بيول الطب النفسي. مخطوطة المؤلف متاحة في PMC 2014 Jan 8.
بيول الطب النفسي. 2013 May 1؛ 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
نشرت على الانترنت 2013 يان 8. دوى: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على بيول الطب النفسي
انظر التعليق "النماذج الحيوانية تقود الطريق لمزيد من فهم الإدمان على الأغذية بالإضافة إلى تقديم أدلة على أن الأدوية المستخدمة بنجاح في الإدمان يمكن أن تكون ناجحة في علاج الإفراط في الأكل"في بيول الطب النفسي، المجلد 10 في الصفحة e11.
ملخص
خلفيّة
هناك اهتمام كبير باستكشاف ما إذا كانت التغذية المدفوعة بالثوابت قادرة على إنتاج لدغة شبيهة بالعقاقير في الدماغ. إن نظام حمض جاما-أمينوبوتيريك (GABA) في قشرة النواة المتكئة (Acb) ، التي تعدل أنظمة التغذية تحت المهاد ، هو في وضع جيد لسيطرة "الاستيلاء" على التثبيط الرئيسي للتغذية. ومع ذلك ، فمن غير المعروف ما إذا كانت عمليات التغذية العصبية التي يسببها التغذية تحدث في هذا النظام.
طرق
تعرضت مجموعات منفصلة من الجرذان اللذان تم الحفاظ عليهما للإضراب إلى نوبات يومية من المدخول المحلى للدهون أو الإجهاد المفترس أو حقن الصدفة داخل الحوض إما من الأمفيتامين د (2 أو 10 μg) أو منحنى الأفيون D- (Ala2 ، N-MePhe4، Gly-ol] -enkephalin (DAMGO، 2.5 μg) ، ثم تحدى مع ضخ غلاف Intra-Acb من GABAA ناهض ، muscimol (10 نانوغرام).
النتائج
التعرض لتغذية الدهون المحسنة القوية التي يسببها muscimol بتغذية. كان التثقيف حاضرا بعد أسبوع من توقف نظام التغذية المستساغ ولكن كان قد خفت من قبل أسابيع 1. لم تظهر الجرذان المعرضة للدهون المحسنة استجابة تغذية معدلة للحرمان من الطعام. كما قام حقن DAMGO (2 μg) بتكثيف السوائل الوعائية الداخلية إلى تحسس التغذية التي يتم إجراؤها من قبل Accimol. ومع ذلك ، لم تتسبب أي من عمليات إعادة حقن الأمفيتامين (2.5 أو 2 intg) أو التداخل المتقطع لمحفز مكره (الإجهاد المفترس) في الحساسية داخل العضلات.
استنتاجات
تغذية مستساغ يولد فرط الحساسية من الاستجابات GABA قذيفة Acb. قد ينطوي هذا التأثير على إطلاق الإطعام الناتج عن الببتيدات الأفيونية. الاستثارة المتفاقمة ، والتجارب المريرة ، أو زيادة انتقال الكاتيكولامين وحدها غير كافية لإنتاج التأثير ، كما أن محرك التغذية الذي يسببه الجوع غير كافٍ لإظهار التأثير.. تكشف هذه النتائج نوعًا جديدًا من التأكل العصبي المستحث بالأطعمة داخل Acb ؛ وتناقش الآثار المحتملة لفهم آثار التبادل بين مكافأة الطعام ومكافأة الدواء.
من المفترض أن أحد العوامل الرئيسية التي تسهم في "البدانة" الحالية هي انتشار الأطعمة الرخيصة ، المستساغة للغاية ، والمكثفة للطاقة التي تدفع سلوك التغذية غير الدموي من خلال خصائصها المجزية للغاية (1-3). لأن هذه الأطعمة تشترك في نفس المسارات المركزية المتضمنة في الإدمان (4-6) ، كان هناك اهتمام كبير في تحديد ما إذا كان تناولها يولد تغييرات neuroplastic مماثلة لتلك التي تنتجها المخدرات من سوء المعاملة. الأنظمة التي تتلقى أكبر قدر من الاهتمام في هذا الصدد هي أنظمة الدوبامين والأفيون في النواة المتكئة (Acb). أظهرت العديد من المجموعات أن التعرض المتكرر للتغذية المستساغة ، خاصةً الأطعمة الغنية بالسكريات أو الدهون ، يغير بقوة ديناميات الناقل العصبي ، حساسية المستقبل ، والتعبير الجيني في هذه الأنظمة وينتج أنماط تغذية تشبه الشرايين وتغيرات سلوكية أخرى تذكر بعمليات تشبه الإدمان. (7-13).
