عندما تصبح شيكولاتة تسعى إلى الإكراه: التفاعل بين البيئة الجينية (2015)

  • إنريكو باترونو ،
  • ماتيو دي سغني ،
  • لوريس باتيلا ،
  • دييجو أندولينا ،
  • أليساندرو فالزانيا ،
  • إيمانويل كلاوديو لاتاجلياتا ،
  • أرماندو فيلساني ،
  • أسونتا بومبلي ،
  • أنتونيلا غسباري ،
  • ستيفانو بوغليسي أليغرا ،
  • روسيلا فينتور

Published: March 17، 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

ملخص

خلفيّة

يبدو أن اضطرابات الأكل ناجمة عن تفاعل معقد بين العوامل البيئية والوراثية ، وأن الأكل القهري استجابة لظروف سلبية يميز العديد من اضطرابات الأكل.

مواد وطرق

قارنا الأكل الشبيه بالإكراه في شكل قمع مشروط من البحث عن الطعام مستساغ في حالات سلبية في C57BL / 6J و DBA / 2J الفئران المجهدة ، اثنين من سلالات فصيلة جيدا ، لتحديد تأثير التفاعل بين البيئة الجينية على هذا السلوكية النمط الظاهري. علاوة على ذلك ، قمنا باختبار الفرضية القائلة بأن توفر مستقبلات D2 المتراكم منخفضة (R) هو عامل خطر جيني للسلوك الشبيه بزراعة المواد الغذائية وأن الظروف البيئية التي تحفز الأكل القهري تغير تعبير D2R في المخطط. تحقيقا لهذه الغاية ، قمنا بقياس تعبير D1R و D2R في المخطط و D1R ، و D2R ومستويات α1R في القشرة الأمامية الفصمية الوسطى ، على التوالي ، بواسطة اللطخة الغربية.

النتائج

يؤدي التعرض للظروف البيئية إلى سلوك الأكل الشبيه بالإكراه ، اعتمادًا على الخلفية الوراثية. يرتبط هذا النمط السلوكي بتناقص توفر تراكم D2R. وعلاوة على ذلك ، فإن التعرض لظروف بيئية معينة يؤدي إلى زيادة تنظيم D2R وتنقيط α1R في القشرة الأمامية والخلفية الوسطى للجبس ، على التوالي ، للحيوانات القهرية. وتؤكد هذه النتائج دالة تفاعل البيئة الجينية في مظهر الأكل القهري وتدعم الفرضية القائلة بأن توفر تراكم D2R المنخفض هو عامل خطر جيني "تأسيسي" لسلوك الأكل الشبيه بالإكراه. وأخيرًا ، فإن التنظيم العكسي لـ D2R والتنظيم المتدني لـ α1R في القشرة المخططية والقشرة الفصامية الأمامية ، على التوالي ، هي استجابات محتملة للدوران neuroadaptive تتوازى مع الانتقال من الدافع إلى الأكل القهري.

تنويه: Patrono E، Di Segni M، Patella L، Andolina D، Valzania A، Latagliata EC، et al. (2015) عندما يصبح البحث عن الشوكولاتة إكراهًا: تفاعل البيئة الجينية. PLoS ONE 10 (3): e0120191. دوى: 10.1371 / journal.pone.0120191

محرر أكاديمي: هنريك أوستر ، جامعة لوبيك ، ألمانيا

تم الاستلام: أغسطس 7 ، 2014 ، قبلت: فبراير 4 ، 2015 ، نشرت: 17 آذار، 2015

حقوق النشر: © 2015 Patrono et al. هذا هو مقال مفتوح الوصول موزعة وفقا لشروط رخصة المشاع الإبداعي، والتي تسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط أن يُنسب إلى المؤلف الأصلي والمصدر

توافر البيانات: جميع البيانات ذات الصلة موجودة داخل الصحيفة وملفات المعلومات الداعمة لها.

التمويل: تم دعم العمل من قبل Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ) ؛ FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001) ، إيطاليا.

تضارب المصالح: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.

المُقدّمة

تسبب اضطرابات الأكل بالعوامل البيئية والوراثية وتفاعلاتها المعقدة1, 2]. ومع ذلك ، هناك القليل من دراسات البيئة الجينية عن اضطرابات الأكل عند البشر [2] والدراسات الحيوانية التي درست العوامل البيئية والوراثية في البحث عن الطعام القهري واستهلاكه [3-6].

التفاعلات المجهدة تتفاعل مع العوامل الوراثية وتزيد من خطر السلوك الإدماني الذي يسبب تغيرات في الدوبامين القشري (DA) وإشارات النورإبينفرين (NE) التي تتوسط إحالة البصمة التحفيزية [7-9]. دلائل متزايدة على تورط مستقبلات الدوبامين في السلوك المحفّز10-14] و D2Rs في الميل نحو السلوكيات المدفوعة بالإكراه ، مثل الإدمان [15-17].

توفر سلالات الفئران الفطرية نماذج قيّمة لدراسة التفاعل بين العوامل الجينية والبيئية [18]. تعتبر الفئران C57Bl6 ⁄ J (C57) و DBA2⁄ J (DBA) من بين السلالات الأكثر شيوعًا في الدراسة فيما يتعلق بالعلم النفساني لأنها تتميز باختلافات واضحة في عدد من الاستجابات السلوكية. تم فحص الخصائص الوظيفية والتشريحية لأنظمة الناقل العصبي في الدماغ ، وكذلك المخرجات السلوكية لتعزيز المحفزات وتأثيرها ، على نطاق واسع في هذه السلالات ، وبالتالي توفير معلومات مهمة حول كيفية ارتباط استجابة الأنظمة العصبية المختلفة لنفس المحفزات البيئية إلى الخلفية الوراثية ، مما يؤدي إلى اختلافات سلوكية مختلفة (أو عكسها) [19-23]. على وجه الخصوص ، تستخدم عادة C57 و DBA الفئران في بحوث تعاطي المخدرات بسبب حساسيتها المختلفة للخصائص الحافزة ، والاستجابات التفاضلية للعقاقير المسببة للإدمان ، مثل الكحول والمنشطات النفسية الحركية والأفيونية [7, 20, 21, 24-31]. علاوة على ذلك ، فيما يتعلق endophenotypes psychopathological [32-34] ، وتبدو الفوارق بين C57 والفئران DBA في ظواهر D2R المرتبطة تعتمد على التفاعلات الجينية والبيئة [35-37].

تستجيب الفئران DBA بشكل سيئ إلى المحفزات المجزية مقارنة مع الفئران C57 ، وهي حالة يتم تمييزها من خلال التجارب المجهدة المزمنة ، وزيادة استجابة الدواء في الفئران DBA / 2 [24]. وهكذا ، نفترض أن التعرض للإجهاد المزمن (تقييد السعرات الحرارية) يؤدي إلى دافع تحفيزي مماثل تجاه الغذاء المستساغ في سلالة ديسيبل. فحصنا الأكل القهري فيما يتعلق بقمع مشروط للسعي للطعام في ظل ظروف معاكسة38] ، في C57 و DBA الفئران. يعتبر تقييد الأغذية في القوارض عادةً من الحالات المجهدة التي تؤدي ، إلى جانب تأثيرات أخرى ، إلى تغيير حساسية أنظمة مكافآت الدماغ والتأثير في عمليات تحسين الحوافز المرتبطة بالإحالة [8, 24, 39-42]. وعلاوة على ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن أن زيادة حساسية نظام المكافأة يمكن أن يؤدي إلى الإفراط في تناول الأطعمة عالية الاستساغة [38, 43, 44] ، وقد يؤدي التحفيز المتكرر لمسارات المكافأة من خلال طعام شديد الاستساغة إلى تكيفات بيولوجية عصبية تجعل سلوك المدخول أكثر إلحاحًا [45]. من العوامل البيئية التي تؤثر على بعض اضطرابات الأكل ، فإن توافر الأطعمة المغذية هو الأكثر وضوحًا [45وقد ثبت أن الأطعمة المختلفة تحدد مستويات مختلفة من السلوكيات القهرية [45, 46]. من بين جميع الأطعمة المستساغة ، أظهرت الشوكولا أن لها خصائص مجزية في الحيوانات [9, 47-49] ، وهذا هو الغذاء الأكثر ارتباطًا عادةً بتقارير حنين الطعام لدى البشر. وهكذا ، تم اقتراح حنين الشوكولاته والإدمان في البشر [50].

لأن تقييد السعرات الحرارية هو تجربة مرهقة24] ، تم وضع الحيوانات على جدول زمني لتقييد الطعام المعتدل38] ، ولأن التعرض المسبق للطعام المستساغ هو عامل مهم في اضطرابات الأكل51] ، كانوا يتعرضون أيضًا للشوكولاتة مسبقًا. الإفراط في حصة العديد من ركائز العصبية مع السعي الدوافع المخدرات [52, 53]. استنادًا إلى وظيفة مستقبلات DA في السلوكيات المتعلقة بالمخدرات والغذاء17, 51, 54, 55] ، قمنا بقياس مستويات D1R و D2R الفرعية في putamen المذنبة (CP) ، النواة المتكئة (NAc) ، والقشرة الأمامية الفصمية الوسطى (mpFC) ومستقبلات alpha-1 adrenergic (α1Rs) في mpFC لأن NE قبل الجبهي مطلوب للأغذية القهري -الترقب [38] و α1Rs تتوسط الدوافع وتأثيرات تعزيز المخدرات56-58].

وجدنا أن التعرض للظروف البيئية يدفع سلوك الأكل الشبيه بالإكراه ، اعتمادًا على الخلفية الوراثية. وارتبط هذا النمط السلوكي إلى انخفاض توافر D2Rs التراكمية. وعلاوة على ذلك ، فإن مثل هذا التعرّض يتفوق على الـ D2Rs و α1Rs المخفّفة في القشرة المخية الأمامية و القشرة الفصامية الأمامية ، على التوالي ، للحيوانات القهرية.

وتؤكد هذه النتائج دالة التفاعل بين البيئة الجينية في التعبير عن الأكل القهري ودعم الفرضية القائلة بأن تعدد متلازمة D2R المتراكم هو عامل خطر جيني "تأسيسي" للسلوك الشبيه بالإكراه. وبالتالي نقترح أن تنظيم الحد الاعلى D2R و α1R downregulation في المخطط والقشرة الفصامية الأمامية ، على التوالي ، هي ردود فعل neuroadaptive محتملة تتوازى مع التحول من الدافع إلى الأكل القهري.

