvard Apparatus، Holliston، Massachusetts) وتلاها فترة انتشار 90-sec قبل إزالة المحاقن واستبدال السدادات. بدأت جلسات الاختبار 60 دقيقة في وقت لاحق.

علم الانسجة

في نهاية التجربة ، أجريت الأنسجة كما هو موضح سابقا (23()الملحق 1).

تحاليل احصائية

تم تحليل الاستجابات المبكرة في 5-CSRTT مع تحليلات 2-way للتباين (ANOVAs) مع الدورة كعامل داخل الموضوع ، والمجموعة (HI أو LI) كعامل بين الموضوعات. ثم تم ربط الاستجابات المبكرة مع تدابير التدريب المختارة من 5-CSRTT ، وتم تأكيد الارتباطات الهامة مع بين الموضوع t الاختبارات.

تم تأكيد استخدام DLS لمشاركة الدوبامين في السعي للحصول على الكوكايين مع ANOVA ثلاثي الاتجاهات مع المرحلة (مبكرًا ، انتقاليًا ، راسخًا) ، جرعة (0 ، 5 ، 10 ، و 15 μg) ، و Lever (نشط وغير نشط) العوامل داخل الموضوع. تم التحقيق في التوظيف التفاضلي لمشاركة DLS الدوبامين في البحث عن الكوكايين بين الفئران HI و LI مع ANOVA ثلاثي الاتجاهات مع التباينات المخططة (29) مع جلسة (الأوزان في الجلسة 2 مقابل الجلسة 1) والجرعة (الأوزان على جرعات 10 و 15 µg / جانب مقابل مركبة) كعوامل داخل المجموعة والمجموعة (HI أو LI) كعامل بين المواضيع. ثم تم التحقيق في الاختلافات بين الفئران HI و LI لكل مرحلة مع ANOVA مع جرعة و Lever كعوامل داخل الموضوع. تم تحليل التفاعلات الهامة بشكل أكبر مع اختبارات توكي (HSD) المهمة بصدق. تم تعيين الأهمية في α = .05.

النتائج

5-CSRTT

تم اختيار الفئران باسم HI (n = 8) في 5-CSRTT عرض حساسية أكبر لزيادة مدة ITI من LI (n = 8) الفئران كما تدعمها الزيادات في الاستجابات المبكرة لتجارب LITI الثلاثة ل HI مقارنة مع الفئران LI (الشكل 2) (الآثار الرئيسية للمجموعة: F1,14 = 65.20، p <.001، الجلسة: F.14,196 = 59.34، p <.001 ، والتفاعل الجماعي × الجلسة: F14,196 = 25.44، p <.001). كشف التحليل اللاحق عن ظهور اختلافات المجموعة نتيجة لإطالة ITI (HSD = 14.477).

صورة مصغرة من الشكل 2. يفتح صورة كبيرة 

الشكل 2

تتميز الفئران عالية الاندفاع بعدد كبير من الاستجابات المبكرة التي تمت قبل بداية التحفيز المستهدف خلال الفترات الطويلة بين التجارب (LITIs) ولكن ليس أثناء جلسات خط الأساس (BL). *فرق كبير من الفئران منخفضة الاندفاع خلال LITI نفسه.

كان الاندفاع العالي (يقاس بمستوى الاستجابات المبكرة خلال جلستي LITI الأخيرتين) مرتبطًا بكميات أكبر من تتبع الأهداف (تقاس بدفع اللوحة إلى المجلة) والكمون لجمع الكريات المكتسبة كما يتضح من العلاقة الإيجابية بين الاستجابات المبكرة و دفع لوحة أثناء التدريب (τ = .481 ، p = .010) (الشكل شنومكسا)؛ وهذا ما أكده مزيد من المتابعة t اختبار يقارن عدد دفعات اللوحة في الفئران HI و LI (t14 = 2.36، p = .033). ومع ذلك ، لم يكن الدافع متعلقًا بدافع التعزيز ، كما يتضح من كلٍّ من عدم وجود علاقة بين عدد الاستجابات المبكرة والكمون لجمع الكريات بعد تجربة صحيحة (τ = −.211 ، p = .259) (الشكل شنومكسب) وعدم وجود فرق في هذا التدبير الأخير بين الفئران HI و LI (t14 = 1.14، p = .273). وتظهر التدابير السلوكية الأساسية المسجلة خلال الدورات التدريبية التي تسبق مباشرة LITI 2 و 3 جدول S1 in الملحق 1.

صورة مصغرة من الشكل 3. يفتح صورة كبيرة 

الشكل 3

ارتبطت الاستجابات المبكرة خلال فترات الفاصل الزمني الطويل بين المحاكمات (LITI) بدفعات لوحة المجلات (تتبع الأهداف) (A) والكمون لجمع معززات (الدافع) (B) خلال الدورات التدريبية. أظهرت الفئران عالية الاندفاع مستويات أعلى من التفاعل مع المجلة ، ولكن ليس أكثر دافعًا للحصول على المكافأة ، من الفئران منخفضة الاندفاع.

التقييمات النسيجية

جميع الفئران لديها قنية تقع بشكل ثنائي داخل DLS (الشكل 4()27).

