النورإineينفرين في اللحاء الوسيط قبل الجبهي يدعم استجابة شل المتكئة إلى طعام مستساغ جديد في الفئران المقيدة بالغذاء فقط (2018)

. 2018. 12: 7.

نشرت على الانترنت 2018 يان 26. دوى:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

ملخص

تظهر النتائج السابقة من هذا المختبر: (1) أن فئات مختلفة من العقاقير المسببة للإدمان تتطلب انتقال إفراز norepinephrine (NE) سليماً في القشرة الأمامية قبل الإنسية (mpFC) للترويج لتفضيل المكان المشروط ولزيادة نبرة الدوبامين (DA) في قشرة المتكئة النواة. (شركة NAc Shell) ؛ (2) أن الفئران المقيدة بالأغذية فقط تتطلب انتقال NE سليماً في mpFC لتطوير تفضيل مشروط لسياق يرتبط بشوكولاتة الحليب ؛ و (3) أن الفئران المقيدة بالغذاء تظهر زيادة أكبر بشكل ملحوظ في تدفق mpFC NE ثم تتغذى على الفئران المجانية عند تجربة الطعام المستساغ لأول مرة. في هذه الدراسة اختبرنا الفرضية القائلة بأن فقط المستويات العالية من NE الأمامية القشرية التي تم الحصول عليها بواسطة المكافأة الطبيعية في الطعام الفئران المحظورة تحفز الإرسال بالدقلة النصفية DA. ولتحقيق هذا الهدف ، قمنا بالبحث في قدرة تجربة أولية مع شوكولاتة الحليب لزيادة تدفق DA في التعبير المتكلف Shell و c-fos في المناطق المخطط والجوفي للأغذية المقيدة و إعلان بالمال وبالشهرة أيضا تغذية الفئران. وعلاوة على ذلك ، قمنا باختبار آثار استنفاد انتقائي لل NE الشمالية القشرية على كلا الاستجابات في أي مجموعة التغذية. فقط في شوكولا الفئران المحكومة بالمواد الغذائية التي تسببت في زيادة تدفق DA إلى ما وراء خط الأساس في المتكئة شل وعبارة c-fos أكبر من تلك التي يروج لها كائن غير صالح للأكل في النواة المتكئة. وعلاوة على ذلك ، فإن استنفاد الخلايا القشرية الأمامية الأمامية منع بشكل انتقائي كل من زيادة تدفق DA والتعبير الكبير عن c-fos التي تروج لها شوكولاتة الحليب في NAc Shell للفئران المقيدة بالأغذية. هذه النتائج تدعم الاستنتاج بأنه في فئران مقيدة بالغذاء ، ينشط طعام مستساغ جديد الدارة المحفزة التي تتعاطى المخدرات المدمنة وتدعم تطوير علم الصيدلة النورادريني للاضطرابات التحفيزية.

: الكلمات المفتاحية الإدمان ، الدافع التحفيزي ، استجابة الجدة ، الدارات التحفيزية ، المحفزات البارزة ، الإجهاد

المُقدّمة

تم اقتراح المعالجة غير الفعالة للمحفزات البارزة تحفيزيًا على أنها النمط الظاهري عبر التشخيص للاضطرابات السلوكية (Robinson and Berridge ، . كابور وآخرون ، . سينها وجاستريبوف ، . وينتون براون وآخرون ، . نوسلوك وسبائك ، ). وبالتالي ، فإن اكتشاف الآليات العصبية الحيوية للدوافع المختلة يمثل تحديًا كبيرًا للبحوث الأساسية.

على الرغم من أن انتقال الدوبامين (DA) في Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) يلعب دورًا أساسيًا في التحفيز (Di Chiara و Bassareo ، . Cabib و Puglisi-Allegra ، . Berridge و Kringelbach ، ) ، لا يؤثر ضعف شديد في إرسال NAc DA دائمًا على التنمية أو التعبير عن الاستجابات ذات الدوافع (نادر وآخرون ، ). وعلاوة على ذلك ، فإن الحصار الصيدلاني لمستقبلات DA في NAc Shell يعطل التعبير عن الاستجابة الشهية / المتجنبة للحوافز الطبيعية التي تعززها العداوة المحلية لمستقبلات الغلوتامات ، ولكن ليس تلك التي يروج لها تحفيز انتقال GABAergic (Faure et al.، . ريتشارد وآخرون ، ). وأخيرًا ، تشارك DA والأفيونيات بشكل مستقل في الحافز الغذائي اعتمادًا على حالة الكائن الحي (Bechara و van der Kooy ، . بالدو وآخرون ، . الحقول ومارجوليس ، ). تدعم هذه النتائج إشراك دوائر دماغية مختلفة في الدوافع وتقترح الفرضية القائلة بأن الدوافع المختلة يمكن أن ترتبط بمشاركة دارة دماغية معينة.

يتم التحكم في إشراك NAc في العمليات التحفيزية بواسطة Cortex قبل الجبهي الإنسي (mpFC ؛ ريتشارد و Berridge ، . Fiore et al.، . بوجارا وآخرون ، . كويروز وآخرون ، ) و norepinephrine القشرية الأمامية (NE) و DA تعدل DA في غلاف NAc Shell بطرق معاكسة. وبالتالي ، زيادة إرسال DA في mpFC قيود mesoaccumbens DA يطلقها الإجهاد والأطعمة المستساغة الجديدة (Deutch et al.، . دوهرتي وغراتون ، . Pascucci وآخرون ، . Bimpisidis وآخرون ، ) ، في حين أن تعزيز انتقال NE هو المسؤول عن زيادة DA في NAc Shell التي تعززها فئات مختلفة من العقاقير الادمانية والتحدي الإجهاد الحاد (Darracq وآخرون ، . Ventura et al.، , , . Nicniocaill و Gratton ، . Pascucci وآخرون ، ). الملاحظة التي تفيد بأن تفعيل mpfFC NE تعتمد على mesoaccumbens DA يميز استجابة الدماغ لممرضين معروفين ، أي الإجهاد والعقاقير المسببة للإدمان ، يوحي بأن إشراك هذه الدائرة يمكن أن يزيد من خطر الدوافع المختلة. تماشيا مع هذا الرأي ، فإن النضوب الانتقائي mpFC NE يمنع كلا من زيادة تدفق DA في NAc وتطوير تفضيل المكان المشروط الناجم عن الأدوية المسببة للإدمان (Ventura et al.، , , ).

محسنات mesoaccumbens DA يطلقها إما تحدي الإجهاد الحاد (Nicniocaill و Gratton ، ) أو إدارة الأمفيتامين (Darracq et al. ، ) يتم منعه بشكل انتقائي من خلال حصار مستقبلات alpha1 adrenergic منخفضة التقارب التي يتم تنشيطها من خلال تركيزات عالية من NE القشرية الأمامية (Ramos و Arnsten ، ). هذه النتائج تدعم الرأي القائل بأن كلا من المخدرات الإدمان والإجهاد تنشيط mesoaccumbens DA الإفراج عن طريق تشجيع زيادة كبيرة في NE في MPFC. تشير الأدلة الحديثة إلى أن الفئران المقيدة بالأغذية تستجيب للتجربة الأولى من طعام مستساغ (شوكولاتة الحليب) مع زيادة أكبر بكثير في mpFC NE ثم libitum الإعلانية تغذية الفئران. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن كلا من الفئران المقيدة الغذائية والفراذية الحرة تطور تفضيلًا مشروطًا لسياق يقترن بالشوكولاتة بالحليب ، فقط في هذه الصيغ تتطلب هذه الاستجابة انتقال NE في القشرة الأمامية سليمة (Ventura et al.، ). تشير هذه النتائج إلى فرضية مفادها أن تجربة طعام مستساغة جديدة في فئران مقيدة بالأغذية تشترك في الدارات التحفيزية التي تتم ملاحظتها عادة في الحيوانات التي تتعرض للعديد من الأدوية المسببة للإدمان. لاختبار هذه الفرضية تم تقييم التجارب التالية: (1) ما إذا كانت شوكولاتة الحليب تتسبب في إطلاق DA معتمد على NE متواجدة في NE في شل NAc من الفئران المقيدة بالغذاء ؛ و (2) ما إذا كانت أول تجربة لشوكولاتة الحليب تعزز نمطًا مختلفًا للتعبير c-fos في مناطق الدماغ الحوفية والدمية libitum الإعلانية الفئران الغذائية والمقيدة بالمواد الغذائية.