وهناك لاعب رئيسي آخر في السيطرة العصبية على السلوكيات التطفلية هو نظام حمض جاما-أمينوبتيريك (GABA) المصمم بواسطة acb-localized. تثبيط حاد من الخلايا العصبية قذيفة Acb مع ناهضات GABA يثير استجابة تغذية ضخمة في الفئران مشبعة. هذا التأثير يصنف من بين أكثر المتلازمات دراماتيكية من فرط التشنج الناجم عن المخدرات الذي تم الحصول عليه من أي مكان في المخن (14-19). ويستمد فرط التشنج هذا ، جزئياً ، من توظيف أنظمة الميفاتال التي ترتكز على الببتيد والتي تشارك في تنظيم توازن الطاقة (20-22). علاوة على ذلك ، فإن غلاف Acb الأمامي هو موقع telencephalic الوحيد المعروف بتدعيم تسهيل GABA الذي يسببه تفاعل الطعم اللذيذ (23). ولذلك تم اقتراح هيكل Acb shell بمثابة عقدة أساسية في شبكة مقدمة الدماغ التي تقوم بتنظيم أنظمة توازن الطاقة في اتجاه مجرى النهر بما يتماشى مع حالات الطوارئ العاطفية / التحفيزية (24-26). لذلك يمكن أن تمثل عقدة الشبكة مع هذه الخصائص موقعًا حيويًا للمرونة العصبية المستجيبة للتغذية. ولكن من المدهش أن نظام GABA لقشرة Acb لم يتم دراسته في هذا الصدد.
كان هدفنا في هذه الدراسة هو تقييم ما إذا كانت الخبرة المتكررة مع التغذية التي لا تعتمد على المكافأة أو غير المزدحمة تولد عمليات تجديد عصبي في أنظمة GABA لقشرة Acb. اكتشفنا أن نظامًا متواضعًا من تناول الدهون المحلاة المتقطعة يحث بقوة ردود الأكل التي أثارها التحفيز المباشر لـ GABAA المستقبلات في قذيفة Acb. قمنا بالتحقق من الآليات السلوكية والصيدلانية الكامنة وراء هذا التأثير ، مع التركيز على إمكانية إشراك آليات opiatergic و dopaminergic.
أساليب ومواد
المواد
تم إيواء ذكور الجرذان Sprague-Dawley (مختبرات هارلان ، ماديسون ، ويسكونسن) التي تزن 300 إلى 325 g عند الوصول في أزواج في أقفاص واضحة مع إمكانية الوصول إلى الغذاء والماء (باستثناء تجارب معينة كما هو موضح لاحقًا) في ضوء ودرجة حرارة الحظيرة تسيطر عليها. تم الاحتفاظ بها تحت دورة ضوء / الظلام 12-h (أضواء على 7: 00 AM). جميع المرافق والإجراءات كانت وفقا للمبادئ التوجيهية المتعلقة باستخدام الحيوانات والرعاية من معاهد الصحة الوطنية الأمريكية ، وتمت مراقبتها والموافقة عليها من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي في جامعة ويسكونسن.
الجراحة وتحديد الموقع
تم زرع قنية دليل الفولاذ المقاوم للصدأ الثنائية تهدف إلى قذيفة Acb (23-gauge) وفقا للإجراءات القياسية التجسيمي [لمزيد من التفاصيل ، انظر بالدو وكيلي (27)]. كانت إحداثيات موقع التسريب (بالميليمترات من bregma) + 3.2 (anteroposterior) ؛ + 1.0 (lateromedial) ؛ −5.2 من سطح الجمجمة (dorsoventral). وضعت الأنماط السلكية في القنيات لمنع انسداد الفئران واستعادتها لمدة تصل إلى 7 أيام قبل الاختبار. في نهاية كل تجربة ، تم تحديد مواضع cannulae من خلال عرض أقسام الدماغ الملطخة ب Nissl تحت المجهر الضوئي (لمزيد من التفاصيل ، انظر الملحق 1). تم إسقاط الجرذان التي تحتوي على مواضع غير صحيحة للقنبية من التحليل الإحصائي ؛ تمثل أحجام المجموعة الواردة في هذا القسم أحجام المجموعة النهائية بعد حذف الموضوعات ذات المواضع غير الصحيحة.
الأدوية و Microinfusions
تم تخفيض حاقن الفولاذ المقاوم للصدأ (مقياس 30) لتمديد 2.5 مم الماضي غيض من cannulae دليل. تم إجراء حقن الضغط الثنائي باستخدام مضخة microdrive. تم غرس المخدرات بمعدل 32 ميكرولتر في الدقيقة الواحدة. كان إجمالي مدة التسريب 93 ثانية ، مما أدى إلى حجم ضخ كامل من .5 μL لكل جانب. بعد الحقن ، تركت عن طريق الحقن في مكان ل 1 دقيقة للسماح لنشر الحقن قبل استبدال الأنماط. تم إذابة كل من Muscimol و D- [AlXXIUMX و N-MePhe2 و Gly-ol] -nkephalin (DAMGO) و d-amphetamine (AMPH) في محلول ملحي .4٪.