مواد وطرق

أشكال حيوانات

تم استيعاب الفئران C57BL / 6JIco و DBA / 2J (تشارلز ريفر ، كومو ، إيطاليا) ، و 8 – 9 من العمر في وقت التجارب ، وتمت المحافظة على المجموعة من خلال دورة الضوء / الظلام الداكنة a12-h / 12-h (الضوء بين 7 AM و 7 PM) ، كما هو موضح [9, 38]. أجريت جميع التجارب بموجب القانون الإيطالي (Decreto Legislativo no. 116، 1992) وتوجيه مجلس الجماعات الأوروبية الصادر في نوفمبر 24 و 1986 (86 / 609 / EEC) لتنظيم استخدام الحيوانات لأغراض البحث. تمت الموافقة على جميع التجارب من هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات التابعة لوزارة الصحة الإيطالية ، وبالتالي أجريت بموجب ترخيص / موافقة رقم #: 10 / 2011-B ، وفقًا للوائح الإيطالية المتعلقة باستخدام الحيوانات لأغراض الأبحاث (التشريع DL 116 / 92 ) ومبادئ NIH حول رعاية الحيوان. تم اتخاذ تدابير مناسبة للحد من الألم وعدم الراحة من الحيوانات. تم إخضاع مجموعات التحكم فقط لـ "التعرض المسبق الموجز" للشوكولاتة (أيام 2) ؛ تم إخضاع المجموعات المُشددة إلى "التعرض المسبق" للشيكولاتة ، "تقييد السعرات الحرارية" و "التعرض المسبق الموجز" للشوكولاتة قبل بدء إجراء الكبت المشروط (انظر أعلاه للحصول على التفاصيل المنهجية).

أجريت جميع التجارب خلال مرحلة الضوء.

إجراء قمع مشروط

تم وصف جهاز اختبار الكبت المشروط مسبقًا38]. تم وضع كوب زجاجي (قطر 3.8) في كل غرفة وتم تثبيته لمنع الحركة: يحتوي 1 على 1 g من شوكولاتة الحليب (Kraft) (Chocolate-Chamber، CC) ، وكان الكأس الآخر فارغًا (الغرفة الفارغة الآمنة) ، زر ESC فى الكيبورد).

باختصار ، كان الإجراء كالتالي: من يوم 1 إلى Day 4 (مرحلة التدريب) ، تم وضع الفئران (التحكم ، المجموعات المجهدة لكل سلالة) بشكل فردي في الزقاق ، وتم فتح الأبواب المنزلقة للسماح لهم بالدخول إلى كلا المجلسين بحرية واستكشف الجهاز بالكامل لدقائق 30. في يوم 5 ، تعرضت الحيوانات إلى أزواج الصدمة الخفيفة القدم. تم إنشاء اقتناء الحافز المشروط (CS) (الضوء) - اقتران التشويش في جهاز مختلف ، يشتمل على 15 15 20 X غرفة زجاج Plexiglas مع نمط مخطط باللونين الأبيض والأسود على جدران 2 (لتمييزه عن أﺟﻬﺰة اﻟﻜﻤﺒﻴﻮﺗﺮ اﻟﻤﻜﻴﻔﺔ) وأرﺿﻴﺔ ﺷﺒﻜﻴﺔ ﻣﻦ اﻟﻔﻮﻻذ اﻟﻤﻘﺎوم ﻟﻠﺼﺪأ ﻣﻦ اﻟﺼﻠﺐ. تم إنتاج الضوء بواسطة مصباح هالوجين (10W ، Lexman) تحت أرضية الشبكة التي تم تشغيلها لمدة 5 ، 20-sec كل فترات 100 ثانية ؛ في كل فترة ، بعد أن تم تشغيل الضوء على 19 ثانية ، تم تسليم 1-sec 0.15-mA صدمة قدم مشوشة. استمرت جلسة الصدمة الخفيفة هذه لـ 10 min وتليها فترة راحة 10-min ، وبعد ذلك تم عقد جلسة مماثلة أخرى لرابطة الصدمة الخفيفة 10-min ؛ عموما ، تلقت الفئران أزواج 10 صدمة القدم الخفيفة في جلسة 30 دقيقة. في أيام 6 - 8 ، تركت الفئران دون عائق في قفص المنزل. في يوم 9 ، تم قياس القمع المشروط للبحث عن الشوكولاتة في جلسة اختبار (يوم اختبار قمع مشروطة) ، حيث كان لدى الفئران حق الوصول إلى الشوكولاته في 1 من غرف 2 التي تم وضع الشوكولاته خلال مرحلة التدريب. في الغرفة التي تحتوي على الشوكولاته (CC) ، تم تقديم CS (ضوء) وفقا للنموذج لارتباط الصدمة الخفيفة القدم (باستثناء فترة الراحة 10-min ، والتي تم القضاء عليها). تم إنتاج الضوء بواسطة مصباح هالوجين تحت أرضية الشبكة التي تم تشغيلها لفترات 20-sec كل 100 ثانية. استغرقت هذه الجلسة 20 دقيقة ؛ بشكل عام ، تلقى الفئران فترات 10 20-sec في جلسة 20-min.

بدأت جلسة الاختبار مع أول دفعة من الضوء 20-sec. تم تسجيل الوقت الذي تم إنفاقه في كل غرفة من غرف 2 طوال الجلسة. أجريت جميع التجارب في غرف تجريبية ذات صوت موهن تم إضاءةها بشكل غير مباشر بواسطة مصباح قياسي (60 W). بالنسبة لجميع الاختبارات السلوكية ، تم جمع البيانات وتحليلها باستخدام "EthoVision" (Noldus ، هولندا) ، وهو نظام تتبع فيديو مؤتمت بالكامل. ثم تم معالجة الإشارة الرقمية المكتسبة من قبل البرنامج لاستخراج "الوقت المستغرق" (بالثواني) في الغرف ، والذي كان يستخدم كبيانات أولية لعشرات التفضيل / النفور في كل قطاع من الأجهزة لكل مادة.

تم استخدام مجموعتين من الفئران لكل سلالة في تجربة قمع مشروطة: التحكم (التحكم ن = 6) وشدد (Stressed n = 8).

طريقة تجريبية

يتم تصوير الإجراء التجريبي في التين 1.

صورة مصغرة

تنزيل:

شرائح PowerPoint

صورة أكبر (45KB)

الصورة الأصلية (196KB)

الشكل 1. التسلسل الزمني للإجراءات التجريبية. (نرى طرق للتفاصيل.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

قبل التعرض للشوكولاته

تعرضت الحيوانات في المجموعات المجهدة (Stressed C57 و Stressed DBA) للشوكولاتة أيام 7 حتى 18 (من اليوم -24 إلى اليوم -18 ، التين 1) قبل أيام من بدء إجراء قمع مشروط. تم عزل الفئران بشكل "عشوائي" يوميًا لساعات 4 ؛ تم تسليم شوكولاتة الحليب والأطعمة القياسية libitum الإعلانية. بعد يومين من نهاية هذا الجدول الزمني (يوم -15 ، التين 1) ، تعرضت الفئران في المجموعة المجهدة لقيود السعرات الحرارية (تقييد الغذاء ، FR).

تقييد السعرات الحرارية

تم تعيين الفئران لنظام التغذية: إما أنهم تلقوا الطعام libitum الإعلانية (مجموعات مراقبة) أو تم إخضاعها لنظام غذائي مقيد (FR، مجموعات متشددة). في حالة تقييد السعرات الحرارية ، تم تسليم الطعام مرة واحدة يوميًا (07.00 pm) في كمية تم ضبطها لتحفيز خسارة 15٪ من وزن الجسم الأصلي. في ال libitum الإعلانية حالة ، تم إعطاء الطعام مرة واحدة يوميًا (07.00 pm) في كمية تم تعديلها لتتجاوز الاستهلاك اليومي [38].

تم وضع الحيوانات على جدول FR معتدل29] لمدة 10 يومًا (بدءًا من اليوم -15 إلى اليوم -6 ، التين 1) ، حتى 6 يومًا قبل بدء إجراء إلغاء التكييف (اليوم 1 ، التين 1). قبل ستة أيام من بدء مرحلة التدريب ، تم إرجاع الحيوانات إلى libitum الإعلانية التغذية من أجل استبعاد أي آثار لنقص الغذاء في يوم اختبار قمع مشروطة.

موجز قبل التعرض للشوكولاته

لمنع أي استجابات جديدة غير محددة للشوكولاتة في المجموعات التي لم تخضع لشرط "ما قبل التعرض" الموصوفة أعلاه (مجموعات التحكم) ، كل من مجموعة التحكم والإجهاد ، تعرضوا للشوكولاتة في نفس الجدول الزمني للأيام 2 ، 2 أيام قبل بدء إجراء قمع مشروط ("التعرض المسبق الموجز").

تناول الشوكولاتة والوزن الحيواني

تم قياس تناول الشوكولاتة خلال المراحل المختلفة من إجراء الكبت المشروط (قبل التعرض ، التدريب ، الاختبار) ، وتم تسجيل وزن الحيوانات. تم وزن الفئران على: في اليوم الأول من التجربة (قبل بدء الإجراء التجريبي) ، أيام التدريب في المرحلة ، ويوم اختبار اختبار الكبت المشروط.

التعبير مستقبلات الدوبامينية ونورادرينيجيك في الفئران DBA التحكم والتأكيد

تعبير مستقبلات α1R و D1R و D2R في مناطق الدماغ 3 [mpFC (α1R، D1R، D2R)؛ NAc (D1R، D2R)؛ و CP (D1R، D2R)] تم قياسه بواسطة اللطخة الغربية في التحكم (Control DBA n = 6) والحيوانات المجهدة (Stressed DBA n = 8) ، نفس المجموعات المستخدمة في تجربة الإخماد المكيفة.

تعبير مستقبلات الدوبامين و النورأدرينرجية في الفئران الساذجة C57 و DBA

تم قياس تعبير مستقبلات الأساس D1R و D2R في mpFC و NAc و CP بالإضافة إلى خط الأساس α1R في mpFC في حيوانات ساذجة من السلالتين [naïve C57 (n = 6) والسذاجة DBA (n = 6)] بواسطة الغرب وصمة عار. أجريت هذه التجربة في الحيوانات التي لم تخضع للظروف البيئية (التعرض المسبق للشوكولاته ، FR) ولا لإجراءات الكبت المشروط (المجموعات الساذجة) من أجل اختبار فرضية أن توافر مستقبلات D2 المنخفضة في المخاض هو عامل خطر وراثي للإكثار الغذائي يشبه السلوك.

النشاف الغربي

تمت التضحية بالفئران عن طريق قطع الرأس ، وتمت إزالة العقول 1 h بعد اختبار قمع مشروطة ، باستثناء المجموعات الساذجة. تم تشريح نسيج الفص الجبهي والرابع والمنهجي وحفظه في نيتروجين سائل. تم الحصول على اللكمات من mpFC ، NAc ، و CP من شرائح الدماغ المجمدة كما ذكرت [59] (S1 Fig.) وتخزينها في النيتروجين السائل حتى يوم الفحص. تم تجانس كل عينة من الأنسجة عند 4 ° C في محلول تحلل (20 mM Tris (pH 7.4) و 1 mM EDTA و 1 mM EGTA و 1٪ Triton X-100) مع خليط مثبطات الأنزيم البروتيني (Sigma-Aldrich، St. Louis، MO ، الولايات المتحدة الأمريكية).

