يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لجدول المكافآت التنبؤية المكافئ للمقامرة إلى تعزيز الإحساس بالأمفيتامين في الجرذان (2014)

مارتن زاك^1*, روبرت إي فيذرستون², سارة ماثيوسن³ و بول ج. فليتشر³

• ¹مختبر علم الادوية النفسية الإدراكية ، قسم علم الأعصاب ، مركز الإدمان والصحة العقلية ، تورنتو ، أونتاريو ، كندا
• ²برنامج علم الأعصاب التحريلي ، قسم الطب النفسي ، كلية الطب ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية
• ³قسم علم النفس الحيوي ، قسم علم الأعصاب ، مركز الإدمان والصحة العقلية ، تورنتو ، أونتاريو ، كندا

يعتبر الإدمان من أمراض الدماغ الناجم عن التعرض المزمن للأدوية. إن توعية أنظمة الدوبامين في الدماغ (DA) تتوسط هذا التأثير جزئياً. يعتبر القمار المرضي (PG) بمثابة إدمان سلوكي. لذلك ، قد يكون سبب PG هو التعرض المزمن للعب القمار. من شأن تحديد التوعية المستحثة بالمقامرة لأنظمة DA أن يدعم هذه الإمكانية. مكافآت المقامرة تستحضر إصدار DA. حلقة واحدة من اللعب بالآلة ذات القفزة تحوّل استجابة DA من تسليم المكافأة إلى ظهور الإشارات (بكرات الغزل) من أجل المكافأة ، بما يتماشى مع مبادئ تعلم الفرق الزمني. وبالتالي ، تلعب المحفزات الموصلة (CS) دورًا رئيسيًا في استجابات DA للمقامرة. في الرئيسيات ، يكون رد DA على CS هو الأقوى عندما يكون احتمال المكافأة هو 50٪. وبموجب هذا الجدول الزمني ، فإن خدمات العملاء تثير توقعًا للمكافأة ولكنها لا تقدم معلومات حول ما إذا كانت ستحدث في تجربة معينة. أثناء المقامرة ، يجب أن يحصل جدول 50٪ على أقصى إصدار من DA. يطابق هذا بشكل وثيق تردد المكافأة (46٪) على جهاز القمار التجاري. يمكن للإفراج عن DA أن يسهم في التوعية ، وخاصة بالنسبة للأمفيتامين. يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لـ CS الذي يتنبأ بمكافأة 50٪ من الوقت إلى تقليد هذا التأثير. اختبرنا هذه الفرضية في ثلاث دراسات مع الجرذان. تلقت الحيوانات 15 × 45-min exposures إلى CS الذي تنبأ بمكافأة باحتمالية 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. وكان CS ضوءا. كانت المكافأة عبارة عن محلول السكروز 10٪. بعد التدريب ، تلقت الفئران نظام توعية بخمس جرعات منفصلة (1 mg / kg) من d-amphetamine. وأخيرا ، حصلوا على 0.5 أو 1 mg / kg amphetamine challenge قبل اختبار النشاط الحركي 90-min. في جميع الدراسات الثلاث ، عرضت مجموعة 50٪ نشاطًا أكبر من المجموعات الأخرى استجابة لكل من جرعات التحدي. كانت أحجام التأثير متواضعة ولكنها متناسقة ، كما يتجلى في ارتباط المجموعة الكبيرة × الترتيب (ϕ = 0.986 ، p = 0.025). يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لجدول المكافآت التنبؤية المكافئ للمقامرة إلى تعزيز الإحساس بالأمفيتامين إلى حد كبير مثل التعرض للأمفيتامين نفسه.

المُقدّمة

تم وصف الإدمان بأنه مرض دماغي ناجم عن التعرض المزمن لعقاقير الإساءة (Leshner ، 1997). يعتقد المرونة العصبية للتوسط آثار هذا التعرض (Nestler ، 2001). توعية أنظمة الدوبامين في الدماغ هي شكل من أشكال المرونة العصبية المتورطة في فرط تفاعلية مع المحفزات المكملة (CS) للأدوية ، والسعي الدوائية القهرية (روبنسون وبيريدج ، 2001). تم تعريف التحسس من خلال زيادة إصدار DA استجابة لمكافأة CS ومن خلال الاستجابة الحركية المتزايدة لتحدي DA الدوائية (روبنسون وبيريدج ، 1993; Pierce و Kalivas ، 1997; فاندرشورين وكاليفاس ، 2000). على الرغم من أن التوعية ليست سوى واحدة من العديد من التغيرات الدماغية المرتبطة بالإدمان (راجع روبنز وإيفريت ، 1999; Koob و Le Moal، 2008وقد اقترحت التغييرات في إطلاقات الدوبامين قبل المشبكي لتمثل عمليات تكيُّف عصبي شائعة تشتمل على البحث عن المخدرات على أساس الإدمان (على سبيل المثال ، الانتكاس) ، في تلك الأدوية التي تحفز التوعية الحركية للأفيونية (على سبيل المثال ، المورفين) أو تحدي المنبه (على سبيل المثال ، الأمفيتامين) ، كما تسبب إعادة الاستجابات المتفاعلة من الهيروين أو تعاطي الكوكايين الذاتي - وهو نموذج حيواني للانتكاس (Vanderschuren وآخرون ، 1999). الأدلة على أن التحسيس التحفيزي (زيادة قيمة مكافأة الدواء) هو الأكثر وضوحًا بعد التعرض الأولي للعقاقير المسببة للإدمان ، مما يشير أيضًا إلى أن التوعية قد تكون مترافقة في المراحل المبكرة من الإدمان أيضًا (Vanderschuren و Pierce ، 2010).

وصفت المقامرة الباثولوجية (PG) بأنها إدمان سلوكي وأعيد تصنيفها مؤخرًا إلى نفس فئة اضطرابات الاعتماد على المادة في الطبعة 5th من الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (Frascella et al.، 2010; APA ، 2013). هذا يعني أن PG قد يكون ناجمًا عن التعرض المزمن للنشاط الشبيه بالمقامرة ، وأن الآليات المشتركة قد تتوسط آثار المقامرة والتعرض للعقاقير (Zack and Poulos، 2009; يمن و بوتينزا ، 2012)؛ وأن توعية مسارات DA الدماغية قد تكون أحد العناصر المهمة في هذه العملية.

تدعم الأدلة السريرية هذا الاحتمال بشكل غير مباشر: باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) وجد Boileau وزملاؤه أن المواد PG الذكورية تُظهر إفرازًا خطيرًا بدرجة أكبر من DA استجابةً للأمفيتامين (0.4 mg / kg) مقارنةً بالضوابط الذكورية الصحيحة (Boileau et al.، 2013). كانت فروق المجموعة بشكل عام مهمة في المخطط البنيوي والجسدي الحسي. في المخطط الحوفي ، الذي يتضمن النواة المتكئة ، لم تختلف المجموعات. ومع ذلك ، في الموضوعات PG ، الافراج عن DA في المخطط الحوفي ترتبط مباشرة مع شدة أعراض PG. وتتسق هذه النتائج مع توعية مسارات DA الدماغية في PG ، ولكنها توحي أيضًا ببعض الاختلافات المهمة مع الأفراد المعتمدين على البشر ومع النموذج الحيواني الكلاسيكي لتحسس الأمفيتامين. بخلاف موضوعات PG والحيوانات المعرضة لجرعات منخفضة من الأمفيتامين (راجع روبنسون وآخرون ، 1982) ، البشر الذين لديهم إدمان على المواد يعرضون باستمرار إنقاص DA منخفض إلى تحدي محفز (Volkow وآخرون ، 1997; Martinez et al.، 2007) ، والأدلة من الحيوانات تشير إلى أن هذا قد يعكس العجز في وظيفة DA خلال المراحل الأولى من الامتناع عن ممارسة الجنس بعد الأنماط الشديدة من تعاطي المخدرات (Mateo وآخرون ، 2005). في الدراسات التي تظهر التحسس المنشطة في الحيوانات ، عادة ما تتم ملاحظة زيادة إصدار DA في المخطط القطبي بدلا من المخطط الظهاري (الترابطية ، الحسية الجسدية).Vezina ، 2004). ومع ذلك ، فقد تم ربط البحث عن المخدرات (أي مشروطًا) في الحيوانات التي تتعرض مرارًا للكوكايين مع إطلاق DA المحسّن في المخطط الظهري ، وهي النتيجة التي يُعتقد أنها تشير إلى شكل أكثر اعتياديًا من السلوك المحفّز (إيتو وآخرون ، 2002). وبالتالي ، قد يكون الارتفاع العام في إطلاق DA في المناطق الظهرية في موضوعات PG مرتبطًا بمكافأة تعتمد على العادة (غير مرنة ، روتينية) تسعى إلى "تطور من البطين إلى مجالات ظهارية أكثر في المخطط المخطط" (Everitt and Robbins، 2005، ص. 1481) ، في حين أن إطلاق DA المعتمد على الشدة في المخطط الحوفي في هذه الموضوعات قد يتطابق بشكل وثيق مع التحسس المحفّز كما هو معتاد في الحيوانات. لا يمكن للنتائج التي توصلت إليها PET أن تكشف ما إذا كانت تفاعلات DA المفرطة هي ميزة موجودة مسبقًا لموضوعات PG هذه ، أو نتيجة التعرض للمقامرة ، أو نتيجة عملية أخرى تمامًا. لمعالجة هذا السؤال ، من الضروري إظهار الحث على التحسس من خلال التعرض للمقامرة المزمنة في الموضوعات العادية قبل التعرض. هذا يثير تساؤلات حول ما هي ميزات المقامرة على الأرجح للحث على التوعية.

لاحظ سكينر أن الجدول الزمني المتغير للتعزيز كان أساسيًا لجاذبية المقامرة (أو على الأقل استمرارها) (سكينر ، 1953). يتطابق سلوك الرهان في لعبة ماكينات القمار بشكل جيد مع المبادئ الأساسية للتأثير الفعال ، كما يتجلى ذلك في العلاقة المتبادلة بين المكافأة النقدية وحجم الرهان على السبينات المتتالية (Tremblay et al.، 2011). وبالتالي ، يبدو أن الاستجابة المتغيرة للنسبة المتغيرة توفر نموذجًا صالحًا من المقامرة الآلية.

يوفر البحث الحديث مع الحيوانات دعماً مبدئياً قوياً للتأثير السلبي للتعرض للقمار على التحسس. قام سنغر وزملاؤه بفحص تأثيرات جلسات 55 1 – h اليومية للثابتة (FR20) أو المتغير المتغير (VR20) السكرين في نموذج ضغط ذراع نشط على الاستجابة الحركية اللاحقة للجرعة المنخفضة (0.5 mg / kg) الأمفيتامين في الذكور الأصحاء ( سبراغ داولي) الفئران (Singer et al.، 2012). لقد افترضوا أنه إذا أدى القمار إلى التوعية ، فإن الجرذان المعرضة للجدول المتغير ، الذي يحاكي القمار ، يجب أن تظهر استجابة أكبر للأمفيتامين من الجرذان المعرضة للجدول الزمني الثابت. كما هو متوقع ، عرضت مجموعة VR20 50٪ استجابة حركية أكبر للأمفيتامين من مجموعة FR20. على النقيض من ذلك ، أظهرت المجموعات حركة مكافئة بعد الحقن المالح. تؤكد هذه النتائج أن التعرض المزمن للتعزيز المتغير كافٍ للحث على تفاعل فرط الحساسية لتحدي DA في الحيوانات السليمة العشوائية وفقًا للجداول الزمنية المعنية.