نظام تغذية مستساغ
تعرضت الجرذان لجلستين من 30-min (جلسة صباحية وجلسة بعد الظهر) يوميًا لليوم 5 المتتالي. وقد عُقدت هذه الجلسات في أقفاص اختبار زجاجي متطابق مع أقفاص المنازل ، باستثناء أرضيات الشبكة السلكية للسماح بالتقاط سهل لانسكاب المواد الغذائية. خلال الجلسة الصباحية (11: 00 – 11: 30 AM) ، تم تقديم جرذان إما للدهون المحلاة (مجموعة تجريبية ، n = 14) أو chow القياسي (مجموعة التحكم؛ n = 14) ويسمح بتناول الطعام بحرية. كانت الدسم المحلى عبارة عن حمية تجريبية للتكلاد (TD 99200) تتكون من تقصير مع سكروز 10٪ ، مع كثافة طاقة من 6.2 kcal / g (لمزيد من التفاصيل ، انظر الملحق 1). المياه كانت متاحة لكلا المجموعتين. ثم أُعيدوا إلى أقفاصهم المنزلية ، مع توفر الغذاء والماء بحرية. في جلسات بعد الظهر (3: 00 - 3: 30 PM) ، تم وضع الفئران مرة أخرى في أقفاص الاختبار ، ولكن تم إعطاء كلا المجموعتين معيارًا (ومياه). وهكذا ، واجهت الجرذان في المجموعة التجريبية كلاً من الطعام المستساغ ومعيار الطعام في بيئة الاختبار. وقد تم القيام بذلك للتأقلم مع المجموعة التجريبية لتلقي الطعام في أقفاص الاختبار ، لأنه تم استخدام تشاو في المرحلة الثانية من التجربة (انظر "تحدي الجرعة المنخفضة في Muscimol اختبار البيئة" ، أدناه). تم تسجيل المدخول في أقفاص الاختبار كل يوم. كان متاحا في جميع الأوقات في أقفاص المنزل.
نظام Exressure Exposure
محاكاة هذا التلاعب بجدول التغذية المستساغ في يوم 5 ، باستثناء الفئران في المجموعة التجريبية (n = 11) تلقى محفز مكره (إجهاد المفترس) ، بدلا من الطعام المستساغ ، في الجلسات الصباحية. تم وضع كل فأر يوميًا في قفص شبكي معدني للحماية (7 in × 8 in × 9 in) تم وضعه لـ 5 min داخل القفص المنزلي للنمر (حيوان مفترس طبيعي للفئران). سمحت الأقفاص الوقائية للحيوانات برؤية بعضهم البعض وسماعهم ورائحتهم ، لكنها حظرت الاتصال الجسدي. من المعروف أن هذا المستوى من التعرض يؤدي إلى رفع مستويات الكورتيكوستيرون البلازمي بشكل ملحوظ ، وتعزيز الإثارة واليقظة المتزايدة التي تستمر لمدة 10 دقائق على الأقل بعد انتهاء التعرض للنمل (28,29). فئران التحكمn = 10) تم وضعها في أقفاص واقية صغيرة متطابقة وانتقلت إلى رواية ، ولكن محايدة (أي ، لا القوارض) ، الغرفة. بعد 5-min النمس أو التعرض المحايدة ، تمت إزالة الفئران التجريبية والسيطرة من الأقفاص الصغيرة ووضعها على الفور في أقفاص الاختبار القياسية Plexiglas (انظر "نظام تغذية مستساغ" لمزيد من التفاصيل) في غرفة اختبار مختلفة عن غرفة النمس أو محايدة ، لجلسة 30-min (11: 00 – 11: 30 AM). وكانت الأغذية (طعام الجرذان القياسي) والمياه متاحة بحرية. تم إرجاع جميع الفئران إلى أقفاصهم المنزلية بعد هذه الجلسة. لمزيد من محاكاة جدول التغذية المستساغ ، تعرض جميع الجرذان بعد ذلك لجلسة ثانية 30-min يومية (3: 00 – 3: 30 PM) في نفس أقفاص الاختبار كأقفاصها الصباحية ، ولكن دون التعرض للنمل (أو المحايد) . مرة أخرى ، كان الطعام والماء متوفرين بحرية في جلسة بعد الظهر. تم إرجاع الفئران إلى أقفاصهم المنزلية عند الانتهاء من الاختبار.
تكرار نظام AMPH
محاكاة هذا التلاعب بجدول التغذية 5-day المستساغ ، باستثناء أن الجرذان في المجموعة التجريبية تلقتا يوميا ضخ الصوديوم الداخلي من AMPH ، بدلا من الطعام المستساغ ، لجلساتها الصباحية اليومية. دفعات داخل الأكسجين من AMPH (2 أو 10 μg ، n = 11 لكل جرعة) أو مالح (n تم إعطاء 20 على الفور قبل وضع الفئران في أقفاص الاختبار لجلساتها الصباحية (11: 00 – 11: 30 AM). كان سمك الجرذ والماء القياسي متاحًا مجانًا خلال هذه الفترة ، وتم تسجيل المدخول. تم رصد فرط النشاط الناجم عن AMPH بواسطة أعمى التجريبي للعلاج ، باستخدام إجراء مراقبة السلوك الزمني لأخذ العينات حيث تم تسجيل عدد مرات حدوث أربعة سلوكيات (عبور القفص ، وتربية ، واستنشاق الموجه ، والاستمالة) في 20-sec صناديق الوقت كل 5 دقيقة لكل فأر. تم إعادة استخدام الفئران من تجربة الإجهاد المفترسة لمجموعة 2-μg AMPH.