مواد وطرق

الحيوانات والاسكان

تم إيواء الفئران الذكور من سلالة C57BL / 6JIco (نهر تشارلز ، كومو ، إيطاليا) ، و 8 – 9 من العمر في وقت التجارب ، كما تم وصفها سابقًا وصيانتها في دورة الضوء / الظلام 12 h / 12 h (الضوء بين 07.00 am و 07.00 pm). تتألف كل مجموعة تجريبية من حيوانات 5 – 8. تم التعامل مع جميع الحيوانات وفقا للمبادئ الواردة في إعلان هلسنكي. أجريت جميع التجارب وفقًا للقانون الوطني الإيطالي (DL 116 / 92 و DL 26 / 2014) على استخدام الحيوانات لأغراض البحث استنادًا إلى توجيهات مجلس الجماعات الأوروبية (86 / 609 / EEC و 2010 / 63 / UE) ، ووافقت عليها لجنة الأخلاقيات التابعة لوزارة الصحة الإيطالية (ترخيص / موافقة رقم التعريف: 10 / 2011-B و 42 / 2015-PR).

تم إيواء الفئران بشكل فردي وتخصيصها لنظام تغذية مختلف ، أي إما تلقي الغذاء libitum الإعلانية (FF) أو خضع لنظام التقييد الغذائي (بالفرنسية). تلقت الفئران FR الغذاء مرة واحدة يوميا (07.00 مساء) في كمية تعديل لحث على خسارة 15 ٪ من وزن الجسم الأصلي. في حالة FF ، تم إعطاء الطعام مرة واحدة يوميًا (07.00 pm) بكمية معدلة لتتجاوز الاستهلاك اليومي (17 g؛ Ventura و Puglisi-Allegra ، . Ventura et al.، ). بدأ نظام التغذية التفاضلية 4 يومًا قبل إجراء التجارب.

المخدرات

Zoletil 100، Virbac، Milano، Italy (tiletamine HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) و Rompun 20، Bayer SpA Milano، Italy (xylazine 20 mg / ml) ، تم شراؤها تجاريًا ، تم استخدامهما كالمخدرات ، 6- تم شراء hydroxydopamine (6-OHDA) و GBR 12909 (GBR) من Sigma (Sigma Aldrich، Milan، Italy). تم تذويب Zoletil (30 mg / kg) و Rompun (12 mg / kg) و GBR (15 mg / Kg) في محلول ملحي (0.9٪ NaCl) وحقن intraperitoneally (ip) في حجم 10 ml / kg. تم حل 6-OHDA في المياه المالحة التي تحتوي على Na-metabisulfite (0.1 M).

المحفزات

تم استخدام قطعة من شوكولاتة الحليب (1 g، Milka ©: Fat = 29.5٪؛ Carbs 58.5٪؛ Proteins 6.6٪) كطعام مستساغ في جميع التجارب (MC). تم استخدام قطعة من Lego © من نفس الحجم للتحكم بحداثة التحفيز في تجارب FOS وتفضيل المكان المشروط (CPP؛ OBJ). تستهلك الفئران FF 0.1 ± 0.05 g من MC و FR mice 0.7 ± 0.1 (p <0.01 ، tاختبار) في 40 أقل من التعرض ، بغض النظر عن حالة تجريبية.

NE استنزاف في mpFC

تم تخدير الحيوانات مع Zoletil و Rompun ، ثم شنت في إطار التجسيمي (David Kopf Instruments ، Tujunga ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) مجهزة بمحول الماوس. تم حقن الفئران مع GBR (15 ملغ / كغ ، IP) 30 دقيقة قبل حقن الجزئي 6-OHDA من أجل حماية الخلايا العصبية الدوبامينية. تم إجراء الحقن الثنائي لـ 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min لكل جانب) في mpFC (الإحداثيات: + 2.52 AP ؛ ± 0.6 L ؛ −2.0 V فيما يتعلق bregma (فرانكلين و Paxinos ، ) ، من خلال قنية الفولاذ المقاوم للصدأ (القطر الخارجي 0.15 mm ، UNIMED ، سويسرا) ، متصلة بمحقن 1 byl بواسطة أنبوب البولي إيثيلين ومدفوعة بمضخة CMA / 100 (المجموعة المستنفدة NE). تركت القنية في مكانها لمدة دقيقة إضافية 2 بعد نهاية التسريب. تعرضت حيوانات الشام لنفس المعاملة ، لكنها تلقت مركبة داخل الدماغ. لاحظ أنه في التجارب السابقة لاحظنا عدم وجود فرق معنوي بين الحيوانات المعالجة بالسذاجة والشاذة في التدفق الأمامي أو التحلل الدماغي قبل المستحثات القاعدية أو الدوائية أو الطبيعية أو في اختبار CPP أو النفور من المكان المشروط (CPA) (Ventura et al.، , . Pascucci وآخرون ، ) ، وبالتالي يستبعد عمل GBR على التأثيرات الملاحظة في التجارب الحالية.

في جميع التجارب استخدمت الحيوانات 7 أيام بعد الجراحة.

تم تقييم مستويات الأنسجة NE و DA في MPFC ، كما هو موضح سابقا (Ventura et al.، , , ) ، لتقييم مدى استنفاد. في تجارب microdialysis قتل الفئران عن طريق قطع الرأس لجمع عينات الأنسجة من mpFC عندما عادت مستويات DA في شل NAc إلى خط الأساس (120 دقيقة بعد أخذ العينات الأولى). في حالة تجارب c-fos ، تم استئصال القطب الأمامي مباشرة قبل غمر الدماغ في الفورمالين (انظر قسم "التحليل المناعي والتحليل بالصور"). وأخيرًا ، تم التضحية بمجموعتين (الفاسد المستنفد والشامى المستنفد) من الفئران غير المعالجة بعد 10 أيام من الجراحة لتقييم مستويات الأنسجة NE و DA في كل من mpFC و NAc Shell. وأضيفت المجموعة الأخيرة من الفئران لاستبعاد تسرب تحت الجلد فوق السم العصبي.

Microdialysis

التخدير والجراحة الجراحية هي نفسها كما هو موضح في نضوب NE. تم زرع الفئران من جانب واحد مع قنية دليل (الفولاذ المقاوم للصدأ ، رمح OD 0.38 ملم ، ميتالانت AB ، ستوكهولم ، السويد) في NAc شل (Ventura et al.، , , ). تم إصلاح قنية دليل طويلة 4.5 قنية مع الغراء الايبوكسي. تمت إضافة الأسمنت الأسنان لمزيد من الاستقرار. الإحداثيات من bregma (قياسها وفقا لفرانكلين و Paxinos ، ) كانت: + 1.60 anteroposterior و 0.6 أفقيًا. تم إدخال المسبار (طول غشاء غسيل الكلى 1 ملم ، od 0.24 mm ، MAB 4 cuprophane microdialysis probe ، Metalant AB) تم إدخال 24 h قبل تجارب التحليل الدقيق. تم تخدير الحيوانات طفيفة لتسهيل الإدخال اليدوي للمسبار بالتحليل الدقيق في قنية دليل ، ثم عاد إلى أقفاصهم المنزلية. تم حماية منفذ ومخرج أنابيب التحقيق من قبل parafilm المطبقة محليا. تم اختبار الأغشية المختبر استرداد DA (الاسترداد النسبي (٪): 10.7 ± 0.82٪) في اليوم السابق لاستخدامه للتحقق من الاسترداد.

تم توصيل مسبار microdialysis بمضخة CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm، Sweden) من خلال أنابيب PE-20 ودوار سائل ذو قناة مزدوجة عزم دوران منخفض للغاية (الموديل 375 / D / 22QM، Instech Laboratories، Inc.، Plymouth Meeting، PA ، الولايات المتحدة الأمريكية) للسماح بحرية الحركة. CSF الاصطناعي (147 mM NaCl و 1 mM MgCl و 1.2 mM CaCl2 تم ضخ 4 mM KCl من خلال مسبار غسيل الكلى بمعدل تدفق ثابت لـ 2 μl / min. أجريت التجارب على 22 – 24 h بعد وضع الاستقصاء. تم وضع كل حيوان في قفص دائري مزود بمعدات التحليل الدقيق (Instech Laboratories، Inc.) ومع فراش قفص منزلي على الأرض. بدأ نضح غسيل الكلى في وقت لاحق 1 h ، في الوقت الذي تركت الفئران دون عائق لحوالي 2 h قبل جمع عينات خط الأساس. تم أخذ متوسط ​​التركيز للعينات الثلاث التي تم جمعها مباشرة قبل الاختبار (أقل من اختلاف 10٪) كتركيز أساسي.