ينشأ عدد من الأسئلة من هذه النتيجة: أولاً ، إلى أي مدى تتنبأ حالات الطوارئ المتوقعة ـ أو عدمها ـ بين الاستجابة المتفاعلة ونتائجها للتوسط في هذه التأثيرات؟ في مصطلحات التعلم ، هل ينطوي هذا التأثير على "توقع النتيجة المتوقعة" ، أو قد يشاهد تأثير مماثل في غياب استجابة فعالة ، أي "توقع نتائج التحفيز" في نموذج بافلوفي (راجع بولس ، 1972)؟ ثانياً ، هل درجة التأقلم بين الحدث السابق (الاستجابة أو التحفيز) ونتائجها تؤثر على درجة التحسيس؟

السؤال الثاني يتعلق بدور عدم اليقين في التوعية. على سبيل المثال ، الألعاب التي تكون نتائجها عشوائية - لا يمكن التنبؤ بها تمامًا - تنطوي على إمكانات أكبر للحث على التوعية من الألعاب حيث يتم تحديد احتمالات الفوز بوضوح ولكن ليس عشوائيًا ، حتى إذا كان المعدل المطلق للمكافأة منخفضًا؟ تناول البحث الحالي هذه الأسئلة.

تم إخبار التصميم التجريبي بواسطة دراسة مبدئية حول متوسط ​​المكافأة واستجابة العصبون DA في القرود (Fiorillo et al.، 2003). تلقت الحيوانات في هذه الدراسة مكافأة للعصير (الولايات المتحدة) تحت 0 ، 25 ، 50 ، 75 ، أو 100٪ جداول نسب متغيرة. تم تحديد الجداول الزمنية بواسطة 1 من 4 مختلفة CS (الرموز). قام جدول 0٪ بتسليم الجائزة في كثير من الأحيان مثل جدول 100٪ ، لكنه حذف CS. كان معدل إطلاق الخلايا العصبية DA خلال الفترة الفاصلة بين بداية CS و تسليم أو حذف الولايات المتحدة هو المقياس الأساسي المعتمد. وجدت الدراسة أن استجابة DA ازدادت كدالة لعدم اليقين في تسليم الثواب. وبالتالي ، في إطار جدول 100٪ ، أثار CS نشاطًا ضئيلًا ، في إطار جداول 25 و 75٪ ، أثار نظام CS مستويات معتدلة ومماثلة من النشاط ، وتحت جدول 50٪ أثار نشاط CS الحد الأقصى. في كلتا الحالتين ، تصاعد معدل إطلاق النار على مدار فترة CS-US ، أي عندما اقترب المتوقع من الثمار.

تشير هذه النتائج إلى أن نشاط DA لا يختلف فقط فيما إذا كانت المكافأة مؤكدة أم لا (نسبة ثابتة) أو غير مؤكدة (نسبة متغيرة) ، ولكنها تختلف أيضًا في نسبة عكسية إلى مقدار المعلومات حول تسليم المكافأة التي تنقلها CS. في الشرط 100٪ ، تستحضر CS الثواب المتوقع وأيضاً تتنبأ به بشكل مثالي. في شروط 25 و 75٪ ، تبعث CS على التوقعات وتتنبأ بتوزيع المكافأة ثلاث مرات من أربع مرات. في الشرط 50٪ يستحضر برنامج CS هذا التوقعات لكنه لا يقدم أي معلومات حول تسليم المكافأة بعد المصادفة وحدها. استنادا إلى النتائج التي توصلوا إليها ، Fiorillo et al. استنتجت: "هذه الزيادة التي يسببها عدم اليقين في الدوبامين يمكن أن تسهم في الخصائص المربحة للمقامرة" (ص. 1901).

يجب ألا تتغير تأثيرات المكافأة المتغيرة بنسبة 50٪ في جلسة واحدة على مدار جلسات متعددة لأن احتمالية المكافأة تظل غير متوقعة تمامًا في كل تجربة. وبالتالي ، عند النظر في الظروف التي من شأنها أن تزيد من التنشيط المزمن للخلايا العصبية DA إلى أقصى حد خلال حلقات متكررة من المقامرة ، يجب أن يولد الجدول الزمني بنسبة 50 ٪ التأثير الأكثر ديمومة والأكثر قوة. هذا جدير بالملاحظة نظرًا لأن معدل المكافأة على المدى الطويل (العائد> 0) الذي لوحظ على مدى آلاف الدورات على ماكينة القمار التجارية كان 45.8٪ (Tremblay et al.، 2011). وبالتالي ، تظهر مكافأة المتغير 50٪ لتعكس بدقة الجدول الزمني للربح الذي تديره أجهزة المقامرة الفعلية.

استخدمت الدراسة الحالية نفس جداول التكييف مثل Fiorillo et al. في التعرض المزمن ، تصميم بين المجموعات مع الفئران. خضعت الحيوانات إلى حوالي 3 أسابيع من جلسات التكييف اليومية ، حيث تم إقران CS (خفيف) مع الولايات المتحدة (كمية صغيرة من السكروز). بعد مرحلة التدريب ، استراح الحيوانات قبل تقييم التحسس المفهرس بالاستجابة الحركية للأمفيتامين. استنادًا إلى الأدبيات ، تم توقع أن الفئران المعرضة لجداول المكافآت المختلفة لن تختلف في سلوكها الحركي الخالي من الأدوية ولكنها ستظهر مستويات مختلفة بشكل كبير من الحركة التالية للأمفيتامين ، مع إظهار المجموعة بنسبة 50٪ استجابة حركية أكبر للدواء بالنسبة إلى المجموعات الأخرى على مدار الجرعات ، وهو نمط يمكن توقعه إذا كانت الحيوانات التي تبلغ نسبتها 50٪ قد تعرضت مسبقًا لجرعات إضافية من الأمفيتامين نفسه (أي التحسس المتبادل).

التجربة 1

مواد وطرق

المواد

أربع مجموعات (n = 8 / group) للبالغين (300 – 350 g) ذكور الجرذان Sprague-Dawley (نهر تشارلز ، سانت كونستانت ، كيبيك ، كندا) كان يسكن بشكل منفرد في صناديق البولي كربونات (20 × 43 × 22 cm) تحت 12 عكسي: 12 دورة داكنة الضوء. استقبلوا libitum الإعلانية الوصول إلى الطعام والماء ، والتعامل اليومي مع أحد التجريبيين في الأسابيع السابقة للدراسة. كانت كل مجموعة مشروطة بواحد من أربعة جداول مكافآت متنوعة: 2 أو 0 أو 25 أو 50٪. تم حذف مجموعة 100٪ في هذه الدراسة الأولية ، مثل Fiorillo et al. (2003) تم العثور على إصدار مكافئ بعد إصدار CS DA ضمن جداول مكافآت 25 و 75٪ ، بحيث أدى كلا الشرطين إلى إصدار DA أكبر من شرط 100٪ CS-US ، ولكن أقل من شرط 50٪.

جهاز

تم توفير الوصول إلى عروض السكروز وإلى CS بشكل فردي في صناديق تكييف التشغيل (33 × 31 × 29 cm). تم تجهيز كل صندوق بمجلة معززات ، تقع على الجدار الأمامي. ضوء في الجزء العلوي من المجلة بمثابة CS. يمكن رفع قارورة سائلة مزودة بمحرك آلي ، إلى أرضية المجلة. تم التحكم في الأحداث في المربع من قبل Med وبرامج MED ، باستخدام برنامج داخلي مكتوب في MED-PC. تم إجراء اختبار حركي بشكل فردي في أقفاص Plexiglas (27 × 48 × 20 cm). وقد تم تجهيز كل قفص مع نظام مراقبة يتكون من ست خلايا شعاع صورة للكشف عن الحركة الأفقية.

إجراء

قادة الإيمان. أجريت الدراسة وفقا للمبادئ الأخلاقية التي حددها المجلس الكندي لرعاية الحيوان. كانت الجرذان مقيدة بالمواد الغذائية إلى 90٪ من وزن جسمها طوال مدة الدراسة وتم وضعها بشكل فردي. تلقى كل فأر 15 أيام من تدريب مكافأة السكروز (10٪ محلول مائي في 0.06 ml لكل مكافأة): 5 أيام متتالية × أسابيع 3 ، مع عطلات نهاية الأسبوع. تم الاحتفاظ بالحيوانات على الطعام القياسي قبل وبعد مرحلة التدريب ؛ اقتصر التعرض السكروز إلى الدورات التدريبية لمدة خمس عشرة ~ 40-min. تتألف كل جلسة يومية من عروض التحفيز 15 (ضوء ؛ CS) ، كل منها مفصولة بفاصل inter-trial لـ 120 s. كان الضوء موجودًا في اللوحة العليا للمجلة ، وظل في وضع التشغيل لـ 25 s ، مع توفر السكروز خلال 5 الأخير. في حالة المجموعة 0 تم رفع قارورة السكروز كل 140 s (لـ 5 s) ولكن لم يضيء ضوء التحفيز. هذا يساوي الفاصل الزمني بين العروض التقديمية من dipper في المجموعة 0 والمجموعات الأخرى (120 + 25 s). استمرت كل جلسة علاج ~ 40 دقيقة. في المتوسط ​​، تلقت مجموعة 25 سكروز مرة واحدة لكل أربعة عروض CS ؛ تلقت مجموعة 50 سكروز مرة واحدة لكل عرضين CS ، وحصلت مجموعة 100 على السكروز بعد كل عرض CS.

الاختبار. بعد أسبوعين من جلسة الوصول (أو "التكييف") السابقة للسكروز ، تم تقييم الاستجابة الحركية للأدفيتامين (AMPH؛ ip). أعطيت الجرذان ثلاث جلسات 2-h للتعاطي مع الصناديق الحركية ، تليها ست جلسات اختبار AMPH. حدثت أيام اختبار AMPH في فواصل 1-wk. في أيام الاختبار ، أعطيت الفئران 30 دقيقة للتعاطي مع الصناديق ثم تلقت جرعة 0.5 mg / kg واحدة من AMPH ، في جلسات أسبوعية منفصلة ، من خلال خمس جرعات 1.0 mg / kg (جرعة واحدة في اليوم) في أيام الاختبار 1 من خلال 5 . تم تقييم الحركة بعد AMPH ل 90 دقيقة في كل جلسة.

نهج تحليل البيانات

وأجريت التحليلات الإحصائية مع SPSS (ضد 16 و v. 21 ، SPSS شركة ، شيكاغو IL). تم تقييم استجابة سلوكية فورية إلى CS من حيث ذرف الأنف في الفتحة حيث تم الاستغناء عن السكروز. تمت بعد ذلك مقارنة متوسط ​​عدد نقاط الأنف خلال هذه الفترة (5 s لكل تجربة) إلى متوسط ​​عدد ذرات الأنف لنفس المدة (5 s) التي تم حسابها على مدار الوقت الذي كان فيه CS غير موجود. مجموعة × جلسة ANOVAs من nose-pokes مع CS الحاضر وتغيب تتبع اقتناء استجابة التمييزية جديلة والاستجابات كزة الأنف العشوائية تحت جداول مختلفة على مدى الدورات التدريبية كسوزر 15.

تم تقييم آثار العلاج على الاستجابات الحركية مع ANOVAs المجموعة × لمرحلة التعود خالية من المخدرات (ثلاث دورات) ، ما قبل التحفيز 0.5 ملغ / كغ AMPH التحدي (جلسة واحدة) ، وخلال الدورة الخمس 1 ملغم / كغم AMPH نظام التوعية ، عندما كان من المتوقع أن تختلف المجموعات استجابة للجرعات المتكررة من AMPH. المجموعة × جلسة ANOVAs أيضا تقييم الاستجابات الحركية خالية من المخدرات خلال مرحلة التعود قبل حقن 30-min من كل دورة اختبار AMPH. قيمت المقارنات المخططة الفرق في الأداء المتوسط ​​لمجموعة 50 مقابل المجموعة 0 (بدون تحكم متوقع) والمجموعة 100 (بدون تحكم في عدم اليقين) ، عن طريق tاختباراتهاول ، 1992) ، باستخدام شروط الخطأ MS error و df للتأثير ذي الصلة (أي ، تفاعل المجموعة أو المجموعة ×) من ANOVA (وينر ، 1971). اختبرت تحليلات اتجاهات متعددة الحدود مظهر التغييرات على مدار الجلسات.