تلقت جميع الفئران تعريضًا يوميًا ثانيًا لأقفاص الاختبار (3: 00 – 3: 30 PM) مع الطعام القياسي وحالة الماء ولكن بدون دفعات مخدرات. تم إرجاع الفئران إلى أقفاصهم المنزلية عند الانتهاء من الاختبار.
تحدي Muscimol منخفض الجرعة في بيئة الاختبار
بعد أيام 5 من التعرض للدهون المحلاة ، الإجهاد المفترس ، أو تكرارات AMPH المتكررة ، تلقت الفئران تحديات ثنائية داخل Acb مع المالحة و muscimol (10 ng / .5 μL لكل جانب) في بيئة الاختبار. أعطيت Saline لجميع الفئران في اليوم السادس (أي يوم 1 بعد وقف العلاجات الخاصة بهم كل يوم 5 العلاج) ، و muscimol داخل Acb shell في اليوم السابع. في كل يوم من هذه الأيام ، استقبلت الفئران الخزانات داخل المقصورة مباشرة قبل وضعها في أقفاص الاختبار لجلساتها بعد الظهر (3: 00: 3: 30 PM). لم يتم إعطاء أي جلسات صباحية في هذه الأيام. كانت الأغذية (القياسية) والماء متاحة بحرية. تم قياس المدخول ، وتمت إعادة الفئران إلى أقفاصهم المنزلية عند الانتهاء من الاختبار. تم استخدام Chow لهذه المرحلة من التجربة لأن كل المجموعات كانت قد تلقت طعامًا من قبل في بيئة الاختبار ، مما أدى إلى إزالة الخلط بين الجدة الغذائية. علاوة على ذلك ، ولأن مستويات خط الأساس لمقادير الطعام كانت منخفضة ، كانت هناك فرصة أقل لمواجهة تأثيرات السقف لفرط النشاط الناجم عن muscimol.
مجموعة فرعية من الفئران المعرضة لنظام التغذية المستساغn = 10 الدهون المحلاة ، n = الضوابط 10 تشو) تلقى المالحة ودفعات إضافية muscimol 7 أيام بعد انتهاء بروتوكول التعرض المحلى الدسم مع عدم وجود التعرض للدهون المحلاة بين. أعطيت ثالث تسلسل حقن المالحة / muscimol لهذه الفئران 14 أيام بعد انتهاء البروتوكول ، مرة أخرى مع عدم وجود التعرض المؤقت الدهون المحلاة.
لاحظ أن ترتيب دفعات المالحة والمسكيمول لم يكن موازياً (أي أن المالحة كانت دائماً تأتي أولاً) ، بحيث يمكن الكشف عن أي سياق محتمل أو استجابة تلوث مشروطة مستحدثة في يوم التحدي الملحي دون الخلط التفسيري للممثلي السابق. التحدي. لاحظ أيضًا أنه بالنسبة إلى مجموعة 10-μg AMPH ، تم تقديم تحدٍ إضافي لـ muscimol (50 ng) في يوم 8.
تحدي الحرمان من الغذاء في بيئة الاختبار
تعرضت الفئران لنظام التغذية المستساغ للأيام 5 كما هو موضح في وقت سابق (n = 10 لمجموعة الدهون المحلاة ، n = 11 لمجموعة التحكم chow). في اليوم السادس ، تلقت جميع الحيوانات جرعة من المحلول الملحي وتم اختبارها في جلسة بعد الظهر المعتادة (3: 00 - 3: 30 PM) مع توفير مياه ومياه قياسية. لم يعط أي جلسة صباحية. بعد ذلك ، تلقت جميع الفئران تحديًا للحرمان من الطعام ، حيث تم إزالة الطعام من أقفاص المنزل قبل 18 ساعة قبل الاختبار (أي في مساء يوم تحدي المالحة). في اليوم التالي ، أعطيت هذه الجرذان المحرومة بالأغذية حقن المالحة داخل Acb ووضعت في أقفاص الاختبار (مع الطعام التقليدي والماء الحاضر) في وقت الاختبار بعد الظهر ، مع عدم وجود جلسة صباحية. تم قياس المدخول ، وتمت إعادة الفئران إلى أقفاصهم المنزلية عند الانتهاء من الاختبار.
DAMGO / Muscimol Cross-Sensitization
استخدمنا تصميمًا مختلفًا قليلاً لهذه التجربة ، لأن 2.5-μg DAMGO يسبب التخدير على أول تعرض للمخدر للفئران ؛ هذا التخدير يهدأ في حوالي 30 إلى 45 دقيقة (حيث تبدأ الفئران لتناول الطعام ل ~ 90 دقيقة). ومن ثم ، استخدمنا جلسة واحدة يومية لمدة ساعة 2 بدون جلسة بعد الظهر. أعطيت الجرذان اللذان تمت المحافظة عليهما أربع جرعات من السوائل داخل الكالسيوم (تسريب واحد في اليوم ، كل يوم) من محلول ملحي معاكس .9٪n = 7) أو DAMGO (2.5 μg / .5 μL لكل جانب ؛ n = 6). بعد التسريب ، تم وضع الفئران على الفور في أقفاص الاختبار لـ 2 h (11: 00 AM – 1: 00 PM) مع إمكانية الوصول إلى الطعام القياسي والماء. وبعد مرور 48 ساعة على آخر العلاجات المتكررة ، استلمت هذه المواد حقن قشرة داخل الأكاسيد من محلول ملحي معقم وتم وضعهم في أقفاص الاختبار لساعات 2 مع طعام ومياه قياسية. بعد يومين ، تم تحديهم مع muscimol (10 ng / .5 μL) ، مرة أخرى على الفور بعد ضخ في أقفاص الاختبار لساعات 2 مع chow والمياه القياسية. في كل يوم اختبار ، تم تسجيل المدخول ، وأعيد الفئران إلى أقفاصهم المنزلية مباشرة بعد نهاية جلسة الاختبار.