مباشرة بعد جمع العينات الأساسية الثلاثة تم إدخال قطعة الشوكولاتة (MC) إلى القفص. تم جمع Dialysate مرتين فوق اختبار 40 دقيقة للحفاظ على الخبرة في الوقت المحدد لجلسة تدريب CPP. يتم الإبلاغ عن البيانات فقط من الفئران مع قنية وضعت بشكل صحيح. تم الحكم على المواضع من خلال تلطيخ الميثيلين الأزرق. تم تحليل 20 ميكرولتر من عينات الديالايتات بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء (HPLC). تم الاحتفاظ بـ 20 μl المتبقي للتحليل اللاحق المحتمل. لم يتم تصحيح التركيزات (pg / 20 μl) لاستعادة الفحص. يتألف نظام HPLC من نظام Alliance (Waters Corporation، Milford، MA، USA) وكاشف القياس (ESA Model 5200A Coulochem II) المزود بخلية تكييف (M 5021) وخلية تحليلية (M 5011). تم تعيين خلية التكييف في 400 mV ، والإلكترود 1 في 200 mV والإلكترود 2 في −150 mV. تم استخدام عمود Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm ، Waters) والمحافظ عليه عند 30 ° C. معدل التدفق كان 1.1 مل / دقيقة. المرحلة المتنقلة كما تم وصفها سابقا (Ventura et al.، , ). كان حد كشف الفحص 0.1 pg.

Immunostaining وتحليلات الصور

تم تعريض فئران FF و FR ، إما شام أو مستنفدة للأدوية ، بشكل فردي لقفص فارغ ، على غرار القفص المنزلي ولكن بدون طعام أو ماء ، 1 h يومياً لمدة أربعة أيام متتالية لتقليل تنشيط c-fos الذي تروج له بيئة جديدة. في يوم 5th تم وضع حافز جديد (MC أو OBJ ، انظر قسم "Stimuli" لمزيد من التفاصيل) في قفص الاختبار قبل الماوس. تركت الفئران مع الحافز ل 40 دقيقة ، لمطابقة مدة جلسات التدريب في CPP ومجموعة من الديالايت ، ثم تمت إزالتها وتركها في أقفاصها المنزلية لمدة دقيقة 20 التالية قبل القتل عن طريق قطع الرأس. تم اعتماد هذا الإجراء بسبب بيانات سابقة وأولية تشير إلى أنه في الفئران 60 دقيقة مطلوبة للتراكم المستحث لبروتينات c-fos (Conversi et al.، . كوليلي وآخرون ، , ).

بعد إزالة القطب الأمامي ، لاستخدامه في تقييم استنفاد NE ، تم غمر الأدمغة في الفورمالين المخزن المحمي 10٪ المبرد وتخزينها خلال الليل ثم تجميدها في محلول السكروز 30٪ عند 4 ° C لـ 48 h (Conversi et al.، . باولون وآخرون ، . كوليلي وآخرون ، , ). تم قطع المقاطع التاجية المجمدة (سمك 40 ميكرومتر) من خلال الدماغ كله مع مشراح انزلاق ثم immunolabeled مع طريقة immunoperoxidase كما هو موضح سابقا (Conversi et al.، . كوليلي وآخرون ، , ). تم استخدام الأرانب المضادة للفيروسات (1 / 20,000 ؛ علم الأوركوروجين) كجسم مضاد أولي ، وتم إجراء فحص مناعي ثانوي باستخدام الجسم المضاد الحيوي (1: 1000 goat anti-rabbit ، Vector Laboratories Inc. ، Burlingame ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم الحصول على علامة البيروكسيديز عن طريق إجراء قياسي أفيدين - بيوتين (مجموعة النخبة Vectastain ABC ، ​​مختبرات Vector ، 1: 500 المخفف) وتم تطوير تفاعل الكروموجينيك من خلال احتضان المقاطع مع DAB (مختبرات Vector المعززة). أجريت التحليلات المناعية الكيميائية لعينات الأنسجة التي تم الحصول عليها من FF والفئران FR في دفعات مختلفة.

تم تحليل الأقسام باستخدام مجهر Nikon Eclipse 80i المزود بكاميرا Nikon DS-5M CCD كما هو موضح سابقًا (Conversi et al.، . كوليلي وآخرون ، , ). خضعت العينات للتحليل الكمي للصور باستخدام برنامج تحليل صور المجال العام IMAGEJ 1.38 g لنظام لينكس (Abramoff et al.، ). تم قياس كثافة النواة المستثارة مناعيًا وتم التعبير عنها بعدد nuclei / 0.1 mm2.

مكان تكييف

تم إجراء تجارب سلوكية باستخدام جهاز تكييف مكان (Cabib et al.، . Ventura et al.، , ). يتكون الجهاز من غرفتين بلون رمادي زجاجي (15.6 × 15.6 × 20 cm) وزقاق مركزي (15.6 × 5.6 × 20 cm). ربط بابان انزلاقيان (4.6 × 20 cm) الزقاق بالغرف. في كل غرفة تم استخدام اثنين من متوازيين متوازيين (5.6 × 5.6 × 20 cm) مصنوعان من أسود زجاجي ورتبت في أنماط مختلفة (تغطي دائما سطح الغرفة) كمحفزات مشروطة. تم وصف الإجراء التدريبي الخاص بتكييف الأماكن سابقاً (Cabib et al.، . Ventura et al.، , ). باختصار ، في يوم 1 (الاختبار القبلي) ، كانت الفئران حرة لاستكشاف الجهاز بأكمله لمدة دقيقة 20. خلال أيام 8 التالية (مرحلة التكييف) تم حجز الفئران يوميًا لـ 40 min بالتناوب في إحدى الغرفتين. بالنسبة لنصف الحيوانات (من مجموعات FR و FF) تم إقران نمط واحد بشكل ثابت مع MC (1 g) والآخر بالأغذية القياسية (حمية الفئران القياسية 1 g) ؛ للنمط الآخر نصف واحد كان يقترن باستمرار مع MC (1 g) والآخر مع OBJ.

إحصائيات

تم استخدام أربع مجموعات من الفئران لتجربة microdialysis: FF sham ، n = 7 نفدت FF ، n = 5 FR sham ، n = 6 استنفدت FR ، n = 6. تم تحليل البيانات (خرج DA: pg / 20 μl) بواسطة ANOVAs ذات الاتجاهين مع عامل داخل (كتل دقيقة بعد التعرض إلى MC) وعامل مستقل: العلاج (استنفاد 6-OHDA أو نضوب الشام). كما تم تقييم التأثير البسيط للقياس المتكرر (التباين المعتمد على الوقت لمستويات DA) داخل كل مجموعة.

تم استخدام ست مجموعات من الفئران للتجارب فوس (n = 5 لكل منهما). تم تحليل البيانات (كثافة النوى المناعية c-fos) بواسطة ANOVA في اتجاهين مع اثنين من المتغيرات المستقلة: التحفيز الرواية (MC أو OBJ) والعلاج (استنفاد 6-OHDA أو نضوب الشام). وظيفة أجريت تحليلات (تصحيح Tukey) كلما تم الكشف عن تفاعل كبير بين العوامل.

تم استخدام أربع مجموعات من الفئران لتجارب CPP: مجموعة 1 من FF ومجموعة 1 من FR الفئران (n تم تدريب كل من 8 لكل منهما على التمييز بين المقصورة المقترنة بالـ MC والثالثة مع الطعام القياسي ومجموعة أخرى من FF (n = 8) و FR (n = 7) تم تدريب الفئران على التمييز بين مقصورة يقترن بها MC وأخرى مقترنة بجسم غير صالح للأكل. تم تحليل البيانات السلوكية (الثواني التي يتم إنفاقها في المقصورة) بواسطة ANOVAs ذات الاتجاهين مع عامل داخل (مقصورة) وعامل مستقل (حالة التغذية: FF ، FR). تم تقييم التأثير البسيط داخل المقصورة داخل كل مجموعة عند الكشف عن تفاعل هام بين العوامل.

