المراهقون والأندروجينات والمقبلات والمكافآت (2008)

ملخص

نبذة

المراهقة يوقظ الدماغ بكل سرور وخطر. في المراهقين من البشر ، وهذا في كثير من الأحيان يأخذ شكل تجريب المخدرات والجنس. في الولايات المتحدة ، يبلغ متوسط ​​العمر لأول جماع في الذكور 16.4 سنوات ، و 65٪ قد مارس الجماع بحلول الصف 12th (مؤسسة عائلة كايسر ، 2005). وبالمثل ، فإن هذه الفئة من السكان لديها أعلى معدلات تعاطي المخدرات غير المشروع في الولايات المتحدة. وفقًا للمسح الوطني لـ 2004 حول تعاطي المخدرات والصحة ، فإن 38٪ من الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 25 استخدموا عقارًا غير قانوني في العام الماضي (SAMHSA / OAS ، 2005). علاوة على ذلك ، فإن 31٪ من الأولاد المراهقين يتعاطون المخدرات أو الكحول خلال آخر لقاء جنسي لهم (مؤسسة عائلة كايسر ، 2005). بالإضافة إلى ذلك ، تعتبر فترة المراهقة وقتًا محوريًا في مسببات أمراض نفسية معينة ، مثل الاكتئاب والقلق والأكل غير المنتظم واضطراب السلوك. نحن نفترض أن إفراز هرموني الغدد التناسلية في البلوغ ، وتفعيلها لمستقبلات الستيرويد في الدماغ ، والتفاعل بين الهرمون والخبرة في نمو المخ المراهقين يساهم في التغيرات السلوكية التي شوهدت خلال فترة المراهقة.

هدفنا هنا هو مراجعة الأدلة على أن الأندروجينات الغدد التناسلية تتوسط في نضوج المراهقين وأداء البالغين للسلوكيات المحفزة ، بالإضافة إلى الخصائص المجزية لهذه السلوكيات. نقدم أيضًا أدلة على أن هرمون التستوستيرون نفسه مجزي ، وهو ما يسهم على الأرجح في التغيرات الزوجية في السلوكيات المحفزة خلال فترة المراهقة ، عندما ترتفع مستويات هرمون تستوستيرون. ينصب تركيز هذه الورقة على دراساتنا عن الدوائر العصبية الكامنة وراء السلوك الجنسي الذكري ، وخاصة في الهامستر السوري ، مع التركيز بشكل خاص على التفاعل بين التستوستيرون والدوبامين (DA). نقترح أن يكون لأندروجينات البلوغ آثار عابرة وطويلة الأجل على دوائر المكافآت والسلوك المحفّز. نفترض كذلك أن المكملات بالأندروجينات الخارجية في شكل الستيرويدات الابتنائية منشط الذكورة (AAS) تزيد من التأثيرات الطبيعية لأندروجينات البلوغ ، مما يؤثر سلبًا على نمو المراهقين للعقل والسلوك.

المراهقة فترة حساسة لنمو الدماغ

في النهاية ، يعد الدماغ محفزًا وهدفًا لعمل الأندروجين خلال فترة المراهقة. في الأولاد الصغار (أقل من 12 عامًا) وصغار الهامستر (أقل من 28 يومًا من العمر) ، تكون الأندروجينات والجونادوتروبين المنتشرة في المستويات القاعدية. مع ارتفاع إفراز الهرمون اللوتيني من الغدة النخامية الأمامية استجابة لهرمون إفراز الغدد التناسلية تحت المهاد ، تزداد تركيزات التستوستيرون المنتشرة بشكل ملحوظ. يحدث هذا في المرحلة الثانية / الثالثة من تانر (14 عامًا) عند الأولاد ، وبعمر 28 يومًا عند الهامستر. بحلول الوقت الذي يصل فيه الأولاد إلى مرحلة تانر IV / V (حوالي 16 عامًا) أو عندما يبلغ عمر الهامستر 50-60 يومًا ، يكون التستوستيرون الداخلي ضمن نطاق الذكور البالغين. يتزامن إفراز هرمون Pubertal مع فترة المراهقة ، والتي تحدث من حوالي 12 إلى 20 عامًا في البشر. لا تعمل هرمونات البلوغ فقط على الأنسجة المحيطية لتسبب ظهور الخصائص الجنسية الثانوية التي هي علامات صريحة على البلوغ ، ولكنها تعمل أيضًا بشكل مركزي للتأثير على كل من إعادة تشكيل دماغ المراهق والنضج السلوكي. علاوة على ذلك ، فإن التغيرات الفسيولوجية والعصبية التي تحدثها هرمونات البلوغ تؤدي إلى تغييرات كبيرة في تجربة الفرد ، والتي يمكن أن تغير نفسها بشكل عميق في مسار نمو الدماغ. وبالتالي ، فإن الزيادة البلوغية في هرمونات الستيرويد الجنسي ، مدفوعة بالنضج النموي لمحور الغدد الصم العصبية التناسلية ، بدورها تشكل التطور السلوكي للمراهقين من خلال التأثيرات المباشرة وغير المباشرة على الجهاز العصبي.

أصبح من المسلم به الآن المراهقة البشرية كفترة رئيسية وديناميكية من التطور العصبي يتم خلالها إعادة تشكيل الدوائر السلوكية وتنقيحها. على الرغم من أن عقل طفل يبلغ من العمر 5 يبلغ بالفعل 90٪ من حجمه البالغ (ديكابان ، 1978) ، إعادة عرض كبيرة لا تزال قادمة. تم تأجيج هذا المفهوم من خلال الأبحاث التي أجريت في كل من البشر والحيوانات وتوثيق أن العديد من العمليات التنموية الأساسية التي تحدث أثناء نمو المخ قبل الولادة يتم تلخيصها خلال فترة المراهقة. تشمل هذه العمليات تكوين الخلايا العصبية (Eckenhoff و Rakic ​​، 1988; هو وطواقم ، 2007; بينوس ، كولادو ، رودريغيز-زافرا ، رودريغيز ، سيغوفيا ، وجويلامون ، 2001; Rankin ، Partlow ، McCurdy ، Giles ، and Fisher، 2003موت الخلية المبرمج (نونيز ، لوشكي ، وجوراسكا ، 2001; نونيز ، سودهي ، وجوراسكا ، 2002) ، وضع وتشذيب الشجيرات التشابكية والمشابك (Andersen ، Rutstein ، Benzo ، Hostetter ، و Teicher ، 1997; Huttenlocher و Dabholkar ، 1997; Lenroot و Giedd ، 2006; سويل ، طومسون ، ليونارد ، ويلكوم ، كان ، وتوغا ، 2004) ، النخاع (بينيس ، سلحفاة ، خان ، وفارول ، 1994; Paus، Collins، Evans، Leonard، Pike، and Zijdenbos، 2001; سويل ، طومسون ، تيسنر ، وتوجا ، 2001) ، والتمايز الجنسي (تشونغ ، دي فريس ، وسواب ، 2002; ديفيس ، شرين ، وجورسكي ، 1996; نونيز وآخرون ، 2001). وبالتالي ، فإن المسار التنموي لعقل ما بعد الولادة ليس خطيًا ، ولكنه يتميز بدلاً من ذلك بانفجار مراهق من التغيير السريع وينطوي على أحداث تقدمية وتراجعية. كما يعلم أي عالم أحياء تنموي ، تشير فترات التغير التطوري السريع إلى زيادة الحساسية والضعف لكل من التغيير المعتمد على الخبرة والنتائج السلبية للاضطراب والإهانة ، وليس هناك سبب للاعتقاد بأن نمو عقل المراهقين البشري هو أي استثناء (أندرسن ، 2003; الرمح ، 2000). وبالتالي ، فإن الاضطرابات في توقيت تأثيرات هرمون البلوغ على دماغ المراهقين من المتوقع أن تكون لها عواقب طويلة الأمد على سلوك البالغين.