التحليل الإحصائي
تم استخدام تحاليل ثنائية التباين (العلاج × اليوم ، أو تاريخ المعالجة × تحدي الأدوية ، حسب الاقتضاء) مع المقارنات المخططة لتقييم الاختلافات بين التلاعبات التجريبية (النظام الغذائي ، العلاج من تعاطي المخدرات ، الإجهاد) والضوابط المعنية. تم تعيين Alpha على p <.05. أجريت التحليلات باستخدام برنامج StatView (SAS Institute ، كاري ، نورث كارولينا).
النتائج
فواصل متقطعة من تناول الدسم المحلى تثير استجابة التغذية التي تثيرها القشرة الموسمية
تصاعد تناول الدهون المحلاة في جلسات التغذية الصباحية على مدار بروتوكول الوصول المتقطع - يوم 5F(4,52) = 13.3 ؛ p <.0001 ؛ الشكل شنومكسا]. في اليوم الخامس ، كان متوسط استهلاك الدهون المحلاة هو 4.9 g ، أي ما يعادل 30.4 kcal ، مقارنة مع متوسط استهلاك 1.8 kcal of chow في مجموعة التحكم. الأهم من ذلك ، لم تكن هناك فروق إجمالية في وزن الجسم بين مجموعات الدهون المحلاة والمشوشة على مدار بروتوكول 5-day [F(1,26) = .3 ؛ غير مهم (ns)] ، ولا يوجد نظام غذائي × يوم للتفاعل على وزن الجسمF(4,104) = 1.2 ؛ NS]. وبالتالي ، يبدو أن الفئران في المجموعة التجريبية تعوض عن زيادة السعرات الحرارية ، من المرجح عن طريق الحد من تناول الطعام الشهي في الأقفاص المنزلية (أي أن الحلقات الوجيزة من التعرض للدهون المحلاة لم تولد آثارًا تشبه السمنة). لجلسات بعد الظهر ، حيث تم عرض كل من المجموعتين تشاو ، لم تكن هناك فروق بين المجموعتين في المدخول ولا اتباع نظام غذائي × يوم التفاعل (Fs = .2 – 1.3 م). ومن ثم ، لم يؤثر التعرض للدهون المحلاة في الصباح على معدل التغذية المنخفض الذي شوهد في جلسات تناول الطعام في فترة ما بعد الظهر.
عند الانتهاء من بروتوكول الوصول المتقطع هذا ، تم تحدي جميع الفئران باستخدام دفعات داخل الأكسيبات من المحلول الملحي والمُسكيمول (10 ng). لم تظهر الجرذان المعرضة للدهون المحسنة استجابة تغذية متغيرة لتحدي الأملاح مقارنة مع الضوابط المكشوفة. ومع ذلك ، فقد أظهروا تحسسًا قويًا وعاليًا للغاية تجاه مدخول الطعام الناجم عن الـ Muscimol (النظام الغذائي × التفاعل الدوائي)F(1,26) = 13.6ص = 001.؛ الشكل 2 لمقارنات محددة]. كمية المياه لم تتأثر. كما هو موضح في الشكل 2، كان التحسس muscimol لا تزال موجودة 7 أيام بعد نظام الدهون المحلاة [F(1,18) = 9.3 ؛ p = .007] بعد 14 أيام من التعرض ، إلا أن الاستجابة الحسّية تضاءلت [F(1,14) = 1.6 ؛ NS]. وأخيرًا ، لم تظهر الجرذان المعرضة لنظام الدسم المحلى استجابة تغذوية معززة لتحدي حرمان الطعام لمدة 18 مقارنةً بنظيراتها المكشوفة من الأطعمة.F(1,19) = .004، ns؛ الشكل 2].
عبر التحسس بين مستقبلات Op-Opioid و GABA التحفيز المستقبلي في شل Acb
كما هو مبين في الشكل 3، تسببت DAMGO داخل Acb في فرط النشاط الشديد في كل يوم من أيام حقن 4 من مرحلة "DAMGO المتكررة"F(1,11) = 62.3 ؛ p <.0001]. بعد هذه العلاجات المتكررة ، قمنا بتحدي الفئران بمحلول ملحي وموسيمول ؛ بالنسبة لهذه التحديات ، أسفر تحليل التباين عن تأثيرات رئيسية قوية لتاريخ العلاج المزمن [F(1,11) = 7.8 ؛ p = .018] وتحدي المخدراتF(1,11) = 12.1 ؛ p = .005] ، ولكن لا يوجد تفاعل [F(1,11) = 1.4 ؛ NS]. ومع ذلك ، أظهرت المقارنات المخططة بين DAMGO والمجموعات المالحة لكل من حقن التحدي أن تناول الطعام استجابة لتحدي muscimol قذيفة داخل Acb كان أعلى بكثير في الفئران التي عولجت DAMGO مقارنة مع الفئران المعالجة بالمحلوق (p <.05) إلا أن الاستجابة لتحدي ملحي لم تختلف بين المجموعتين.