النتائج

آثار تسريب 6-OHDA في mpFC على محتوى الأنسجة الكاتيكولامينات

يتم تسجيل مستويات الأنسجة من DA و NE في الفئران الشام و NE- من التجارب المختلفة في الجدول Table1.1. في جميع الحالات ، قلل تسريب 6-OHDA المحلي تحت حماية GBR إلى حد كبير NE ولكنه لم يؤثر على مستويات DA لـ DA. تم تقييم مستويات NE و DA في NAc Shell أيضا في مجموعات منفصلة من الفئران (Unhandled) لاختبار نشر السموم العصبية في هذا المجال الدماغي. تشير النتائج إلى عدم وجود تأثير لاستنزاف NE MFC على أي من DA أو NE في NAc Shell.

الجدول 1  

مستويات الأنسجة من norepinephrine (NE) والدوبامين (DA) في الفئران الشام والمعالجة 6OHDA.

تجربة 1: DA Outflow في NAc Shell of Mice Exposed to MC for the First Time

تم الإبلاغ عن تأثيرات 40 دقيقة من الخبرة مع MC على DA outflow في NAc Shell في الشكل Figure1.1. لم يكشف التحليل الإحصائي للبيانات التي تم جمعها في الفئران FF أي تأثير رئيسي أو تفاعل كبير بين العوامل. في الواقع ، لم يؤثر التعرض لمصطلح MC أو MpFC NE على تدفق DA في NAc Shell (الشكل (Figure1,1، اليسار). بدلا من ذلك ، تم الكشف عن تفاعل كبير بين العوامل للبيانات التي تم جمعها في الفئران FR (F(2,20) = 11.19؛ p <0.001) ، بسبب الزيادة التدريجية في تدفق DA الخارج مقارنة بخط الأساس (0) في الحيوانات التي تديرها صورية والتي تم إلغاؤها بواسطة استنفاد mpFC NE (الشكل (Figure1,1، حق).

الشكل 1  

تأثيرات الإنوية الانتقائية قبل القشرية الأمامية (mpFC) إفراز norepinephrine (NE) على تدفق الدوبامين (DA) (متوسط ​​pg / 20 μl ± SEM) في غلاف النواة المتكئة (NAc Shell) من الأغذية الحرة (FF) والمقيدة بالمواد الغذائية ( FR) الفئران. *بشكل كبير ...

تجربة 2: C-fos المناعية في الفئران مكشوف إلى MC أو إلى كائن غير صالح للأكل لأول مرة

تظهر تأثيرات التعرض الأدنى لـ 40 على MC أو OBJ على تعبير c-fos في الشكل Figure2.2. يتم عرض الصور التمثيلية لتعريف NAc c-fos في المجموعات التجريبية المختلفة في الشكل Figure3.3. وتجدر الإشارة إلى أنه نظرًا للعدد الكبير من عينات الأنسجة المستخدمة في هذه التجارب ، تمت معالجة العينات التي تم جمعها في فئران FF و FR على دفعات مختلفة ، وبالتالي فإن المقارنة المباشرة بين النتائج التي تم الحصول عليها في هاتين المجموعتين ليست ذات مغزى.

الشكل 2  

تعبير C-fos (الكثافة المتوسطة ± SEM) الناجمة عن أول استكشاف لقطعة بلاستيكية صغيرة (OBJ) أو قطعة من شوكولاتة الحليب (MC) في ظروف تجريبية مختلفة. #التأثير الرئيسي للحافز الرواية (OBJ مقابل MC ؛ انظر النص لمزيد من التفاصيل). ...
الشكل 3  

صور تمثيلية للعينات المناعية من NAc Core و Shell من الفئران الحرة (FF ، الأعلى) والمقيدة بالمواد الغذائية (FR ، القاع). (A) الفئران المستنفدة شام تتعرض لمولودية ، (B) الفئران المستنزفة الشام يتعرض ل OBJ ، (C) NE- استنفدت تتعرض لمولودية ، (D) المنضب NE ...

كشفت التحليلات الإحصائية التي أجريت على البيانات التي تم جمعها في الفئران FF تأثير رئيسي كبير من التحفيز عامل (MC مقابل OBJ) في اللوزة المركزية (CeA) ؛ F(1,28) = 7.35؛ p <0.05) ، بسبب ارتفاع تعبير c-fos في الفئران المعرضة لـ MC بغض النظر عن العلاج (الشكل (Figure2,2، أسفل اليسار) ، وفي Dorsomedial Striatum (DMS؛ F(1,28) = 14.44؛ p <0.001) بسبب ارتفاع تعبير c-fos في الفئران المعرضة لـ OBJ بغض النظر عن العلاج (الشكل (Figure2,2، أعلى اليسار). لم يتم الكشف عن أي تأثير لاستنفاد NE أو تفاعل هام بين عوامل التحفيز والعلاج من خلال التحليلات الإحصائية للبيانات التي تم جمعها في الفئران FF ، مشيرة إلى أن استنزاف MpFC NE كان غير فعال تماما في FF الفئران.

أما بالنسبة للبيانات التي تم جمعها في FR الفئران (الشكل (Figure2,2، أظهرت التحليلات الإحصائية تفاعلات مهمة بين عوامل التحفيز (OBJ مقابل MC) والعلاج (Sham مقابل NE-depleted) في DMS (F(1,24) = 11.5؛ p <0.005) ، NAc Core (F(1,24) = 12.28؛ p <0.005) و NAc Shell (F(1,24) = 16.28؛ p <0.001). في الفئران التي تديرها الصور ، عزز MC زيادة أكبر في نوى c-fos المناعية ثم OBJ في NAc Core و Shell (الشكل (Figure2,2، حق). لم يلاحظ هذا التأثير في الحيوانات المستنفدة للأدوية نتيجة لانخفاض تعبير c-fos الناجم عن MC في NAc Shell والزيادة في تعبير c-fos الناجم عن OBJ في NAc Core. في DMS من FR الفئران التي تديرها الشام OBJ كان غير قادر على تعزيز التعبير c-fos أعلى من تلك التي يروج لها MC (الشكل (Figure2,2، فوق على اليمين). استنزاف NE القشرية الأمامية زاد بشكل كبير تعبير c-fos الذي تروج له OBJ في DMS ، وبالتالي استعادة نمط تنشيط c-fos الملاحظة في فئران FF.

في التحليلات الإحصائية للكشف عن الفئران ، تم الكشف فقط عن التأثير الرئيسي لتحفيز العامل (MC vs. OBJ؛ F(1,24) = 24.93؛ p <0.0001) بسبب ارتفاع تعبير c-fos في الفئران المعرضة لـ MC بغض النظر عن المعاملة (الشكل (Figure2,2أسفل اليمين).

التجربة 3: التفضيل المشروط للسياق المقترن بـ MC

في الشكل Figure44 يتم الإبلاغ عن بيانات من تجارب CPP. أظهرت فئران FR أو FF تفضيلًا كبيرًا للجزء المقصوص مع MC عندما تم إقران الآخر مع طعام الطعام التقليدي (التأثير الرئيسي للاقتران بغض النظر عن حالة التغذية F(1,13) = 12.36؛ p <0.005 ؛ الشكل Figure4A) .4A). بدلا من ذلك ، عندما تم إقران المقصورة الأخرى مع OBJ (الشكل (Figure4B)، 4B) ، أظهرت فقط الفئران FR تفضيل كبير ل MC-paired واحد (التفاعل الهام بين الاقتران وحالة التغذية: F(1,13) = 5.382؛ p <0.05).

الشكل 4  

تأثيرات التغذية المقيدة (بالفرنسية) على التفضيل المشروط (الثواني التي يتم إنفاقها في المقصورة ± SEM) في سياق مقترن بالشوكولاتة بالحليب (MC) في ظروف تجريبية مختلفة. (A) تفضيل مقصورة MC-paired مقابل المقصورة ...