الأندروجينات والدوائر العصبية للسلوك المحفز

لأن المراهقة هي مرحلة عابرة وديناميكية للنمو ، سيكون من الصعب تقييم الدماغ المراهق والسلوك في عزلة. بدلاً من ذلك ، ولتقدير الشخصية الفريدة للمراهقة ، من المفيد أن نقارنها بعقل البالغين الناضجين وسلوكهم. وبالتالي ، مع التركيز في هذه الورقة على السلوك الجنسي للذكور ومكافأته ، من المهم هنا تقديم الدوائر العصبية للتزاوج والدوافع الجنسية عند الذكور البالغين ، بما في ذلك دور هرمونات الستيرويد الغدد التناسلية في التنشيط السلوكي وتوزيع مستقبلات الأندروجينات (AR) وهرمون الاستروجين (ER).

AR موجودة في مجموعات الخلايا التي تشكل الدوائر العصبية التي تتوسط السلوكيات الاجتماعية مجزية ، مثل الجنس. علاوة على ذلك ، يتم التعبير عن AR AR قبل البلوغ في الهامستر ويتم تثبيته بواسطة الأندروجينات في كل من الذكور والأحداث البالغين (كاشون ، هايز ، شيك ، سيسك ، 1995; ميك ، روميو ، نوفاك ، سيسك ، 1997). في الدماغ القوارض ، هناك تداخل كبير في توزيع AR و ER (Wood and Newman، 1995) ، و aromatase (Celotti و Negri-Cesi و Poletti، 1997) ، بما في ذلك كلا α و β أشكال مستقبلات هرمون الاستروجين (Shughrue و Lane و Merchenthaler ، 1997). عند الارتباط بـ Ligand ، تعمل AR و ER "الكلاسيكية" كعوامل نسخ للحث على نسخ وتخليق البروتينات الجديدة. ليس من المستغرب أن تتبع هذه الآثار مسارًا بطيئًا نسبيًا ، مع تأخر ظهور الحركة. تحفيز الستيرويد من السلوك الجنسي الهامستر الذكور (نوبل و Alsum ، 1975) يتوافق مع الإجراءات من خلال الإجراءات الجينومية الكلاسيكية. على سبيل المثال ، هناك حاجة إلى أسابيع من التعرض للستيرويد 2 لاستعادة التزاوج في الإخصاء طويل الأجل. أظهرت الدراسات الحديثة التي أجريت على الفئران أيضًا آثارًا خلوية سريعة للأندروجينات في مناطق المخ التي تحتوي على عدد قليل من المستقبلات الكلاسيكية (Mermelstein، Becker، Surmeier، 1996). ويعتقد أن هذه الإجراءات الستيرويدية بوساطة مستقبلات غير جينومية. في حين أن توزيع AR الكلاسيكية و ER في دماغ الهامستر مقيد نسبياً (وود وسوان ، 1999) ، أهداف الدماغ المحتملة لعمل الأندروجين غير الجيني أوسع بكثير.

تلعب منطقة ما قبل الأوساط (MPOA) دورًا رئيسيًا في التزاوج عند الذكور من الأسماك الذهبية إلى البشر (تمت المراجعة في هال ، وود ، وماكينا ، 2006). علاوة على ذلك ، فإن الهامستر MPOA ينقل هرمونات الستيرويد الغدد التناسلية عبر وفرة من AR و ER ، وتكون غرسات التستوستيرون في MPOA كافية لاستعادة النشاط الجنسي في الإخصاء على المدى الطويل (وود وسوان ، 1999). في الفئران الذكور ، تعمل الستيرويدات الغدد التناسلية في MPOA لتنظيم إطلاق DA القاعدي (بوتنام ، ساتو ، وهال ، 2003) وتحفيز التزاوج (Hull و Du و Lorrain و Matuszewich ، 1995). في البداية ، هناك زيادة متواضعة في DA عندما يتم تقديم الأنثى وراء الشاشة. أثناء التزاوج ، يزيد MPOA DA (+ 50٪ من خط الأساس) ، ويتطلب هذا التأثير الأندروجينات (هول وآخرون ، 1995; بوتنام وآخرون ، 2003). ليس من المستغرب ، في الذكور مخصي لا تتزاوج ، لا يزيد MPOA DA (هول وآخرون ، 1995). من الصعب إلى حد ما تفسير هذه النتيجة ، نظرًا لأن الافتقار إلى إطلاق DA مرتبك بسبب عدم وجود نشاط جنسي. ومع ذلك ، يرتبط إطلاق DA في MPOA بفقدان التزاوج في الإخصاء قصير الأجل (هول وآخرون ، 1995) ، واستعادة النشاط الجنسي الناجم عن هرمون تستوستيرون في الخصية على المدى الطويل (Du و Lorrain و Hull و 1998; بوتنام ، دو ، ساتو ، وهال ، 2001).

داخل MPOA القوارض ، تلعب الأيضات الأندروجينية والإستروجينية للتستوستيرون أدوارًا محددة في تنظيم التزاوج (بوتنام وآخرون ، 2003; بوتنام ، ساتو ، ريولو ، وهال ، 2005). الكمون لبدء الجماع (جبل أو intromit) هو واحد من قياس الدافع الجنسي. الكمون للنشاط الجنسي حساس للإستروجين ، من خلال الحفاظ على سينسيز أكسيد النيتريك MPOA ، والذي بدوره يحافظ على مستويات DA القاعدية. تظهر القواقع المعالجة بالإستروجين مستويات DA قاعدية عالية ، والتي ترتبط بقوة مع القدرة على بدء الجماع. ومع ذلك ، فإنها تفشل في إظهار الزيادات التي تحدثها الإناث والجمعيات في إطلاق DA ، والتي ترتبط بقوة بالأداء الجنسي. وبالتالي ، فإن أدائهم الجنسي أقل من المستويات السليمة. من ناحية أخرى ، لا تُظهر القواقع المُعالجة بأندروجين غير عطري وحده مستويات مرتفعة من DA القاعدي ، وهي تفشل في بدء الجماع. للأداء الجنسي الطبيعي ، لذلك ، كل من هرمون الاستروجين والأندروجينات مطلوبة. عادةً ما يتم التعبير عن الأداء الجنسي كمقاييس تردد للأحجام والتهديدات والقذف. فقط عندما يتم استبدال كل من الاستروجين والأندروجينات ، يظهر الذكور المخصيين مستويات مرتفعة من DA (وتدابير اختفاء أقصر) ويزيد DA المستحث بالإناث والجمع (ويزداد عدد مرات التكرار). بهذه الطريقة ، يساهم الاستروجين في MPOA في الدافع الجنسي ، وكل من الاستروجين والأندروجين في الأداء الجنسي.

على الرغم من أن هرمون التستوستيرون ضروري للإفراج عن MPOA DA أثناء السلوك الجمعي الذكري وللتزاوج نفسه ، لا يستطيع التستوستيرون أو التزاوج بمفرده الحصول على DA في MPOA. بدلاً من ذلك ، هناك حاجة أيضًا إلى إشارات كيميائية حساسة من إناث محددة لإصدار DA في MPOA. في القوارض ، المحفزات الكيميائية الحسية هي الطريقة الحسية الأساسية لبدء السلوك الجنسي الذكري (التين 1). تنتقل الإشارات الكيميائية الحسية من المصابيح الشمية إلى MPOA عن طريق النواة اللمفية الإنسيية ونواة السرير في السطور الطرفية ، وهي هياكل ذات AR وفيرة و ER (وود وسوان ، 1999). لتحديد دور الإشارات الكيميائية الحسية في DA الناجم عن التزاوج ، قمنا بقياس MPOA DA أثناء التزاوج في الهامستر الذكري المصاب بالغدد التناسلية من خلال استئصال البلم الشمي أحادي الجانب (UBx ، Triemstra ، Nagatani ، و Wood ، 2005). على الرغم من أن الإزالة الثنائية للمصابيح الشمية تقضي على النشاط الجنسي وإطلاق MPOA DA ، إلا أن استئصال اللمبة أحادي الجانب لا يتداخل مع التزاوج. في هذه الدراسة ، يكون التكاثر الناجم عن إطلاق MPOA DA عند قياسه متقابلًا مع المصباح الشمي المصاب ، ولكن ليس في نصف الكرة المماثل (التين 2). وقد لوحظت نتائج مماثلة في الفئران الذكور مع آفات اللوزة الإنسي (Dominguez ، Riolo ، Xu ، و Hull ، 2001). في دراسة ذات صلة ، التحفيز الكيميائي للوهم اللوزة الإنسي في الفئران الناجم عن إطلاق MPOA DA يعادل ذلك أثناء الجماع (Dominguez و Hull ، 2001). مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن التستوستيرون يخلق بيئة متساهلة تسمح للمنبهات الحسية الخارجية بالوصول إلى MPOA والحث على إطلاق DA أثناء الجماع.