تم طرد مستخلص الأنسجة عند 12,000 g عند 4 ° C لـ 30 min. تمت معالجة المادة الطافية بالطريقة نفسها التي يعامل بها مستخلص الأنسجة. وأخيرًا ، تمت إزالة المادة الطافية وتخزينها في 80 ° C.

تم قياس محتوى البروتين بواسطة اختبار برادفورد (BioRad Laboratories، Hercules، CA، USA).

تم تحليل mpFC و NAc و CP باستخدام ، 60 ug و 30 ug و 30 ug ، على التوالي ، لكل عينة بروتين بعد إضافة العينة المؤقتة (0.5 M Tris و 30٪ glycerol و 10٪ SDS و 0.6 M dithiothreitol و 0.012 ٪ بروموفينول الأزرق) والغليان ل 5 دقيقة في 95 درجة مئوية. تم فصل البروتينات عن طريق الكهربائي على 10٪ أكريلاميد / بيساكريلاميد الهلامات ونقلها كهربائيا إلى أغشية nitrocellulose ، والتي تم حظرها بعد ذلك لـ 1 h عند 22 ° C – 25 ° C في محلول ملحي تريس (في mM: 137 NaCl و 20 Tris-HCl ، pH 7.5) ، التي تحتوي على 0.1٪ Tween 20 (TBS-T) و 5٪ من الحليب قليل الدسم.

تم تحضين الأغشية بالأجسام المضادة الأولية [الأرانب المضادة للدوبامين D1 (العلوم المناعية) ومستقبل الأرانب الدوبامين D2 (العلوم المناعية) ، المخفف 1: 800 في TBS-T مع 5٪ قليل الدسم ، أو الأرانب anti-alpha1- مستقبلات الأدرينالية (Abcam) ، المخفف 1: 400 مع حليب 1٪ قليل الدسم أثناء الليل في 4 ° C. بعد غسلها على نطاق واسع في TBS-T ، تم تحضين الأغشية لـ 1 h عند درجة حرارة الغرفة (22 ° C – 25 ° C) مع الأجسام المضادة الثانوية المرتبطة بـ HRP [مضاد للأرانب IgG المخفف 1: 8000 (العلوم المناعية) في TBS- T مع 5٪ من الحليب قليل الدسم] وتم تطويره باستخدام ECL-R (أمرشام). تم مسح الإشارات ضوئيًا رقميًا وتحديدها باستخدام برنامج صورة قياس الكثافة (imagej 64) ، تم تطبيعه إلى tubulin.

إحصائيات

تجربة قمع مشروطة.

لإجراء اختبار الكبت المشروط ، تم إجراء التحليلات الإحصائية للوقت (ثانية) الذي تم إنفاقه في المركز (CT) ، في الغرفة التي تحتوي على الشوكولاته (CC) وفي الغرفة الآمنة الفارغة (ES-C) أثناء مرحلة التدريب (بشكل عام يعني من أيام 4 من التدريب) وفي يوم اختبار قمع مشروطة. تم تحليل البيانات باستخدام إجراءات متكررة ANOVA ، مع عوامل المجموعة بين 2 (إجهاد ، مستويات 2: C57 ، DBA ؛ المعالجة ، مستويات 2: التحكم ، الإجهاد) و عامل داخل المجموعة 1 (حجرة ، مستويات 3: CT ، CC ، زر ESC فى الكيبورد). قارنت متوسط ​​الوقت الذي يقضيه في غرف CC و ES-C باستخدام التدابير المتكررة ANOVA داخل كل مجموعة. تم تحليل المقارنات بين المجموعات عند الاقتضاء بواسطة ANOVA في اتجاه واحد.

تناول الشوكولاتة والوزن.

تم تحليل تناول الشوكولاتة أثناء التدريب (المتوسط ​​العام لأيام 4) وفي يوم اختبار الكبت المشروط عن طريق ANOVA ثنائي الاتجاه (السلالة ، مستويات 2: C57 ، DBA ، العلاج ، مستويات 2: التحكم ، والتوتر). تم تحليل تناول الشوكولاتة خلال مرحلة ما قبل التعرض بواسطة ANOVA في اتجاه واحد (سلالة: C57 ، DBA المجهدة). تم تسجيل وزن الحيوانات أيضا في اليوم الأول من التجربة (قبل الإجراء التجريبي) ، خلال مرحلة التدريب ، وفي يوم اختبار الكبت المشروط. تم تحليل البيانات بواسطة ANOVA ثنائية الاتجاه (السلالة ، مستويات 2: C57 ، DBA ؛ العلاج ، مستويات 2: التحكم ، والتوتر).

التعبير مستقبلات الدوبامينية ونورادرينيجيك في الفئران DBA التحكم والتأكيد.

تم تحليل تعبير D1R و D2R في mpFC ، NAc ، CP و D1R ، D2R ، و α1R في DBA المجهد مقابل التحكم DBA بواسطة ANOVA أحادي الاتجاه (العلاج ، مستويات 2: DBA التحكم ، DBA المتوتر).

تعبير مستقبلات الدوبامين و النورأدرينرجية في الفئران الساذجة C57 و DBA.

تم تحليل تعبير D1R و D2R في mpFC و NAc و CP و D1R و D2R و α1R في c57 و DBA naïve (naïve C57، naïve DBA) بواسطة ANOVA أحادي الاتجاه (السلالة ، مستويات 2: C57 ، DBA) .

النتائج

تجربة قمع مشروطة: السلوك البحث عن الغذاء في الفئران DBA متوترة

من أجل تقييم التفاعل بين الخلفية الوراثية والظروف البيئية التعرض للتعبير عن سلوك الأكل القهري ، والوقت الذي يقضيه في CC و ES-C على مراحل مختلفة (التدريب والاختبار) من إجراء قمع مشروطة مبين من قبل مجموعات الضغط والسيطرة تم تقييم كل من السلالات (التحكم C57 ، DBA التحكم ، C57 المجهدة ، DBA المجهدة).

في تحليل مرحلة التدريب ، لاحظنا وجود سلالة كبيرة × العلاج × تفاعل الغرفة (F (1,72،6.52) = 0.001 ؛ P <57). أشارت مقارنة الوقت الذي تم قضاؤه في CC و ES-C في كل مجموعة إلى أن مجموعات Control C57 و DBA المجهدة فقط فضلت CC مقابل ES-C أثناء مرحلة التدريب (Control C1,10: F (6.32،0.05) = 1,14 ؛ p <15.60 ؛ DBA المجهد: F (0.05،XNUMX) = XNUMX ؛ p <XNUMX) (التين 2) ، وقضاء المزيد من الوقت في CC من ES-C.

الشكل 2. تدريب قمع مكيف في C57 و DBA الفئران.

الوقت المنقضي (ثانية ± SE) في الغرفة التي تحتوي على شوكولاتة (CC) وفي الغرفة الآمنة الفارغة (ES-C) أثناء مرحلة التدريب بواسطة مجموعات التحكم C57 / DBA (ن = 6 لكل مجموعة) (A) و C57 / الفئران DBA (ن = 8 لكل مجموعة) (ب). * ف <0.05 بالمقارنة مع ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

فيما يتعلق بنتائج الاختبار ، لاحظنا وجود تفاعل كبير بين السلالة والعلاج والحجرة (F (1,72) = 6.0 ؛ P <0.001). أظهرت السلالتان أنماطًا مختلفة من الوقت الذي يقضيه في CC و ES-C. قضت كلتا مجموعتي التحكم (C57 ، DBA) وقتًا أطول في ES-C مقارنة بالغرفة التي تحتوي على الشوكولاتة (CC) ، حيث كان التحفيز المشروط (CS) موجودًا (C57: F (1,10،6.04) = 0.05 ؛ p <1,10 ؛ DBA: F (12.32،0.01) = 57 ؛ p <1,14) ، مما يشير إلى قمع مشروط للبحث عن الشوكولاتة أثناء تقديم CS. في المقابل ، في حين لم تظهر الفئران C381 المجهدة ميلًا أو نفورًا كبيرًا لأي من الغرفتين (F (1,14،7.38) = .0.05 ؛ ns) ، قضت حيوانات DBA المجهدة وقتًا أطول في CC مقارنة بـ ES-C ، (F ( XNUMX،XNUMX) = XNUMX ؛ ف <XNUMX) (التين 3) ، مما يشير إلى سلوك يسعى إلى الغذاء على الرغم من عواقبه الضارة المحتملة.

 

الشكل 3. اختبار قمع مشروط في C57 و DBA الفئران.

الوقت المستغرق (ثانية ± SE) في الغرفة التي تحتوي على شوكولاتة (CC) وفي الغرفة الآمنة الفارغة (ES-C) أثناء اختبار القمع المشروط بواسطة مجموعات التحكم C57 / DBA (ن = 6 لكل مجموعة) (A) و C57 المجهدة / الفئران DBA (ن = 8 لكل مجموعة) (ب). * ف <0.05 ؛ ** ف <0.01 بالمقارنة مع CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

تشير هذه النتائج إلى أن التعرض لظروفنا البيئية جعل البحث عن الشوكولاتة منيعًا إلى إشارات العقاب ، مما أدى إلى تحول السلوك التوافقي في البحث عن الطعام إلى السعي القهري فقط في الفئران DBA (التين 3).

تناول الشوكولاتة والوزن

لتقييم مدخول الشوكولاتة الموضح بواسطة مجموعات التحكم والتوتر من السلالتين (Control C57، Control DBA، Stressed C57، Stressed DBA) ، تم تقييم استهلاك الشيكولاتة خلال المراحل المختلفة (ما قبل التعرض ، التدريب ، الاختبار) للتكييف إجراء قمع.

فيما يتعلق بمتناول الشوكولاتة في مرحلة ما قبل التعرض ، لم يكن هناك فرق معنوي بين C57 المجهد والفئران DBA المجهدة (F (1,14) = 0.83 ؛ ns) (التين 4).

 

الشكل 4. تناول الشوكولاتة في C57 / DBA التحكم ومجموعات الضغط.

تناول الشوكولاتة في C57 / DBA Control (ن = 6 لكل مجموعة) والحيوانات المجهدة (ن = 8 لكل مجموعة) الحيوانات المسجلة أثناء التعرض المسبق (أ) ، التدريب (ب) ، والاختبار (ج). يتم التعبير عن البيانات بالجرام المتوسط ​​(المتوسط ​​العام للأيام ± SE لـ A و B). * ف <0.05 ؛ *** p <0.001 بالمقارنة مع مجموعة التحكم من نفس السلالة. ### p <0.001 بالمقارنة مع نفس مجموعة السلالة الأخرى.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

فيما يتعلق بتناول الشوكولاتة خلال مرحلة التدريب ، كان هناك تفاعل كبير بين السلالة والعلاج F (1,24،20.10) = 0.001 ؛ ع <1,12). في المقارنات الفردية بين المجموعات ، لاحظنا فرقًا كبيرًا بين Control DBA مقابل DBA المجهد ((F (46.17،0.001) = 57 ؛ p <57) ، التحكم C1,12 مقابل C24.25 المجهد ((F (0.001،57) = 1,14 ؛ p <27.52) ، و C0.001 المجهد مقابل فئران DBA المجهدة ((F (XNUMX،XNUMX) = XNUMX ؛ p <XNUMX) (التين 4). أظهرت حيوانات DBA المجهدة زيادة كبيرة في تناول الشوكولاتة مقارنة بجميع المجموعات الأخرى.