مناقشة

النتائج الرئيسية للدراسة الحالية هي: (1) أظهرت فقط الفئران FR المعاملة بالزور زيادة تدفق DA في شل NAc خلال أول تجربة مع MC. (2) لم تظهر إلا الفئران FR المعالجة بالزوار تعبير c-fos الناجم عن MC في NAc Shell أكبر من ذلك الذي أثاره كائن جديد غير صالح للأكل. (3) في DMS من فئران FF وفي فئران FR mpFC المستنفدة NE كائنًا غير صالح للأكل روّج للتعبير c-fos أكبر من ذلك الذي يروج له بالطعام اللطيف ؛ و (4) على الرغم من أن كلا من فئتي FF و FR طورتا تفضيلًا مشروطًا للسياق المقترن بالميكروبات عندما كان الآخر مرتبطًا بالطعام المعتاد ، فإن فئران FR فقط هي التي طورت الأفضلية للمقصورة المقترنة بالطعام المستساغ عندما كان الآخر مرتبطًا بجدة الكائن.

الغذاء المقيدة ولكن ليس libitum الإعلانية بنك الاحتياطي الفيدرالي الفئران عرض تعزيز تدفق DA في شل NAc عند تجربة الشوكولاته الحليب لأول مرة وهذا هو رد فعل تم منعه من قبل استنزاف القشرة الأمامية NE القشرية

أثبتت مجموعة أولى من التجارب أن التجربة الأولية مع MC تعزز زيادة تدفق DA في NAc Shell من FR ولكن ليس FF الفئران. تجدر الإشارة إلى التناقض بين النتائج الحالية والسابقة التي تم الحصول عليها في الجرذان (Bassareo و Di Chiara ، ) ، يمكن تفسير ذلك بسهولة بفرق الأنواع بالإضافة إلى الاختلافات في نوع شوكولاتة الحليب المستخدمة (الشيكولاتة البيضاء في الدراسة السابقة: انظر Ventura et al.، لمزيد من التفاصيل).

توضّح بياناتنا أيضًا أن استجابة mesoaccumbens DA إلى طعام مستساغ جديد من قبل فئران FR تتطلب انتقال نورادريني قشري سليمي سليم لأنه تم إلغاؤه عن طريق استنفاد انتقائي للجبهة القشرية الأمامية الأمامية. لم يؤثر النفاد النورادريني على تدفق DA في NAc من فئران FF على الرغم من أنه تبين أنه يمنع الزيادة المعتدلة في تدفق MCP عن NE التي أثارها MC في هذه الفئران (Ventura et al.، ). هذه النتيجة تقدم دعما قويا للرأي القائل بأن تدفق DA في NAc Shell يتم التحكم به فقط بواسطة تركيزات كبيرة من NE في mpFC.

لم يكن هناك أي تأثير لاستنزاف mpFC NE على كمية الشوكولا المستهلكة على الرغم من أن الفئران FR أكلت بشكل ملحوظ MC أكثر من FF الفئران (انظر قسم "المواد والطرق") ، هذه البيانات تتماشى مع تلك التي تم الحصول عليها في الفئران المعرضة للطعام المستساغ ل وقت أطول بكثير (Ventura et al.، ) ومع الملاحظة العامة التي تفيد بأن سلوك التغذية لا يتطلب تعزيز الإرسال بتقنية mesoaccumbens DA (نيكولا ، . Boekhoudt وآخرون ، ).

A First Experience of MC Promotion a Different Pattern of c-fos Expression in the Striatum of libitum الإعلانية يؤثر الفئران المقيدة في الفدرالية والمغذّية على القشرة المخية (NE) فقط على التعبير الفسيولوجي (c-fos) الناتج عن الحوافز المحفزة في الفئران المقيدة في الغذاء

قيمت مجموعة ثانية من التجارب ما إذا كانت التجربة الأولى مع MC تشترك في دوائر دماغية مختلفة اعتمادًا على حالة تغذية الكائن الحي. لهذا الهدف قمنا بتقييم نمط تفعيل c-fos الدماغي الذي نتج عن الطعام المستساغ لأن الأدلة المتزايدة تدعم استخدام استراتيجية رسم خرائط الدماغ هذه في القوارض (Knapska et al.، . آغو وآخرون ، . Jiménez-Sánchez وآخرون ، ). للسيطرة على تأثير الجدة التحفيزية ، المعروف بتفعيل تعبير c-fos في الدماغ (Jenkins et al.، . Struthers وآخرون ، . كنابسكا وآخرون ، . رينالدي وآخرون ، ) ، استخدمنا التعرض إلى كائن غير صالح للأكل رواية (OBJ).

النتائج التي تم الحصول عليها توفر دعما قويا للفرضية التي تم اختبارها. وهكذا ، كان تعبير N -c c-fos الذي روج له MC أكبر فقط من تعبير OBJ ؛ علاوة على ذلك في هذه الفئران ، ولكن ليس في إعلان بالمال وبالشهرة أيضا الفئران المغذية ، استنزاف NE MFC قلل بشكل انتقائي من تعبير c-fos الذي استنبطه MC في NAc Shell ، مشيرًا إلى شرط نقل mpFC NE سليماً. هذه النتائج موازية للنتائج التي تم الحصول عليها مع التحليل الجزئي ودعم العلاقة السببية بين الاثنين بسبب وجود أدلة قوية لدور رئيسي لتحفيز مستقبلات DA في التعبير c-fos المخطط (Badiani et al.، . باروت وآخرون ، . كار وآخرون ، . بيرتران غونزاليس وآخرون ، . كوليلي وآخرون ، . آغو وآخرون ، ). على النقيض من ذلك ، لوحظت زيادة أكبر في تعبير c-fos في الفئران OBJ- مقابل MC- في DMS من الفئران مستنقع شام. إن التنشيط القوي الذي استنبطه الجسم الجديد غير القابل للاستعمال في DMS متماسك مع النتائج السابقة في الفئران والجرذان (Struthers et al.، . رينالدي وآخرون ، ) والدور الرئيسي لنظام DMS الذي يعمل على استكشاف الأجسام الجديدة (Durieux et al. ، ). أدت التغذية المقيدة إلى تقليل تعبير c-fos الناجم عن OBJ في DMS ونضوب MpFC NE لإلغاء تأثير التقييد الغذائي ، مما يشير إلى وجود سيطرة مثبطة على NE القشرية الأمامية على تحريض التعبير c-fos في DMS للفئران FR. علاوةً على ذلك ، على الرغم من أن تجربة MC الأولى استقطبت تعبيرًا c-fos أكبر من تعبير OBJ في فئران NAc Core من فئران FR ، فقد استنزف mpFC-NE هذا الاختلاف عن طريق زيادة تعبير c-fos في الفئران المكشوفة OBJ بدلاً من تقليل تعبير c-fos في الفئران MC- تعرض. تدعم هذه النتائج معًا فرضية أنه في فئران FR يزيد انتقال NE العضلي القشري الأمامي من تعبير c-fos المعزز باستكشاف MC في NAc Shell ويمنع تعبير c-fos الناجم عن استكشاف كائن جديد غير صالح للأكل في كل من DMS و NAc كور.

من ناحية أخرى ، أظهر كلا الفئران FF و FR زيادة أكبر من تعبير c-fos في الـ CeA عند تعرضها إلى MC من عند التعرض لـ OBJ ، وفي كلا المجموعتين كانت الاستجابة لا تزال واضحة بعد استنفاد MpFC NE. وتتماشى النتيجة الأخيرة مع وجهة النظر القائلة بأن استقراء تعبير c-fos في الـ CeA بواسطة أذواق جديدة مستساغة يتم بوساطة معلومات واردة من الذبابة من نوى parabrachial of pons (Koh et al.، . كنابسكا وآخرون ، ). على الرغم من أن تفعيل الـ CeA بواسطة الأذواق الجديدة قد تم اقتراحه للتوسط في رهاب الطعام Neophobia: استجابة مجزية ، تم تحدي هذا التفسير بنتائج دراسات الآفة (Reilly و Bornovalova ، ) وبالملاحظة أن تحفيز مستقبلات سي أي أفيونيد يعزز البراعة التحفيزية للمحفزات المختلفة بما في ذلك الطعام المستساغ (ماهلر وبيريدج ، ). علاوة على ذلك ، هناك أدلة ثابتة على دور الـ CeA في تكييف بافلوفان المشبع ، وعلى وجه الخصوص ، في وضع التكييف (Knapska et al.، . رزيوف وآخرون ، ). لذلك ، يمكن أن يساهم تنشيط الـ CEA في وجود MPP المستحث بـ MC-MC مستقل في فئران FF (Ventura et al.، ).