   

التين 2

DA تقاس من دياليسات من MPOA أثناء وبعد التزاوج في الهامستر الذكور ، معبرا عنه كنسبة مئوية من إطلاق خط الأساس. أعلى: يعني release SEM DA إطلاق في السيطرة (أسود ، ن = 11) وثنائي DA يقاس من Dialysates من MPOA أثناء وبعد التزاوج في الهامستر الذكور ، معبرا عنه كنسبة مئوية من إطلاق خط الأساس. أعلى: يعني release SEM DA الافراج في السيطرة (أسود ، ن = 11) والثنائي bulbectomized (أبيض ، ن = 6) من الذكور. BOTTOM: يعني release SEM DA إطلاق في الذكور مع نظير استئصال الشلم من جانب واحد (أسود ، ن = 8) أو المماثل (أبيض ، ن = 9) إلى التحقيق غسيل الكلى. يمثل التظليل العينات التي تم جمعها أثناء التزاوج. تشير العلامة النجمية إلى اختلاف كبير مقارنةً بخط الأساس. (من عند Triemstra، JL، Nagatani، S.، and Wood، RI، 2005).

في النهاية ، ينشط السلوك الجنسي والمكافآت الطبيعية الأخرى مسارات المكافآت العصبية. تتكون دارة mesocorticolimbic DA من منطقة التجويف البطني (VTA) ، النواة المتكئة (Acb) ، وقشرة الفص الجبهي (Pfc). أجسام الخلايا الدوبامين المقيمة في مشروع VTA بشكل منفرد إلى Acb و Pfc (Koob و Nestler ، 1997). في الفئران ، يتم إطلاق DA في Acb أثناء ممارسة الجنس (Pfaus، Damsma، Nomikos، Wenkstern، Blaha، Phillips، and Fibiger، 1990). تعمل العديد من العقاقير المخدرة أيضًا في نظام DA mesolimbic لزيادة إفراز DA (الأمفيتامينات) أو منع امتصاص DA (الكوكايين ، Di Chiara and Imperato، 1988) ، وبالتالي تعزيز خصائصها الادمان. بهذه الطريقة ، يمتلك التستوستيرون القدرة على التأثير على إطلاق DA في Acb سواء من خلال تعزيزه للسلوك الجنسي ، أو من خلال أفعاله كدواء لإساءة الاستخدام (انظر أدناه).

تشير الأدلة الحالية إلى أن نظام DA mesocorticolimbic ينضج أثناء فترة المراهقة. تزداد كثافة الألياف Acb DA بشكل كبير خلال فترة المراهقة في الجربوع ، مما يشير إلى أن النضج الكبير لتوقعات الدوبامين VTA إلى Acb يحدث خلال فترة المراهقة (Lesting ، Neddens ، و Teuchert-Noodt ، 2005). علاوة على ذلك ، يتم إثراء المدخلات الدوبامينية لخلايا GABA (حمض أمينوبوتيريك) في قشرة الفص الجبهي الإنسي من الفئران وتعديلها بواسطة أنظمة هرمون السيروتونين أثناء تطور البلوغ (بينيس ، تايلور ، و كننغهام ، 2000) ، والتلاعب بالأندروجينات في الفئران البالغة يؤدي إلى تغييرات في كثافة محور الدوبامين في قشرة الفص الجبهي (كريتزر ، 2003). يحتوي Pfc و Acb و VTA على عدد قليل من AR أو ER ، على الرغم من وجود ERβ في VTA (Shughrue et al.، 1997). لذلك ، يبدو من المحتمل أن تؤثر الأندروجينات على نظام DA mesocorticolimbic من خلال العوامل الحساسة للأندروجين أو من خلال ERβ في VTA كما هو الحال في المهاد (Handa et al. ، هذه المشكلة). تظهر بياناتنا أن الخلايا الحساسة للاندروجين في الهامستر الذكري تتجه إلى VTA من الهياكل المرتبطة بالسلوكيات الحساسة للستيرويد. على سبيل المثال ، يحتوي كل من MPOA ونواة السرير من السطور الطرفي (BST) على عدد كبير من الخلايا AR الإيجابية التي تتجه إلى VTA (ساتو والخشب ، 2006). الشفق البطني ، الهدف الرئيسي للـ ACB (زهم وهايمر ، 1990) ، كما يحتوي على العديد من الخلايا الإيجابية AR إسقاط VTA. توفر هذه التوقعات فرصة للأندروجينات لتعديل نشاط نظام Mesocorticolimbic DA.

تنظيم السلوك المعتمد على الستيرويد أثناء فترة المراهقة

تعتمد النظرة التقليدية للعمل الهرموني على سلوك المراهقين على التأثيرات النشطة لهرمونات الستيرويد ، والتي تشير إلى قدرة المنشطات على تسهيل السلوك في سياقات اجتماعية محددة عن طريق العمل داخل الخلايا المستهدفة في الدوائر العصبية الكامنة وراء السلوك. الآثار التنشيطية عابرة بمعنى أنها تأتي وتذهب مع وجود وهرمون الهرمونات ، وعادة ما ترتبط مع التعبير عن سلوك البالغين. في المقابل ، تشير التأثيرات التنظيمية إلى قدرة المنشطات على نحت بنية الجهاز العصبي أثناء التطوير. التنظيم الهيكلي دائم ، ويستمر إلى ما بعد فترة التعرض للهرمون ، ويحدد الاستجابات العصبية والسلوكية للمنشطات في مرحلة البلوغ. لقد تطور فهمنا للعلاقة التنموية بين التأثيرات التنظيمية والتفعيلية لهرمونات الستيرويد على مدار الأعوام الماضية من 50. اقترح فينيكس وزملاؤه أولاً أن الاستجابات السلوكية (التنشيطية) للبالغين لهرمونات الستيرويد مبرمجة (منظمة) بواسطة هرمونات الستيرويد خلال فترة حساسة للغاية من تطور فترة ما حول الولادة (فينيكس وجوي وجيرال ويونغ ، 1959). في وقت لاحق ، وضع سكوت وزملاؤه الأساس النظري لوجود فترات حساسة متعددة من أجل التنظيم التدريجي للجهاز العصبي ، وأشاروا إلى أن الفترات الحساسة من المرجح أن تحدث خلال فترات التغيير التطوري السريع (1974). بعد ذلك ، أشار أرنولد وبريدلوف إلى أن تنظيم الدماغ المعتمد على الستيرويد يمكن أن يحدث خارج فترات النمو الحساسة (أرنولد وبريدلوف ، 1985). على مدار سنوات 15 الماضية ، يوضح البحث الذي يستخدم مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية والأنظمة السلوكية أن الدماغ المراهق حساس لكل من التأثيرات التنشيطية والتنظيمية للستيرويدات الغدد التناسلية (تم مراجعتها في Sisk و Zehr ، 2005). ومثل فترات أخرى من التغير التطوري السريع ، تمثل فترة المراهقة نافذة محددة من الفرص لإعادة عرض المخ المعتمدة على الستيرويد.