كشف تحليل تناول الشوكولاتة في يوم الاختبار عن تفاعل كبير بين السلالة × العلاج (F (1,24،21.48) = 0.005 ؛ P <1,12). أظهرت المقارنات الفردية بين المجموعات فرقًا كبيرًا بين التحكم و DBA المجهد ((F (38.49،0.001) = 57 ؛ p <1,12) ، التحكم والتوتر C7.90 ((F (0.05،57) = 1,14 ؛ p <33.32) و الفئران المجهدة C0.001 و DBA المجهدة ((F (XNUMX،XNUMX) = XNUMX ؛ P <XNUMX) (التين 4). تعاني حيوانات DBA المجهدة من تناول الشوكولا بشكل أكبر مقارنة مع جميع المجموعات الأخرى ، مما يشير إلى استهلاك القهوه الشوكولاطة ، بالاتفاق مع سلوك البحث في اختبار الكبت المشروط.

وأخيراً ، فيما يتعلق بنتائج الوزن ، أظهر التحليل الإحصائي أن وزن الحيوانات لم يختلف بشكل كبير بين المجموعات في اليوم الأول للتجربة (قبل بدء الإجراء التجريبي (F (1,24) = 2.22 ؛ ns) ، في مرحلة التدريب (F) 1,24) = 2.97؛ ns) وفي يوم اختبار الكبت المشروط (F (1,24) = 0.58؛ ns) (التين 5).

الشكل 5. الوزن الحيواني.

الوزن في التحكم (n = 6 لكل مجموعة) والتوتر (n = 8 لكل مجموعة) تم قياس مجموعات C57 / DBA قبل بدء التلاعب (A) ، في يوم التدريب الأول (B) وفي يوم الاختبار (C). يتم التعبير عن البيانات كـ gram ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

بشكل عام ، توضح بياناتنا تفاعلًا قويًا بين العوامل الوراثية والظروف البيئية في التعبير عن الأكل القهري ، بما يتفق مع الدراسات السابقة التي ذكرت وجود وظيفة حرجة لهذه العوامل في بعض اضطرابات الأكل [3-5, 38].

تعبير مستقبلات الدوبامين و النورأدرينرجية في mpFC ، NAc ، و CP من الإجهاد DBA vs Control DBA

لتقييم التعبير عن مستقبلات الدوبامين والنورادرينيك في الحيوانات التي تظهر سلوك الأكل الشبيه بالإكراه مثل (Stressed DBA) ، تم تقييم تعبير α1R و D1R و D2R في mpFC وكذلك D1R و D2R في NAc و CP في Stressed vs. السيطرة على الفئران ديسيبلالتين 6).

 

الشكل 6. التعبير عن DA و NE المستقبلات في سلالة ديسيبل.

التعبير عن D1R و D2R في CP و NAc (A) و D1R و D2R و α1 في mpFC (B) من DBA المجهد (n = 8) ومجموعة التحكم (n = 6). * ف <0.05 ؛ ** ف <0.01 بالمقارنة مع مجموعة التحكم. تظهر البيانات كنسبة نسبية ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

تم تنظيم D2Rs في NAc (F (1,12،5.58) = 0.05 ؛ p <1,12) وفي CP (F (10.74،0.01) = XNUMX ؛ p <XNUMX) من DBA المجهد مقارنةً بفئران التحكم DBA (التين 6) ، مما يشير إلى وجود تأثير انتقائي على مستقبلات D2 القاتلة في الحيوانات التي تظهر سلوك الأكل الإجباري. لم يكن هناك تأثير معنوي واضح لمستقبلات D1. كان تعبير α1Rs أقل في mpFC لمجموعة DBA المجهدة مقارنة بفئران التحكم DBA (F (1,12،7.27) = 0.05 ؛ p <XNUMX) (التين 6). لم يلاحظ أي تأثير كبير في التعبير عن مستقبلات D1R أو D2R المستقبل.

تعبير مستقبلات الدوبامينية والنورادرينية في mpFC ، NAc ، و CP من الفئران الساذجة DBA مقابل السذاجة C57

من أجل تقييم مدى توفر مستقبلات خط الأساس لـ α1R و D1R و D2R ، تم تقييم تعبير α1R و D1R و D2R في mpFC وكذلك D1R و D2R في NAc و CP في مجموعتين مختلفتين من الحيوانات الساذجة من السلالتين ( naïve C57 and naïve DBA) (التين 7).

 

الشكل 7. التعبير عن DA والمستقبلات NE في ساذج C57 و DBA الحيوانات.

التعبير عن D1R و D2R في CP و NAc (A) و D1R و D2R و α1 في mpFC (B) لمجموعات C57 / DBA ساذجة (n = 6 لكل مجموعة). ** ف <0.01 بالمقارنة مع مجموعة ساذجة من السلالة الأخرى. تظهر البيانات كنسبة نسبية ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

لاحظنا توفر D2R انتقائيًا أقل بشكل ملحوظ في NAc لسذاجة DBA مقابل الفئران C57 الساذجة (F (1,10،11.80) = 0.01 ؛ p <1). لم يُلاحظ أي اختلاف مهم آخر في D2R أو D1R أو αXNUMXR في مناطق أخرى من الدماغ (التين 7). هذه النتائج ، بما يتفق مع البيانات السابقة [4, 54, 60, 61] ، دعم الفرضية القائلة بأن انخفاض توافر D2R هو عامل وراثي خطر "تأسيسي" يكمن وراء الضعف في تناول الطعام غير المؤهل.

مناقشة

قمنا بتقييم الأكل القهري من حيث قمع مشروط للسعي لتناول الطعام / تناول مستساغ تحت الظروف المعاكسة [38] في C57 و DBA الفئران. التعرض للظروف البيئية يسبب سلوك الأكل يشبه الإكراه ، اعتمادا على الخلفية الجينية. علاوة على ذلك ، يبدو أن هذا النمط السلوكي يرتبط بتوافر منخفض لمستقبلات D2 التراكمية. ولاحظنا أيضًا تنظيم D2R المتصاعد و downoffulation α1R في المخطط و mpFC ، على التوالي - وهو استجابة محتملة للدوران العصبي تتوازى مع التحول من السلوك الدافع إلى سلوك الأكل الشبيه بالإكراه.

تشير تجاربنا إلى أن التفاعل بين الوصول إلى الشيكولاتة المسبقة والتقييد من السعرات الحرارية يجعل البحث عن الشوكولاتة منيعًا ضد إشارات العقاب ، مما يحول سلوك التكيف مع الطعام إلى سلوك أكل شبيه بالإكراه. بشكل ملحوظ ، يعتمد هذا السلوك بشدة على النمط الوراثي. تشير نتائج اختبار الكبت المشروطة إلى أن حيوانات DBA المجهدة فقط أظهرت سلوكًا يبحث عن الطعام ، على الرغم من العواقب الضارة المحتملة.

لا يمكن إرجاع هذا التأثير إلى اختلاف في حساسية الصدمة بين فئران C57 و DBA ، كما هو موضح في التجربة الداعمة (انظر طرق S1 و S2 Fig.) وكما ذكرت من قبل مجموعات أخرى62]. علاوة على ذلك ، تطور سلوك البحث عن الطعام ، في حيوانات الإجهاد DBA ، بالتوازي مع سلوك تناول كما هو موضح في كمية الشوكولاتة العالية التي تظهرها هذه المجموعة. على الرغم من أن استهلاك كميات كبيرة من الأطعمة المستساغة يمكن أن يشير إلى زيادة الدافع للطعام ، إلا أن القيام بذلك على الرغم من العواقب الضارة ، مثل تحمل العقوبة للحصول عليه ، يعكس الدافع المرضي للطعام (الإكراه) [5].

وهكذا ، في حين تشكل الفئران DBA "نموذج مثالي" للمقاومة لعقاقير سوء المعاملة [24] والاضطرابات المرتبطة بالأغذية في ظل الظروف العادية (النتائج الحالية) ، فإنها تصبح أكثر حساسية للدواء [24التأثيرات المرتبطة بالغذاء عند تعرضها لضغوط بيئية محددة. علاوة على ذلك ، تشير التجارب الأولية إلى أن التعرض لواحد فقط من هذه المتغيرات (التعرض المسبق للشوكولاته أو تقييد السعرات الحرارية ، بشكل منفصل) يفشل في تحفيز هذا النمط الظاهري (طرق S1 و S3 Fig.). وهكذا ، فإن التأثير الإدماني للظروف البيئية فقط (التعرض المسبق للشوكولاتة والحد من السعرات الحرارية) يجعل سلوك الأكل مقاومًا لعوامل الإشارات (سلوك الأكل الشبيه بالإكراه). هذه النتيجة تتفق مع الأدلة التي تثبت أن توافر مستساغ [46, 51] ، التعرض للضغط [1, 63-65] ، والعلاقة التآزرية بين الإجهاد وتقييد السعرات الحرارية هي أهم العوامل التي تعزز اضطرابات الأكل في البشر والنماذج الحيوانية [65-67].

ويبدو أن التحول من سلوك الأكل إلى الدوافع المشبهة إلى ما يشبه الإلتهاب الموضعي من فئران DBA المجهدة يرتبط بتغير في مستقبلات الدوبامينية والنورادرينجية في دارة pFC-NAc-CP. في الواقع ، أظهرت الفئران DBA المجهدة ، والتي أظهرت السلوك الأكل القهري (كما هو موضح من قبل غياب الكبت المكيّف) ، زيادة تنظيم D2R في NAc و CP وخفض الضغط لـ α-1AR في الـ mpFC ، مقارنةً بالسيطرة DBA. لاستبعاد أن الآثار التي لوحظت يمكن أن يسببها كمية مختلفة من استهلاك الشوكولا في جلسة الاختبار المبينة من قبل DBA Control و Stressed ، تم إجراء تجربة إضافية. تم وصف الظروف التجريبية والإجراء كما هو موضح في DBA التحكم والتوتر ، ولكن تم إجراء التعبير عن المستقبلات على أدمغة إزالة من الفئران دون استهلاك الشوكولاته (في يوم الاختبار). نتائج هذه التجربة (طرق S1 و S4 Fig.) ، استبعاد بشكل واضح أنه يمكن استحثاث زيادة تنظيم D2R في NAc و CP بالإضافة إلى خفض تنظيم α-1AR في mpFC الموضَّح بواسطة DBA المجهد إلى استهلاك الشوكولاتة.