صورة مصغرة من الشكل 4. يفتح صورة كبيرة 

الشكل 4

تمثيلات تخطيطية لتوطين مواقع الحقن في ارتفاع الاندفاع (A) ومنخفضة الدافع (B) الفئران مع قنية دليل وضعت في المخطط الأمامي الظهري. أعيد طبعه من باكينوس و واطسون (27) بإذن من Elsevier ، حقوق الطبع والنشر 1998.

توظيف DLS الدوبامين السيطرة على الكوكايين تسعى

وقد لوحظت التوظيف التدريجي لعمليات DLS المعتمدة على الدوبامين في السيطرة على السلوك الراسخ للكوكايين الراسخ والمعترف به والذي يسيطر عليه جديداً من اختبارات المرحلة المبكرة إلى المتأخرة كما يتضح من الزيادة التدريجية في تأثير الثنائيات الثنائية داخل DLS -α-flupenthixol دفعات على ضغط ذراع نشط خلال فترة 15-min الخالية من المخدرات الخالية من المخدرات (تفاعل × جرعة × تفاعل رافعة): F6,78 = 3.50، p = .004) ، مما يؤكد نتائجنا السابقة (15, 23). وهكذا ، على الرغم من أن الحصار المفروض على مستقبلات الدوبامين في DLS لم يكن فعالاً خلال المرحلة المبكرة من البحث عن الكوكايين (الشكل شنومكسا) (تأثير الجرعة: F3,45 = 1.03، p = .389 و Lever × تفاعل الجرعة: F3,45 = 1.06، p = .375) ، فإنه يقلل من جرعة الكوكايين التي تعتمد على الجرعة عندما يتم تنفيذها في المرحلة الانتقالية (الشكل شنومكسب) (التأثير الرئيسي للجرعة ، F3,45 = 3.41، p = .025 ؛ وتفاعل الجرعة الرافعة F3,45 = 3.45، p = .024). كشفت تحليلات ما بعد المخصصة أن هذا التأثير كان يعزى إلى جرعات 10 و 15-μg / الجانبية من α-flupenthixol (HSD = 26.59). عندما كان البحث عن الكوكايين الذي يسيطر عليه جديراً بالثبات ، كان ضخ الثنائي DLS α-flupenthixol الثنائي قد أدى إلى انخفاض أكثر وضوحًا في الاستجابات التي تسعى إلى الحصول على الكوكايين والتي تم قياسها خلال الفاصل الزمني الخالي من العقاقير 15- (الشكل شنومك) (التأثير الرئيسي للجرعة: F3,39 = 9.69، p <.001 وتفاعل Lever × Dose: F3,39 = 9.01، p <.001). في هذه المرحلة ، أدت جميع جرعات α-flupenthixol إلى خفض كبير في البحث عن الكوكايين مقارنة بالمركبة (HSD = 40.30).

صورة مصغرة من الشكل 5. يفتح صورة كبيرة 

الشكل 5

التجنيد التدريجي للسيطرة على المخطط الظهري التي تعتمد على الدوبامين على السعي الكوكايين التي تسيطر عليها جديلة تسعى. مكابس ذراع نشطة وغير نشطة (± 1 SEM) خلال اختبارات (خالية من الكوكايين) للبحث عن المخدرات عن طريق الحقن بـ α-flupenthixol في المخطط الظهري الجانبي للجرذان العالية والمنخفضة الاندفاع مجتمعة في وقت مبكر (A)، انتقال (B)، وراسخة (C) مراحل التدريب. *اختلاف كبير في رافعة نشطة تستجيب من اختبار 0 ميكروغرام. +فرق كبير بين استجابات رافعة نشطة وغير نشطة لكل جرعة اختبارها. FI ، فاصل زمني ثابت ؛ الاب ، نسبة ثابتة.

يرتبط الاندفاع بتأخر الانتقال إلى السيطرة على الدوبامين DLS على الكوكايين

تم تعديل التوظيف التدريجي للسيطرة DLS الدوبامين على السعي الكوكايين لوحظ في جميع السكان من قبل حالة الاندفاع. وهكذا ، عرضت الفئران HI و LI دورات زمنية مختلفة في حساسية من الحصار مستقبلات الدوبامين DLS على الانتقال من المبكرة إلى الراسخة ، والسعي المعتاد ، والتي تسيطر عليها جديلة الكوكايين (جلسة × جرعة × تباين المجموعة: F1,12 = 8.07، p <.05). وهكذا ، في حين أن دفعات DLS α-flupenthixol لم يكن لها تأثير كبير على مكابس الرافعة النشطة في HI (الشكل شنومكسا) والفئران LI (الشكل شنومكسب) خلال اختبارات البحث المبكر (الآثار الرئيسية لتفاعل الجرعة أو الجرعة × الرافعة: F≤ 2.83 ، p X .063) ، قاموا بتقليل جرعة الكوكايين التي تعتمد على الجرعة في الفئران LIالشكل شنومك) (التأثير الرئيسي للجرعة: F3,21 = 3.89، p = .023 ، وتفاعل Dose × Lever: F3,21 = 3.86، p = .024) ولكن ليس في الفئران HI (الشكل 6D()Fق <1) أثناء اختبارات البحث عن الانتقال. كشفت التحليلات اللاحقة أن السعي وراء الكوكايين في سلوك الفئران LI قد انخفض بعد ضخ 10 و 15 ميكروغرام / جرعات جانبية من α-flupenthixol بالنسبة إلى مكابس الرافعة غير النشطة (HSD = 40.62).