يوفر عملنا باستخدام الهامستر كنموذج حيواني دليلًا على أن السلوكيات الاجتماعية للذكور يتم تعديلها عن طريق المنشطات خلال فترة المراهقة (Schulz ، Menard ، Smith ، Albers ، و Sisk ، 2006; Schulz و Sisk ، 2006). قبل البلوغ ، لا يمكن لهرمون التستوستيرون تنشيط السلوك الجنسي في الهامستر ، مما يشير إلى أن العمليات النضجية التي تجعل الدوائر العصبية عرضة للتفعيل أو التنظيم بواسطة هرمونات ستيرويد لم تحدث بعد (ميك وآخرون ، 1997; روميو ، ريتشاردسون ، وسيسك ، 2002a). على العكس من ذلك، في حين أن التعبير العلني عن السلوك الإنجابي الذكري في مرحلة البلوغ لا يتطلب مطلقًا وجود الستيرويدات التناسلية أثناء فترة المراهقة، فإن التعبير الأقصى عن السلوك يتطلب ذلك. بمقارنة السلوك الإنجابي الذكوري عند الذكور الذين تم إخصاؤهم إما قبل البلوغ (NoT@P) أو بعد البلوغ (T@P) ثم تم علاجهم بالتستوستيرون في مرحلة البلوغ، فإن الإخصائيين قبل البلوغ لديهم عجز بنسبة 50٪ على الأقل في السلوك الذكوري مقارنة بالذكور الذين تم إخصائهم بعد المراهقة. (التين 3, Schulz، Richardson، Zehr، Osetek، Menard، and Sisk، 2004). علاوة على ذلك ، فإن حالات العجز في السلوك التناسلي تدوم طويلاً ، ولا يمكن التغلب عليها إما عن طريق علاج هرمون تستوستيرون لفترات طويلة أو بالتجربة الجنسية في مرحلة البلوغ (Schulz وآخرون ، 2004). وبالمثل، بعد العلاج بالإستروجين والبروجستيرون، يُظهر الذكور زمن اختفاء قعس أقصر وفترات قعس أطول من الذكور الذين تم إخصاؤهم كبالغين (Schulz وآخرون ، 2004) ، مما يشير إلى أن مخصي ما قبل البلوغ أقل انتشارا من الذكور المعرضين لهرمون التستوستيرون.

   

التين 3

عدد المقدمات التي أظهرها ذكور الهامستر التي تم استئصال الغدد التناسلية قبل البلوغ (NoT@P) أو بعد البلوغ (T@P). تم تجهيز جميع الذكور بالتستوستيرون في مرحلة البلوغ، بعد 7 أسابيع من استئصال الغدد التناسلية وقبل أسبوع واحد من اختبار السلوك الأول. أظهر ذكور T@P مداخلات أكثر بكثير من ذكور NoT@P حتى بعد ثلاث تجارب جنسية مع أنثى متقبلة. (بيانات غير منشورة من موضوعات حيوانية في Schulz، KM، Richardson، HN، Zehr، JL، Osetek، AJ، Menard، TA، Sisk، CL، 2004)

من الممكن أن يعاني الذكور NoT@P من انخفاض الدافع الجنسي. تتمثل إحدى طرق معالجة هذا السؤال في مقارنة زمن الاستجابة للانخراط في كل من فحوصات الأعضاء التناسلية الشرجية (AGI) والتصاعد بين الذكور الذين تم استئصال الغدد التناسلية لديهم قبل (NoT@P) وبعد البلوغ (T@P). إذا كان الدافع الجنسي يعتمد على التعرض لهرمون الغدد التناسلية خلال فترة المراهقة، فإننا نتوقع فترات اختفاء أطول للانخراط في السلوك الجنسي لدى الذكور. في الواقع، مع التعرض المتكرر للإناث الشبقية، يستغرق الذكور وقتًا أطول لبدء الذكاء الاصطناعي العام والتصاعد مقارنة بالذكور (التين 4). وهكذا، بالإضافة إلى تنظيم جوانب الأداء الجنسي، يبدو أن هرمونات البلوغ تنظم أيضًا الجوانب المكافئة للسلوك الجنسي. دعماً لهذا الاحتمال ، تعمل الإدارة المركزية للأبومورفين الناهض DA في مرحلة البلوغ على استعادة السلوك المتصاعد للذكور NoT @ P إلى مستويات البالغين النموذجية ، مما يشير إلى أن هرمون التستوستيرون خلال فترة المراهقة ينظم عادةً الدوائر العصبية الدوبامينية (Salas-Ramirez، Montalto، and Sisk، 2006). ). ومع ذلك، لا تزال هناك العديد من الأسئلة المثيرة للاهتمام. هل يقوم ذكر NoT@P بالضغط على أنثى شبق أو تطوير تفضيل مكان مشروط لموقع التزاوج؟ سوف تستكشف الأبحاث المستقبلية دور هرمونات البلوغ في تنظيم الدافع الجنسي والأداء الجنسي.

   

التين 4

فترة اختفاء وفترات التحقيق الشرجي التناسلي (AGI) التي أظهرها ذكور الهامستر التي تم استئصال الغدد التناسلية قبل البلوغ (NoT@P) أو بعد البلوغ (T@P). تم تجهيز جميع الذكور بالتستوستيرون في مرحلة البلوغ بعد 7 أسابيع من استئصال الغدد التناسلية وقبل أسبوع واحد من اختبار السلوك الأول. أظهر ذكور T@P زمن وصول AGI مماثل عبر الاختبارات الثلاثة مع أنثى شبق، في حين زاد ذكور NoT@P زمن وصول AGI خلال الاختبار الثالث مع أنثى شبق. قام ذكور B. T@P بتخفيض زمن الوصول عبر اختبارات السلوك الثلاثة مع أنثى شبق، في حين لم يُظهر الذكور noT@P أي تغيير في زمن الوصول عبر اختبارات السلوك الثلاثة. تشير هذه البيانات إلى أن هرمونات الغدد التناسلية في مرحلة البلوغ لها تأثيرات تيسيرية دائمة على دوافع الذكور البالغين للانخراط في السلوك الجنسي مع الأنثى. (بيانات غير منشورة من موضوعات حيوانية في Schulz، KM، Richardson، HN، Zehr، JL، Osetek، AJ، Menard، TA، Sisk، CL، 2004).

الاستجابات السلوكية قبل البلوغ للستيرويدات

واحدة من الألغاز الدائمة للتطور السلوكي للمراهقين هو السبب في أن تخفيف السلوك الإنجابي استجابة لتعرض الستيرويد في الهامستر الذكور قبل سن البلوغ. إذا كانت المستويات المنخفضة من الأندروجينات قبل سن البلوغ تحد من التعبير عن السلوك الجنسي الذكري لدى الذكور قبل سن البلوغ ، فيجب أن تستخلص مكملات الأندروجينات الذاتية لدى الذكور قبل البلوغ التزاوج. هذا لا يبدو أن هذا هو الحال (ميك وآخرون ، 1997; روميو ، كوك وينز ، ريتشاردسون ، سيسك ، 2001; روميو ، فاغنر ، يانسن ، ديدريش ، وسيسك ، 2002b) ، على الرغم من حقيقة أن عدد وتوزيع AR و ER في جميع أنحاء دائرة التزاوج متشابهة في ما قبل سن البلوغ والمعالجة بالهرمونات الكبار (ميك وآخرون ، 1997; روميو ، ديدريش ، وسيسك ، 1999; روميو وآخرون ، 2002a). لذلك ، يبدو أن الأندروجينات والعضلات ضرورية ولكنها غير كافية للتعبير عن السلوك الجنسي الذكري.