لتحديد ما إذا كانت استجابة النهج في وجود وغياب CS خلال جلسات تدريب السكروز 15 ساهمت في الاختلاف في الاستجابة الحركية لل AMPH ، أو اختلافات مجموعة وساطة في استجابة AMPH ، تم إجراء تحليلات متابعة التباين (ANCOVAs) على AMPH البيانات الحركية ، بما في ذلك مجموع ذرات الأنف (مجموع جلسات 15) عندما كانت CS غير موجودة كمتغير مشترك. قد يشير التأثير الكبير للمتغير المشترك إلى أن استجابات النهج الخالي من المخدرات خاضعة للإشراف (أثرت على قوة) تأثيرات المجموعة أو الجلسة. إن الانخفاض في أهمية تأثيرات المجموعة أو الجلسة في وجود متغير مشترك هام يشير إلى أن استجابات النهج توسطت (تمت الإشارة إليها) لتأثيرات المجموعة أو الجلسة. إن الانخفاض في أهمية تأثيرات المجموعة أو الجلسة في غياب تأثير مشترك متغير قد يعكس ببساطة فقد القدرة الإحصائية بسبب إعادة تخصيص df من مصطلح الخطأ إلى المتغير المشترك ، ولن يكون له تأثير على تفسير آثار المجموعة أو الجلسة.

النتائج

نكت الأنف خلال جلسات تكييف السكروز

CS حاضر. الشكل 1A تعرض نقاط الأنف الوهمية للمجموعات 25 و 50 و 100 في حين كان CS موجودًا في جلسات تكييف السكروز 15 (لم يتم ترميز nose pokes لمجموعة 0 ، التي لم تتلق CS). أسفرت 3 Group × 15 جلسة ANOVA عن تأثيرات رئيسية مهمة للمجموعة ، F_{(2، 21)} = 5.63، p = 0.011 ، والجلسة ، F_{(14، 294)} = 14.00، p <0.001 ، إلى جانب تفاعل كبير بين المجموعة × الجلسة ، F_{(28، 294)} = 2.93، p <0.001. الشكل 1A يشير ذلك إلى أن التأثير الرئيسي للجلسة انعكس زيادة في فتحات الأنف عبر الجلسات في المجموعات الثلاث جميعها ، وأظهر التأثير الرئيسي للمجموعة النتائج العامة الأعلى بشكل عام في المجموعة 100 مقابل مجموعة 25 مع درجات وسيطة في المجموعة 50. تفاعل كبير مع المجموعة × في الاتجاه المكعب ، F_{(2، 21)} = 4.42، p = 0.030 ، أشار إلى ارتفاع سريع ، تراجع ، والتوقف في كبسولة الأنف خلال جلسات في المجموعة 100 ، مقابل زيادة خطية على الجلسات في المجموعة 50 ، وزيادة خطية ضئيل على الجلسات في المجموعة 25.

 

الشكل 1. متوسط ​​(SE) استجابات نهج (الأنف pokes) على جلسات تدريب سناكس 15 في مجموعات من الجرذان Sprague Dawley (n = 8 / group) عرضة لمكافأة السكروز (حل 10٪) الذي يتم تسليمه بموجب 0 أو 25 أو 50 أو 100٪ من الجداول الزمنية المتغيرة. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. (A) النتائج عندما كان CS موجودًا (تجارب 5 s × 15). (B) النتائج عندما كان CS غير موجود (متوسط ​​لـ 5 × 15 s بينما كان الضوء مطفأ).

CS تغيب. الشكل 1B يُظهر متوسط ​​عدد نقاط الأنف لكل المجموعات الأربع لمدة متساوية (تجارب 5 s × 15) على مدار الوقت الذي كان فيه CS غير موجود. أسفرت 4 Group × 15 جلسة ANOVA عن تأثيرات رئيسية مهمة للمجموعة ، F_{(3، 28)} = 7.06، p = 0.001 ، والجلسة F_{(14، 392)} = 2.84، p <0.001 ، إلى جانب تفاعل كبير بين المجموعة × الجلسة ، F_{(42، 392)} = 3.93، p <0.001. تفاعل كبير بين المجموعة والجلسة للاتجاه التربيعي ، F_{(3، 28)} = 3.91، p = 0.019 ، بالإضافة إلى عدم التفاعل مع الاتجاه المكعب ، F_{(3، 28)} <0.93 ، p > 0.44 ، يعكس صورة "معكوسة على شكل حرف U" لوخزات الأنف على الجلسات في المجموعة 0 ، مقابل المظهر الجانبي الثابت بشكل عام على الجلسات في المجموعات الأخرى.

التعود على الحجرات الحركية

أسفرت 4 Group × 3 جلسة ANOVA عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(2، 56)} = 5.67، p = 0.006 ، ولا توجد تأثيرات مهمة أخرى ، F_{(3، 28)} <1.60 ، p > 0.21. كان متوسط ​​فواصل الحزمة (SE) لكل ساعتين في الصناديق الحركية 2 (1681) في الجلسة 123 و 1 (1525) في الجلسة 140 و 2 (1269) في الجلسة 96. لم تجد المقارنات المخططة فروقًا ذات دلالة إحصائية بين المجموعة 3 والمجموعة 50 أو المجموعة 0 في جلسة التعود الأولى أو الأخيرة ، t₍₈₄₎ <1.69 ، p > 0.05. وبالتالي ، في حالة عدم وجود AMPH ، ارتبط التعرض المتكرر لصناديق الاختبار بانخفاض ثابت في النشاط الحركي التلقائي في المجموعات الأربع (أي تأثير الجلسة) ، وعدم وجود استجابة تفاضلية كدالة لجدول تدريب السكروز (بدون تفاعل) .

جلسات الاختبار

آثار ما قبل التحسس 0.5 ملغ / كغ تحدي AMPH.

الحركة قبل الحقن. لم تسفر مجموعة ANOVA أحادية الاتجاه من الاستجابة الديناميكية خلال 4-min في مرحلة ما قبل الحقن السابقة عن أي تأثيرات كبيرة ، F_{(3، 28)} <1.05 ، p > 0.38. لم تجد المقارنات المخططة فرقًا كبيرًا بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 ، t₍₃₂₎ <0.87 ، p > 0.40. لذلك ، لم تأخذ الاختلافات الأساسية في حركة ما قبل الحقن في الحسبان الاختلافات الجماعية في الاستجابة الحركية لـ AMPH. كان متوسط ​​فواصل الحزمة (SE) للعينة 559 (77).

حركة ما بعد الحقن مقابل جلسة التعود النهائية الخالية من المخدرات. قامت ANOVA من 4 مجموعات × 2 بمقارنة الاستجابات الحركية للمجموعات في جلسة التعود النهائية ، وفورًا بعد التحدي المسبق للتوعية 0.5 مجم / كجم AMPH. تم قياس درجات جلسة التعود (120 دقيقة) لتتوافق مع مدة جلسة اختبار AMPH (90 دقيقة) (درجة التعود الخام × 90/120). أسفر التحليل عن تأثير رئيسي مهم للجلسة ، F_{(1، 28)} = 34.16، p <0.001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(3، 28)} <2.26 ، p > 0.10. يعكس تأثير الجلسة زيادة في متوسط ​​فواصل الحزمة (SE) استجابة للجرعة ، من 952 (72) إلى 1859 (151). لم تجد المقارنات المخطط لها فروقًا ذات دلالة إحصائية بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 استجابة للجرعة ، t₍₅₆₎ <1.72 ، p > 0.10. ومع ذلك ، فإن ترتيب درجات كسر الحزمة (M ؛ SE) يتوافق مع الفرضية: المجموعة 50 (2205 ؛ 264)> المجموعة 0 (2025 ؛ 203)> المجموعة 100 (1909 ؛ 407)> المجموعة 25 (1296 ؛ 299) .

تأثيرات 1 mg / kg AMPH.

الحركة قبل الحقن. مجموعة 4 × 5 جلسة ANOVA من الاستجابة الحركية خلال مرحلة التعود قبل الحقن 30-min على جلسات اختبار 1 mg / kg AMPH أسفرت عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(4، 112)} = 43.64، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(3، 28)} <0.97 ، p > 0.42. لم تجد المقارنات المخططة فرقًا كبيرًا بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 في جلسة الاختبار الأولى أو النهائية ، t₍₁₄₀₎ <0.84 ، p > 0.30. لذلك ، لم تفسر الاختلافات الأساسية في الحركة اختلافات المجموعة في الاستجابة الحركية لـ AMPH. متوسط ​​درجات كسر الحزمة (SE) لمرحلة التعود قبل الجرعة في الجلسات 1-5 كانت: 454 (30) ، 809 (53) ، 760 (36) ، 505 (35) ، 756 (39).

حركة ما بعد الحقن. الشكل 2 تظهر آثار خمس حقن من 1 mg / kg AMPH (واحد في الأسبوع) على درجات نشاط حركي في المجموعات الأربع. أسفرت 4 Group × 5 جلسة ANOVA عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(4، 112)} = 8.21، p <0.001 ، تأثير رئيسي هامشي للمجموعة ، F_{(2، 45)} = 3.28، p = 0.085 ، ولا يوجد تفاعل مهم ، F_{(12، 122)} <0.77 ، p > 0.68.

 

الشكل 2. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مجموعة إلكترونية لكل دقيقة 90) إلى 1 mg / kg d-amphetamine (ip) في جلسات أسبوعية 5 في مجموعات من الجرذان Sprague Dawley (n = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها ضمن جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. *p <0.05 لمتوسط ​​الفرق بين المجموعة 50 والمجموعة 0 وكذلك المجموعة 100 ، بناءً على المقارنات المخطط لها.

أظهرت المقارنات المخططة أن نتائج مجموعة 50 اختلفت بشكل كبير عن المجموعة 0 ، t₍₁₄₎ = 2.19، p = 0.037 ، ومجموعة 100 ، t₍₁₄₎ = 2.36، p = 0.025 [واختلافًا هامشيًا من مجموعة 25 ، t₍₁₄₎ = 2.03، p = 0.051]. وهكذا ، في المجموعة 50 ، تجاوز الاستجابة الحركية لـ 1 mg / kg AMPH بشكل موثوق منها للمجموعات الثلاث الأخرى في جميع جلسات الاختبار الخمسة. كشف تحليل اتجاه متعدد الحدود عن اتجاه تربيعي كبير خلال الجلسات ، F_{(1، 28)} = 32.47، p <0.0001 ، ولا توجد اتجاهات مهمة أخرى ، F_{(1، 28)} <1.78 ، p > 0.19. الشكل 2 يدل على أن هذه النتيجة تعكس نمطًا "معكوسًا" عبر الجلسات.

السيطرة على الاختلاف في كزة الأنف الاستجابة أثناء تدريب السكروز

إن متابعة ANCOVA للردود الحركية على 1 mg / kg AMPH ، مع ثقوب الأنف (CS present) كمتغير مشترك ، في المجموعات الثلاث التي تلقت CS ، أسفرت عن تأثير هامشي رئيسي للمجموعة ، F_{(2، 20)} = 3.07، p = 0.069 ، ولا توجد تأثيرات مهمة ذات صلة بالمتغير المشترك ، F_{(4، 80)} <0.05 ، p > 0.85. وبالتالي ، فإن النهج الملصق الذي يستجيب أثناء التدريب لم يفسر تباينًا كبيرًا في الاستجابة الحركية لـ 1 مجم / كجم AMPH في المجموعات 25 أو 50 أو 100.

أدت متابعة ANCOVA للاستجابات الحركية إلى 1 mg / kg AMPH ، مع فتحات الأنف (CS غياب) كمتغير مشترك ، إلى إحداث تأثير كبير من المتغير المشترك ، F_{(1، 27)} = 6.17، p = 0.020 ، أحد التأثيرات الرئيسية المهمة للمجموعة ، F_{(3، 27)} = 4.13، p = 0.016 ، تفاعل هامشي للدورة × المتغيرات المشتركة ، p = 0.080 ، ولا توجد تأثيرات مهمة أخرى ، F_{(4، 108)} <1.48 ، p > 0.21. وبالتالي ، أوضح النهج غير الملصق (العشوائي) الذي يستجيب أثناء التدريب تباينًا كبيرًا في الاستجابة الحركية لـ 1 مجم / كجم من AMPH. ومع ذلك ، كان هذا التباين غير متداخل مع التباين المرتبط بالمجموعة ، لأن إدراج المتغير المشترك في التحليل زاد بدلاً من تقليل أهمية تأثير المجموعة.