غياب Muscimol Hyperensitivity بعد تكرار تعرض الإجهاد المتقطع أو Intra-Acb Shell AMPH Infusions
أجريت تجربتان لاختبار آثار التعرض للحيوانات المفترسة وعلاجات AMPH المتكررة على الاستجابة اللاحقة إلى muscimol. أولا ، خضعت الفئران لنظام التعرض المفترس المتقطع 5- يوم متبوعا بالمحاليل الملحية داخل القشرة Acb و Muscimol (10 ng). كما هو موضح في الشكل 4، هذا التاريخ من التعرض للضغوط لم يغير استجابة التغذية لتحدي muscimol لاحقةF(1,19) = 1.1، ns]. بعد ذلك ، خضعت نفس الفئران لنظام 5-day من ضخ AMPH اليومية داخل AcbH (2 μg). كما هو متوقع ، أنتجت AMPH تنشيطًا قويًا للمحركات كما يتجلى في "درجات نشاط مركب" من عبور الأقفاص ، والتربية ، واستنشاق الموجات ، والاستمالة (انظر الطرائق والمواد) مقارنة بالفئران المعالجة بالملح [F(1,22) = 53.9 ؛ p <.0001 ؛ الشكل شنومكسا] ، مشيرا إلى أن الجرعة كانت نشطة بشكل سلوكي. ومع ذلك ، لم تغير معاملات AMPH الحادة السلوك الاحتراكي [العلاج × يوم التفاعل: F(4,76) = .5، ns؛ البيانات غير ظاهرة]. بعد الانتهاء من تكرار AMPH- أو مرحلة العلاج المالحة من التجربة ، تم تحدي جميع الفئران مع محلول ملحي داخل Acb و muscimol. AMPH لم يغير بشكل ملحوظ حساسية للتغذية التي يسببها muscimol (الشكل شنومكسب). كان هناك تأثير علاجي كبير × العلاجF(1,19) = 3.6 ؛ p = .02] ومع ذلك ، كشفت المقارنات المخطط لها أن هذا التفاعل يرجع أساسا إلى وجود اختلاف كبير داخل الموضوع في الاستجابات لتحديات المالحة مقابل muscimol في مجموعة AMPH (p = .0009). ومع ذلك ، لم يكن هناك فرق كبير بين مجموعات المالحة و AMPH استجابة لتحدي muscimol (p =. 11).
لمزيد من استكشاف تأثيرات مضاعفات AMPH على حساسية muscimol (مع الأخذ بعين الاعتبار أن الفئران المجهدة أعيد استخدامها لتجربة AMPH ويمكن لتجربة الإجهاد السابقة هذه تعديل استجابات AMPH الخاصة بها) ، أجريت تجربة ثانية في مجموعة منفصلة من الجرذان الساذجة التي خضع الطلاب لنظام 5-day من حقن شل داخل Acb من جرعة أعلى من AMPH (10 ميكروغرام) ، تليها التحديات قذيفة داخل Acb مع المالحة وجرعتين من muscimol (10 و 50 نانوغرام). ومرة أخرى ، لاحظنا تنشيطًا نشطًا قويًا للسيارات استجابةً لضخامة AMPH [F(1,22) = 83.7 ؛ p <.0001 ؛ الشكل 6] ، ولكن لا تأثيرات على التغذية [F(4,76) = 1.7 ، ns]. عندما تم تحدي هذه الجرذان إما مع 10-ng أو 50-ng intc-acb shell accimol ، فشلت في إظهار استجابات التغذية الحساسةF(2,38) = 1.4 ؛ NS]. وكتحكم إيجابي ، تعرضت الجرذان في مجموعة AMPH بعد ذلك إلى نظام 5-day المحلى للدهون (والجرذان في المجموعة المالحة لنظام الحمية) ؛ ثم تحدى جميع الفئران مع ضخ قذيفة داخل Acb من 10-ng muscimol. لاحظنا استجابة تغذية موسكيمول حساسة في هذه الفئران بعد التعرض للدهون المحلاة [F(1,19) = 5.8 ؛ p = .027. أقحم، الشكل 6] ، مما يدل على أن نفس الفئران التي فشلت في إظهار التحسس بعد ضخ AMPH المتكررة كانت قادرة على تطوير والتعبير عن تحسس muscimol ردا على التعرض للدهون المحلاة.