لا تسمح لنا النتائج التي تمت ملاحظتها في الفئران NAc و CP من الفئران DBA المجهدة بتحديد التأثيرات على إرسال DA - أي ما إذا كانت التغييرات تزيد من نغمة الدوبامين ، مما يتطلب معلومات أكثر تفصيلاً عن نموذج مستقبل D2 - على سبيل المثال ، نسبة 2 بدائل mRNA البديلة ، D2R-Long (D2L) و D2R-short (D2S) - في مناطق 2 ، لأن النسبة النسبية من الأشكال الإسوية في المخطط تؤثر على النتائج العصبية والسلوكية لل D1R و D2 / 3R.68-70]. نفترض أن الزيادة في مستقبلات ما بعد التشبع وما يترتب عليها من ارتفاع في انتقال الدوبامين يؤدي إلى تحفيز وتنشيط السلوكيات الساعية إلى الغذاء [11]. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات التفصيلية للتحقيق في نوع D2Rs الذي يتأثر في إجراءنا التجريبي.

يبدو أن زيادة تعبير D2R في فئران DBA المجهدة يتناقض مع الفرضية التي تشير إلى أن تنظيم القاعدة المتقلب D2R هو استجابة عصبية للإفراط في استهلاك الطعام المستساغ. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن خفض تنظيم الجسم D2R ليكون استجابة neuroadaptive إلى الاستهلاك المفرط للطعام مستساغ والأكل مستساغة في البشر والحيوانات [4, 44, 60, 71-75] ولكن أيضًا عامل خطر جيني يكمن في الضعف في تناول الطعام غير المؤدي4, 54, 60, 61, 75]. يمكن أن يكون تعبير D2R الكبير المخطط له والذي لاحظناه في هذه الدراسة هو نتيجة استجابة العصبية لظروفنا البيئية (التعرّض المسبق ، تقييد السعرات الحرارية) التي تكمن وراء أعراض معينة (الأكل القهري) التي تتقاسمها اضطرابات الأكل الأخرى الأكثر تعقيدا. غالبًا ما نظر الجدل حول هذه القضية إلى السمنة واضطرابات الأكل بنهم ، حيث تتطور أنماط السلوك المعقد (مثل زيادة الوزن ، وحالات التغذية المتقطعة ، وإطالة الوصول إلى نظام غذائي غني بالدهون) ، وليس سلوكًا شبيهًا بتناول الأكل. في حد ذاته، كما تم تقييمها في هذه الدراسة.

تشير الأدلة المتزايدة إلى وجود مخطط D1R و D2R في حساب التكلفة-الفائدة الذي يحدد الرغبة في بذل الجهد في الحصول على مكافأة مفضلة ، وبالتالي يؤثر على السلوك المحفّز10-14]. علاوة على ذلك ، يبدو أن السلوكيات والدوافع المثلى الموجهة نحو الهدف ترتبط بزيادة مستويات D2R في المخطط [12, 76-79]. تشير دراستنا إلى أن تعبير D2R الجسدي المفرط مرتبط أيضًا بنمط ظاهري سلوكي مرضي ، مما دفع بالفرضية القائلة بأن تعبير D2R الأمثل هو ارتباط عصبي للسلوكيات والدوافع المثالية الموجهة نحو الهدف.

كانت النتيجة المهمة الأخرى هي انخفاض توافر D2R في NAc من الفئران الساذجة DBA مقابل الفئران C57 الساذجة. كما تمت مناقشته ، تم اقتراح تقليل تعبير D2R ليكون عامل اختطار وراثي للتعرض للأكل غير المواتي [4, 54, 60, 61, 75]. وعلاوة على ذلك ، فقد تم اقتراح انخفاض توافر مستقبل الدوبامين D2 / D3 في المخطط البطني لمنح نزعة متزايدة لتصعيد تناول الدواء وارتباطه بدرجة اندفاع عالية [16, 79, 80]. وعلاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن الفئران DBA / 2 أن لديها مستويات اندفاع عالية [81, 82]. وهكذا ، فإننا نتكهن بأن توافر D2R منخفض التراكمية لوحظ في حسابات الفئران DBA الساذجة عن الميل المتباين نحو تطوير الأكل القهري في ظل ظروف بيئية محددة ، مثل تقييد السعرات الحرارية وتوافر الطعام المستساغ - العوامل التي تؤثر على تطور والتعبير عن اضطرابات الأكل [4, 46, 64, 83, 84].

لاحظنا انخفاض التعبير قبل الجبهي α1R في الفئران DBA المتعثرة مقابل السيطرة. على الرغم من أنه تم اقتراح انتقال NE قبل الجبهي ليكون مطلوبًا للسلوك المتحرك المتعلق بالأغذية9] وعلى الرغم من أن الخلايا العصبية NE (ولا سيما عبر α1Rs) تتوسط للتأثيرات المعززة لعقاقير الإساءة [57, 58, 85] ، وقد درست أي دراسة مشاركة مستقبلات noradrenergic قبل الجبهي في السلوك الأكل مثل إكراه. توسع نتائجنا النتائج السابقة على وظيفة انتقال NE قبل الجبهي في السلوك الدافع المرتبط بالأغذية ، مما يشير إلى أن مستقبلات محددة تحكم الدافع الشاذة المتعلقة بالأكل القهري. يمكن أن يكون الانخفاض التدريجي لـ α1R في mpFC مؤشراً على عملية تكيفية ترتكز على التحول من الدوافع نحو السلوك القهري ، مدفوعًا بالدور الباهت لقشرة الدماغ والوظيفة المهيمنة للمخطط المخطط. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في هذه الفرضية.

يعد الوطاء أحد أهم مناطق الدماغ التي تنظم تناول الطعام [86-88]. ومع ذلك ، فقد اقترحت دوائر دماغية مختلفة ، بخلاف تلك التي تنظم الجوع والشبع ، أن تشارك في استهلاك الغذاء60, 89]. وعلاوة على ذلك ، فإن العديد من الناقلات العصبية والهرمونات ، بما في ذلك DA ، NE ، أسيتيل كولين ، غلوتامات ، قنب ، أمينية ، وسيروتونين ، بالإضافة إلى neuroptides تشارك في التنظيم المتجانس لتناول الطعام ، مثل orexin ، leptin و ghrelin ، متورطة في الآثار المجزية للأغذية [60, 90-92]. وهكذا ، يبدو أن تنظيم مدخول الطعام من الوطاء مرتبط بدوائر عصبية مختلفة بمعالجة الجوانب المكافئة والتحفيزية لتناول الطعام [60] ، مثل نظام قبل الجبهية المتكئة. تجدر الإشارة إلى أن الفئران C57 و DBA تُظهر العديد من الاختلافات السلوكية وقد تم فحص الخصائص الوظيفية والتشريحية لأنظمة الناقل العصبي في الدماغ على نطاق واسع في هذه السلالات الفطرية [19, 23] ، مما يشير إلى تنظيم مختلف لدوافع التحفيز والمكافأة والتعلم والتحكم.

إن أفضل آلية قائمة في معالجة الجوانب المكافئة والتحفيزية للأغذية (والدواء) هي دارة المكافأة الدوبامينية في الدماغ.45, 51, 60]. يُعتقد أن التحفيز المتكرر لمسارات مكافأة DA يؤدي إلى تحويرات عصبية حيوية في دوائر عصبية مختلفة ، مما يجعل سلوك البحث "قهريًا" ويؤدي إلى فقدان السيطرة على تناول الشخص للطعام (أو المخدرات)51, 60].

وقد اقترح أنه في ظل ظروف الوصول المختلفة ، يمكن أن تحفز القدرة القوية المؤثرة على المكافأة للأطعمة المستساغة التغيير السلوكي من خلال التغييرات العصبية الكيميائية في مناطق الدماغ المرتبطة بالدوافع والتعلم والإدراك وصنع القرار التي تعكس التغييرات التي يسببها تعاطي المخدرات [83, 93-99]. على وجه الخصوص ، التغييرات في المكافأة والدوافع والذاكرة ودوائر التحكم بعد التعرض المتكرر للأغذية المستساغة تشبه التغييرات التي تمت ملاحظتها بعد التعرض المتكرر للعقار [60, 95]. في الأفراد المعرضين لهذه التغيرات ، يمكن أن يؤدي استهلاك كميات كبيرة من الطعام (أو المخدرات) إلى إعاقة التوازن بين الدوافع والمكافآت والتعلم ودوائر التحكم ، وبالتالي زيادة القيمة المعززة للأغذية (أو المخدرات) المستساغة وإضعاف دوائر التحكم51, 60].

استنادًا إلى هذه الملاحظة والنتائج من الدراسة الحالية ، يمكن أن يقترح أن التحول من السلوك الدافع إلى سلوك الأكل القهري الملاحظ في فئران DBA قد يكون مرتبطًا بالتفاعل بين قابلية التأثر الوراثي (انخفاض تراكب مستقبلات D2 التراكمية الملاحظة في هذه الدراسة بالإضافة إلى الاختلافات في الناقلات العصبية الأخرى والهرمونات التي تشارك في دارات الدماغ ذات الصلة بالأغذية) والتعرض للظروف البيئية التي ، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم D2R و downregulation α1R في المخطط و mpFC ، على التوالي ، يمكن أن يؤدي إلى تفاعل "غير متوازن" بين الدوائر التي تحفز السلوك و الدوائر التي تتحكم وتحد من الاستجابات المسبقة60, 95].

استنتاجات

هناك القليل من الدراسات حول التفاعل بين الجينات والبيئة في اضطرابات الأكل عند البشر [2]. يمكن استخدام النموذج الحيواني الذي نقترحه هنا لفهم كيفية تفاعل العوامل البيئية مع المسئولية الوراثية والعوامل البيولوجية العصبية لتشجيع التعبير عن سلوك الأكل الشبيه بالإكراه ، كما تقدم رؤى جديدة حول إدمان المخدرات.

دعم المعلومات

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

تينشارك

 

1 / 5

الموقف التمثيلي لللكم في اللحاء المسبق للإنسان (mpFC) (A) ، Numleus Acumbens (NAc) و Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 Fig. موقف اللكم.

الموقف التمثيلي لللكم في اللحاء المسبق للإنسان (mpFC) (A) ، Numleus Acumbens (NAc) و Caudate-Putamen (CP) (B).

دوى: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(شجار)

S2 Fig. عتبة حساسية الصدمة في C57 و DBA الفئران.

حساسية الصدمات في C57 والحيوانات DBA (أساليب S1). متوسط ​​(μA ± SE) عتبة صدمة لوحظت في C57 و DBA.

دوى: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(شجار)

S3 Fig. اختبار قمع الشرط في الفئران ديسيبل.

الوقت المستغرق (sec ± SE) في غرفة تحتوي على غرفة خالية من الشيكولاتة (CC) آمنة (ES-C) أثناء اختبار قمع الشرط بواسطة DBA pre-exposed و DBA Food Restricted Groups.

دوى: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(شجار)

S4 Fig. التعبير عن DA و NE المستقبلات في الفئران DBA.

التعبير عن مستقبلات D2 في CP و NAc وكذلك α1 في mpFC لفئران DBA المجهدة والتحكم (n = 6 لكل مجموعة). * ف <0.05 بالمقارنة مع مجموعة التحكم. تظهر البيانات كنسبة نسبية ± SE.