كانت الجهود المبذولة لتحديد العوامل التي تحد من النشاط الجنسي قبل البلوغ مختلطة حتى الآن. تتشابه استجابات Fos مع الإشارات الكيميائية الحسية من الإناث الشبحية في الهامستر الذكري قبل سن البلوغ والكبار (روميو ، بارفيت ، ريتشاردسون ، وسيسك ، 1998). هذه البيانات تدل على أن آليات نقل الحسية تنضج قبل البلوغ. وبالتالي ، فإن الأحداث الذكور قادرون على الكشف عن الإشارات الكيميائية الحسية من الإناث ؛ حيث يختلفون عن البالغين في كيفية الاستجابة لتلك العظة. أحد التفسيرات المحتملة هو أن الذكور قبل سن البلوغ ليسوا مدفوعين للانخراط في السلوك الجنسي. لقد وجدنا أن الهامستر الذكر قبل سن البلوغ لا يُظهر زيادة في استجابات الدوبامين في MPOA استجابة للفيرومونات الأنثوية ، في حين أن الذكور البالغين الساذجين جنسياً يعرضون استجابات قوية من الدوبامين لـ MPOA لنفس المنبهات (التين 5, شولز ، ريتشاردسون ، روميو ، موريس ، لاندلاند ، و سيسك ، 2003). وبالمثل ، يفشل الذكور قبل سن البلوغ في إظهار الزيادة النموذجية للبالغين في هرمون التستوستيرون المنتشر بعد التعرض للفيرومونات الأنثوية (بارفيت ، طومسون ، ريتشاردسون ، روميو ، وسيسك ، 1999). وهكذا ، يبدو أن الفيرومونات الأنثوية عبارة عن حافز غير مشروط للاستجابات الكيميائية العصبية والغدد الصم العصبية لدى البالغين ، ولكن ليس الذكور قبل سن البلوغ ، مما يشير إلى أن أهمية هذه المنبهات الحسية ذات الصلة اجتماعيًا على تطور البلوغ ، ربما تتعلق باكتساب خصائص مجزية والدوافع الجنسية. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن هرمون التستوستيرون يسهل استخدام AGI للإناث عند الذكور قبل سن البلوغ ، فإن هذا التأثير يعتمد على ما إذا كان الذكر قد تعرض سابقًا للإناث الأنثوية أم لا. ربما من المستغرب أن يقلل هرمون التستوستيرون من الكمون ويزيد من مدة الإصابة بالعدوى التناسلية فقط عند الذكور قبل سن البلوغ الجنسي (التين 6). علاوة على ذلك ، فإن الذكور قبل سن البلوغ التي كانت لديهم تجربة سابقة مع الأنثى تعرض وقتًا أطول بكثير من زمن إصابة AGI ومدة AGI الأقصر من الذكور التي تتفاعل مع الإناث المتقبلات لأول مرة (التين 6). تشير هذه البيانات إلى أن التفاعلات مع الأنثى المفعمة بالحيوية مفعم بالحيوية وليس مجزية قبل البلوغ ، وبالتالي القضاء على أي آثار تسهل من هرمون التستوستيرون على AGI خلال التفاعلات اللاحقة مع الأنثى. سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت النتائج السلوكية السلبية للتعرض المبكر للإناث الشنيعة تستمر في سن المراهقة وسن البلوغ ، خاصة بالنظر إلى أن التعرض المتكرر للإناث الشنيعة أثناء تسهل المراهقة عمومًا التعبير عن السلوك التناسلي الذكري (Molenda-Figueira و Salas-Ramirez و Schulz و Zehr و Montalto و Sisk ، 2007).

   

التين 5

الاستجابات الدوبامينية لمنطقة ما قبل البلوغ والكبار عند الرجال (MPOA) تجاه الفيرومونات الأنثوية الموجودة في إفرازات المهبل. يظهر الذكور البالغين زيادة في نشاط الدوبامين في MPOA مع التعرض للإفرازات المهبلية للإناث ، في حين لا يظهر الذكور قبل البلوغ زيادة في استجابات الدوبامين في MPOA للفيرومونات الأنثوية. (إعادة رسم من Schulz، KM، Richardson، HN، Romeo، RD، Morris، JA، Lookingland، KJ، and Sisk، CL، 2003).

 

   

التين 6

الكمون من الهامستر الذكور قبل سن البلوغ للانخراط في التحقيق anogenital (AGI) من الإناث estrous والمدة الإجمالية التي قضاها في التحقيق في الأنثى خلال تفاعل 15 دقيقة. أ. يظهر الذكور قبل سن البلوغ الذين عولجوا بالتستوستيرون ساذجًا جنسياً في حالات اختفاء AGI أقصر من الذكور قبل سن البلوغ الفارغة ، لكن التجربة الجنسية تقضي على الآثار التيسيرية لهرمون التستوستيرون على اختفاء AGI. أظهر الذكور الذين عولجوا بالتستوستيرون الجنسي ساذجًا فترات أطول من AGI مقارنة بالذكور الذين عولجوا بشكل فارغ ، لكن التستوستيرون كان له تأثير ضئيل على مدة AGI في الذكور ذوي الخبرة الجنسية. هذه البيانات تشير إلى أن الخبرة الجنسية السابقة يقلل من الدافع للتحقيق في الأنثى. (البيانات غير المنشورة من الموضوعات الحيوانية في Schulz، KM، Richardson، HN، Zehr، JL، Osetek، AJ، Menard، TA، Sisk، CL، 2004)

 

على الرغم من أن علاج الأندروجين قبل البلوغ لا يمكن أن يحفز التزاوج ، فإن العمل الأخير من مختبرنا يشير إلى أن الجهاز العصبي الهامستر حساس للإجراءات التنظيمية التيستوستيرون على السلوك الإنجابي قبل المراهقة (Schulz ، Zehr ، Salas-Ramirez ، و Sisk ، 2007). أيام الخصية بالإضافة إلى 19 من التعرض لهرمون التستوستيرون قبل أو أثناء ولكن ليس بعد فترة المراهقة سهلت تصاعد السلوك عندما تم استبدال التستوستيرون في مرحلة البلوغ. الذكور المعرضة لهرمون التستوستيرون قبل الجراحة أظهروا أيضًا المزيد من الاختلالات في مرحلة البلوغ مقارنة بالذكور المعرضين لهرمون التستوستيرون أثناء البلوغ أو بعده (Schulz وآخرون ، 2007). تشير هذه البيانات إلى أن قدرة هرمون التستوستيرون على تنظيم الدوائر العصبية السلوكية تتناقص مع تقدم العمر ، وأن المراهقة تمثل نهاية فترة طويلة بعد الولادة الحساسة للتعرض لهرمون التستوستيرون.

الاندروجينات الدوائية

البيانات السابقة تشير إلى أن الستيرويدات الغدد التناسلية الداخلية تعزز السلوكيات المحفزة خلال فترة المراهقة. الآن ، ماذا يحدث إذا قام المرء بالإدارة الأندروجينية في مستويات تصل إلى 100x التركيزات الفسيولوجية الطبيعية؟ هذه هي مشكلة تعاطي الستيرويد المنشطة الاندروجيني (AAS) بروير ، 2002; كلارك وهندرسون ، 2003). الاستطراد القصير مناسب هنا: جميع AAS مشتقات من هرمون التستوستيرون ، جميع AAS لديها هيكل عظمي من الكربون مع حلقات 4 تنصهر ، ومعظمها يحتوي على كربونات 19. AAS تستخدم أساسا لآثارها (بناء العضلات) الابتنائية. ومع ذلك ، كما يوحي اسمها ، AAS لها أيضا خصائص الذكورة. التستوستيرون هو خيار منطقي في الدراسات على الحيوانات لاستكشاف الآليات الأساسية لمكافأة الأندروجين. يبقى خيارًا شائعًا للمستخدمين من البشر أيضًا ، وغالبًا ما يكون ذلك في شكل استرات هرمون تستوستيرون طويلة المفعول مثل هرمون تستوستيرون بروبيونات. في 2006 ، كان التستوستيرون هو المادة المحظورة الأكثر شيوعًا التي تم اكتشافها في اختبارات البول في المختبرات المعتمدة من WADA (وادا ، 2006). يمثل التستوستيرون أكبر جزء (34٪) من اختبارات البول الإيجابي AAS في ألعاب 2000 Sydney Olympic Games (فان Eenoo و Delbeke ، 2003). وبالمثل ، في اختبارات البول لمستخدمي AAS ، تم اختبار 41٪ إيجابيًا لهرمون التستوستيرون (Brower ، Catlin ، Blow ، Eliopulos ، Beresford ، 1991). في جرعات عالية ، AAS تنتج تغييرات سلوكية كبيرة. على وجه الخصوص ، بسبب علاقتها الوثيقة بالتستوستيرون ، يبدو أن استخدام AAS في سنوات المراهقة يزعج البيئة الستيرويدية الطبيعية للجهاز العصبي البشري المراهق المتطور ، بما في ذلك كمية وتوقيت ونوع التعرض للستيرويد.