المواضع Cannulae
الشكل 7 يظهر تخطيطي تخطيط مواضع cannulae من جميع التجارب في هذه الدراسة. كما هو موضح في الشكل ، فإن الغالبية العظمى من المواضع (95٪) تندرج ضمن النصف الأمامي لقشرة Acb الإنسية ، بما في ذلك قطاع الروسترال البعيد. خمسة بالمائة من المواضع انخفضت فقط إلى ذروة منتصف المدى الأمامي الخلفي للصدفة ، داخل القطاع الذي ينتج ردود فعل شهوانية ولكن منقاري إلى المنطقة التي تنتج سلوكًا شبيهاً بالدفاع (18). تم تمثيل المواضع داخل هذه المناطق بالتساوي في جميع التجارب ، ولم تكن هناك اختلافات منهجية في التأثيرات السلوكية أو الدوائية بسبب تنوع التنسيب في محور الأمامي الخلفي.
مناقشة
في هذه الدراسة ، نظهر نوعًا جديدًا من التكيف المستحث بالتغذية في الدماغ. نوبات متقطعة من الاستهلاك المحلى للدهون حسّنت بقوة تأثير التغذية الناجم عن تحدي الجرعة المنخفضة من الـ Muscimol في غلاف Acb ؛ كان التأثير المتحسس مكافئًا تقريبًا لتلك الناتجة عن جرعة أعلى من الدواء في الفئران الساذجة. لا يبدو أن فرط الحساسية هذه هي نتيجة غير محددة للتنوع العام أو التنويع البيئي المرتبط بالتعرض المتقطع للدهون المحلاة. تبعاً لذلك ، التعرض المتكرر للمثيرات شديدة الإثارة (التعرض للضغط المتقطع) ، حتى أولئك الذين لديهم تكافؤ تحفيزي إيجابي (داخل غلاف AMBH)30-33) ، لم تكن كافية لتوعية التغذية التي يسببها muscimol. في المقابل ، أنتجت دفعات DABGO داخل Acb ، التي أثارت تغذية خلال مرحلة تحريض-التحريض من التجربة ، تداخل متصالب قوي ل muscimol. ومن ثم ، هناك حاجة إلى خاصية مشتركة من تناول الدهون المحلاة ومقدار الطعام تشبه الأفيون-،-opioid- ، بغض النظر عن تعزيز الإثارة العامة ، لتحريض GABA التوعية. وهذا يدل ضمنيًا على أن خواص أوسيوستوري أو postestestive الخاصة بالسكر أو الدهون ليست إلزامية لتطوير توعية muscimol. وبدلاً من ذلك ، يمكن تكرار آلية الحث الشائعة تكرار الإشارات الأفيونية في قشرة Acb ، التي يتم إنتاجها إما عن طريق إعطاء DAMGO خارجيًا أو إطلاق الببتيد end-opioid المنشأ الداخلي الناتج عن التهدل المحلى للدهون.
في هذا الصدد ، فقد تبين أن تحفيز مستقبلات الأفيون-الأفيون في مستوى ACB ينتج تحسس الأفيونية واستجابة تغذية مشروطة لتحدي الملوحة لاحقة (34). هذه التأثيرات مستقلة عن الدوبامين (35) ، كما هو الحال في العمليات الأخرى التي تتم فيها التوسيط المحوسب في الأفيون ، مثل عمليات تعزيز طعم الذبذبة (30,36,37). وبمعنى عام ، فإن الفشل في التسريب المتكرر للـ AMPH لتوعية التغذية المستحثة بميسيكيمول يتفق مع هذه النتائج. وبالتالي ، قد تمثل الحساسية عبر الأفيون GABA نوع من neuroadaptation مستقلة عن الدوبامين في Acb. ومن المثير للاهتمام أننا لم نرصد استجابة تغذية مشروطة لتحدي المالحة في الجرذان المعالجة من دامجو. ومع ذلك ، لاحظ أن تحريض تأثير التغذية المكافئة للأفيون يمكن أن يكون متغيرًا ويتطلب أكثر من أربع معالجات متكررة (V. Bakshi ، التواصل الشخصي ، يونيو 2012). وبغض النظر عن ذلك ، فإن هذه النتائج تشير إلى أن تأثير التغذية المشروط (على الأقل ، أحد العوامل التي يمكن كشفها عن طريق تحدي الأملاح) ليس مطلوبًا للتعبير عن التداخل المتصالب الأفيوني GABA. علاوة على ذلك ، لم نلحظ أبدًا استجابات التغذية المتزايدة في الجرذان المعرضة للدهون في جلسات تشاو بعد الظهر ، أو استجابة لتحديات الأملاح أو الجوع ، مما يشير إلى درجة معينة من الخصوصية في آلية الاستنباط للاستجابة للتغذية الحساسة.