فقط FR Mice تطوير التفضيل الشرطي لسياق المقترن مع Novel Palatable Food عند Associated أخرى مع كائن رواية Inedible

في الفئران FF لم يكن هناك اختلاف في NAc c-fos تعبير من MC أو OBJ. التفسير الأكثر تحفظًا في هذه النتيجة هو أن المثيرتين كانا بارزين بنفس القدر ربما بسبب حداثيهما. في الواقع ، الأجسام الجديدة هي حافز قوي للقوارض (Reichel و Bevins ، ). هذا التفسير يمكن أن يفسر أيضًا لماذا يطور كل من فئران FF و FR تفضيلًا مشروطًا للسياق المقترن بالميكروبات عندما يكون الآخر مرتبطًا بعلف المختبر المعتاد ، على الرغم من أنه فقط في فئران الـ FR يتم منع هذا التكييف من خلال استنفاذ mpFC NE (Ventura et al.، ). وبعبارة أخرى ، يمكن أن تعتمد البصيرة التحفيزية لمولودية على الجدة في FF ولكن ليس في الفئران FR. لاختبار هذه الفرضية ، قمنا بتدريب فئران FF و FR في جهاز يتناقض مع حجرة مرتبطة بالطعام المستساغ الجديد مع جهاز مرتبط بأشياء جديدة. لقد افترضنا أنه إذا كانت البدعة تحفز التفضيل المشروط للسياق المقترن بالميكروبات في فئران FF ، فلا ينبغي أن يكون أي تفضيل ملحوظًا عندما يرتبط حافز رواية مختلف بالمقصورة الأخرى.

النتائج التي تم الحصول عليها تدعم بقوة هذه الفرضية. في الواقع ، لم تطور فئران FF التفضيل المشروط للحجرة المصاحبة لـ MC عندما كان الآخر مرتبطًا بجدة الكائن بالرغم من ذلك ، كما ذكر سابقًا (Ventura et al.، ) ، أظهروا تفضيلًا مشروطًا لمقصورة MC-paired عندما كان الآخر مرتبطًا بطعم معروف. على النقيض من ذلك ، فضلت FR الفئران المقصورة المرتبطة MC في كل من الإعدادات التجريبية التي تدعم استنتاج أن البصيرة التحفيزية من المحفزات MC و MC لهذه الفئران لا علاقة لها بالجدة. هذا الاستنتاج يدعم دور CA في CPP التي يسببها MC في FF ولكن ليس في الفئران FR. لذلك ، تتلاقى النتائج السلوكية و c-fos للتجارب الحالية للإشارة إلى أن دوائر الدماغ المختلفة تعمل على تحفيز البراعة التحفيزية للطعام المستساغ الجديد في ظروف التغذية.

وأخيرا ، فإن الملاحظة التي تنافس OBJ مع MC لوضع تكييف في FF ولكن ليس في الفئران FR تشير إلى أن البصيرة التحفيزية للأغذية مستساغ رواية أعلى في المجموعة الأخيرة. في الواقع ، ذكرت دراسة سابقة أن الأجسام الجديدة تتنافس مع انخفاض لكن ليس مع جرعات عالية من الكوكايين لتكييف المكان (Reichel و Bevins ، ). علاوة على ذلك ، لأن التجربة الأولى لل MC تطالب بزيادة أكبر في NE القشرية الأمامية في FR ثم في FF الفئران (Ventura et al.، تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن مدى إطلاق NE في القشرة الأمامية من قبل حافز محفز يعتمد على قوة براعتها التحفيزية (Puglisi-Allegra و Ventura ، ).

الاستنتاج العام والتداعيات

تدعم نتائج الدراسة الحالية الاستنتاج العام بأن دارة دماغية محددة تشمل شل NAc من خلال مستويات عالية من NE في mpFC تتعامل مع الأدوية المسببة للإدمان ، والإجهاد ، والطعام المستساغ في الفئران المقيدة بالأغذية. وهكذا ، كما تمت مناقشته ، فإن حصار مستقبلات alpha1 فقط ، حساس لتركيزات عالية من القشرة الأمامية في القشرة الأمامية (Ramos و Arnsten). ) ، يمنع الإجهاد (Nicniocaill و Gratton ، ) والامفيتامينات التي يسببها mesoaccumbens DA release (Darracq et al.، ). على ما يبدو ، فقط في الفئران FR ، تتميز استجابة MCP كبيرة جداً NE NE أكثر من FF الفئران (Ventura et al.، ) ، يعزز الطعام المستساغ إطلاق DA وتعبير c-fos في NAc Shell ، ويتم منع هذا التأثير من خلال استنفاد MpFC NE المحدود.

إن اكتشاف أن طعامًا مستساغًا في فئران فرنسا يشترك في دارة دماغية تتعاطى بواسطة عقاقير تسبب الإدمان وأن الإجهاد ليس مفاجئًا. وبالفعل ، تظهر الفئران والجرذان المقيدة للغذاء أنماطًا ظاهرية وسلوكية تشبه الإدمان في المختبر (Cabib et al.، . كار، . Campus et al.، وتشير البيانات البشرية إلى أن تناول الطعام المقيَّد يرتبط بفقد السيطرة والربح وزيادات في الوزن ، في حين أن اتباع نظام غذائي شديد هو عامل خطر لحدوث أمراض الشرايين وتعاطي المخدرات (كار ، ). ولذلك ، فإن نتائج الدراسة الحالية تدعم الفرضية القائلة بأن ارتفاع تركيز القشرة الأمامية للجبهة NE يمكن أن يكون مسؤولا عن الدافع المختل وظيفيا من خلال إشراك دائرة دماغية محددة.

تم اقتراح المعالجة غير الفعالة للمنبهات البارزة ذات الدوافع كطريقة ظاهرية عابرة للتشخيص من اضطرابات مختلفة جدًا (Robinson and Berridge ، . سينها وجاستريبوف ، . وينتون براون وآخرون ، . نوسلوك وسبائك ، ) ، بما في ذلك الفصام (Kapur et al.، . Velligan وآخرون ، . Reckless آخرون ، ). لقد كانت مشاركة انتقال NE في علم الأمراض النفسية معروفة منذ فترة طويلة ودعمت تطوير العلاجات الدوائية التي تستهدف المستقبلات الأدرينالية (Ramos و Arnsten ، . Borodovitsyna وآخرون ، . Maletic et al.، ). الهدف الرئيسي لهذه التدخلات هو الأداء المعرفي (Arnsten ، ) ، على الرغم من وجود أدلة أيضًا على أن التلاعب في NE يمكن أن يؤثر على الأعراض الإيجابية المرتبطة بانفصام الشخصية (Borodovitsyna et al. ، . Maletic et al.، ). إلى هذه الأهداف ، تضيف النتائج الحالية دافعًا مختللاً من خلال دعم مشاركة انتقال NE في القشرة الأمامية في هذا النمط الظاهري عبر التشخيص (Robinson and Berridge ، . كابور وآخرون ، . سينها وجاستريبوف ، . وينتون براون وآخرون ، . نوسلوك وسبائك ، ).

الكاتب الاشتراكات

خططت SC و ECL و SP-A للتجارب والبيانات المعالجة ؛ عملت SC و ECL و SP-A و RV على المخطوطة ؛ أجرت ECL و RV تجارب ؛ كتب SC المخطوط.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل. أعلن المراجع LP ومحرر التعامل معهما الانتماء المشترك.

الحواشي

 

التمويل. تم تمويل هذا البحث من قبل المشاريع البحثية لجامعة سابينزا في روما منحة. ATENEO AA 2016.