كما هو الحال مع المخدرات غير المشروعة الأخرى ، فإن تعاطي AAS البشري يمثل مشكلة في سن المراهقة. وفقًا للمسح الوطني للأسر المعيشية 1994 حول تعاطي المخدرات (SAMHSA / OAS ، 1996) ، استخدام الستيرويد في ذروة المراهقة في سن 18 من العمر. علاوة على ذلك ، في مسح مراقبة المستقبل (جونستون ، O'Malley و Bachman ، 2003) ، كانت نسبة حدوث تعاطي الستيرويد مدى الحياة بين كبار السن بالمدرسة الثانوية (2.7٪) مماثلة لتلك الخاصة بكراك الكوكايين (3.5٪) أو الهيروين (1.4٪). استخدام الستيرويد شائع بشكل متزايد في الأعمار الأصغر سنا: 2.5٪ من طلاب الصف 8th (سنوات 13 - 14) استخدموا المنشطات ، على غرار حدوث الكراك (2.5٪) واستخدام الهيروين (1.6٪). هذا الاتجاه نحو استخدام AAS في سن مبكرة مقلق بشكل خاص في ضوء مخاوف 1) من أن المراهقين قد يكونون عرضة بشكل خاص لإساءة استخدام AAS ، و 2) أن تعرض المراهقين لـ AAS في المستويات الدوائية لديه القدرة على تغيير النضج الطبيعي للمخ بشكل كبير سلوك لإنتاج ردود المورفولوجية والسلوكية مبالغ فيها ، بشكل حاد ومزمن.

العدوان غير الملائم هو الاستجابة السلوكية المرتبطة في الغالب بإساءة استخدام AAS البشرية. في تقارير الحالة المنشورة ، تورط استخدام الستيرويد في العديد من جرائم القتل العنيفة (Conacher و Workman ، 1989; البابا و كاتز ، 1990; Pope، Kouri، Powell، Campbell، and Katz، 1996; شولت ، هول ، وبوير ، 1993). في الدراسات الاستقصائية لمستخدمي AAS الحاليين ، كان العدوان العالي والتهيج هما الآثار الجانبية السلوكية الأكثر شيوعًا لاستخدام AAS (بوند ، تشوي ، وبابا ، 1995; جاليجاني ، رينك ، وهانسن ، 1996; Midgley، Heather، and Davies، 2001; باروت ، تشوي ، وديفيز ، 1994; Perry، Kutscher، Lund، Yates، Holman، and Demers، 2003). ومع ذلك ، بالنظر إلى مجموعة التعرض للاندروجين ، ومجموعة متنوعة من الأعراض النفسية ، واحتمال وجود خلل نفسي موجود مسبقًا ، من الصعب تحديد الدور الدقيق لـ AAS في هذه الحالات من العدوان البشري. كانت النتائج المستخلصة من الدراسات المستقبلية للمتطوعين من البشر الذين يتلقون الحقن AAS مختلطة: Tricker et al (1996) و أوكونور وآخرون (2004) لم يبلغ عن أي زيادة في السلوك الغاضب بينما لاحظت دراسات أخرى زيادة العدوان (Daly و Su و Schmidt و Pickar و Murphy و Rubinow ، 2001; Hannan ، Friedl ، Zold ، Kettler ، و Plymate ، 1991; كوري ، لوكاس ، بوب ، وأوليفا ، 1995; البابا و كاتز ، 1994; Su ، Pagliaro ، Schmidt ، Pickar ، Wolkowitz ، و Rubinow ، 1993). ومع ذلك ، من المهم أن تضع في اعتبارك أن الجرعات التي تُعطى للمتطوعين البشر أقل بكثير من الجرعات المطلوبة في مواقع بناء الجسم ، ومدة العلاج قصيرة عمومًا. وبالتالي ، يبدو أنه من العدل أن نستنتج أن AAS لديها القدرة على تعزيز السلوك المنبه ، على الأقل لدى الأفراد المعرضين. بوب وآخرون (1994) وجدت أن AAS تثير الأعراض النفسية في الأفراد الضعفاء.

قدمت الدراسات الحيوانية أيضا أدلة دامغة على العدوان الناجم عن AAS. لدى الهامستر من الذكور المراهقين الذين عولجوا بشكل مزمن بالستيرويدات ذات الجرعات العالية اختفاء هجوم أقصر وعدد أكبر من الهجمات والعض تجاه متسلل من الذكور مقارنة بالذكور غير المعالجين (هاريسون ، كونور ، نواك ، ناش ، وميلوني ، 2000; Melloni و Connor و Hang و Harrison و Ferris، 1997). وبالمثل ، ينتج عن الاستفزاز الخفيف (قرصة الذيل) زيادة مستمرة في العدوان لدى الفئران الذكور المراهقين ، بما في ذلك العدوان على الإناث (كننغهام وماجنيس ، 2006). ومما يثير القلق بشكل أكبر ، أن تعرض المراهقين لـ AAS في الهامستر يسبب زيادات دائمة في السلوك المنبه الذي يستمر بعد توقف استخدام الستيرويد (غرايم وميلوني ، 2006). ويرافق هذه التغييرات السلوكية إعادة عرض دائم للدوائر العصبية في ما تحت المهاد الأمامي. على وجه الخصوص ، التعرض AAS المراهقين في الهامستر يعزز أرجينين فاسوبريسين (AVP ، غرايم وميلوني ، 2006) وينقص مستقبلات السيروتونين ومستقبلات 5HT1A و 5HT1B السيروتونينية (ريتشي وراساخام وغرايمز وميلوني ، 2006). لا ينبغي أن يكون مفاجئًا أن تقوم AAS بتغيير مستويات دماغ AR أيضًا. التعرض المزمن لهرمون التستوستيرون أو الناندرولون ينظم الخلايا النووية AR في الفئران الذكور (مينارد وهارلان ، 1993; ويسون وماجنيس ، 2006). وبالتالي ، هناك إمكانية لـ AAS لتعزيز السلوكيات المعتمدة على الأندروجين من خلال إضافة الأندروجينات الذاتية وزيادة الاستجابة الأندروجينية عن طريق زيادة تعبير AR.

مقارنةً بالسلوك الناضج ، يكون للـ AAS تأثير أقل وضوحًا على سلوك التزاوج في القوارض الذكورية ، وتعتمد الاستجابة على الستيرويد المعين المستخدم (تمت المراجعة في كلارك وهندرسون ، 2003). في الهامستر من الذكور الذين يتناولون التستوستيرون في المحاليل الفموية ، زادت سرعة القذف بطريقة تعتمد على الجرعة (Wood، 2002). ومع ذلك ، لا التستوستيرون أو الناندرولون تعزيز التزاوج في الفئران الذكور المراهقين. Stanozolol ، AAS أقل قوة نسبيا مع الحد الأدنى من النشاط منشط الذكورة ، في الواقع تمنع كل من التزاوج والعدوان (فاريل وماكجينيس ، 2003) ، ويفترض عن طريق خفض مستويات الأندروجين الذاتية.

من المهم بشكل خاص أن نلاحظ أن الهامستر المراهق والبالغين يمكن أن تظهر استجابات سلوكية مختلفة لتعرض AAS. بينما AAS عززت بشكل ملحوظ السلوك المنبه لدى الذكور المراهقين ، نفس المعاملة في مرحلة البلوغ لم تنتج سوى زيادة متواضعة في السلوك العدواني وانخفاض ملحوظ في السلوك الجنسي (Salas-Ramirez، Montaldo and Sisk، 2008). وهذا يتفق مع مفهوم المراهقة باعتبارها فترة حساسة لعمل الاندروجين. علاوة على ذلك ، مثلما يحصل الهامستر الذكري البالغ على التسامح مع هرمون التستوستيرون الخارجي (Peters and Wood، 2005) ، نعتقد أن الذكور النامية يكتسبون التسامح مع هرمون التستوستيرون عند نضوجهم. وبالتالي ، فإن آثار AAS تتغير عبر نمو المراهقين ، ويمكن أن يسبب تعرض AAS للمراهقين أنماط سلوك عدوانية وجنسية مفرطة قد تستمر في مرحلة البلوغ.