صورة مصغرة من الشكل 6. يفتح صورة كبيرة 

الشكل 6

تأخر الانتقال إلى السيطرة على المخطط الظهري الجانبي على سلوك الباحثين عن الكوكايين في الفئران شديدة الاندفاع. مكابس ذراع نشطة وغير نشطة (± 1 SEM) خلال اختبارات (خالية من الكوكايين) للبحث عن العقاقير عن طريق الحقن بـ α-flupenthixol في المخطط الظهري الجانبي للجرذان المنخفضة النبضات العالية في وقت مبكر (A, B، على التوالي) ، الانتقال (C, D، على التوالي) ، وراسخة (E, F، على التوالي) مراحل التدريب. *اختلاف كبير في رافعة نشطة تستجيب من اختبار 0 ميكروغرام. +فرق كبير بين استجابات رافعة نشطة وغير نشطة لكل جرعة اختبارها. FI ، فاصل زمني ثابت ؛ الاب ، نسبة ثابتة.

في اختبارات البحث الراسخة ، بعد أن تم تدريب الفئران على البحث عن الكوكايين تحت سيطرة العروض الطارئة للعقار المرتبط بالمخدِّرات CSs ، أثناء مرحلة FI15 (FR10: S) من جدول الترتيب الثاني ، انخفضت الاستجابة اعتماداً على الجرعة عن طريق الحقن الثنائي من α-flupenthixol في DLS في كل من الفئران HI و LI. واصلت الفئران LI عرض الآثار التي تعتمد على جرعة من ضخ ألفا فلوبيثنيكول في DLS (الشكل 6E) ، في حين أن هذه الحساسية للحصار مستقبلات الدوبامين DLS ظهرت الآن في الفئران مرحبا (الشكل 6F) (التأثير الرئيسي للجرعة: F3,15 = 5.23، p = .011 و F3,21 = 4.11، p = .019 ، على التوالي ، تفاعل Dose × Lever: F3,15 = 5.20، p = .012 و F3,21 = 3.59، p = .031 ، على التوالي). وبالتالي ، فإن جرعات 10 و 15 ميكروغرام / الجانب من α-flupenthixol قللت بشكل ملحوظ من ضغط ذراع الرافعة النشطة بالنسبة للمركبة بحيث لم تعد تُلاحظ اختلافات كبيرة بين ضغط ذراع نشط وغير نشط (HSD = 69.58 و HSD = 55.62 لفئران LI و HI ، على التوالي).

على الرغم من حدوث تحول في المسار الزمني لتوظيف التحكم DLS المعتمد على الدوبامين في السعي للحصول على الكوكايين المتحكم فيه جديرة بالملاحظة بين فئران HI و LI ، إلا أن المجموعتين لم تختلف في الميل إلى بدء الإدارة الذاتية للكوكايين خلال جلسات اكتساب FR1 الخمس. (التأثير الرئيسي للدورة: F4,56 = 3.124، p = .022 لكن لا يوجد تأثير للمجموعة: F1,14 = 1.606، p = .226 ، أو تفاعل المجموعة × الجلسة: F <1) ولا في أدائهم للطلبات السلوكية المتزايدة المرتبطة بكل مرحلة من مراحل إنشاء جدول من الدرجة الثانية للتعزيزات للدواء. في الواقع ، لم يلاحظ أي فروق في استجابات البحث عن الكوكايين بين الفئران HI و LI إما خلال جلسات FR10 (FR4: S) التي سبقت تقييم المرحلة المتوسطة (جميعها Fs <1) أو أثناء جلسات FI15 (FR10: S) التي سبقت تقييم المرحلة المتأخرة (التأثير الرئيسي للمجموعة: F1,12 = 1.367، p = .265 ، و Group × تفاعل الجلسة: F14,168 = 1.167، p = .305) ، على الرغم من الزيادة الكلية في ضغط الرافعات النشطة خلال الجلسات ، مما يدل على الزيادة التدريجية في تأثير العروض الطارئة على CS على الاستجابات الفعالة للكوكايين بمرور الوقت (التأثير الرئيسي للدورة: F14,168 = 1.872، p =. 033).