دوى: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(شجار)

طرق S1. دعم المواد والطرق.

دوى: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

شكر وتقدير

نشكر الدكتور سيرجيو باباليا على مساعدته الماهرة.

الكاتب الاشتراكات

تصميم وتصميم التجارب: RV EP MDS. نفذت التجارب: EP MDS DA ECL AF LP AV. تحليل البيانات: RV AP AG SPA. المواد / المواد / أدوات التحليل المسعرة: AF EP MDS. كتبت الورقة: RV SPA EP MDS.

مراجع حسابات

  1. 1. Campbell IC، Mill J، Uher R، Schmidt U (2010) Eating disorders، gene-environment interactions and epigenetics. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784 – 793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) استكشاف العلاقة بين الجينات والبيئة في اضطرابات الأكل. J Psychiatry Neurosci 30: 335 – 339. PMID: 16151538
  3. عرض المادة
  4. مجلات / NCBI
  5. الباحث العلمي من Google
  6. عرض المادة
  7. مجلات / NCBI
  8. الباحث العلمي من Google
  9. عرض المادة
  10. مجلات / NCBI
  11. الباحث العلمي من Google
  12. عرض المادة
  13. مجلات / NCBI
  14. الباحث العلمي من Google
  15. عرض المادة
  16. مجلات / NCBI
  17. الباحث العلمي من Google
  18. عرض المادة
  19. مجلات / NCBI
  20. الباحث العلمي من Google
  21. عرض المادة
  22. مجلات / NCBI
  23. الباحث العلمي من Google
  24. عرض المادة
  25. مجلات / NCBI
  26. الباحث العلمي من Google
  27. عرض المادة
  28. مجلات / NCBI
  29. الباحث العلمي من Google
  30. عرض المادة
  31. مجلات / NCBI
  32. الباحث العلمي من Google
  33. عرض المادة
  34. مجلات / NCBI
  35. الباحث العلمي من Google
  36. عرض المادة
  37. مجلات / NCBI
  38. الباحث العلمي من Google
  39. عرض المادة
  40. مجلات / NCBI
  41. الباحث العلمي من Google
  42. عرض المادة
  43. مجلات / NCBI
  44. الباحث العلمي من Google
  45. عرض المادة
  46. مجلات / NCBI
  47. الباحث العلمي من Google
  48. عرض المادة
  49. مجلات / NCBI
  50. الباحث العلمي من Google
  51. عرض المادة
  52. مجلات / NCBI
  53. الباحث العلمي من Google
  54. عرض المادة
  55. مجلات / NCBI
  56. الباحث العلمي من Google
  57. عرض المادة
  58. مجلات / NCBI
  59. الباحث العلمي من Google
  60. عرض المادة
  61. مجلات / NCBI
  62. الباحث العلمي من Google
  63. عرض المادة
  64. مجلات / NCBI
  65. الباحث العلمي من Google
  66. 3. Heyne A، Kiesselbach C، Sahùn I (2009) An animal model of compulsive behaviour سلوك. أضف Biol 14: 373 – 383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. عرض المادة
  68. مجلات / NCBI
  69. الباحث العلمي من Google
  70. عرض المادة
  71. مجلات / NCBI
  72. الباحث العلمي من Google
  73. عرض المادة
  74. مجلات / NCBI
  75. الباحث العلمي من Google
  76. عرض المادة
  77. مجلات / NCBI
  78. الباحث العلمي من Google
  79. عرض المادة
  80. مجلات / NCBI
  81. الباحث العلمي من Google
  82. عرض المادة
  83. مجلات / NCBI
  84. الباحث العلمي من Google
  85. عرض المادة
  86. مجلات / NCBI
  87. الباحث العلمي من Google
  88. عرض المادة
  89. مجلات / NCBI
  90. الباحث العلمي من Google
  91. عرض المادة
  92. مجلات / NCBI
  93. الباحث العلمي من Google
  94. عرض المادة
  95. مجلات / NCBI
  96. الباحث العلمي من Google
  97. عرض المادة
  98. مجلات / NCBI
  99. الباحث العلمي من Google
  100. عرض المادة
  101. مجلات / NCBI
  102. الباحث العلمي من Google
  103. عرض المادة
  104. مجلات / NCBI
  105. الباحث العلمي من Google
  106. عرض المادة
  107. مجلات / NCBI
  108. الباحث العلمي من Google
  109. عرض المادة
  110. مجلات / NCBI
  111. الباحث العلمي من Google
  112. عرض المادة
  113. مجلات / NCBI
  114. الباحث العلمي من Google
  115. عرض المادة
  116. مجلات / NCBI
  117. الباحث العلمي من Google
  118. عرض المادة
  119. مجلات / NCBI
  120. الباحث العلمي من Google
  121. عرض المادة
  122. مجلات / NCBI
  123. الباحث العلمي من Google
  124. عرض المادة
  125. مجلات / NCBI
  126. الباحث العلمي من Google
  127. عرض المادة
  128. مجلات / NCBI
  129. الباحث العلمي من Google
  130. عرض المادة
  131. مجلات / NCBI
  132. الباحث العلمي من Google
  133. عرض المادة
  134. مجلات / NCBI
  135. الباحث العلمي من Google
  136. عرض المادة
  137. مجلات / NCBI
  138. الباحث العلمي من Google
  139. عرض المادة
  140. مجلات / NCBI
  141. الباحث العلمي من Google
  142. عرض المادة
  143. مجلات / NCBI
  144. الباحث العلمي من Google
  145. عرض المادة
  146. مجلات / NCBI
  147. الباحث العلمي من Google
  148. عرض المادة
  149. مجلات / NCBI
  150. الباحث العلمي من Google
  151. عرض المادة
  152. مجلات / NCBI
  153. الباحث العلمي من Google
  154. عرض المادة
  155. مجلات / NCBI
  156. الباحث العلمي من Google
  157. عرض المادة
  158. مجلات / NCBI
  159. الباحث العلمي من Google
  160. عرض المادة
  161. مجلات / NCBI
  162. الباحث العلمي من Google
  163. عرض المادة
  164. مجلات / NCBI
  165. الباحث العلمي من Google
  166. عرض المادة
  167. مجلات / NCBI
  168. الباحث العلمي من Google
  169. عرض المادة
  170. مجلات / NCBI
  171. الباحث العلمي من Google
  172. عرض المادة
  173. مجلات / NCBI
  174. الباحث العلمي من Google
  175. عرض المادة
  176. مجلات / NCBI
  177. الباحث العلمي من Google
  178. عرض المادة
  179. مجلات / NCBI
  180. الباحث العلمي من Google
  181. عرض المادة
  182. مجلات / NCBI
  183. الباحث العلمي من Google
  184. عرض المادة
  185. مجلات / NCBI
  186. الباحث العلمي من Google
  187. عرض المادة
  188. مجلات / NCBI
  189. الباحث العلمي من Google
  190. عرض المادة
  191. مجلات / NCBI
  192. الباحث العلمي من Google
  193. عرض المادة
  194. مجلات / NCBI
  195. الباحث العلمي من Google
  196. عرض المادة
  197. مجلات / NCBI
  198. الباحث العلمي من Google
  199. عرض المادة
  200. مجلات / NCBI
  201. الباحث العلمي من Google
  202. عرض المادة
  203. مجلات / NCBI
  204. الباحث العلمي من Google
  205. عرض المادة
  206. مجلات / NCBI
  207. الباحث العلمي من Google
  208. عرض المادة
  209. مجلات / NCBI
  210. الباحث العلمي من Google
  211. عرض المادة
  212. مجلات / NCBI
  213. الباحث العلمي من Google
  214. عرض المادة
  215. مجلات / NCBI
  216. الباحث العلمي من Google
  217. عرض المادة
  218. مجلات / NCBI
  219. الباحث العلمي من Google
  220. عرض المادة
  221. مجلات / NCBI
  222. الباحث العلمي من Google
  223. عرض المادة
  224. مجلات / NCBI
  225. الباحث العلمي من Google
  226. عرض المادة
  227. مجلات / NCBI
  228. الباحث العلمي من Google
  229. عرض المادة
  230. مجلات / NCBI
  231. الباحث العلمي من Google
  232. عرض المادة
  233. مجلات / NCBI
  234. الباحث العلمي من Google
  235. عرض المادة
  236. مجلات / NCBI
  237. الباحث العلمي من Google
  238. عرض المادة
  239. مجلات / NCBI
  240. الباحث العلمي من Google
  241. عرض المادة
  242. مجلات / NCBI
  243. الباحث العلمي من Google
  244. عرض المادة
  245. مجلات / NCBI
  246. الباحث العلمي من Google
  247. عرض المادة
  248. مجلات / NCBI
  249. الباحث العلمي من Google
  250. عرض المادة
  251. مجلات / NCBI
  252. الباحث العلمي من Google
  253. عرض المادة
  254. مجلات / NCBI
  255. الباحث العلمي من Google
  256. عرض المادة
  257. مجلات / NCBI
  258. الباحث العلمي من Google
  259. عرض المادة
  260. مجلات / NCBI
  261. الباحث العلمي من Google
  262. عرض المادة
  263. مجلات / NCBI
  264. الباحث العلمي من Google
  265. عرض المادة
  266. مجلات / NCBI
  267. الباحث العلمي من Google
  268. عرض المادة
  269. مجلات / NCBI
  270. الباحث العلمي من Google
  271. عرض المادة
  272. مجلات / NCBI
  273. الباحث العلمي من Google
  274. عرض المادة
  275. مجلات / NCBI
  276. الباحث العلمي من Google
  277. عرض المادة
  278. مجلات / NCBI
  279. الباحث العلمي من Google
  280. عرض المادة
  281. مجلات / NCBI
  282. الباحث العلمي من Google
  283. عرض المادة
  284. مجلات / NCBI
  285. الباحث العلمي من Google
  286. عرض المادة
  287. مجلات / NCBI
  288. الباحث العلمي من Google
  289. عرض المادة
  290. مجلات / NCBI
  291. الباحث العلمي من Google
  292. عرض المادة
  293. مجلات / NCBI
  294. الباحث العلمي من Google
  295. 4. جونسون PM ، كيني PJ (2010) مكافأة مكافأة تشبه الإدمان والأكل القهري في الفئران يعانون من السمنة المفرطة: دور لمستقبلات الدوبامين D2. Nat Neuroscience 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. PMID: 20348917
  296. 5. Oswald KD، Murdaugh DL، King VL، Boggiano MM (2011) Motivation for foodat مستساغة على الرغم من النتائج في نموذج حيواني من الأكل بنهم. Int J Eatg Disord 44: 203 – 211. doi: 10.1002 / eat.20808. PMID: 20186718
  297. 6. Teegarden SL، Bale TL (2008) تعتمد تأثيرات الإجهاد على التفضيل الغذائي والمتناول على الوصول وحساسية الإجهاد. Physiol & Behav 93: 713-723. دوى: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S، Puglisi-Allegra S (2012) الدوبامين ميزوكبومبنز في التعامل مع الإجهاد. Neurosci Biobehav Rev 36: 79 – 89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. PMID: 21565217
  299. 8. Ventura R، Latagliata EC، Morrone C، La Mela I، Puglisi-Allegra S (2008) Prewallal norepinephrine يحدد إضفاء صبغة تحفيزية "عالية". PLoS ONE و 3: e3044. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. PMID: 18725944
  300. 9. Ventura R، Morrone C، Puglisi-Allegra S (2007) يحدد نظام catecholamine Prefrontal / cumbal إحالة البصيرة التحفيزية إلى المحفزات المرتبطة بالمكافأة والنفور. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181 – 5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone دينار ، كورياء M (2012) وظائف تحفيزية غامضة من الدوبامين mesolimbic. Neuron 76: 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. PMID: 23141060
  302. 11. Salamone JD، Correa M، Farrar A، Mingote SM (2007) الوظائف ذات الصلة النواة المتكئة الدوبامين والدوائر الدماغية المرتبطة بها. علم الادوية النفسية 191: 461 – 482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P، Feng B، Urizar E، Winiger V، Ward RD، Taylor KM، et al. (2013) Increasing dopamine D2 receptor expression in adult adult accumbens anhances motivation. Mol Psychiatry 18: 1025 – 1033. دوى: 10.1038 / mp.2013.57. PMID: 23711983