تعزيز آثار الأندروجينات

التزاوج والقتال كلها مجزية (على الأقل إذا ربحت المعركة). سوف الفئران الذكور الضغط على رافعة مرارا وتكرارا من أجل التأقلم مع الإناث (Everitt و Stacey ، 1987). وبالمثل ، فإن الفئران الذكور والهامستر الإناث سوف تشكل تفضيل مكان مشروط (CPP) للمواقع التي سبق لهم الفوز في معارك (مارتينيز ، غيلين سالازار ، سلفادور ، وسيمون ، 1995; ميسل وجوبا ، 1994). إذا كان باستطاعة AAS تعزيز السلوكيات الاجتماعية المكافئة أعلى من المستويات التي لوحظت عادة في ذكور متلازمات الغدد التناسلية ، فمن المنطقي توقع أن التستوستيرون نفسه قد يكون مجزيًا. وقد تم اختبار هذا باستخدام نموذجين الحيوان راسخة للمكافأة وتعزيز: CPP والإدارة الذاتية. تظهر نتائج هذه الدراسات أن التستوستيرون يعزز في سياق تجريبي حيث تكون التأثيرات الابتنائية والأداء الرياضي غير ذات صلة. مع CPP ، يتم إقران مادة الاختبار بشكل متكرر ببيئة فريدة (على سبيل المثال ، غرفة معينة في جهاز الاختبار). بمجرد أن يربط الحيوان مادة الاختبار المعززة بتلك البيئة ، سوف يبحث عن البيئة حتى في حالة عدم وجود مكافأة. استخدمت التقارير الأولى لمكافأة الأندروجين في حيوانات المختبر الحقن الجهازي لهرمون التستوستيرون لحث CPP في الفئران الذكرية (أرنيدو ، سلفادور ، مارتينيز سانشيس ، وجونزاليس بونو ، 2000; أرنيدو ، سلفادور ، مارتينيز سانشيس ، وبيليسر ، 2002) والجرذان (الكسندر ، باكارد ، و هاينز ، 1994; دي بون ، يانسن ، سلانغن ، وفان دي بول ، 1992). في وقت لاحق ، استخدم مختبرنا الإدارة الذاتية لهرمون التستوستيرون لإظهار تعزيز الاندروجين (Johnson and Wood، 2001). لقد وجدنا أن الهامستر الذكري سيستهلك طوعًا المحاليل الفموية للتستوستيرون باستخدام كل من اختبارات اختيار الزجاجة 2 والشرب الناجم عن الطعام. في الدراسات اللاحقة ، أظهرنا الرابع الإدارة الذاتية في الفئران والهامستر الذكور (وود ، جونسون ، تشو ، سكاد ، وسيلف ، 2004). الولادة الوريدية تقضي على الآثار المربكة المحتملة للذوق أو ملء الأمعاء على كمية الأندروجين.

في سياق إساءة استخدام AAS ، من المهم التمييز بين الآثار المركزية والمحيطية للأندروجينات. نظرًا لأن التستوستيرون له تأثيرات واسعة النطاق في جميع أنحاء الجسم ، يمكن القول إن المكافأة والتعزيزات عن طريق الحقن التستوستيرون النظامي تعد ثانوية بالنسبة للأفعال المنشطة للتستوستيرون والجهاز الاندروجيني. وبعبارة أخرى ، ربما يقلل هرمون التستوستيرون من التعب العضلي ويحسن وظيفة المفاصل بحيث الحيوانات فقط شعور أفضل. في الواقع ، تم استخدام هذا التفسير في الأدب السريري (على الرغم من عدم وجود أدلة تجريبية) للمناقشة ضد احتمال الاعتماد والإدمان على AAS (دي باسكوالي ، 1998). ومع ذلك ، باكارد وآخرون (باكارد ، كورنيل ، وألكساندر ، 1997) أظهر أن حقن هرمون التستوستيرون مباشرة في الدماغ الفئران يمكن أن تحفز CPP. وبالمثل ، أظهر مختبرنا الإدارة الذاتية لهرمون التستوستيرون داخل البطين (icv) في الهامستر الذكري (الخشب وآخرون ، 2004). يجادل CPP داخل المخ والإدارة الذاتية لـ ICV مع هرمون التستوستيرون عن الأهداف المركزية التي تتوسط في تعزيز أندروجين.

من الجدير بالذكر أن تعزيز هرمون التستوستيرون لا يتبع بالضرورة نفس الآليات التي تم تحديدها مسبقًا لتأثيرات الستيرويد على السلوك الجنسي. كما نوقش سابقًا ، فإن MPOA هو موقع رئيسي لتنظيم السلوك الجنسي للذكور القوارض (هال ، ميسل ، وساكس ، 2002). في الهامستر ، تحتوي MPOA على مستقبلات الستيرويد الوفيرة ، وتستعيد زراعة التستوستيرون في MPOA النشاط الجنسي في الإخصاء على المدى الطويل (وود وسوان ، 1999). الوقت الذي تستغرقه هذه التأثيرات الستيرويدية بطيء: يستمر تصاعد السلوك لعدة أسابيع بعد استئصال الأوركيد ، ويعد التعرض الستيرويدي الطويل ضروريًا لاستعادة التزاوج في الإخصاء على المدى الطويل (نوبل و Alsum ، 1975). ومع ذلك ، حقن التستوستيرون في MPOA من الفئران الذكور فشل في تحفيز CPP (King ، Packard ، و Alexander ، 1999). هذا يشير إلى أن مناطق الدماغ الأخرى مهمة لتعزيز الاندروجين.

في المقابل ، سوف تشكل الفئران الذكور CPP لحقن التستوستيرون في Acb (باكارد وآخرون ، 1997). كما هو الحال مع الأدوية الأخرى لإساءة الاستخدام ، من المحتمل أن يكون DA ناقلًا عصبيًا رئيسيًا لتعزيز هرمون التستوستيرون: يتم حظر CPP الناجم عن حقن التستوستيرون النظامي بواسطة مضادات مستقبلات الدوبامين D1 و D2 (شرودر وباكارد ، 2000). ومع ذلك ، على عكس عقاقير أخرى من سوء المعاملة ، تشير دراساتنا في الهامستر إلى أن التستوستيرون لا يسبب إفراز Acb DA (تريسترا ، ساتو ، والخشب ، في الصحافة). وبالمثل ، تبين الدراسات التي أجريت على ذكور الفئران أن الأندروجينات ليس لها أي تأثير على مستويات DA القاعدية أو إطلاق DA الذي يحفزه الأمفيتامين (Birgner و Kindlundh-Hogberg و Nyberg و Bergstrom، 2006. ولكن انظر أيضا كلارك ، ليندنفلد ، وجيبونز ، 1996). علاوة على ذلك ، يمارس التستوستيرون تأثيرًا بسيطًا نسبيًا على مستويات نسيج Acb DA (Thiblin و Finn و Ross و Stenfors ، 1999). تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أنه على الرغم من أن تعزيز التستوستيرون قد يغير في النهاية نشاط DA في Acb ، إلا أن الآليات قد تكون مختلفة عن آليات الكوكايين أو المنشطات الأخرى. في هذا الصدد ، تشير البيانات الحديثة إلى أن التعرض المزمن لـ AAS قد يغير حساسية DA عن طريق تغيير التمثيل الغذائي DA (كورلينج ، كانكانبا ، إليرما ، كاريلا ، وسيبالا ، إكسنومكس) ، ومستويات مستقبلات DA (Kindlundh و Lindblom و Bergstrom و Wikberg و Nyberg و 2001; Kindlundh ، Lindblom ، و Nyberg ، 2003) أو ناقل DA (Kindlundh و Bergstrom و Monazzam و Hallberg و Blomqvist و Langstrom و Nyberg و 2002).