مناقشة

العمليات الجراحية التي يسببها الكوكايين تؤدي في النهاية إلى عادات البحث عن المخدرات المعتمدة على الدوبامين (DLS)3, 14, 15, 23, 30, 31) تعتبر بشكل متزايد آلية محورية أثناء تطور الإدمان (16). على الرغم من أن الاندفاع يتميز بتوفر مستقبلات الدوبامين D2 / 3 الفتاحية المنخفضة (19) تم تحديده كعلامة رئيسية للنزوع الفردي للتبديل من تعاطي المخدرات الخاضع للرقابة (18) ، والطرق التي تتفاعل بها الاندفاع والركائز العصبية الكامنة مع التكيفات intrastriatal التي يسببها المخدرات غير معروفة. حسب توقعاتنا السابقة (28) والنموذج الحسابي للإدمان على أساس وظيفة الهجوم (20) ، سمة من الاندفاع عالية وما يرتبط بها من مستقبلات الدوبامين D2 / 3 منخفضة الدوبامين الفتاك البطني (19) تم اقتراحه لتسهيل التوظيف المستحث بالمخدرات للتحكم المعتاد المعتمد على DLS في سلوك الباحثين عن الكوكايين. على النقيض من ذلك ، فإن الفرضيات التكاملية تشير إلى أن الإدمان يتطور عندما تكون الأسس البيولوجية العصبية للمراقبة التثبيطية التي تعتمد على الكورتيزون ، والتي تعتمد على المثبطات القشرية ، والكذب في صميم الاندفاع ، وتضاف وتتقارب مع تلك المرتبطة بالانتقالات الباطنية المستحثة بالعقاقير ، والتي تتطور في تطور المخدرات التي تسيطر عليها-تسعى العادات (6, 7, 21, 32, 33).

تدعم النتائج في هذه الدراسة وجهة النظر الأخيرة من خلال تقديم دليل على أن زيادة الاندفاع لا تسهل أو تسرع التوظيف التدريجي للسيطرة على DLS المعتمدة على الدوبامين على السلوك الذي ثبت أنه يكمن وراء كل من عادات البحث عن المخدرات والسعي إلى الكوكايين القهري (3, 6, 15, 16, 23). وبدلاً من ذلك ، ارتبط الاندفاع العالي بتأخر في عمليات التكيف العصبي المخطط له ، مما أدى إلى انتقال تدريجي للسيطرة على الكوكايين الساعي إلى العمليات المعتمدة على الدوبامين DLS. هذا يشير بالتالي إلى أن التفاعل بين الاندفاع والتوظيف الناجم عن الكوكايين في السيطرة على الاضطرابات العصبية الظهرية المعتمدة على الدوبامين على السلوك الكامن وراء الانتقال النهائي إلى البحث عن عقار إلزامي (16) قد يعتمد على عمليات تفاعلية مضادة للستيروئيد القشرية والإجهادية. وبالتالي ، قد يكون التكهن بأن البحث عن عقار قهري ينشأ من تطوير عادات شاذة نوعيًا صلبة غير قادرة على التكيف في الأفراد المستضعفين التي تتميز بالتغيرات قبل البدائية في عمليات المكافحة التي تعتمد على القشرية.

وهكذا ، في الفئران HI ، كان هناك تحول في المسار الزمني لآثار دفعات ثنائية داخل DLS من مضادات مستقبلات الدوبامين α-flupenthixol للحد من مكابس رافعة نشطة خلال اختبارات التحدي البحث عن المخدرات 15. على الرغم من أن الحصار المفروض على مستقبلات الدوبامين DLS لم يكن له أي تأثير على استجابات البحث عن الكوكايين التي تسيطر عليها جديلة في مرحلة اختبار الأداء في وقت مبكر ، إلا أنه قلل بشكل كبير من ضغط ذراع نشط في مرحلة الاختبار المعتادة اللاحقة ، مرحلتي الاختبار عندما لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين HI و LI الفئران. هذه البيانات ، بالاتفاق مع عملنا السابق (23) ، وبالتالي إثبات أنه - بغض النظر عن الاختلافات في التحكم في الدوافع - فإن جميع الأشخاص يطورون في نهاية المطاف عادات البحث عن الكوكايين التي تعتمد على الدوبامين DLS بعد الأداء المطول للمخدرات (3, 8, 15, 23). ومع ذلك ، في المرحلة المتوسطة من التدريب ، انخفضت الاستجابات التي تسعى إلى الحصول على الكوكايين بسبب الحصار المفروض على مستقبلات الدوبامين DLS على وجه التحديد في الفئران LI وليس الفئران HI.

يوحي هذا التأخير في توظيف DLS في السيطرة على السعي وراء الكوكايين أن انخفاض توافر مستقبلات الدوبامين D2 المخطط البطني قد يؤثر على التكيّفات المستحثة بالعقاقير الكامنة وراء التحول البطني التدريجي إلى التحول الظهري الظهري الذي يحدث في سياق الإدمان على البشر (12, 34) وخلال فترات طويلة من الإدارة الذاتية للكوكايين في الرئيسيات غير البشرية (8, 9, 11, 35) والجرذان (10). لقد اقترحنا نحن وغيرنا أن هذا التحول البطني إلى الظهري يتحول إلى دارة تصاعدية تعتمد على الدوبامين (36, 37) ربط وظيفيا البطني مع المخطط الظهرية (13, 15, 31, 38) ، على الرغم من أن الآليات التي يتم بموجبها تجنيد هذه الدوائر تظل قائمة. يضاف إلى التوضيح الأخير أن البطيني التدريجي الناجم عن الكوكايين إلى المخطط الظهري يتناقص في مستقبلات الدوبامين D2 ومستويات الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) الموضحة في الرئيسيات (39, 40, 41) والجرذان (10) يتم تأخيره أيضًا في HI مقارنةً بفئران LI (10) ، على الرغم من انخفاض مستويات خط الأساس للـ D2 mRNA في النواة تتجمع القشرة والخلايا العصبية الدوبامينية في السابق (10) ، تشير النتائج الحالية إلى أن توفر مستقبلات D2 المنخفضة في المخطط البطني يؤخر عمليات اللدنة التي يسببها الكوكايين داخل الجسم. وهذا يتوافق مع التوضيح بأن الضعف الفردي لتطوير سلوك يشبه الإدمان على الكوكايين ، والذي أثبتنا أنه تم التنبؤ به بدرجة عالية من الاندفاع الشديد (18) ، يرتبط بالليونة التي يسببها الكوكايين في المخطط البطني (42).