  304. 13. Van den Bos R، van der Harst J، Jonkman S، Schilders M، Sprijt B (2006) تقيِّم الجرذان التكاليف والفوائد وفقًا لمعيار داخلي. Behav Brain Res 171: 350 – 354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD، Simpson EH، Richards VL، Deo G، Taylor K، Glendinning JI، et al. (2012) Dissociation of hedonic reaction to reward and motivive motivation in an animal model of the negative symptoms of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 37: 1699 – 1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. PMID: 22414818
  306. 15. Bertolino A، Fazio L، Caforio G، Blasi G، Rampino A، Romano R، et al. (2009) المتغيرات الوظيفية للجين D2 مستقبلات الدوبامين تعدل النمط الظاهري للجبهة قبل الفصام في الفصام. Brain 132: 417 – 425. doi: 10.1093 / brain / awn248. PMID: 18829695
  307. 16. Everitt BJ، Belin D، Economidou D، Pelloux Y، Dalley J، Robbins TW (2008) Neural mechanism under the vulnerability to develop compulsive drug-seeking habits and addiction. Phylos Transact RS London Series B: Biological Sciences 363: 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. PMID: 18640910
  308. 17. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Baler R، Telang F (2009) تصوير دور الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان. علم الأدوية العصبية 1: 3-8. دوى: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN، Belknap JK، Collins A، Crabbe JC، Frankel W، Henderson N، et al. (1997) المظاهر السلوكية لسلوك الفئران الفطرية: الآثار والتوصيات للدراسات الجزيئية. علم الادوية النفسية (Berl) 132: 107 – 124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Cabib S، Puglisi-Allegra S، Ventura R (2002) مساهمة الدراسات المقارنة في سلالات الفئران الفطرية لفهم النمط الظاهري المفرط. Behav Brain Res 130: 103 – 109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S، Ventura R (2012) يقوم نظام الكاتيكولامين Prefrontal / accumbal بمعالجة عاطفيًا بإحالة البصيرة التحفيزية. Rev Neurosci 23: 509 – 526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. PMID: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S، Ventura R (2012) يقوم نظام الكاتيكولامين Prefrontal / cumbal بمعالجة التحفيز العالي. Front Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. PMID: 22754514
  313. 22. ألكارو A ، Huber R ، Panksepp J (2007) الوظائف السلوكية لنظام الدوباميني mesolimbic: منظور neuroethological العاطفية. Brain Res Rev 56: 283 – 321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D، Maran D، Viscomi MT، Puglisi-Allegra S (2014يتم توسط التباين المعتمد على السلالة في سلوك مواجهة الإجهاد بتفاعل 5-HT / GABA داخل نظام corticolimb قبل الجبهي. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. Cabib S، Orsini C، Le Moal M، Piazza PV (2000) Abolition and Reversal of Strain Differences in Behavioral Responses to Drugs of Abuse After a Brief Experience. العلوم 289: 463 – 465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C ، Bonito-Oliva A ، Conversi D ، Cabib S (2005) قابلية تفضيل تفضيل المكان المشروط من الأدوية المسببة للإدمان في الفئران من سلالات C57BL / 6 و DBA / 2. علم الادوية النفسية (Berl) 181: 327 – 336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C، Bonito-Oliva A، Conversi D، Cabib S (2008) تزيد المسؤولية الوراثية من الميل إلى التسبب الأولي في تفضيل المكان المشروط في الفئران المعرضة للكوكايين المنخفض. علم الادوية النفسية (Berl) 198: 287 – 296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. PMID: 18421441
  318. 27. van der Veen R، Piazza PV، Deroche-Gamonet V (2007) تفاعلات البيئة الجينية في قابلية التأثر بالكوكايين عن طريق الحقن في الوريد: تجربة اجتماعية موجزة تؤثر على المدخول في DBA / 2J ولكن ليس في فئران C57BL / 6J. علم الادوية النفسية (Berl) 193: 179 – 186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. Young JW، Light GA، Marston HM، Sharp R، Geyer MA (2009) The 5-choice performance performance test: evidence for a translational test of for caessing for mice. PLoS ONE 4 ، e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. PMID: 19156216
  320. 29. Elmer GI، Pieper JO، Hamilton LR، Wise RA (2010) الاختلافات النوعية بين الفئران C57BL / 6J و DBA / 2J في تثبيط المورفين من مكافأة تحفيز المخ والادارة الذاتية عن طريق الوريد. علم الادوية النفسية 208: 309 – 321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. PMID: 20013116
  321. 30. Fish EW، Riday TT، McGuigan MM، Faccidomo S، Hodge CW، Malanga CJ (2010) Alcohol، cocaine، and brain stimulation-reward in C57Bl6 / J and DBA2 / J mice. Clinical Clin Exp Res 34: 81 – 89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. PMID: 19860803
  322. 31. Solecki W، Turek A، Kubik J، Przewlocki R (2009) التأثير التحفيزي للأفيونات في تفضيل المكان المشروط ونموذج النفور - دراسة في ثلاث سلالات فطرية من الفئران. علم الادوية النفسية 207: 245 – 255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. PMID: 19787337
  323. 32. Caspi A، Moffitt TE (2006) تفاعلات البيئة الجينية في الطب النفسي: ضم قوى مع علم الأعصاب. Nat Rev Neurosci 7: 583 – 590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) الآثار البيولوجية للتفاعل بين الجينات والبيئة. J Abnorm Child Psychol 36: 969 – 975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. PMID: 18642072
  325. 34. Volkow N، Li TK (2005) علم الأعصاب من الإدمان. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. Cabib S، Puglisi-Allegra S، Oliverio A (1985) تحليل جيني للصورة النمطية في الفأر: اللدونة الدوبامينية بعد الإجهاد المزمن. Behav Neural Biol 44: 239 – 248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. Cabib S، Giardino L، Calza L، Zanni M، Mele A، Puglisi-Allegra S (1998) يشجع الإجهاد التغيرات الرئيسية في كثافة مستقبلات الدوبامين داخل أنظمة الميزوكمبتن والنيجروسترياتل. Neuroscience 84، 193 – 200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S، Cabib S (1997) Psychopharmacology of dopamine: مساهمة الدراسات المقارنة في سلالات الفئران الفطرية. Prog Neurobiol 51: 637 – 61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. Latagliata EC، Patrono E، Puglisi-Allegra S، Ventura R (2010) الغذاء الذي يسعى بالرغم من العواقب الضارة تحت سيطرة النورادرين القشرية الأمامية. BMC Neurosci 8: 11 – 15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) زيادة مكافأة الدواء من خلال تقييد الأغذية المزمن: دليل سلوكي والآليات الأساسية. Physiol Behav 76: 353 – 364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F، Marinelli M، Le Moal M، Simon H، Piazza PV (1995) Stri-Induced sensitis and glucocorticoids. II. إن توعية الزيادة في الدوبامين خارج الخلية الناجم عن الكوكايين يعتمد على إفراز الكورتيزون. J Neurosi 15: 7189 – 7195. PMID: 7472473
  332. 41. Deroche V، Marinelli M، Maccari S، Le Moal M، Simon H، Piazza PV (1995) Stress-enduced sensitization and glucocorticoids. I. تعتمد التأثيرات الحركية المعتمدة على الدوبامين للأمفيتامين والمورفين على إفراز كورتيكوستيرون الناتج عن الإجهاد. J Neurosi 15: 7181 – 7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ، Brayton CE، Richards SM، Maldonado-Aviles J، Trinko JR، Nelson J، et al. (2012) يكشف التنميط الجيني عن دور لهرمونات الإجهاد في الاستجابة الجزيئية والسلوكية للقيود الغذائية. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. PMID: 21855858
  334. 43. Adam TC، Epel ES (2007) Stress، eating and the reward system. Physiol Behav 91: 449 – 458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL، Avena NM، Boggiano MM (2011) Feed and reward: perspectives from three rat models of binge eating. Physiol و Behaven 104: 87 – 97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. PMID: 21549136
  336. 45. Volkow ND، Wise RA (2005) كيف يمكن أن يساعدنا إدمان المخدرات على فهم السمنة؟ Nat Neurosci 8، 555 – 556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR، Preuss HG، Marcus MT، Rourke KM، Taylor WC، Burau K، et al. (2009) الإدمان المكرر للغذاء: اضطرابات استخدام مادة تقليدية. Mel Hypoth 72: 518 – 526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA، Nielsen SJ، Popkin BM (2004) إن استهلاك شراب الذرة عالي الفركتوز في المشروبات قد يلعب دورًا في وباء السمنة. Am J Clin Nutrition 79: 537 – 543. PMID: 15051594
  339. 48. Rogers PJ، Smit HJ (2000) الرغبة في الطعام والغذاء "الإدمان": مراجعة نقدية للأدلة من منظور حيوي نفسي إجتماعي. Pharmacol Biochem Behaven 66: 3 – 14. PMID: 10837838
  340. 49. Kalra SP، Kalra PS (2004) مسارات متداخلة وتفاعلية تنظم الشهية والشغف. J Addict Dis 23: 5 – 21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G، Parker I، Brotchie H (2006) Mood state effects of chocolate. J Affect Dis 92: 149 – 159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Thanos PK، Logan J، et al. (2008) مستقبلات الدوبامين منخفضة الدوبامين ترتبط مستقبلات D2 مع الأيض قبل الجبهي في المواد السمنة: العوامل المساهمة المحتملة. Neuroimage 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. PMID: 18598772
  343. 52. Berridge KC، Ho CY، Richard JM، Difeliceantonio AG (2010) يأكل الدماغ المجهد: متعة ودارات الرغبة في السمنة واضطرابات الأكل. Brain Res 1350: 43 – 64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. PMID: 20388498
  344. 53. Volkow ND، Wang GJ، Tomasi D، Baler RD (2013) Obesity and addiction: neurobiological overlaps. Obese Rev 14: 2 – 18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT، Hajnal A (2010) Dopamine and Binge Eating Behaviors. Pharmacol Biochem Behaven 97: 25 – 33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. PMID: 20417658
  346. 55. Wang GJ، Volkow ND، Thanos PK، Fowler JS (2009) Imaging of brain dopamine pathways: implications for understanding obesity. J Addict Med 3: 8 – 18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. PMID: 21603099
  347. 56. Sara SJ، Bouret S (2012) Orienting and reorienting: the Locus Coeruleus mediates knowledge through aarousal. Neuron rev 76: 130 – 141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. PMID: 23040811