مناقشة

تظهر بيانات كزة الأنف أثناء وجود CS أن المجموعات اكتسبت العلاقة بين خدمات العملاء وإيصال السكروز كما يتجلى من خلال زيادة الردود المتجاوزة على جلسات التدريب. اقترح ملف الاستجابة خلال الجلسات بينما كان CS موجودًا أن جداول 100 و 50٪ CS-US كانت فعالة بنفس القدر في استنباط النهج ، في حين أن جدول 25٪ أثار زيادة أكثر تواضعا في النهج المستحث. توحي بيانات الكزة الأنف أثناء غياب CS بأن المجموعات التي تلقت أي من جداول تدريب CS-sucrose الثلاثة (المجموعة 25 ، 50 ، 100) تعلمت بسرعة لتخفيض أنفها في غياب CS ، في حين أن الحيوانات في المجموعة 0 التي لم تتلق CS ، تعلمت فقط تقليل سلوك نهجها إلى درجة محدودة بعد التدريب المكثف.

تظهر بيانات التعود أن المجموعات لم تختلف قبل AMPH وأن التعرض المتكرر لصناديق الاختبار كان مرتبطا بانخفاض الاستجابة الحركية الخالية من المخدرات. لذلك ، لا يمكن أن تعزى الاختلافات بين المجموعة وزيادة الاستجابة على الجرعات المتكررة من AMPH إلى الاختلافات الموجودة في سلوك حركي.

نتائج تحدي ما قبل الحساسية مع 0.5 ملغ / كغ أكد AMPH أن المخدرات زادت النشاط الحركي نسبة إلى يوم التعود النهائي خالية من المخدرات. وتماشيًا مع الفرضية ، احتلت المجموعة 50 مرتبة أعلى من المجموعات 0 أو 100 (بالإضافة إلى المجموعة 25) من حيث الاستجابة المتوسطة للجرعة ، على الرغم من أن الفروق بين المجموعات لم تكن كبيرة.

بالنسبة لجلسات التوعية ، أظهرت المقارنات المخطط لها بين المجموعات أن التعرض المسبق لمكافأة السكروز المشروطة بنسبة 50٪ أدى إلى زيادة كبيرة في الاستجابة الحركية لجرعة 1.0 مجم / كجم من الأمفيتامين مقارنة بالجداول الثلاثة الأخرى. كان هذا التأثير واضحًا من الجرعة الأولى ولم يتغير بشكل ملحوظ خلال الجرعات المتكررة. أشار تحليل الاتجاه إلى استجابة ثنائية الطور (للعينة الكاملة) للجرعات المتكررة من AMPH ، والتي تزيد حتى الجرعة الثالثة وتتناقص بعد ذلك. أكدت نتائج متابعة ANCOVA مع وخزات الأنف (CS غائبة) حيث أن المتغير المشترك أكد أن الاختلافات في استجابات المجموعات الأربع الحركية لـ 1 مجم / كجم من AMPH لم يتم التوسط فيها من خلال استجابة غير مرغوبة خلال جلسات التدريب على السكروز.

يتناسب تأثير المجموعة أثناء جلسات التوعية مع فرضيتنا. لا يتوافق تأثير الدورة ثنائية الطور مع التصاعد المستمر المتوقع في الاستجابة الحركية مع جرعات AMPH المتكررة. قد يكون هذا مرتبطًا بفاصل الجرعات. ولمعالجة هذه المشكلة ، ينبغي استخدام إجراء (جرعات يومية بديلة) يُظهر تحفيزًا متسقًا في الاستجابة الحركية للجرعات 1.0 mg / kg من AMPH (أي التحسس السلوكي). إن تأثير نظام توعية AMPH على الاستجابة اللاحقة لتحدي 0.5 mg / kg الثاني من شأنه أن يدعم مزيدًا من العمومية لهذا التأثير. إدراج تحدي المالحة قبل AMPH سيحدد دور المتوقّع أو التأثيرات المرتبطة بالحقن (على سبيل المثال ، الإجهاد) على الاستجابة الحركية لل AMPH. إن إدراج مجموعة سكروز مشروطة بـ 75٪ سيساعد على توضيح دور عدم اليقين في المكافأة مقابل عدم التواتر على نمط الاستجابات للمجموعات 50 والمجموعة 25. بالإضافة إلى ذلك ، للسماح بالتقييم (من قبل ANCOVA) لمساهمة استجابات النهج الخالي من المخدرات للتدفق في إطار AMPH (باستخدام ذخائر الأنف مع CS المتواجدة كمتغير مشترك) ، تم ترميز ذيل الأنف أيضا لمجموعة 0 خلال الفترة الزمنية عندما CS كان موجودًا في المجموعات الأربع الأخرى (أي ، بحيث يمكن إدراج ذيل الأنف من جميع المجموعات الخمس - بما في ذلك المجموعة 0 التي لم تتلق CS) - في تحليل التباين مع CS الموجود كمتغير مشترك (covariate). تم دمج هذه التحسينات في تجربة 2.

التجربة 2

مواد وطرق

كانت منهجية تجربة 2 مماثلة لتلك الخاصة بتجربة 1 ، لكن تم تنقيحها لتقريب نظام تم العثور عليه بشكل موثوق لزيادة حساسية AMPH (Fletcher et al.، 2005). كانت التغييرات كما يلي: (أ) مجموعة 75٪ CS-sucrose (n = 8) تم تضمينها ؛ (ب) أثناء التدريب على السكروز ، تلقت الفئران (باستثناء المجموعة 0) عروض 20 CS (الضوء) (مقابل 15 في التجربة 1) ؛ (ج) تم فصل كل من عروض CS عن متوسط ​​فاصل زمني بين التجارب لـ 90 s ؛ النطاق: 30 – 180 s (مقابل 120 s في التجربة 1) ، التي تعوض الزيادة في تجارب التدريب لتساوي مدة كل جلسة تدريب إلى تجربة 1 ؛ (د) تم تقليل مدة كل جلسة من جلسات التعود الثلاث من 120 إلى 90 min لتتوافق مع مدة جلسات الاختبار ؛ (e) تمت إضافة تحاليل ملحية (ip ، 1 ml / kg) (90 min) (يوم تدريب ما بعد السكروز 8) ، لتقييم التأثيرات الحركية للحقن في حد ذاته (على سبيل المثال ، التوقع ، الإجهاد) ؛ (و) عُقدت دورات التوعية 1 mg / kg في أيام الأسبوع البديلة (أيام ما بعد التدريب 12 - 21) بدلاً من الفترات الأسبوعية كما في تجربة 1 ؛ (ز) جنبا إلى جنب مع التحسس السابق للحساسية 0.5 mg / kg AMPH (يوم ما بعد التدريب 9) ، تم إضافة تحفيز ثانٍ بعد الحساسية 0.5 mg / kg AMPH (يوم تدريب ما بعد السكروز 28) ، لاختبار عمومية تأثير التحسس عبر الجرعات ؛ (ح) تم ترميز أنف الأنف أثناء وجود CS في جميع المجموعات (بما في ذلك المجموعة 0) ؛ تم تسجيل (i) نكت الأنف أثناء غياب CS على وجه التحديد من فترة 5-s مباشرةً قبل بداية CS إلى فهرسة أسلوب الاستجابة السابق لأوانه.

النتائج

نكت الأنف خلال جلسات تكييف السكروز

A 5 Group × 15 Session × 2 Phase (CS present، CS absent) ANOVA of nose pokes أسفرت عن تأثيرات رئيسية هامة للمجموعة ، F_{(4، 19)} = 2.89، p = 0.050 ، الجلسة F_{(14، 266)} = 2.28، p = 0.006 ، و Phase ، F_{(1، 19)} = 14.72، p = 0.001 ، بالإضافة إلى تفاعل ثلاثي ذي أهمية ، F_{(56، 266)} = 1.38، p = 0.050. لوحات (A، B) من الشكل 3 ارسم متوسط ​​درجات وكزة الأنف للمجموعات لمراحل CS الحالية وغياب CS ، على التوالي. تكشف المقارنة بين اللوحتين أن التأثير الرئيسي للمرحلة يعكس المزيد من استجابات كزة الأنف الشاملة عندما كان CS موجودًا مقابل غيابه. لذلك ، حدثت الاستجابات الملحوظة بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان أكثر من الردود المبكرة غير الملصقة. لم يتم تفسير التأثيرات الرئيسية للمجموعة والجلسة بسهولة بسبب تفاعل الترتيب الأعلى. عكست هذه النتيجة الأخيرة تقارب الدرجات للمجموعات الخمس عند مستوى منخفض مستقر نسبيًا عبر الجلسات عندما كان CS غائبًا (الشكل 3B) ، إلى جانب اختلاف الدرجات إلى مستويات عالية (مجموعة 75 ومجموعة 100) ومتوسط ​​(مجموعة 50) ومستويات منخفضة (مجموعة 0 ومجموعة 25) من كزة الأنف تستجيب خلال الجلسات عند وجود CS (الشكل) 3A). من اتجاهات متعددة الحدود ذات الرتب الأدنى (الخطية ، والتربيعية ، والتكعيبية) ، اقترب التفاعل ثلاثي الاتجاهات للاتجاه الخطي من الأهمية ، F_{(4، 19)} = 2.32، p = 0.094 ، مما يعكس الزيادة المونوتونية بشكل عام في ذرف الأنف خلال الجلسات في المجموعة 75 والاستقرار النسبي بسرعة أكبر عند المستويات العالية والمتوسطة والمتدنية للاستجابة في المجموعات الأخرى عندما كان CS موجودًا.

 

الشكل 3. متوسط ​​(SE) استجابات نهج (الأنف pokes) على جلسات تدريب سناكس 15 في مجموعات من الجرذان Sprague Dawley (n = 8 / group) عرضة لمكافأة السكروز (حل 10٪) الذي يتم تسليمه بموجب جداول متغيرة 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. (A) النتائج عندما كان CS موجودًا (تجارب 5 s × 20). (B) النتائج عندما كان CS غير موجود (متوسط ​​لـ 5 × 20 s بينما كان الضوء مطفأ).

التعود على مربعات الحركي

مجموعة 5 × 3 جلسة ANOVA من ردود الفعل الحركية الخالية من المخدرات أسفرت عن تأثير رئيسي كبير للدورة ، F_{(2، 70)} = 60.01، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <0.70 ، p > 0.60. المقارنات المخططة للمجموعة 50 مع المجموعة 0 ومع المجموعة 100 في جلستي التعود الأولى والأخيرة لم تسفر عن أي آثار مهمة ، t<0.84 ، p > 0.40. لذلك ، لم تختلف الاستجابة الحركية المتوسطة الخالية من الأدوية في المجموعات الرئيسية قبل الاختبار. متوسط ​​عدد فواصل الحزمة لكل 90 دقيقة كان 2162 (118) في الجلسة 1 ، 1470 (116) في الجلسة 2 ، و 1250 (98) في الجلسة 3.

جلسات الاختبار

المسطحات الملحية. مجموعة 5 × جلسة 2 قارن ANOVA استجابة الحركية في جلسة التعود النهائية وجلسة التحدي المالحة. أنتجت ANOVA تأثيرًا أساسيًا للدورة ، F_{(1، 35)} = 62.46، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <0.65 ، p > 0.64. الشكل 4 يرسم المجموعة ويظهر أن تأثير الجلسة يعكس انخفاضا عاما في الاستجابة الحركية من الدورة التعضيضية الخالية من المخدرات إلى الجلسة المالحة ، والتي لم تختلف حسب المجموعة. وهكذا ، استمر الانخفاض في الاستجابة الحركية التي شوهدت على مدار ثلاث جلسات للتعايش على التعرّض الرابع الخالي من المخدرات لصناديق الاختبار.

 

الشكل 4. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مجموعة إلكترونية لكل دقيقة 90) في آخر جلسات تعويد 3 خالٍ من الأدوية وعلى جلسة لاحقة بعد الحقن بالمحلول (ip، 1 ml / kg) في مجموعات من Sprague Dawley فئرانn = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها بموجب جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة.

تأثيرات 0.5 mg / kg AMPH.