على الرغم من أن التعرض الطويل للكوكايين يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في مستويات مستقبلات الدوبامين D2 ومستويات الرنا المرسال ، فقد اقترح تعديل ما المساهمة في تطوير الإدمان (39, 43, 44, 45) ، الإدارة الذاتية للكوكايين في الفئران عالية الدقة والتي تظهر انخفاض D2 مرنا ومستويات المستقبلات في المخطط البطني تؤدي إلى تطبيع مستويات مستقبلات D2 (46) أن يوازي انخفاض الاندفاع. تشير هذه الملاحظة بالتالي إلى أن التأخير المحتمل في تجنيد الفتحة الظهرية بعد التعرض للكوكايين الذي لوحظ في فئران عالية الدقة قد يعزى إلى العلاج الناجم عن الكوكايين لمستقبلات مستقبلات الدوبامين منخفضة D2 في المخطط البطني والاندفاع المرتبط به الذي يحدث مبكرًا بعد الإدارة الذاتية للكوكايين. في الواقع ، يتم دعم هذه الفرضية من خلال دراسة طبوغرافية لانبعاث البوزيترون الدقيقة في فئران LI و HI (46). هذا له انعكاسات مهمة على المستوى النفسي لأنه يشير إلى أنه بالنسبة للفئران عالية الكثافة ، قد تظل الإجراءات الفعالة للكوكايين موجهة نحو الهدف لفترة أطول من الفئران LI ، وهي نتيجة تحددها جزئيا حالة نقص الدوبامين في المخطط البطني. يتماشى ذلك مع الملاحظة التي تشير إلى أن الفئران عالية التركيز تركز على هدف غذائي أكثر من الفئران LI ، حيث تقضي وقتًا أطول في مجلة تسليم الأغذية عند التدريب في 5-CSRTT. علاوة على ذلك ، كان متتبعو الأهداف في مهمة مقاربة بافلوفيان مدفوعة بالطعام أكثر اندفاعًا في مهمة خصم التأخير من متتبعي الإشارة (47) ، بعد الاندفاع الذي يتم التعبير عنه أيضًا بواسطة الفئران HI المحددة في 5-CSRTT (48). تشير هذه الملاحظات إلى أن الاندفاع يرتبط بهيمنة السلوك الموجه إلى الأهداف خلال التجربة المبكرة في مهام مفيدة وفعالة.

تظهر النتائج الحالية أن الآليات النفسية التي تسهم بها الاندفاع والعادات في الإدمان لا تعتمد على تسهيل تطور الأخير من قبل الأول. ومع ذلك ، من المحوري فصل الميل عن تطوير العادات ، والتي في حد ذاتها ليست عملية شاذة ، من عدم القدرة على استعادة السيطرة على العادات السيئة التكيف التي أصبحت غير مرنة ، مثل تلك التي تظهر في الأفراد المدمنين الذين يسعون ويتخذون إلزاميًا المخدرات. يشير هذا أيضًا إلى أن التعرض للإدمان لا يكمن في ميل الفرد إلى تطوير عادات ، ولكن بدلاً من ذلك في الطبيعة الجامدة لعادات البحث عن المخدرات وعدم قدرة الفرد على استعادة السيطرة على هذه العادات غير القادرة على التكيف. قد ينجم عدم المرونة في عادات البحث عن المخدرات عن أي من القشرية (49) أو مكونات مميتة من السيطرة المثبطة الضعيفة أو في استمرار التكيُّفات العصبية البيولوجية الشاذة التي تراكمت أثناء تجنيد السيطرة الاضطرابية الظهرية على السلوك للتغلب على النقص الواضح في المرونة العصبية المميتة التي تميز فئران HI (10).

تم دعم هذا العمل من خلال منح مجلس البحوث الطبية (BRC) لمنح BJE و JWD (G1002231, G0701500) ومن خلال جائزة أساسية مشتركة من MRC و Wellcome Trust (MRC G1000183. WT 093875 / Z / 10 / Z) لدعم معهد العلوم العصبية السلوكية والسريرية في جامعة كامبريدج.

نحن نعترف بدعم التمويل ضمن مجموعة الإدمان الإستراتيجي التابعة لجامعة إم آر سي إمبيريال كوليدج - جامعة كامبريدج - جامعة مانشستر (ICCAM) (G1000018). DB عضو في Groupe de Recheche (GDR) 3557 ويدعمها منحة INSERM AVENIR و ANR "heraddictstress" و IREB وجامعة Poitiers. نشكر إميلي جوردان وديفيد ثيوبالد وألان ليون على مساعدتهم الفنية.