 

مراجع حسابات

  • Abramoff MD، Magelhaes PJ، Ram SJ (2004). معالجة الصور مع ImageJ. Biophotonics كثافة العمليات. 11 و 36 – 42.
  • Ag Y.، Hasebe S.، Nishiyama S.، Oka S.، Onaka Y.، Hashimoto H.، et al. . (2015). اختبار المواجهة الأنثوية: طريقة جديدة لتقييم سلوك البحث عن المكافأة أو التحفيز في الفئران. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Arnsten AFT (2015). التوتر يضعف شبكات قبل الجبهية: الإهانات الجزيئية إلى الإدراك العالي. نات. Neurosci. 18 و 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Badiani A.، Oates MM، Day HE، Watson SJ، Akil H.، Robinson TE (1998). السلوكيات التي يسببها الأمفيتامين ، وإطلاق الدوبامين ، وتعبير c-fos mRNA: التعديل بواسطة الجدة البيئية. J. نيوروسكي. 18 و 10579 – 10593. [مجلات]
  • Baldo BA، Pratt WE، Will MJ، Hanlon EC، Bakshi VP، Cador M. (2013). مبادئ الدافع كشفت عن وظائف متنوعة من ركائز neuropharmacological و neuroanatomical الكامنة وراء سلوك التغذية. Neurosci. Biobehav. Rev. 37 ، 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Barrot M.، Marinelli M.، Abrous DN، Rougé-Pont F.، Le Moal M.، Piazza PV (2000). إن الاستجابة المفرطة للدوبامين في قشرة النواة المتكئة تعتمد على الهرمونات. يورو. J. نيوروسكي. 12 و 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Bassareo V.، Di Chiara G. (1999). تعديل التفعيل الناجم عن التغذية لانبعاث الدوبامين بالميسوليم عن طريق المحفزات الشهية وعلاقتها بالحالة التحفيزية. يورو. J. نيوروسكي. 11 و 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Bechara A.، van der Kooy D. (1992). يتوسط ركيزة دماغية واحدة في الدماغ الآثار التحفيزية لكل من المواد الأفيونية والغذاء في الفئران غير المولدة للفئران ولكن ليس في الجرذان المحرومة. Behav. Neurosci. 106 و 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Berridge KC، Kringelbach ML (2015). نظم المتعة في الدماغ. Neuron 86، 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Bertran-Gonzalez J.، Bosch C.، Maroteaux M.، Matamales M.، Hervé D.، Valjent E.، et al. . (2008). أنماط معارضة لتنشيط الإشارات في الدوبامين D1 و D2 معربا عن الخلايا العصبية المخطط لها استجابة للكوكايين والهالوبيريدول. J. نيوروسكي. 28 و 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Bimpisidis Z.، De Luca MA، Pisanu A.، Di Chiara G. (2013). آفة من المحطات الدوبامين فص الجبلي وسطي تلغي المتكئفين قذيفة الدوبامين الاستجابة لمحفزات الذوق. يورو. J. نيوروسكي. 37 و 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Boekhoudt L.، Roelofs TJM، de Jong JW، de Leeuw AE، Luijendijk MCM، Wolterink-Donselaar IG، et al. . (2017). هل تنشيط الخلايا العصبية الدوبامين الدماغية تعزيز أو خفض التغذية؟ كثافة العمليات. ج. 41 و 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Borodovitsyna O.، Flamini M.، Chandler D. (2017). تعديل نورادريني من الإدراك في الصحة والمرض. العصبية بلاست. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cabib S.، Orsini C.، Le Moal M.، Piazza PV (2000). إلغاء وعكس الفروق في الإجهاد في الاستجابات السلوكية لتعاطي المخدرات بعد تجربة قصيرة. العلوم 289 و 463 – 465. 10.1126 / science.289.5478.463 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cabib S.، Puglisi-Allegra S. (2012). mesoaccumbens الدوبامين في التعامل مع الإجهاد. Neurosci. Biobehav. Rev. 36 ، 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Campus P.، Canterini S.، Orsini C.، Fiorenza MT، Puglisi-Allegra S.، Cabib S. (2017). خفض الإجهاد الناتج عن الإجهاد D2 مستقبلات الدوبامين يمنع الاحتفاظ بإستراتيجية التكيف التكيفي المكتسبة حديثًا. أمامي. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Carr KD (2011). ندرة الغذاء ، وتكرار العمليات العصبية ، والإمكانيات المسببة للأمراض من اتباع نظام غذائي في بيئة غير طبيعية: الأكل بنهم وتعاطي المخدرات. الفيزيولوجيا. Behav. 104 و 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Carr KD، Tsimberg Y.، Berman Y.، Yamamoto N. (2003). دليل على زيادة تشوير مستقبلات الدوبامين في الجرذان المقيدة بالغذاء. Neuroscience 119، 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Colelli V.، Campus P.، Conversi D.، Orsini C.، Cabib S. (2014). إما الحصين الظهراني أو المخطط الظهاري الوحدي يشارك بشكل انتقائي في توحيد الجمود الناجم عن السباحة القسري اعتمادًا على الخلفية الوراثية. Neurobiol. تعلم. م. 111 و 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Colelli V.، Fiorenza MT، Conversi D.، Orsini C.، Cabib S. (2010). نسبة سلالة محددة من اثنين من الأشكال الإسوية من مستقبلات الدوبامين D2 في المخطط الفقري: المرتبطة الظواهر العصبية والسلوكية. الجينات الدماغ Behav. 9 و 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Conversi D.، Bonito-Oliva A.، Orsini C.، Cabib S. (2006). التعود على القفص اختبار يؤثر على الحركة التي يسببها الأمفيتامين والتعبير Fos ويزيد FosB / ∆FosB مثل immunoreactivity في الفئران. Neuroscience 141، 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Conversi D.، Orsini C.، Cabib S. (2004). أنماط مميزة لتعبير Fos الناجم عن الأمفيتامين النظامي في المركب المخطط من C57BL / 6JICo و DBA / 2JICo سلالات فئران من الفئران. الدماغ الدقة. 1025 و 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Darracq L.، Blanc G.، Glowinski J.، Tassin JP (1998). أهمية اقتران النورأدرينالين-الدوبامين في التأثيرات الحركية لل D-amphetamine. J. نيوروسكي. 18 و 2729 – 2739. [مجلات]
  • Deutch AY، Clark WA، Roth RH (1990). يستنزف نضوب الدوبامين قبل الجبهي استجابة الخلايا العصبية الدوبامين المتوسطة للضغط. الدماغ الدقة. 521 و 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Di Chiara G.، Bassareo V. (2007). نظام المكافأة والإدمان: ما يفعله الدوبامين ولا يفعل. داء. أوبان. Pharmacol. 7 و 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Doherty MD ، Gratton A. (1996). متلازمة D1 القشرية الأمامية الفوسفمية الوسطية لاستجابة الدوبامين المتوازنة مع الإجهاد: دراسة كهروكيميائية في الفئران التي تتصرف بحرية. الدماغ الدقة. 715 و 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Durieux PF، Schiffmann SN، de Kerchove d'Exaerde A. (2012). التنظيم التفاضلي للتحكم في المحركات والاستجابة للأدوية الدوبامينية بواسطة D1R و D2R العصبونات في مناطق فرعية ظاهرية متميزة. EMBO J. 31، 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Faure A.، Reynolds SM، Richard JM، Berridge KC (2008). الدوبامين Mesolimbic في الرغبة والرهبة: تمكين الدوافع لتكون الناتجة عن اضطرابات الغلوتامات المحلية في المتكئة نواة. J. نيوروسكي. 28 و 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Fields HL، Margolis EB (2015). فهم مكافأة الأفيونية. اتجاهات neurosci. 38 و 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Fiore VG، Mannella F.، Mirolli M.، Latagliata EC، Valzania A.، Cabib S.، et al. . (2015). الكاتيكولامينات Corticolimbic في الإجهاد: نموذج الحسابي لتقييم القدرة على التحكم. بنية الدماغ. وظي. 220 و 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Franklin KBJ، Paxinos G. (2001). الدماغ الفأر في الإحداثيات التجسيمي. San Diego، CA: Academic Press.