الحركة قبل الحقن. مجموعة 5 × 2 جلسة ANOVA للحركة ما قبل الحقن (30-min) على أيام اختبار ما قبل وبعد الحساسية 0.5 mg / kg AMPH أثمر تأثيرًا رئيسيًا مهمًا للدورة ، F_{(1، 35)} = 13.39، p = 0.001 ، ولا توجد تأثيرات مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <1.79 ، p > 0.15. لم تجد المقارنات المخططة فروقًا ذات دلالة إحصائية بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 في الجلسة الأولى ، t₍₇₀₎ <1.00 ، p > 0.30. ومع ذلك ، في المجموعة الثانية (ما بعد التوعية) ، عرضت مجموعة 50 (1203 ؛ 121) فواصل حزمة ما قبل الحقن (M ؛ SE) أكثر بكثير من المجموعة 100 (756 ؛ 103) ، t₍₇₀₎ = 5.11، p <0.001 ، لكنها لا تختلف عن المجموعة 0 (1126 ؛ 211) ، t₍₇₎ <0.88 ، p > 0.40. لذلك ، لم تفسر الاختلافات الأساسية في الحركة اختلافات المجموعة في الاستجابة الحركية لأول جرعة 0.5 مجم / كجم من AMPH ولكن ربما تكون قد ساهمت في الاختلافات بين المجموعة 50 والمجموعة 100 في الاستجابة الحركية للجرعة الثانية 0.5 مجم / كجم من AMPH . كانت فواصل الحزمة المتوسطة (SE) لمرحلة ما قبل الحقن في جلسات اختبار AMPH الأولى والثانية 0.5 مجم / كجم 757 (41) و 974 (59).

حركة ما بعد الحقن. مجموعة 5 × 2 جلسة ANOVA من الاستجابة الحركية إلى 0.5 mg / kg AMPH قبل وبعد نظام الحساسية 5 جرعة أسفرت عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(1، 35)} = 76.05، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <1.10 ، p > 0.37. الشكل 5 يعرض متوسط ​​الدرجات لكل مجموعة وجلسة.

 

الشكل 5. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مصفوفة إلكترونية لكل 90 min) إلى 0.5 mg / kg d-amphetamine في جلسات منفصلة قبل وبعد نظام توعية 5-session الخاص بـ d-amphetamine (1.0 mg / kg؛ ip لكل جلسة) في مجموعات من فئران سبراغ داولي (n = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها بموجب جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. *p <0.05 لمتوسط ​​الفرق بين المجموعة 50 والمجموعة 0 وكذلك المجموعة 100 ، بناءً على المقارنات المخطط لها.

يوضح الشكل أن تأثير الجلسة تضمن زيادة معنوية في فواصل شعاع المتوسط ​​(SE) لكل 90 دقيقة من 0.5 mg / kg جرعة 1 و 3674 (216) إلى 0.5 mg / kg جرعة 2 و 6123 (275). يشير الافتقار إلى التفاعل أو تأثير المجموعة إلى أن التحسس على AMPH لم يتغير بشكل موثوق عبر المجموعات. على الرغم من عدم وجود آثار هامة ذات صلة بالمجموعة في ANOVA ، يكشف فحص الشكل أن المجموعة 50 عرضت الاستجابة الأكبر لكل من جرعات 0.5 mg / kg الأولى والثانية. أظهرت المقارنات المخططة للاستجابة لأول جرعة 0.5 mg / kg عدم وجود اختلاف كبير بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 ، tالصورة₍₃₅₎ <0.48 ، p > 0.50. ومع ذلك ، استجابةً للجرعة الثانية (ما بعد التحسس) 0.5 مجم / كجم ، أظهرت المجموعة 50 حركة أكبر بكثير من المجموعة 0 ، t₍₃₅₎ = 2.00، p <0.05 ، وكذلك المجموعة 100 ، t₍₃₅₎ = 3.29، p <0.01.

في ضوء فارق المجموعة الكبير في حركة ما قبل الحقن في جلسة 0.5 mg / kg AMPH الثانية المذكورة أعلاه ، تم إجراء متابعة 5 Group × 2 Session ANCOVA من الاستجابة الحركية إلى 0.5 mg / kg AMPH ، للتحكم في حركة الحقن في الجلسة الثانية. نتج عن هذا التحليل تأثيرًا مهمًا للمتغير المشترك ، F_{(1، 34)} = 8.65، p = 0.006 ، أحد التأثيرات الرئيسية للجلسة F_{(1، 34)} = 10.83، p = 0.002 ، ولا توجد تأثيرات مهمة أخرى ، F_{(4، 34)} <0.85 ، p > 0.50. الأهم من ذلك ، أكدت المقارنات المخطط لها بناءً على خطأ MS وخطأ df من ANCOVA أن متوسط ​​الاستجابة الحركية للجرعة الثانية 0.5 مجم / كجم من AMPH ظلت أكبر بشكل ملحوظ في المجموعة 50 من المجموعة 100 ، t₍₃₄₎ = 3.09، p <0.01 ، والمجموعة 0 ، t₍₃₄₎ = 1.88، p <0.05 (وحيد الذيل) ، عندما تم التحكم في الاختلاف قبل الحقن من الجلسة 2. وهكذا ، أظهرت المجموعة 50 استجابة حركية أكبر بكثير بعد التحسس لـ 0.5 مجم / كجم من AMPH مقارنة بالمجموعة 100 أو المجموعة 0 ، ولم يتم التوسط في هذه الفروق في المجموعة بواسطة حركة ما قبل الحقن في أيام الاختبار.

تأثيرات 1.0 mg / kg AMPH.

الحركة قبل الحقن. مجموعة 5 × 5 جلسة ANOVA من درجات 30-min قبل الحقن لجلسات التثقيف 1 mg / kg AMPH أسفرت عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(4، 140)} = 16.70، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <0.94 ، p > 0.45. لم تجد المقارنات المخطط لها فرقًا كبيرًا في حركة ما قبل الحقن بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 في الجلسة الأولى ، t₍₁₇₅₎ <1.66 ، p > 0.10. ومع ذلك ، في الجلسة الأخيرة ، عرضت المجموعة 50 (1167 ؛ 140) عددًا أكبر بكثير من فواصل الحزمة (M ؛ SE) مقارنة بالمجموعة 100 (1000 ؛ 99) ، t₍₁₇₅₎ = 2.35، p <0.05 ، لكنها لا تختلف عن المجموعة 0 (1085 ، 120) ، t₍₁₇₅₎ <1.16 ، p > 0.20. لذلك ، ساهمت الاختلافات في حركة ما قبل الحقن في حدوث اختلافات بين المجموعتين 50 و 100 في الاستجابة الحركية للجرعة النهائية 1 مجم / كجم AMPH. متوسط ​​(SE) فواصل الحزمة الكلية للعينة أثناء مرحلة ما قبل الحقن للجلسات من 1 إلى 5 كانت: 810 (46) ، 784 (52) ، 760 (53) ، 726 (46) ، 1009 (51).

حركة ما بعد الحقن. مجموعة 5 × 5 جلسة ANOVA للردود على 1 mg / kg AMPH أسفرت عن تأثير رئيسي مهم في الجلسة ، F_{(4، 140)} = 6.72، p <0.001 ، تفاعل هامشي للمجموعة × الجلسة ، F_{(16، 140)} = 1.57، p = 0.085 ، وليس هناك تأثير رئيسي للمجموعة ، F_{(4، 35)} <0.44 ، p > 0.77. كشفت تحليلات الاتجاه متعدد الحدود عن اتجاه خطي مهم ، F_{(1، 35)} = 9.19، p = 0.005 ، والاتجاه المكعب ، F_{(1، 35)} = 21.63، p <0.001 ، خلال الجلسات من 1 إلى 5. الشكل 6 يظهر متوسط ​​النقاط الحركية لكل مجموعة وجلسة.

 

الشكل 6. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مجموعة إلكترونية لكل دقيقة 90) إلى 1 mg / kg d-amphetamine (ip) في جلسات أسبوعية 5 في مجموعات من الجرذان Sprague Dawley (n = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها بموجب جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة.

يوضح الشكل أن تأثير الجلسة يعكس زيادة كبيرة في فواصل الحزمة المتوسطة (SE) للعينة الكاملة من الجلسة 1 و 4624 (213) إلى الجلسة 5 و 5736 (272) ، مما يؤكد ظهور التوعية لـ AMPH. يشير الترند المكعب إلى حد أقصى نسبي في الجلسات 1 و 3 و 5 ، مع الانخفاضات في الجلسات 2 و 4 ، خاصة للمجموعات 0 و 50. يكشف هذا الرقم أيضًا أنه على الرغم من عدم وجود تفاعل كبير ، فإن المجموعة 25 عرضت استجابة حركية أكبر بشكل تدريجي خلال الجلسات واختلفت بشكل كبير عن المجموعات الأخرى في الجلسات 4 و 5 (9 و 22٪ على التوالي ، من المجموعة التالية الأعلى). وجدت المقارنات المخططة أن المجموعة 50 لم تختلف بشكل كبير عن المجموعات 0 أو 100 ، t₍₁₇₅₎ <0.89 ، p > 0.40 في الجلسة الأولى أو النهائية لاختبار 1 مجم / كجم من AMPH.

السيطرة على الاختلاف في كزة الأنف الاستجابة أثناء تدريب السكروز

اثنان 5 المجموعة × 2 جلسة ANCOVAs من استجابة الحركية إلى 0.5 ملغ / كغ AMPH قبل وبعد نظام الحساسية ، بما في ذلك مجموع الأنف الأنف خلال تدريب السكروز مع CS الحاضر ومع عدم وجود CS كمتغيرات منفصلة ، لم تجد أي آثار كبيرة لأي من المتغيرات المشتركة ، F_{(1، 18)} <1.03 ، p > 0.31. لذلك ، لم يتوسط نهج الاستجابة أثناء التدريب اختلافات المجموعة استجابةً لـ 0.5 مجم / كجم من AMPH.

اثنان 5 المجموعة × 5 جلسة ANCOVAs من الاستجابة الحركية ل 1 ملغم / كغم أثناء جلسات التوعية مع مجموع الأنف الانفجارات (CS الحاضر ، CS غياب) في المتغيرات المشتركة لم تسفر عن أي آثار كبيرة من المتغير المشترك أثناء وجود CS ، F_{(4، 104)} <1.04 ، p > 0.38 ، وتأثير هامشي رئيسي للمتغير المشترك أثناء غياب CS ، F_{(1، 18)} = 3.32، p = 0.085.

مناقشة

لم تدعم نتائج هذه الدراسة باستمرار فرضية أن المجموعة 50 ستظهر استجابة حركية أعلى خلال الجلسات مقارنة بالمجموعات الأخرى. أكدت بيانات 1 mg / kg AMPH ظهور التوعية بنظام الجرعات البديلة في اليوم. أشار النمط عبر المجموعات إلى وجود اتجاه لزيادة التوعية خلال الجلسات الأخيرة في المجموعة 25 ، دون وجود مثل هذا الدليل لمجموعة 50. في المقابل ، أشارت نتائج جرعة 0.5 mg / kg إلى وجود اتجاه لزيادة التحسس في المجموعة 50 ، بينما تؤكد في الوقت نفسه زيادة إجمالية كبيرة في الاستجابة الحركية عبر المجموعات إلى الثانية مقابل أول جرعة 0.5 mg / kg AMPH. وأكد التأثير الخالي لحقن المياه المالحة أن التوقّع أو الإجهاد المرتبط بالحقن لم يساهم في تأثيرات AMPH.