لم يبلغ المؤلفون عن أي مصالح مالية طبية أو تضارب محتمل في المصالح.

الملحق أ. المعلومات الداعمة

مراجع حسابات

  1. Chen، BT، Yau، HJ، Hatch، C.، Kusumoto-Yoshida، I.، Cho، SL، Hopf، FW، and Bonci، A. إنقاص فرط نشاط قشرة الفص الجبهي الناجم عن الكوكايين يمنع سعي الكوكايين القهري. طبيعة. 2013. 496: 359 – 362
  2. Pelloux، Y.، Dilleen، R.، Economidou، D.، Theobald، D.، and Everitt، BJ ويشارك انتقال السيروتونين في الدماغ قبل المختبر سبباً في تطوير الكوكايين القهري الذي يسعى للفئران. Neuropsychopharmacology. 2012. 37: 2505 – 2514
  3. عرض في المادة
  4. عرض في المادة
  5. عرض في المادة
  6. عرض في المادة
  7. عرض في المادة
  8. عرض في المادة
  9. عرض في المادة
  10. عرض في المادة
  11. عرض في المادة
  12. عرض في المادة
  13. عرض في المادة
  14. عرض في المادة
  15. عرض في المادة
  16. عرض في المادة
  17. عرض في المادة
  18. عرض في المادة
  19. عرض في المادة
  20. عرض في المادة
  21. عرض في المادة
  22. عرض في المادة
  23. عرض في المادة
  24. عرض في المادة
  25. عرض في المادة
  26. عرض في المادة
  27. عرض في المادة
  28. عرض في المادة
  29. عرض في المادة
  30. عرض في المادة
  31. عرض في المادة
  32. عرض في المادة
  33. عرض في المادة
  34. عرض في المادة
  35. عرض في المادة
  36. عرض في المادة
  37. عرض في المادة
  38. عرض في المادة
  39. عرض في المادة
  40. عرض في المادة
  41. عرض في المادة
  42. عرض في المادة
  43. عرض في المادة
  44. عرض في المادة
  45. عرض في المادة
  46. عرض في المادة
  47. عرض في المادة
  48. عرض في المادة
  49. عرض في المادة
  50. عرض في المادة
  51. Zapata، A.، Minney، VL، and Shippenberg، TS التحول من الهدف الموجه إلى الكوكايين المعتاد تسعى بعد تجربة طويلة في الفئران. J Neurosci. 2010. 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch ، JD و Taylor ، JR الاندفاع الناجم عن خلل ما قبل الولادة في تعاطي المخدرات: الآثار المترتبة على السيطرة على السلوك عن طريق المنبهات المرتبطة بالمكافأة. علم الأدوية النفسية. 1999. 146: 373 – 390
  53. Dickinson، A.، Wood، N.، and Smith، J. البحث عن الكحول عن طريق الفئران: العمل أم العادة؟ QJ Exp Psychol B. 2002؛ 55: 331 – 348
  54. Corbit، LH، Nie، H.، and Janak، PH البحث عن الكحول المعتاد: دورة زمنية ومساهمة المناطق الفرعية في المخطط الظهري. بيول الطب النفسي. 2012. 72: 389 – 395
  55. إيفريت ، ب. وروبنز ، تي. النظم العصبية لتعزيز الإدمان على المخدرات: من الإجراءات إلى العادات إلى الإكراه. نات نيوروسي. 2005. 8: 1481 – 1489
  56. Porrino، LJ، Daunais، JB، Smith، HR، and Nader، MA الآثار المتزايدة للكوكايين: دراسات في نموذج رئيسي غير إنساني للإدارة الذاتية للكوكايين. Neurosci Biobehav Rev. 2004؛ 27: 813 – 820
  57. بورينو ، ل. الإدارة الذاتية للكوكايين تنتج مشاركة تدريجية في المجالات الحركية ، الحركية ، الحسية الحركية. J Neurosci. 2004. 24: 3554 – 3562
  58. Besson، M.، Pelloux، Y.، Dilleen، R.، Theobald، D.، Belin-Rauscent، A.، Robbins، TW et al. تعديل الكوكايين للتعبير الجبهي عن الهائل لمستقبلات zif268 و D2 و 5-HT2c في الجرذان الاندفاعية العالية والمنخفضة. Neuropschopharmacology. 2013. 38: 1963 – 1973
  59. Porrino، L.، Smith، HR، Nader، MA، and Beveridge، TJ آثار الكوكايين: هدف متغير على مدار الإدمان. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي. 2007. 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein، S.، Wichert، S.، Rabinstein، J.، Buhler، M.، Klein، O.، Ende، G. et al. يتميز تعاطي الكحول الأولي والقهري والإجباري بتحول في معالجة الإشارات من المخطط البطني إلى المخطط الظهري. إدمان. 2010. 105: 1741 – 1749
  61. Xie، C.، Shao، Y.، Ma، L.، Zhai، T.، Ye، E.، Fu، L. et al. رابط وظيفي غير متوازن بين شبكات التقييم في موضوعات تعتمد على الهيروين [نشرت على الإنترنت قبل الطباعة ديسمبر 4]. مول الطب النفسي. 2012.