  • Jenkins TA، Amin E.، Pearce JM، Brown MW، Aggleton JP (2004). الترتيبات المكانية الجديدة من المحفزات البصرية المألوفة تعزز النشاط في تشكيل الحصين الجرذان ولكن ليس في قشور parahippocampal: دراسة تعبير c-fos. Neuroscience 124، 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Jiménez-Sánchez L.، Castañé A.، Pérez-Caballero L.، Grifoll-Escoda M.، Löpez-Gil X.، Campa L.، et al. . (2016). تنشيط مستقبلات AMPA يتوسط العمل المضاد للاكتئاب من التحفيز العميق للدماغ من القشرة الفص الجبهي infralimbic. Cereb. Cortex 26 و 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Kapur S.، Mizrahi R.، Li M. (2005). من الدوبامين إلى البروز إلى الذهان - الربط بين علم الأحياء والصيدلة وعلم الظواهر الذهان. Schizophr. احتياط 79 و 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Knapska E.، Radwanska K.، Werka T.، Kaczmarek L. (2007). التعقيد الداخلي الوظيفي للاللوزة: التركيز على رسم خرائط نشاط الجينات بعد التدريب السلوكي والمخدرات. الفيزيولوجيا. Rev. 87 ، 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Koh MT، Wilkins EE، Bernstein IL (2003). المذاق الروحي يرفع التعبير c-fos في اللوزة الوسطى والقشرة المعزولة: تأثير على تعلم النفور من الطعم. Behav. Neurosci. 117 و 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Mahler SV، Berridge KC (2012). ماذا ومتى "نريد"؟ التركيز القائم على اللوزة من الحوافز على السكر والجنس. علم الادوية النفسية 221 ، 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Maletic V.، Eramo A.، Gwin K.، Offord SJ، Duffy RA (2017). دور norepinephrine ومستقبلاته ألفا الأدرينالية في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج الاضطراب الاكتئابي والشيزوفرينيا: مراجعة منهجية. أمامي. الطب النفسي 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nader K.، Bechara A.، van der Kooy D. (1997). القيود العصبية الحيوية على النماذج السلوكية للدوافع. أنو. القس Psychol. 48 و 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nicniocaill B.، Gratton A. (2007). متلازمة مستقبلات الأدرينات القشرية الأمامية الفأريّة α1 من النواة المتكئة استجابة الدوبامين للتوتر في الجرذان الطويلة إيفانز. علم الادوية النفسية 191 ، 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nicola SM (2016). إعادة تقييم الرغبة وتروق في دراسة تأثير mesolimbic على تناول الطعام. صباحا. ج. Physiol. Regul. Integr. شركات. الفيزيولوجيا. 311 و R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nusslock R.، Alloy LB (2017). معالجة المكافأة والأعراض المرتبطة بالمزاج: منظور RDoC وعلم الأعصاب الانتقالي. J. يؤثر. Disord. 216 و 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Paolone G.، Conversi D.، Caprioli D.، Bianco PD، Nencini P.، Cabib S.، et al. . (2007). التأثير التعددي للسياق البيئي وتاريخ الأدوية على النشاط الحركي الناجم عن الهيروين وتعبير بروتين Fos في دماغ الفئران. Neuropsychopharmacology 32، 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Pascucci T.، Ventura R.، Latagliata EC، Cabib S.، Puglisi-Allegra S. (2007). تحدد القشرة الأمامية الجبهية الإنسية استجابة الدوبامين المتكئة للإجهاد من خلال التأثيرات المضادة للإفراز والنيدربينفرين والدوبامين. Cereb. Cortex 17 و 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Puglisi-Allegra S.، Ventura R. (2012). يعالج نظام الكاتيكولامين قبل الجبهي / التحليلي درجة عالية من التحفيز. أمامي. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Pujara MS، Philippi CL، Motzkin JC، Baskaya MK، Koenigs M. (2016). ويرتبط ضرر قشرة الفرج الجبهي البطني الباطن مع انخفاض حجم المخطط البطني والاستجابة للمكافأة. J. نيوروسكي. 36 و 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Quiroz C.، Orrú M.، Rea W.، Ciudad-Roberts A.، Yepes G.، Britt JP، et al. . (2016). السيطرة المحلية لمستويات الدوبامين خارج الخلية في النواة الأنسية المتكئة عن طريق إسقاط glutamatergic من القشرة اللعابية. J. نيوروسكي. 36 و 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ramos BP، Arnsten AF (2007). الصيدلة الأدرينالية والإدراك: التركيز على القشرة الفص الجبهي. Pharmacol. ذر. 113 و 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Reckless GE، Andreassen OA، Server A.، Østefjells T.، Jensen J. (2015). ترتبط الأعراض السلبية في مرض انفصام الشخصية بالارتباط الشرجي القشرية الشاذ في مهمة صنع القرار الإدراكي المكافئة. Neuroimage كلين. 8 و 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Reichel CM، Bevins RA (2008). التنافس بين الآثار المكافئة مشروطة من الكوكايين والجدة. Behav. Neurosci. 122 و 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Reichel CM، Bevins RA (2010). التنافس بين المكافأة والمكافأة المكافئة للكوكايين حساس لجرعة الدواء والفترة الزمنية للاحتفاظ. Behav. Neurosci. 124 و 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Reilly S.، Bornovalova MA (2005). نفور الذوق المشروط وآفات اللوزة في الفئران: مراجعة نقدية. Neurosci. Biobehav. Rev. 29 ، 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Rezayof A.، Golhasani-Keshtan F.، Haeri-Rohani A.، Zarrindast MR (2007). تفضيل المكان المسبب للمورفين: تورط مستقبلات اللوزة النمضية المركزية. الدماغ الدقة. 1133 و 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Richard JM، Berridge KC (2013). القشرة المخية قبل الجبهية ينظم الرغبة والرهبة المتولدة عن طريق النواة المتكئة بتأثير الغلوتامات. بيول. Psychiatry 73، 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Richard JM، Plawecki AM، Berridge KC (2013). النواة المتكئة: تثبيط GABAergic يولد الأكل والخوف الشديد الذي يقاوم الارتداد البيئي ولا يحتاج إلى الدوبامين المحلي. يورو. J. نيوروسكي. 37 و 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Rinaldi A.، Romeo S.، Agustín-Pavón C.، Oliverio A.، Mele A. (2010). أنماط متميزة من المناعة immosoreactivity فوس في striatum و hippocampus الناجمة عن أنواع مختلفة من الجدة في الفئران. Neurobiol. تعلم. م. 94 و 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Robinson TE، Berridge KC (2001). التحفيز التحفيزي والإدمان. الإدمان 96 و 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Sinha R.، Jastreboff AM (2013). الإجهاد كعامل خطر مشترك للسمنة والإدمان. بيول. Psychiatry 73، 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Struthers WM، DuPriest A.، Runyan J. (2005). يقلل التعويد من تعبير FOS المستحدث بالجدة في المخطط والقشرة الحزامية. إكسب. الدماغ الدقة. 167 و 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Velligan DI، Kern RS، Gold JM (2006). إعادة التأهيل المعرفي لمرض انفصام الشخصية والدور المفترض للدافع والمتوقع. Schizophr. الثور. 32 و 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ventura R.، Alcaro A.، Puglisi-Allegra S. (2005). الافراج قبل الافراج عن القشرية norepinephrine القشرية أمر بالغ الأهمية للمكافأة التي يسببها المورفين ، والإعادة إطلاق الدوبامين في المتكئة نواة. Cereb. Cortex 15 و 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ventura R.، Cabib S.، Alcaro A.، Orsini C.، Puglisi-Allegra S. (2003). النورإineينفرين في قشرة الفص الجبهي أمر حاسم للمكافأة التي يسببها الأمفيتامين و mesoaccumbens إطلاق الدوبامين. J. نيوروسكي. 23 و 1879 – 1885. [مجلات]
  • Ventura R.، Latagliata EC، Morrone C.، La Mela I.، Puglisi-Allegra S. (2008). يحدد Preoreal norepinephrine إسناد البصيرة التحفيزية "العالية". PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ventura R.، Morrone C.، Puglisi-Allegra S. (2007). يحدد نظام الكاتيكولاميني قبل الجبهي / التراكمية إحالة البصيرة التحفيزية إلى المنبهات المتعلقة بالمكافأة والنفور. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 104 و 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ventura R.، Puglisi-Allegra S. (2005). البيئة تجعل إفراز الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين في النواة المتكئة يعتمد بشكل كامل على النبضات. Synapse 58 و 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Winton-Brown TT، Fusar-Poli P.، Ungless MA، Howes OD (2014). أساس الدوباميني من dysregulation البراعة في الذهان. اتجاهات neurosci. 37 و 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [مجلات] [الصليب المرجع]