كشفت بيانات كزة الأنف مرة أخرى عن زيادة شاملة في أسلوب الاستجابة على مدار جلسات التدريب عندما كان CS موجودًا ، مع عدم وجود زيادة مقابلة عند غياب CS. لذلك ، يبدو أن الحيوانات اكتساب العلاقة بين CS واحتمال مكافأة السكروز. كانت اختلافات المجموعة في تردد ذرات الأنف عند وجود CS متفقة تقريبًا مع وتيرة تسليم المكافأة وفقًا للجداول ذات الصلة ، مع مجموعات 75 و 100 التي تعرض معظم أنف الأنف ، ومجموعة 50 تعرض أعدادًا وسيطة لنكات الأنف ، ومجموعات 0 و عرض 25 أقل عدد من ذرات الأنف. هذه النتائج تشير إلى أن CS جاء للسيطرة على نهج الاستجابة بطريقة تتفق مع الاحتمال الكلي للمكافأة. على الرغم من المضاربة ، يمكن أن يكون أحد التفسيرات المحتملة لمعدلات الكرفس السفلى مع CS الموجود في مجموعة 50 في تجربة 2 مقابل تجربة 1 هو اختصار الفترة الفاصلة بين التجريبية ، حيث يبدو أن الفواصل الزمنية بين التجريبية (تجربة 1) لتشجيع الاندفاع الاتجاهات ويرتبط هذا مع زيادة دوران من DA في القشرة الحزامية الأمامية ، prelimbic و infralimbic (داللي وآخرون ، 2002). لذلك ، قد يكون خفض نسبة 30٪ في الفترة التجريبية في تجربة 2 (و 3) قد قام بتغيير مستويات DA القشرية وتعزز بشكل أكثر انتقائية (أي ، يسترشد بالتردد النسبي للمكافأة) مقابل نهج متهور (لا يسترشد بتكرار المكافأة) الاستجابة في المجموعة 50 أثناء تجارب التدريب في تجربة 2 مقارنة بتجربة 1.

يشير عدم وجود آثار هامة ذات صلة بالمتغيرات المشتركة لدفات الأنف في حالة الـ CS الحالية في ANCOVAs إلى أن أسلوب الاستجابة أثناء تدريب السكروز لم يتوسط تأثيرات جداول CS-sucrose المختلفة على الاستجابات إلى AMPH. إن التأثير الهامشي هامًا للمتغير المشترك لحالة غياب CS في ANCOVA من الاستجابات الحركية إلى 1 mg / kg AMPH يشير إلى أن الاتجاه نحو الاستجابة المبكرة الخالية من المخدرات أوضح بعض التباين في التأثيرات الحركية لـ AMPH خلال جلسات التوعية.

معا ، تشير الأدلة إلى أن تأثيرات تاريخ التكييف قد تكون أكثر قابلية للتمييز مع 0.5 AMPH من 1 mg / kg AMPH ، وأن البروتوكول الذي يولد التحسس في غياب أي تلاعب آخر قد يحجب أو يعطل تأثيرات المفترض التلاعب السلوكي الذي يحث على التحسيس (أي مكافأة المتغير المزمن).

التحسس السلوكي ل AMPH هو تأثير قوي في المختبر. ومع ذلك ، خارج المختبر ، فقط أقلية من الأفراد الذين يقامرون بشكل مزمن إلى مستويات مرضية. على الرغم من أن خطر التحسس مرتبط بمخاطر الإدمان (أو البحث عن المخدرات) ، خاصةً بالنسبة إلى المثيرات النفسية (Vezina ، 2004; فلاجل وآخرون ، 2008) ، العديد من العوامل بخلاف مخاطر التوعية قد تؤهب الشخص للإدمان (على سبيل المثال ، Verdejo-Garcia et al.، 2008; Conversano et al.، 2012; Volkow وآخرون ، 2012). ومع ذلك ، قد تتفاعل عوامل السمات التي تمنح التعرض للتأثر مع تاريخ التكييف لإبراز آثار المكافأة غير المتوقعة (أي ، جدول 50٪ CS-US) على تفاعل نظام DA. وللتحقق من هذا الاحتمال ، استخدمت التجربة 3 نفس الإجراء مثل تجربة 2 ولكنها استخدمت إجهاد لويس بدلاً من جرذان سلالة سبراغ داولي.

عرض الفئران سبراغ داولي مستويات وسيطة من ناقلات DA ، مع مستويات أقل من الفئران سلالة Wistar (Zamudio وآخرون ، 2005) ، ولكن مستويات أعلى من الفئران ويستار-كيوتو (سلالة "الاكتئاب" تشبه) في النواة المتكئة ، اللوزة ، منطقة تيغينتال البطنية والأورام الصدفية (جياو وآخرون ، 2003). هذا الملف قد يعرض جرذان Sprague Dawley حساس باعتدال فقط للتلاعب البيئي أو الدوائي لوظيفة DA. في المقابل ، تظهر فئران لويس مستويات منخفضة من ناقلات DA وكذلك مستقبلات D2 و D3 DA في النواة المتكئة والنمط الظهري بالمقارنة مع سلالات أخرى (على سبيل المثال ، F344) (فلوريس وآخرون ، 1998). قد تساهم هذه الاختلافات المورفولوجية في الاستجابة التفاضلية لجرذان لويس لتلاعب DA. تعرض فئران لويس أيضًا مجموعة من الاستجابات المركزة للتلاعب التجريبي بالعقاقير مقارنة بالسلالات الأخرى (على سبيل المثال ، F344). الأهم من ذلك ، أن فئران لويس تظهر حساسية أكبر للميثامفيتامين ، والتي تتميز باستجابة منخفضة للجرعات الأولية ولكن استجابة أعلى للجرعات اللاحقة (Camp et al.، 1994). كما تظهر فئران لويس تحسسًا حركيًا أكبر لمجموعة من جرعات الكوكايين (Kosten et al.، 1994; هيلي وآخرون ، 2001). واستناداً إلى هذا النمط من التأثيرات ، تصورنا أن فئران لويس سوف تمكننا من التحقيق فيما إذا كانت القابلية للتحسس تزيد من آثار جدول التكييف على الاستجابة اللاحقة لـ AMPH.

التجربة 3

مواد وطرق

كانت المنهجية هي نفسها كما في تجربة 2 ، إلى جانب استخدام الجرذان Lewis (200-225 g عند الوصول ، نهر تشارلز ، كيبيك ، كندا).

النتائج

نكت الأنف خلال جلسات تكييف السكروز

A 5 Group × 15 Session × 2 Phase (CS present، CS absent) ANOVA of nose pokes أسفرت عن تأثيرات رئيسية هامة للمجموعة ، F_{(4، 34)} = 6.12، p = 0.001 ، الجلسة ، F_{(14، 476)} = 3.42، p <0.001 ، والمرحلة ، F_{(1، 34)} = 20.83، p <0.001 ، بالإضافة إلى تفاعل ثلاثي مهم ، F_{(56، 476)} = 1.56، p = 0.008. لوحات (A، B) من الشكل 7 ارسم متوسط ​​درجات وكزة الأنف للمجموعات لمراحل CS الحالية وغياب CS ، على التوالي. تكشف المقارنة بين اللوحتين أن التأثير الرئيسي للمرحلة يعكس المزيد من استجابات كزة الأنف الشاملة عندما كان CS موجودًا مقابل الغائب. لذلك ، حدثت الاستجابات الملحوظة في كثير من الأحيان أكثر من الاستجابات السابقة للنضج. لم يتم تفسير التأثيرات الرئيسية للمجموعة والجلسة بسهولة بسبب تفاعل الترتيب الأعلى. عكس التفاعل ثلاثي الاتجاهات تقاربًا في الدرجات للمجموعات الخمس عند مستوى منخفض ومستقر نسبيًا عبر الجلسات عندما كان CS غائبًا [لوحة (B)] ، مع وجود اختلاف في الدرجات عندما كانت CS موجودة في ملفات تعريف منفصلة نسبيًا لكل مجموعة تتوازى مع ترتيب ترتيبها لمرات الثواب: من الأعلى (المجموعة 100) إلى الأدنى (المجموعة 25) [اللوحة (A)]. كان الاتجاه الخطي للتفاعل فقط هو المهم ، F_{(4، 34)} = 4.03، p = 0.009 ، مما يعكس الزيادة المتسقة بشكل عام في ذرف الأنف خلال الجلسات في المجموعة 100 عندما كان CS موجودًا مقابل المظهر غير المتناسق نسبيًا للزيادة في فتحات الأنف عبر الجلسات في المجموعات الأخرى خلال هذه المرحلة.

 

الشكل 7. متوسط ​​(SE) استجابات النهج (أنف الأنف) على جلسات تدريب سناكس 15 في مجموعات من الفئران لويس (n = 8 / group) عرضة لمكافأة السكروز (حل 10٪) الذي يتم تسليمه بموجب جداول متغيرة 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. (A) النتائج عندما كان CS موجودًا (تجارب 5 s × 20). (B) النتائج عندما كان CS غير موجود (متوسط ​​لـ 5 × 20 s بينما كان الضوء مطفأ).

التعود على مربعات الحركي

أسفرت 5 Group × 3 جلسة ANOVA عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(2، 70)} = 23.07، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(8، 70)} <1.47 ، p > 0.18. ظهر نمط منحني من متوسط ​​درجات الحركة الحركية من الجلسة 1 ، 1076 (74) ، من خلال الجلسة 2 ، 644 (48) ، إلى الجلسة 3 ، 762 (59). كشفت المقارنات المخططة للمجموعة 50 مع المجموعة 0 ومع المجموعة 100 في جلستي التعود الأولى والأخيرة عن فواصل شعاع أقل بكثير في المجموعة 50 (M = 911؛ SE = 109) مقابل مجموعة 0 (M = 1103؛ SE = 176) على جلسة تعويد 1 ، t₍₁₀₅₎ = 2.02، p <0.05 ، لكن لا فرق بين المجموعة 50 والمجموعة 100 (M = 1066؛ SE = 150) ، t₍₁₀₅₎ <1.20 ، p > 0.20 ، في هذه الجلسة. لم تختلف المجموعة 50 بشكل كبير عن المجموعة 0 أو المجموعة 100 في جلسة التعود الأخيرة ، t₍₁₀₅₎ <0.93 ، p > 0.30. لذلك ، لم تختلف الاستجابة الحركية المتوسطة الخالية من الأدوية في المجموعات الرئيسية باستمرار قبل الاختبار.

جلسات الاختبار

المسطحات الملحية. مجموعة 5 × 2 جلسة ANOVA للردود الحركية على الدورة التعويضية النهائية وجلسة اختبار المالحة أسفرت عن تأثير رئيسي مهم في الجلسة ، F_{(1، 35)} = 50.12، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <0.57 ، p > 0.68. الشكل 8 يبين متوسط ​​درجات المجموعة للدورتين ويشير إلى أن تأثير الجلسة يعكس انخفاضاً كبيراً من التعود إلى اختبار المالحة. وبالتالي ، تلقي الحقن في حد ذاته (على سبيل المثال ، توقع ، الإجهاد) لم يحسن الاستجابة الحركية.

 

الشكل 8. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مجموعة إلكترونية لكل دقيقة 90) على آخر جلسات تعويد 3 خالٍ من الأدوية وعلى جلسة لاحقة بعد الحقن بالمحلول (ip، 1 ml / kg) في مجموعات من جرذان لويس (n = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها بموجب جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة.

تأثيرات 0.5 mg / kg AMPH.

الحركة قبل الحقن. مجموعة 5 × 2 أنتج ANOVA من حركة ما قبل الحقن تأثيرًا رئيسيًا مهمًا للدورة ، F_{(1، 35)} = 15.04، p <0.001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <1.19 ، p > 0.33. لم تجد المقارنات المخططة فرقًا كبيرًا بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 في أي جلسة اختبار ، t₍₇₀₎ <0.99 ، p > 0.30. لذلك ، لم تأخذ الاختلافات الأساسية في حركة ما قبل الحقن في الحسبان الاختلافات الجماعية في الاستجابة الحركية لـ 0.5 مجم / كجم من AMPH. كانت فواصل الحزمة المتوسطة (SE) لمرحلة ما قبل الحقن للمرحلة الأولى والثانية (ما بعد التحسس) 0.5 مجم / كجم من الجلسات 325 (25) و 473 (36).