  62. Vanderschuren، LJ، Di Ciano، P.، and Everitt، BJ تورط المخطط الظهري في الكوكايين المتحكم فيه. J Neurosci. 2005. 25: 8665 – 8670
  63. Belin، D. and Everitt، BJ تعتمد عادات البحث عن الكوكايين على التوصيل التسلسلي المعتمد على الدوبامين الذي يربط البطني مع المخطط الظهري. الخلايا العصبية. 2008. 57: 432 – 441
  64. Jonkman، S.، Pelloux، Y.، and Everitt، BJ الأدوار التفاضلية للجانب الظهري الوحشي والعظمي في السعي إلى تعاطي الكوكايين. J Neurosci. 2012. 32: 4645 – 4650
  65. الرابطة الأمريكية للطب النفسي. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية ، 4th ed. مطبعة الطب النفسي الأمريكية ، واشنطن العاصمة ؛ 1994
  66. Belin، D.، Mar، A.، Dalley، J.، Robbins، T.، and Everitt، B. تتنبأ الاندفاع العالي بالتحول إلى تناول الكوكايين القهري. علم. 2008. 320: 1352 – 1355
  67. Dalley، JW، Fryer، T.، Brichard، L.، Robinson، E.، Theobald، D.، Laane، K. et al. تتراكم النواة D2 / 3 تتنبأ مستقبلات الاندفاع بالسمات وتعزيز الكوكايين. علم. 2007. 315: 1267 – 1270
  68. Piray، P.، Keramati، MM، Dezfouli، A.، Lucas، C.، and Mokri، A. تتنبأ الاختلافات الفردية في النواة بمستقبلات الدوبامين التي تتنبأ بتطور السلوك الشبيه بالإدمان: نهج حسابي. كمبيوت عصبي 2010. 22: 2334 – 2368
  69. Belin، D.، Belin-Rauscent، A.، Murray، JE، and Everitt، BJ الإدمان: فشل السيطرة على عادات الحوافز غير القادرة على التكيف. Curr Opin نيوروبول. 2013. 23: 564 – 572
  70. إيفريت ، ب. وروبنز ، تي. جداول الترتيب الثاني لتعزيز العقاقير في الجرذان والقرود: قياس فعالية التعزيز وسلوك البحث عن المخدرات. علم الأدوية النفسية. 2000. 153: 17 – 30
  71. Murray، JE، Belin، D.، and Everitt، BJ تفكك مزدوج للسيطرة dorsomedial و dorsol الوحشي السيطرة على اكتساب وأداء تسعى الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2012. 37: 2456 – 2466
  72. روبنز ، ت. مهمة وقت رد الفعل التسلسلي لاختيار 5: علم الصيدلة السلوكية والكيمياء العصبية الوظيفية. علم الأدوية النفسية. 2002. 163: 362 – 380
  73. Bari، A.، Dalley، J.، and Robbins، T. تطبيق مهمة وقت رد الفعل التسلسلي 5- الاختيار لتقييم عمليات الانتباه البصرية والتحكم في الدافع في الفئران. بروتوكول الطبيعة. 2008. 3: 759 – 767
  74. McNamara، R.، Dalley، JD، Robbins، TW، Everitt، BJ، and Belin، D. لا تتوقع الاندفاع الشبيه بالسمات تصاعد الإدارة الذاتية للهيروين في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2010. 212: 453 – 464
  75. Paxinos، G. and Watson، C. فأر المخ في إحداثيات التجسيمي ، 4th ed. مطبعة أكاديمية ، سان دييغو ؛ 1998
  76. Everitt، BJ، Belin، D.، Economidou، D.، Pelloux، Y.، Dalley، J.، and Robbins، TW الآليات العصبية الكامنة وراء الضعف لتطوير عادات البحث عن المخدرات والإدمان. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008. 363: 3125 – 3135
  77. تحوطات ، LV نماذج التأثير الثابت. in: H. Cooper، LV Hedges (Eds.) Handbook of Research Synthesis. مؤسسة راسل ساج ، نيويورك ؛ 1994: 301 – 321
  78. Ito، R.، Dalley، J.، Robbins، T.، and Everitt، BJ إطلاق الدوبامين في المخطط الظهري أثناء السلوك الذي يبحث عن الكوكايين تحت سيطرة الإشارات المرتبطة بالمخدرات. J Neurosci. 2002. 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn، I.، Burgeno، LM، Everitt، BJ، and Philips، PE التوظيف الهرمي لإشارة الدوبامين المرحلية في المخطط أثناء تطور تعاطي الكوكايين. Proc Natl Acad Sci US A. 2012؛ 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent، A.، Everitt، BJ، and Belin، D. التحولات داخل الوريد توسط في الانتقال من إجراءات البحث عن المخدرات إلى العادات. بيول الطب النفسي. 2012. 72: 343 – 345