في الوقت الحاضر ، إشارات الستيرويد المحددة والمستقبلات ومواقع المخ من أجل تعزيز التستوستيرون غير معروفة. استنادًا إلى دراسة حديثة أجريت على الهامستر من مختبرنا ، يبدو أن التأثيرات المعززة للتستوستيرون تتوسط فيها كل من الأندروجينات والإستروجين (DiMeo and Wood، 2006). تتضمن الإساءة الشائعة شائعة الاستخدام الأندروجينات العطرية وغير العطرية (غالاوي ، 1997; وادا ، 2006). هذا يعني أن كلا من AR و ER قد يحفزان محفزات الستيرويد للمكافأة. هناك احتمال إضافي بأن يتم تعزيز التستوستيرون عن طريق مزيج من المستقبلات الكلاسيكية وغير الجينومية.

تشير عدة سطور من الأدلة إلى تصرفات المستقبلات غير الجينومية في التأثيرات المعززة لـ AAS. بالإضافة إلى التوزيع المتناثر لـ AR في Acb و VTA ، يكون المسار الزمني لتقوية الأندروجين سريعًا (أقل من 30 دقيقة) ، وقد لا تكون معالجة الإشارات من خلال AR الكلاسيكي سريعة بما يكفي للتعزيز. وفقًا لذلك ، لاختبار دور AR غير الجينومي في تعزيز AAS ، استخدمنا طريقتين تكميليتين (التين 7). في تجربة واحدة (ساتو ، يوهانسن ، الأردن ، وود ، 2006) ، سمحنا الفئران مع طفرة تأنيث الخصية (Tfm ، أنظر هذه المسألة) للإدارة الذاتية للديهايدروتستوستيرون (DHT) ، وهو أندروجين غير عطري. طفرة Tfm يقلل إلى حد كبير يجند ملزم في AR. ومع ذلك ، فإن الفئران Tfm وإخوتها الذكور من النوع البري تدار ذاتيا بنفس المقدار تقريبا من DHT. هذا يجادل للآثار غير الجينومية من دهت. في دراسة لاحقة ، قررنا ما إذا كان الهامستر الذكور سوف تدار ذاتيًا دهت DHT مترافق مع ألبومين المصل البقري (BSA ، التين 8, ساتو والخشب ، 2007). تقارن DHT-BSA غشاء كتيمة. وبالتالي تقتصر آثارها على سطح الخلية. الهامستر ذاتي المعالجة DHT ، كما هو موضح سابقًا (DiMeo and Wood، 2006). أظهروا تفضيلًا مشابهًا لوصلات DHT-BSA ، لكنهم فشلوا في إدارة BSA لوحدهم.

    

التين 7

متوسط ​​nosepokes خلال dihydrotestosterone (DHT) الإدارة الذاتية في البرية نوع (WT ، اليسار ، ن = 17) وتأنيث الفئران (Tfm) الخصية (يمين ، ن = 13). يتم إظهار أنفي الأنف للثقب النشط (المرتبط بالتسريب DHT) كأشرطة سوداء ، في حين أن الأنف النافرة (أكثر …)

    

التين 8

النسب الفردية / غير النشطة النشطة / غير النشطة في الفئران السورية ذات الإدارة الذاتية DHT و BSA و DHT إلى جانب BSA عبر جزيئات الرابط [DHT-3-carboxymethyloxime-BSA (DCB) و DHT-17-Hemisuccinate-BSA] كما دهت مع جزيئات رابط وحدها (أكثر …)

تشير هذه البيانات إلى دور مركزي في ARS لسطح الخلية في تعزيز الاندروجين. حاليا ، الطبيعة الدقيقة لهذه المستقبلات غير معروفة. وقد اقترح أن الأندروجينات قد تعمل على سطح الخلية من خلال ربط الغشاء المخصص AR (توماس ، Dressing ، Pang ، Berg ، Tubbs ، Benninghoff ، و Doughty ، 2006، انظر أيضا هذه المسألة). قد يكون هذا في شكل AR كلاسيكي خارج النووي كما ورد في الحصين (ساركي وآخرون ، في هذه المسألة). بدلاً من ذلك ، فقد وصفت الدراسات السابقة أيضًا مواقع ربط الستيرويد على أنظمة ناقل عصبي أخرى. على وجه التحديد ، يمكن لمجموعة متنوعة من هرمونات الستيرويد ، بما في ذلك AAS ، تعديل مستقبِل GABA-Aهندرسون ، 2007; لامبرت ، بيليلي ، بيدين ، فاردي ، وبيترز ، 2003). وبالمثل ، يمكن تعديل neurosteroids الكبريتية نشاط NميثيلDأنواع فرعية لمستقبلات منفصلة (Malayev ، Gibbs ، و Farb ، 2002) المستقبلات. هذا مجال مهم للبحث في المستقبل.

لماذا يجب أن يكون هناك غشاء AR؟ كما نوقش سابقًا ، هناك ارتباط وثيق بين إفراز الأندروجين والسلوكيات الاجتماعية المكافئة. يمكننا التكهن بأن الزيادة في إفراز التستوستيرون الذي يتبع التزاوج أو القتال يعمل على تعزيز السلوك. إذا كان الأمر كذلك ، فمن الضروري أن يكون هناك اقتران سريع بين التحفيز (السلوك) والمكافأة (التستوستيرون). يمكن تحقيق ذلك على أفضل وجه من خلال الربط مع الغشاء AR. في هذا الصدد ، سيكون من المهم تحديد ما إذا كان إفراز الأندروجين المترابط أثناء التزاوج يقلل من التأثيرات المجزية للسلوك الجنسي.

نبذة عامة

هنا نقوم بمراجعة الأدلة على أن الأندروجينات هي وسطاء فعالون للسلوكيات المحفزة للبالغين ، وكذلك ، أن توقيت التعرض للاندروجين خلال برامج التنمية والسلوك المحفّز المعتمد على الأندروجين في مرحلة البلوغ. تتحول الستيرويدات المنشطة بسرعة إلى عقار مفضل للإساءة من قبل المراهقين في الولايات المتحدة. في حين أن AAS قد لا يكون لها القدرة على الإدمان من الكوكايين أو الهيروين ، فقد بدأنا للتو في فهم إمكانية تعزيز الاندروجين والإدمان. على وجه الخصوص ، نظرًا لأن رياضات الشباب أصبحت أكثر قدرة على المنافسة ، فهناك ضغط متزايد على تطوير الرياضيين لاستخدام المنشطات ، بدءًا من سن أصغر. هذا الاتجاه مثير للقلق بالنظر إلى أدلة جديدة على النضج العصبي الستيرويد الحساسة لدى المراهقين.

على الرغم من زيادة الوعي من قبل كل من المجتمعات العامة والعلمية بالتغيرات العصبية العميقة المصاحبة للمراهقة ، إلا أن الدراسة التجريبية لعلم الأحياء العصبي التطوري عند البلوغ كانت محدودة. هناك حاجة إلى نماذج حيوانية لنمو المراهقين لاستقصاء كيف أن توقيت التعرض للهرمونات أثناء النمو يزيد من خطر إصابة الفرد بالاضطرابات النفسية وتعاطي المخدرات ، وما أنواع التجارب التي تخفف أو تزيد من الآثار السلوكية للانحرافات في توقيت البلوغ. على سبيل المثال ، تؤدي العوامل الاجتماعية مثل تأثير الأقران إلى تفاقم آثار توقيت البلوغ لتعاطي المخدرات والكحول (Biehl ، Natsuaki ، و Ge ، 2007; باتون ، نوفي ، لي ، وهيكوك ، 2004; سيمونز مورتون وهايني ، 2003; Wichstrom و Pedersen ، 2001). سوف النماذج الحيوانية من توقيت البلوغ أيضا إبلاغ الجهود البحثية البشرية ، وربما يؤدي إلى التدخلات العلاجية أكثر فعالية خلال فترة المراهقة.

شكر وتقدير

الحواشي

مراجع حسابات