حركة ما بعد الحقن. مجموعة 5 × 2 جلسة ANOVA من الاستجابة الحركية للجرعات 0.5 mg / kg التي تم تسليمها قبل وبعد 1 mg / kg المزمنة AMPH أسفرت عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(1، 34)} = 87.44، p <0.0001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 34)} <0.94 ، p > 0.45. الشكل 9 يرسم متوسط ​​النقاط الحركية لكل مجموعة وجلسة ويظهر أن تأثير الدورة يعكس استجابة شاملة متزايدة لجرعة 0.5 mg / kg الثانية ، بما يتفق مع التوعية. يوضح الشكل أيضًا أن المجموعات كانت تشبه جدًا في جلسة العمل 1 ، ولكن تلك المجموعة 50 عرضت نشاطًا حركيًا أكثر من المجموعات الأخرى في جلسة 2. أظهرت المقارنات المخططة استجابة لأول جرعة 0.5 mg / kg عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعة 50 والمجموعة 0 أو المجموعة 100 ، t₍₃₅₎ <1.28 ، p > 0.20. ومع ذلك ، أظهرت المجموعة 50 استجابة حركية أكبر بشكل ملحوظ للجرعة الثانية 0.5 مجم / كجم من المجموعة 0 ، t₍₃₅₎ = 4.32، p <0.001 ، أو المجموعة 100 ، t₍₃₅₎ = 2.24، p <0.05.

 

الشكل 9. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مصفوفة إلكترونية لكل 90 min) إلى 0.5 mg / kg d-amphetamine في جلسات منفصلة قبل وبعد نظام توعية 5-session الخاص بـ d-amphetamine (1.0 mg / kg؛ ip لكل جلسة) في مجموعات من فئران لويس (n = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها بموجب جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. *p <0.05 لمتوسط ​​الفرق بين المجموعة 50 والمجموعة 0 وكذلك المجموعة 100 ، بناءً على المقارنات المخطط لها.

تأثيرات 1 mg / kg AMPH.

الحركة قبل الحقن. A 5 Group × 5 جلسة ANOVA من درجات 30-min قبل الحقن لجلسات التوعية أسفرت عن التأثير الرئيسي للجلسة ، F_{(4، 140)} = 4.10، p = 0.004 ، ولا توجد تأثيرات مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} = 1.25، p > 0.31. وجدت المقارنات المخططة أن فواصل الحزمة أثناء مرحلة ما قبل الحقن (M ؛ SE) كانت أقل بشكل ملحوظ في المجموعة 50 (395 ؛ 62) عنها في المجموعة 100 (508 ؛ 62) ، t₍₁₇₅₎ = 2.58، p <0.01 ، ولكن ليس المجموعة 0 ، t₍₁₇₅₎ <1.83 ، p > 0.10 ، في جلسة 1 مجم / كجم AMPH 1. في الجلسة الأخيرة 1 مجم / كجم AMPH ، وجدت المقارنات المخطط لها أيضًا أن الحركة قبل الحقن في المجموعة 50 (378 ؛ 60) كانت أقل بكثير من المجموعة 100 (650 ؛ 75 ) ، t₍₁₇₅₎ = 6.17، p <0.001 ، ولكن ليس في المجموعة 0 ، t₍₁₇₅₎ <1.84 ، p > 0.10. نظرًا لأن اتجاه هذه الاختلافات في المجموعة (المجموعة الضابطة = المجموعة 50) كان عكسًا للنمط المفترض ، لا يمكن أن تُعزى الاختلافات الجماعية في حركة ما بعد الحقن التي تتوافق مع الفرضية إلى اختلافات خط الأساس قبل الحقن. متوسط ​​(SE) فواصل الحزمة الكلية أثناء مرحلة ما قبل الحقن للجلسات من 1 إلى 5 كانت: 442 (34) ، 452 (32) ، 542 (40) ، 411 (26) ، 504 (37).

حركة ما بعد الحقن. مجموعة 5 × 5 جلسات عمل ANOVA للردود على جرعات 1 mg / kg أسفرت عن تأثير رئيسي مهم للجلسة ، F_{(4، 140)} = 6.15، p <0.001 ، ولا توجد آثار مهمة أخرى ، F_{(4، 35)} <0.57 ، p > 0.68. كشفت تحليلات الاتجاه متعدد الحدود عن اتجاه خطي مهم ، F_{(1، 35)} = 9.34، p = 0.004 ، والاتجاه المكعب ، F_{(1، 35)} = 5.08، p = 0.031 ، تشير النتيجة الأخيرة إلى الحد الأقصى النسبي في الجلسات 3 و 5. الشكل 10 يرسم هذه الدرجات ويظهر أنه ، على الرغم من عدم وجود تفاعل كبير في ANOVA ، أظهرت مجموعة 50 حركة أكبر بكثير من المجموعات الأربع الأخرى استجابة لجرعة 1 mg / kg النهائية. وفقًا لذلك ، كشفت المقارنات المخططة عن متوسط ​​درجات أكبر بكثير في جلسة 5 في المجموعة 50 مقارنة بجميع المجموعات الأخرى ، t₍₃₅₎ > 3.68 ، p <0.001.

 

الشكل 10. متوسط ​​الاستجابة الحركية (SE) (عدد استراحات الحزمة في مجموعة إلكترونية لكل دقيقة 90) إلى 1 mg / kg d-amphetamine (ip) في جلسات أسبوعية 5 في مجموعات من جرذان لويس (n = 8 / group) عُرض سابقًا لجلسات التكييف اليومية لـ 15 بمكافأة السكروز (حل 10٪) التي تم تسليمها بموجب جداول المتغيرات 0 أو 25 أو 50 أو 75 أو 100٪. كان التحفيز المشروط ضوءًا (120 s). تلقت المجموعة 0 نفس عدد المكافآت ضمن مجموعة 100 في حالة عدم وجود محفزات مشروطة. *p <0.05 لمتوسط ​​الفرق بين المجموعة 50 والمجموعة 0 وكذلك المجموعة 100 ، بناءً على المقارنات المخطط لها.

السيطرة على الاختلاف في كزة الأنف الاستجابة أثناء تدريب السكروز

اثنان 5 المجموعة × 2 جلسة ANCOVAs من استجابة الحركية إلى 0.5 ملغ / كغ AMPH قبل وبعد نظام الحساسية ، بما في ذلك مجموع الأنف الأنف خلال تدريب السكروز مع CS الحاضر ومع عدم وجود CS كمتغيرات منفصلة ، لم تجد أي آثار كبيرة لأي من المتغيرات المشتركة ، F_{(1، 32)} <0.44 p > 0.51. اثنتان من 5 مجموعات × 5 جلسة ANCOVA للاستجابة الحركية لـ 1 مجم / كجم من AMPH أثناء جلسات التوعية مع الوخزات الكلية للأنف (CS الحالية ، CS غائبة) حيث أن المتغيرات المشتركة المنفصلة لم تسفر عن أي تأثيرات معنوية للمتغير المشترك أثناء وجود CS أو غيابه ، F_{(1، 33)} <0.14 ، p > 0.71. لذلك ، فإن استجابة النهج الخالي من المخدرات لا تأخذ في الحسبان الاختلافات الجماعية في الاستجابات الحركية لأي جرعة من AMPH.

مناقشة

تطورت الحساسية لتأثيرات تكرار 1.0 ملجم / كجم من الأمفيتامين. تؤكد بيانات التعود والمحلول الملحي أن هذا التأثير لم يكن بسبب الاختلافات الموجودة مسبقًا ، أو التوقعات ، أو الاستجابات المرتبطة بالإجهاد للحقن. تؤكد ANCOVAs مع وخزات الأنف أن هذه التأثيرات لم تكن بسبب السلوك الخالي من الأدوية. أشارت بيانات كزة الأنف نفسها إلى أن المجموعات اكتسبت الارتباط بين CS واحتمالية مكافأة السكروز. تطابق مستوى تصنيف المجموعات لاستجابة الوخز بالأنف في نهاية التدريب مع التكرار الإجمالي للمكافأة وفقًا للجداول المختلفة من الأعلى (المجموعة 100) إلى الأقل (المجموعة 0) ، كما حدث في التجربة 2. المتوسط ​​العام الأقل نسبيًا قد تعكس مستويات كزة الأنف في هذه التجربة مقارنة بالتجارب 1 و 2 نهجًا أكثر انتقائية يستجيب لإشارات المكافأة في فئران لويس (Kosten et al.، 2007).

وأظهرت بيانات جرعة 0.5 ملغم / كغم أن استجابة الحركية الأولية ل AMPH في الفئران لويس (الشكل 9) تم قمع إلى حد ما مقارنة مع الفئران سبراغ داولي (تجربة 2 ؛ الشكل 5) ، ولكن الزيادة داخل المجموعة استجابة للجرعة الثانية في فئران لويس كانت كبيرة (حوالي ضعف الاستجابة لأول جرعة 0.5 mg / kg) في أعقاب نظام AMPH الخاص ب 5 جلسة ، أبرزها ، عرضت المجموعة 50 استجابة حركية أكبر من جميع المجموعات باستثناء المجموعة 25 إلى الجرعة الثانية (أي مرحلة ما بعد الحساسية) 0.5 mg / kg AMPH والاستجابة الحركية الأكبر من جميع المجموعات الأخرى ، بما في ذلك المجموعة 25 ، إلى الجرعة النهائية لـ 1 mg / kg AMPH (جلسة التوعية النهائية) .

تحليل موجز لترتيب المجموعة عبر التجارب

ولتحديد موثوقية اختلافات المجموعة في التحسس ، قام تحليل غير بارامتري بتقييم الحالة الطارئة بين المجموعة ورتبة الاستجابة الحركية المتوسطة للجرعة الثانية (AMPH ما بعد المزمن) 0.5 mg / kg والجرعة النهائية 1.0 mg / kg من AMPH من تجارب 3. أسفر التحليل عن تأثير كبير ، φ = 0.986 ، p = 0.025 ، مما يعكس حقيقة أن المجموعة 50 جاءت في المرتبة الأولى في جميع المقارنات باستثناء واحدة. يتم وصف الترتيب المتفوق من المجموعة 50 مقارنة بجميع المجموعات الأخرى استجابة للثانية (AMPH الثانية بعد المزمنة) 0.5 mg / kg في الشكل 5 (تجربة 2) والشكل 9 (التجربة 3). يتم وصف الترتيب المتفوق لمجموعة 50 بالنسبة للمجموعات الأخرى استجابة للجرعة 1.0 mg / kg النهائية في الشكل 2 (تجربة 1) والشكل 10 (التجربة 3). كان الاستثناء الوحيد لهذا النمط هو الاستجابة لجرعة 1.0 mg / kg النهائية في جرذان Sprague-Dawley في تجربة 2.

مناقشة عامة

اختبرت سلسلة التجارب الحالية هذه الفرضية القائلة بأن التعرض المزمن لجدول المكافأة الشبيه بالمقامرة يمكن أن يحسس مسارات DA الدماغية مثل التعرض المزمن لعقاقير الإساءة. تشير الدلائل لمثل هذا التأثير إلى أن المرونة العصبية ، من النوع نفسه الذي يعتقد أنه يسهم في إدمان المخدرات ، يمكن أن يسببها التعرض المزمن لجداول المكافآت غير المتوقعة. تماشيا مع الأدبيات المتعلقة بإدمان المخدرات ، الاستجابة الحركية للجرعات 0.5 و 1.0 mg / kg من تفاعل نظام DA المفهرسة من AMPH ، مع زيادة الحركة استجابة للجرعات اللاحقة التي تعمل على تحديد التحسس (راجع روبنسون وبيريدج ، 1993; Pierce و Kalivas ، 1997; فاندرشورين وكاليفاس ، 2000).