يبدو أن الآلية العصبية الكامنة وراء سلوك التغذية الناتجة عن muscimol وغيرها من التلاعبات بالأحماض الأمينية في غلاف Acb هي اضطراب توازن AMPA-mediated excitatory وبواسطة GABA توسط الإشارات على الخلايا العصبية المتوسطة الشوكية. عندما يكون التأثير الصافي هو انخفاض في نشاط هذه العصبونات ، إما عن طريق تثبيط GABA بوساطة أو عن طريق حصار مستقبلات الغلوتامات من نوع AMPA ، يتم تشغيل hyperphagia قوي (14,23,38,39). وبالتالي ، فإن التفسير البائس لنتائجنا هو أن التنشيط المتكرر لمستقبلات op-opioid (عن طريق DAMGO المدارة خارجيًا أو عن طريق إطلاق الببتيد الأفيوني الداخلي المنشأ الذي يحدثه التمدح المحلى بالدهون) يحدث إما تغييرًا مباشرًا في GABAA حساسية المستقبل في حد ذاتها ، أو تغيير أكثر عمومية في توازن الإرسال الاستثاري / المثبط بحيث يكون من السهل تحقيق حد التثبيط بوساطة GABA. وينتج عن ناهض المواد الأفيونية (المورفين) المتكرر تأثيرات معينة في هذا الاتجاه ، مثل الانتفاخ GABAA المواقع الملزمة وامتصاص الكلوريد المستخرج من muscimol في synaptosomes (40) ، زيادة GABAA sub-subunit التعبير في قذيفة Acb (41) ، والداخلية للوحدة الفرعية GluR1 لمستقبلات AMPA في غلاف Acb (42). أي من هذه الآليات (أو مزيجها) على مستوى غلاف Acb يمكن أن ينتج فرط حساسية تجاه تثبيط العصب الذي يسببه muscimol. ومع ذلك ، هناك تفسيرات أخرى ممكنة ؛ على سبيل المثال ، قد تكون هناك أيضًا عمليات تعديل عصبي ضمن عقد "خرج" من الشبكة يتم من خلالها التعبير عن سلوك التغذية بوساطة Acb-shell (مثل المهاد الجانبي). هناك حاجة لدراسات إضافية لاختبار هذا الاحتمال.
فيما يتعلق بالصلة الإكلينيكية لهذه النتائج ، فإن الاحتمال المثير للاهتمام هو أن فرط الحساسية GABA في غلاف Acb يتطور استجابة لحالات الطوارئ البيئية التي تثير ارتفاعات متقطعة ، طورية في إشارات μ-opioid ، مثل تكرار "binges" للتغذية المستساغة. أنافي هذا السياق ، يمكن أن يمثل التغيير في GABA آلية التغذية إلى الأمام لمزيد من السلوكيات الخاطئة غير المنظمة. قد يكون لنتائجنا أيضًا آثارًا على فهم تأثيرات "التبادل" بين المكافأة الغذائية وبعض عقاقير الإساءة. أحد المرشحين الواضحة هو الكحول (EtOH) ، حيث يتم تعديل تأثيرات كل من أنظمة الأفيونيد و GABA في Acb (43-45). ومن المثير للاهتمام أن بعض الدراسات قد أبلغت عن وجود ارتباطات بين الرغبة الشديدة في تناول الطعام ، والجروح ، واستخدام الكحول المرضي عند البشر (46,47). في الدراسات على الحيوانات ، إما GABA أو حاجز مستقبلات الأفيون في شل Acb تقلل من تناول EtOH [(48,49) ، ولكن انظر ستراتفورد و Wirtshafter (50)] ، وبشكل لافت للنظر ، فإن EtOH يتم إدارته بشكل مباشر في غلاف Acb (51). وعلاوة على ذلك ، كشفت دراسة التصوير المقطعي للانبعاثات البوزيترونية الأخيرة أن الإشارات الأفيونية في Acb ترافق تناول المشروبات الكحولية المحلاة (52). على المستوى الخلوي ، فقد تبين أن غابا acb-localized المترجمةA المستقبلات المحتوية على الوحدة الفرعية mod تعدل التأثيرات السلوكية لانخفاض جرعة EtOH (53)؛ كما ذكرنا سابقًا ، فإن تعبير الجين الخاص بهذه الوحدة الفرعية يتم إعادة تنظيمه في غلاف Acb من خلال التحفيز المستقبلي μ-opioid المتكرر (41). وبالتالي ، فمن المحتمل أن إطلاق بيبتيدات μ-opioid عن طريق تناول وجبات خفيفة مستساغة في سياق شرب EtOH أو استهلاك مشروبات EtOH المحلاة (مثل تلك التي يتم تسويقها لشاربيها الشباب) قد ينخرط في عمليات تطوّر عصبي سريعة النمو تعتمد على المواد الأفيونية. في دوائر Acb shell ذات الأحماض الأمينية. هذه الفرضية ، على الرغم من المضاربة ، تؤدي إلى تنبؤات قابلة للاختبار فيما يتعلق بسياق محتمل يمكن من خلاله توعية GABA في دارات المكافأة للأفراد المعرضين للمخ ، أن تمكّن الأطعمة المستساغة من العمل كدواء "بوابة" لتصعيد الشراهة الغذائية وتناول EtOH.
المواد التكميلية
ملف إضافي
شكر وتقدير
تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة المنحة DA 009311 و MH 074723. تم تقديم مجموعة فرعية من هذه البيانات في شكل تجريدي في اجتماع 2009 للجمعية المجتمعية لدراسة مؤتمر السلوك الاحترازي في بورتلاند ، أوريغون.
الحواشي
لا يذكر المؤلفون أي مصالح مالية بيولوجية أو تضارب مصالح محتمل.
مواد تكميلية المذكورة في هذه المقالة متاحة على الإنترنت.
مراجع حسابات
;