  81. إيفريت ، BJ وروبنز ، TW من البطني إلى المخطط الظهري: نقل وجهات النظر حول أدوارها في إدمان المخدرات [تم نشره على الإنترنت قبل الطباعة February 21]. 2013. Neurosci Biobehav Rev. 2013؛
  82. Volkow، N.، Wang، GJ، Telang، F.، Fowler، JS، Logan، J.، Childress، AR et al. إشارات الكوكايين والدوبامين في المخطط الظهري: آلية الرغبة في إدمان الكوكايين. J Neurosci. 2006. 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth، SR، Nader، MA، Smith، HR، Friedman، DP، and Porrino، L. تقدم التغيرات في كثافة موقع رابط نقل الدوبامين نتيجة للإدارة الذاتية للكوكايين في قرود الريس. J Neurosci. 2001. 21: 2799 – 2807
  84. Haber، S.، Fudge، JL، and McFarland، NR تشكل الممرات القشرية القشرية في الرئيسيات دوامة تصاعدية من القشرة إلى المخطط الوحشي. J Neurosci. 2000. 20: 2369 – 2382
  85. إيكيموتو ، س. دارة مكافأة الدوبامين: نظامان للإسقاط من الدماغ الأوسط البطني إلى النواة المتكئة - مجمع السل الشمي. Brain Res Rev.2007؛ 56: 27 – 78
  86. Keramati، M. and Gutkin، B. تسلسل هرمي قرار غير متوازن في المدمنين الخارجين من دائرة دوامة الدوبامين المختطفة بالمخدرات. بلوس واحد. 2013. 8: e61489
  87. Volkow، N.، Fowler، J.، Wang، G.، and Hitzemann، R. انخفاض توافر مستقبلات الدوبامين D2 يرتبط مع انخفاض التمثيل الغذائي في متعاطي الكوكايين. تشابك عصبى. 1993. 14: 169 – 177
  88. Moore، RJ، Vinsant، SL، Nader، MA، Porrino، L.، and Friedman، DP تأثير الإدارة الذاتية للكوكايين على مستقبلات الدوبامين D2 في قرود الريس. تشابك عصبى. 1998. 30: 88 – 96
  89. Nader، M.، Morgan، D.، Gage، H.، Nader، S.، Calhoun، T.، Buchheimer، N. et al. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 أثناء الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن في القرود. نات نيوروسي. 2006. 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz، F.، Deroche-Gamonet، V.، Berson، N.، Balado، E.، Lafourcade، M.، Manzoni، O.، and Piazza، PV يرتبط الانتقال إلى الإدمان بضعف مستمر في اللدونة التشابكية. علم. 2010. 328: 1709 – 1712
  91. Volkow، ND، Fowler، JS، Wang، GJ، and Goldstein، RZ دور الدوبامين والقشرة الأمامية ودوائر الذاكرة في إدمان المخدرات: نظرة ثاقبة من دراسات التصوير. Neurobiol تعلم ميم. 2002. 78: 610 – 624
  92. Volkow، ND، Fowler، JS، Wang، GJ، Baler، R.، and Telang، F. التصوير دور الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان. الفارماكولوجيا العصبية. 2009. 56: 3 – 8
  93. Asensio، S.، Romero، MJ، Romero، FJ، Wong، C.، Alia-Klein، N.، Tomasi، D. et al. يتنبأ توافر مستقبلات الدوبامين D2 Striatal بالاستجابات المهادية والوسامية قبل الجبهية لمكافأة متعاطي الكوكايين بعد ثلاث سنوات. تشابك عصبى. 2010. 64: 397 – 402
  94. Caprioli، D.، Hong، YT، Sawiak، SJ، Ferrari، V.، Williamson، DJ، Jupp، B. et al. التأثيرات التي تعتمد على خط الأساس للتعرض المسبق للكوكايين على الاندفاع وتوافر مستقبلات D2 / 3 في مخطط الفئران: الصلة المحتملة لمتلازمة فرط النشاط ونقص الانتباه. Neuropsychopharmacology. 2013. 38: 1460 – 1471
  95. Flagel، SB، Robinson، TE، Clark، JJ، Clinton، SM، Watson، SJ، Seeman، P. et al. نموذج حيواني للتعرض الوراثي للتخلص السلوكي والاستجابة للإشارات المرتبطة بالمكافأة: الآثار المترتبة على الإدمان. Neuropsychopharmacology. 2010. 35: 388 – 400
  96. Robinson، ES، Eagle، DM، Economidou، D.، Theobald، DE، Mar، AC، Murphy، ER et al. التوصيف السلوكي للاندفاع العالي في مهمة وقت رد الفعل التسلسلي لاختيار 5: عيوب معينة في "الانتظار" مقابل "التوقف". Behav الدماغ الدقة. 2009. 196: 310 – 316
  97. Jupp، B.، Caprioli، D.، Saigal، N.، Reverte، I.، Shrestha، S.، Cumming، P. et al. علامات الدوبامين و GABA-ergic من الاندفاع في الفئران: دليل على توطين التشريحية في المخطط البطني والقشرة الأمامية. Eur J Neurosci. 2013. 37: 1519 – 1528