  348. 57. Drouin C، Darracq L، Trovero F، Blanc G، Glowinski J، Cotecchia S، et al. (2002) تتحكم مستقبلات Alpha1b-adrenergic في التأثيرات الحركية والمكافئة للمضادات الحيوية والأفيونية. J Neurosci 22: 2873 – 2884. PMID: 11923452
  349. 58. Weinshenker D ، شرودر JPS (2007) هناك والعودة مرة أخرى: حكاية من الإدماء على الادوية و norepinephrine. Neuropsychopharmacology 32: 1433 – 1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S، Cabib S، Pascucci T، Ventura R، Cali F، Romano V (2000) Dramatic brain aminergic deficit in a genetic mouse model of phenylketonuria. Neuroreport 11: 1361 – 1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND، Wang GJ، Baler RD (2011) Reward، dopamine and the control of food intake: implications for obesity. الاتجاهات في Cogn Sci 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. PMID: 21109477
  352. 61. Stice E، Spoor S، Bohon C، Small DM (2008) يتم التحكم في العلاقة بين السمنة والاستجابة الحادة للجسم تجاه الغذاء بواسطة أليل طقيا A1. العلوم 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. PMID: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K، Korostynski M، Golda S، Solecki W، Przewlocki R (2012) العواقب التي تعتمد على النمط الوراثي للإجهاد الناجم عن الصدمة في أربعة سلالات من الفئران. Genes، Brain and Behav 11: 977 – 985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C، Polidori C، Melotto S، Ciccocioppo R، Massi M (2009) نموذج ما قبل السريري لأكل الشراهة الذي يحدثه اتباع نظام غذائي لليو-يو والتعرض المجهد للغذاء: تأثير سيبوترامين ، فلوكستين ، توبيراميت ، وميدازولام. علم الادوية النفسية 204: 113 – 125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. PMID: 19125237
  355. 64. Dallman MF، Pecoraro N، Akana SF، La Fleur SE، Gomez F، Houshyar H، et al. (2003) الإجهاد المزمن والسمنة: نظرة جديدة على "طعام الراحة". Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696 – 11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM، Chandler PC، Wauford PK، Rybak RJ، Oswald KD (2003) The role of papatable food and hunger as trigger factors in an animal model of stress incduced binge eating. Int Intère Eating Disorders 34: 183 – 197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
  357. 66. Casper RC، Sullivan EL، Tecott L (2008) أهمية النماذج الحيوانية لاضطرابات الأكل الإنسان والسمنة. علم الادوية النفسية 199: 313 – 329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. PMID: 18317734
  358. 67. Parylak SL، Koob GF، Zorrilla EP (2011) The dark side of food addiction. Physiol و Behaven 104: 149 – 156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. PMID: 21557958
  359. 68. Colelli V، Fiorenza MT، Conversi D، Orsini C، Cabib S (2010) Strain-specific ratio of the two isoforms of the dopamine D2 receptor in the mouse striatum: associated neural and behavioral phenotypes. Genes Brain Behav 9: 703 – 711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. PMID: 20546314
  360. 69. Fetsko LA، Xu R، Wang Y (2003) قد تكون التعديلات في التآزر D1 / D2 مسؤولة عن الصور النمطية المحسنة وانخفاض التسلق في الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات الدوبامين D2L. Brain Res 967: 191 – 200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A، Baik JH، Rougé-Pont F، Picetti R، Dierich A، LeMeur M، et al. (2000) وظائف متميزة من الأشكال isoforms لمستقبلات dopamine D2. Nature 408: 199 – 203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C، Schwenker J، McCarthy J، Rada P، Ladenheim B، Cadet JL (2001) تناول السكر المفرط يغير ملزمة لمستقبلات الدوبامين والمو-أفيويد في الدماغ. Neuroreport 12: 3549 – 3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH، Tekriwal A، Santollo J، Keating JG، Wolf JA، Daniels D، et al. (2013) تحسين الشراهة عند تناول الطعام عن طريق النواة المتكئة بقشرة التحفيز العميق للفئران في الفئران ينطوي على تعديل مستقبلات D2. J Neurosci 33: 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. PMID: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) المكافآت الطبيعية ، المرونة العصبية ، والإدمان على المخدرات. Neuropharmacology 61: 1109 – 1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. PMID: 21459101
  365. 74. Stice E، Yokum S، Blum K، Bohon C (2010) ويرتبط زيادة الوزن مع انخفاض استجابة المخطط للطعام مستساغ. J Neurosci 30: 13105 – 13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. PMID: 20881128
  366. 75. Stice E ، Yokum S ، Zald D ، Dagher A (2011) تعتمد على الدوبامين على مبدأ استجابة الدوائر ، وعلم الوراثة ، والإفراط في الأكل. Curr Top Behav Neurosci 6: 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. PMID: 21243471
  367. 76. Gjedde A ، Kumakura Y ، Cumming P ، Linnet J ، Moller A (2010) العلاقة المقلوبة على شكل U بين توافر مستقبل الدوبامين في الجسم المخطط والإحساس. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. PMID: 20133675
  368. 77. Stelzel C، Basten U، Montag C، Reuter M، Fiebach CJ (2010) المشاركة الأمامية في تبديل المهام يعتمد على الاختلافات الجينية في كثافة مستقبلات d2. J Neurosci 30: 14205 – 12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. PMID: 20962241
  369. 78. Tomer R، Goldstein RZ، Wang GJ، Wong C، Volkow ND (2008) ويرتبط الحافز الحافز بعدم تناسق الدوبامين المخطط. Biol Psychol 77: 98 – 101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P، Martinez D (2014) Imaging addiction: D2 receptors and dopamine signaling in the striatum as biomarkers for impulsivity. Neuropharmacology 76: 498 – 509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. PMID: 23851257
  371. 80. Dalley JW، Fryer TD، Brichard L، Robinson ES، Theobald DE، Lääne K، et al. (2007) Nucleus accumbens تتنبأ مستقبلات D2 / 3 بالاندفاع في السعة وتعزيز الكوكايين. العلوم 315: 1267 – 1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
  372. 81. Gubner NR، Wilhelm CJ، Phillips TJ، Mitchell SH (2010) إجهاد الاختلافات في تثبيط السلوك في مهمة انتقال / عدم-تظاهر باستخدام سلالات فأر 15. Clinical Clin Exp Res 34: 1353 – 1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. PMID: 20491731
  373. 82. Patel S، Stolerman IP، Asherson P، Sluyter F (2006) الأداء التقليدي للفئران C57BL / 6 و DBA / 2 في مهمة وقت التفاعل التسلسلي للاختيار من 5. Behav Brain Res 170: 197 – 203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM، Rada P، Hoebel B (2008) الدليل على إدمان السكر: التأثيرات السلوكية والعصبية الكيميائية الناجمة عن تناول السكر المفرط والمتقطع. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG، Avena NM، Bocarsly ME، Rada P (2009) Natural addiction: نموذج سلوكي ودائرة يعتمد على إدمان السكر في الجرذان. J إضافة Med.3 ، 33 – 41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY، Kosten TA (2005) برازوسين ، وهو مضاد للأدرين ألفا-إكسنومكس ، يقلل من عودة الكوكايين إلى البحث عن المخدرات. Biol Psychiatry 1: 57 – 1202. pmid: 1204 doi: 15866561 / j.biopsych.10.1016
  377. 86. Blouet C ، شوارتز GJ (2010) استشعار المغذيات Hypothalamic في السيطرة على توازن الطاقة. Behav. Brain Res 209: 1 – 12. دوى: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. PMID: 20035790
  378. 87. Coll AP، Farooqi IS، O'Rahilly S (2007) The hormonal control of food intake. الخلية 129: 251 – 262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M، Horvath T (2009) إشارات التغذية ودوائر الدماغ. يورو. J. Neurosci 30: 1688 – 1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. PMID: 19878280
  380. 89. رولز ET (2008) وظائف من القشرة الحزامية الأمامية والطرفية قبلية في الذوق والشم والشهية والعاطفة. اكتا فيسيول. Hung 95: 131 – 164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. PMID: 18642756
  381. 90. Avena NM، Bocarsly ME (2012) خلل في نظم المكافأة الدماغية في اضطرابات الأكل: معلومات كيميائية عصبية من نماذج حيوانية من الإفراط في تناول الطعام ، الشره العصبي ، وفقدان الشهية العصبي. Neuropharmacology 63: 87 – 96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. PMID: 22138162
  382. 91. Alsiö J، Olszewski PK، Levine AS، Schiöth HB (2012) آليات التغذية التلقائية: التكيفات السلوكية والجزيئية الشبيهة بالإدمان في الإفراط في تناول الطعام. Front Neuroendocrinol 33 (2)، 127 – 139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. PMID: 22305720
  383. 92. حداد NA ، Knackstedt LA (2014) مدمن على الأطعمة مستساغ: مقارنة البيولوجيا العصبية من الشره المرضي العصبي إلى الإدمان على المخدرات. علم الادوية النفسية 231: 1897 – 912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. PMID: 24500676
  384. 93. Lenoir M، Serre F، Cantin L، Ahmed SH (2007) حلاوة مكثفة تفوق المكافأة الكوكايين. PLoS ONE 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD، Ross CA، Holland PC، Gallagher M (2007) قشرة الفص الجبهي المتوسط ​​ضروري لمحفز مشروط للسياق مشروط لتعزيز الأكل في الفئران المحصنة. J Neurosci 27: 6436 – 6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Telang F (2008) دوائر عصبية متداخلة في الإدمان والسمنة: دليل على أمراض النظم. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191 – 3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. PMID: 18640912
  387. 96. Fallon S، Shearman E، Sershen H، Lajtha A (2007) التغييرات في التغذية العصبية الناتجة عن المكافأة الغذائية في مناطق الدماغ المعرفية. Neurochem Res 32: 1772 – 1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ، Volkow ND، Thanos PK، Fowler JS (2004) التشابه بين السمنة وإدمان المخدرات حسب تقييم التصوير العصبي: مراجعة المفهوم. J Addict Dis 23: 39 – 53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE، Binzak JM، Kelley AE (2001) A common profile of prefrontal cortical activation after exposure to nicotine- or chocolateassociated contextual cues. Neuroscience 105: 535 – 545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ (2003) الدماغ البشري المدمن: رؤى من الدراسات التصويرية. J Clin Invest 111: 1444 – 1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533