بشكل عام ، تتماشى النتائج مع فرضيتنا. ومع ذلك ، فإنها تشير أيضًا إلى تباين كبير في التأثيرات التجريبية بسبب العوامل الإجرائية. كانت آثار جدول التكييف متواضعة ولكنها متسقة ، حيث أظهرت مجموعة 50 استجابة أكبر من المجموعات الأربع الأخرى لكل من الجرعات التالية لنظام الجرعة الخمس. على الرغم من عموما Fكانت القيم المتعلقة بالتأثيرات المرتبطة بالمجموعة في تحليلات التباين غير مهمة في كثير من الأحيان ، تم تأكيد الاختلافات في المجموعات الرئيسية مع المقارنات المزمنة. في هذا الصدد ، تجدر الإشارة إلى أن "التفكير الحالي ، ومع ذلك ، هو أن الأهمية العامة [ل F في ANOVA] ليست ضرورية. بادئ ذي بدء ، تختلف الفرضيات التي تم اختبارها من خلال الاختبار الشامل واختبار المقارنة المتعددة مع مستويات مختلفة تمامًا من القوة. على سبيل المثال ، عموما F يوزع فعليًا الاختلافات بين المجموعات عبر عدد درجات الحرية للمجموعات. هذا له تأثير تمييع عموما F في الحالات التي تكون فيها عدة مجموعات متساوية مع بعضها البعض ولكنها تختلف عن بعض الوسائل الأخرى "(هاول ، 1992، ص. 338). هذا هو بالضبط الوضع الذي تم تطبيقه في التجارب الحالية ، حيث كان من المتوقع أن تختلف المجموعة 50 عن مجموعة 0 وعناصر تحكم 100 المجموعة ولكن تم توقع عدم وجود فرق بين مجموعات التحكم هذه للمجموعة 25 أو المجموعة 75.

أكدت بيانات كزة الأنف أنه في كل تجربة ، اكتسبت الحيوانات العلاقة بين CS واحتمال مكافأة السكروز. تشير المراسلات بين تردد كزة الأنف للمجموعات المختلفة والتكرار العام للمكافأة في إطار جداول التدريب الخاصة بكل منها إلى أن المعدل المتوسط ​​لمكافأة السكروز الموجهة خال من العقاقير الموجهة. ومع ذلك ، فإن عدم وجود تأثير وساطة من ذرف الأنف على استجابات حركية المجموعة ذات الصلة إلى AMPH في ANCOVAs أشار إلى أن عمليات منفصلة تكمن وراء السلوكين.

في بعض الحالات ، كان تأثير جدول التكييف واضحا في استجابة لجرعة AMPH الأولى ؛ في حالات أخرى لم تظهر إلا بعد الجرعات المتكررة. تشير اختلافات المجموعة في الاستجابة الحركية إلى جرعة AMPH الأولى إلى أن التعرض لجداول المكافآت الشبيهة بالمقامرة يكفي بحد ذاته للحث على التوعية. تشير فروق المجموعة في الحركة بعد عدة جرعات من AMPH إلى تأثير أكثر دقة يمكن وصفه بأنه "حساسية" ، والذي يتجلى فقط عندما يقترن بالتعرض المستمر لعامل التحسس الأولي (أي الأمفيتامين).

تشير الاختلافات في نمط الاستجابة عبر التجارب إلى أن الفاصل الزمني الأطول بين التدريب والتحدي الأولي لل AMPH قد يزيد من فرصة اكتشاف تأثير التحسس المتأصل في علاج التكييف. وهذا بدوره يشير إلى أن آثار التعرض المكافئ للاكتئاب يمكن احتضانها بمرور الوقت ، وهي ظاهرة تظهر أيضًا مع التحسس المنبه (جريم وآخرون ، 2006). يشير نمط الاستجابة إلى جرعتين من الأمفيتامين إلى أن جرعة 0.5 mg / kg قد تكون أكثر فعالية في الكشف عن تأثيرات تاريخ التكييف. وهذا بدوره يشير إلى أن تأثيرات تكييف الهواء تحت بروتوكول التدريب الحالي خفية إلى حد ما ويمكن أن تمويه بواسطة تأثيرات السقف تحت جرعة من AMPH والظروف التي تولد دي نوفو التوعية.

في تجربة 3 ، يتوافق النمط ثنائي الطور للاستجابة لجرعات 0.5 mg / kg والظهور التدريجي للتفوق في مجموعة 50 مع المظهر المتوقع لفئران Lewis استجابة للميثامفيتامين (Camp et al.، 1994). وهذا يؤيد صحة النتائج الحالية ويقترح تداخلًا بين العوامل التي تجعل درجة التأثر المعتدلة تجاه التحسس النفسي وبين جداول المكافآت المشابهة للمقامرة.

عبر التجارب ، تجاوزت الاستجابة الحركية اللاحقة لحساسية المجموعة 50 عمومًا المجموعات الأخرى تحت جرعات مختلفة من الأمفيتامين وفي سلالات مختلفة من الحيوانات. ومع ذلك ، تشير التقلبية العالية داخل المجموعة وأحجام تأثير متواضع بين المجموعات إلى دور لعوامل أخرى في تفاعل نظام DA مع الأمفيتامين بعد التعرض لجداول زمنية مختلفة لمكافأة السكروز المكيفة. على الرغم من أن استجابات الخلايا العصبية DA لمكافأة الإشارات قد توفر نموذجًا خشنًا للقمار (Fiorillo et al.، 2003) ، مثل جميع النماذج ، هناك فقدان للمعلومات من أجل البخل - أي ، لإثبات عملية رئيسية. ونتيجة لذلك ، فإن نمط الآثار عبر الظروف CS-US في Fiorillo et al. لا تعميم الدراسة بشكل كامل على الاستجابة الحركية للأمفيتامين. هناك حاجة إلى مزيد من التحسينات في النموذج للاستحواذ الكامل على جوانب المقامرة التي تؤثر على وظيفة نظام DA.

تؤخذ نتائج هذه السلسلة من التجارب ، مجتمعةً ، دعمًا مؤقتًا للفرضية القائلة بأن التعرض المزمن لجداول المكافأة الشبيهة بالمقامرة يعزز تفاعل نظام DA الدماغي إلى التحدي القائم على التهديد النفسي (psychostimulant challenge). على هذا النحو ، فإنها تمتد إلى نتائج سينجر وآخرون. (2012) الذين أثبتوا أنه ، بالنسبة إلى جدول زمني ثابت ، فإن التعرض المسبق لجدول تقويمي متغير في نموذج فعال يحسن الاستجابة الحركية اللاحقة للأمفيتامين. وبشكل أكثر تحديدًا ، تشير النتائج الحالية إلى عدم التأكد من تسليم الثواب كعامل حاسم يكمن في آثار المكافأة المتغيرة. كان حجم التأثيرات في النموذج التشغيلي أكبر بكثير من التأثيرات الموجودة في التجارب الحالية. قد يعكس هذا تعرضًا مزمنًا أكبر للنشاط الشبيه بالمقامرة (55 vs. 15 days) ؛ قد يعكس ذلك تأثيرات طلب استجابة استثنائية لاستثارة المكافأة (أي دور للوكالة) بدلاً من التعرض السلبي ، كما في الدراسة الحالية. من شأن زيادة مدة التدريب في النموذج الحالي أن تساعد في حل هذه الأسئلة.

لا يمكن استخلاص صلاحية المجيب المتغير وجداول التعزيز كنماذج للمقامرة من هذه التجارب. يمكن للبحث المستقبلي الذي يدرس تأثير تكييف التاريخ على سلوك المخاطرة في مهام القوارض القوارض معالجة هذه المسألة. وبالمثل ، فإن المراسلات بين الحساسية السلوكية الموجودة هنا والاستجابة المرتفعة للجسم DA تجاه الأمفيتامين الموجود حديثًا في المقامرين المرضيين يجب أن تنتظر المزيد من البحث (Boileau et al.، 2013). يمكن لغسيل الكلى الصغير أن يعالج هذا السؤال ، والتنبؤ المبني على البيانات البشرية هو أن إطلاق DA أكبر في المجموعة 50 "النمط الظاهري للمقامرة" سيكون أكثر وضوحًا في المخطط الظهاري (الحساسي) بدلاً من المخطط البطني (الحوفي) . ومن شأن إثبات صحة نسبة 50٪ المتغيرة من التعرض CS + المكافأة في هذه النماذج الأخرى أن يدعم فائدتها كنموذج تجريبي حقيقي لـ PG.

في حين أن بعض أشكال المقامرة تستلزم بوضوح استجابة مفيدة (على سبيل المثال ، ماكينات القمار) ، في أشكال أخرى من المقامرة (مثل اليانصيب) ، الرابط بين الإجراء (شراء التذكرة ، أي وضع الرهان) ، وإشارات المكافأة (أي ، وأرقام اليانصيب) والمكافأة نفسها (الرقم الفائز والمكافأة المالية) أكثر انتشارًا. ومع ذلك ، قد يحدث تنشيط DA أثناء فاصل CS-US جيدًا. قد يفسر هذا لماذا ، عند الإعلان عن "الرقم الفائز" ، ينصب الانتباه حيث تسقط كل كرة يانصيب فردية بالتتابع لتكوين تسلسل محدد من الأرقام في الرقم الفائز. على الرغم من أن احتمالية حدوث رقم معين يتم تحديدها رياضيًا ، إلا أن النتيجة لكل كرة يانصيب فردية هي ضرب ثنائي - ضرب (تطابق رقم اللاعب) أو خطأ (لا يتطابق مع رقم اللاعب) - والنتيجة في أي تجربة معينة غير معروفة. قد يصف مثل هذا السيناريو بشكل أفضل تجربة المجموعة 50 في التجارب الحالية ، حيث تم تقديم المكافأة بشكل غير طارئ ولكن أيضًا بشكل غير متوقع ، وأشارت CS فقط إلى إمكانية المكافأة دون الكشف عما إذا كانت ستحدث في تجربة معينة. ترتبط ماكينات القمار بـ PG بقوة أكبر من ارتباط تذاكر اليانصيب (Cox et al.، 2000; Bakken وآخرون ، 2009) ، مشيراً إلى دور مهم للعوامل المؤثرة (والفورية) في الجوانب المربحة للمقامرة لهؤلاء السكان (لوبا وآخرون ، 2001). ومع ذلك ، يبدو أن عملية بافلوفان التي تمت صياغتها في التجارب الحالية (مكافأة + CS غير مؤكدة) هي عنصر ضروري ، إن لم يكن كاف ، لتجربة المقامرة.

إلى جانب عدم وجود مطلب أساسي فعال ، فقد يساهم عدد من ميزات التصميم الأخرى في نمط متواضع ومتغير نسبيًا من التأثيرات التجريبية. اختلفت المجموعات في التعرض العام للسكروز بالإضافة إلى الحالة الطارئة بين المكافئ (CS) ومكافأة السكروز. على الرغم من أن هذا قد يكون ساهم في التقلبات بين المجموعات ، إلا أنه لا يستطيع تفسير سبب ظهور الحيوانات الأقل تعرضًا للسكروز (المجموعة 100) أقل من حساسية المجموعة 50. بالإضافة إلى ذلك ، لم تتلق المجموعة 0 أي حافز قبل التعرض للسكروز في كل تجربة. على الرغم من أن هذا يحول دون توقع التوقع من المكافأة ، فإنه لم يتحكم في وجود حافز قبل تسليم الثواب ، والذي كان موجودًا في جميع المجموعات الأخرى. ولمعالجة هذه المسألة ، ينبغي أن تتضمن الأبحاث المستقبلية حالة تستفيد فيها الحيوانات من المكافأة في كل تجربة بعد التعرض العشوائي لمحفز محايد (أي أن وجودها لا يشير إلى إمكانية المكافأة).

وهناك قيد آخر للتصميم هو الظهور المحتمل لسلوك مساعد يمكن أن يؤثر على آثار جدول التدريب. في مواجهة عدم اليقين ، يمكن للحيوانات تطوير سلوكيات خرافية مصممة لتعزيز الرقابة المتصورة والحد من تنشيط DA الناجم عن عدم اليقين (راجع هاريس وآخرون ، 2013). ولذلك فمن الممكن أن الجوانب غير المتحكم فيها في التصميم التجريبي مكنت الحيوانات من تعويض آثار جدول التكييف. ويمكن أن يسهم هذا التأثير في الاستجابة المتواضعة والمتغيرة نسبيًا للأمفيتامين في المجموعة 50 بعد تدريب CS + +. يجب أن تسجل الأبحاث المستقبلية السلوك العفوي ، بغض النظر عن كراهية الأنف ، خلال جلسات التدريب لاختبار هذه الإمكانية ، والتحكم فيها من الناحية الإحصائية في حالة ظهورها. ولما كان من المتوقع أن يؤدي مثل هذا السلوك إلى مقاومة أو تخفيف آثار عدم اليقين الناجم عن الجدول الزمني ، ينبغي تعزيز الاستجابة الحركية للأمفيتامين في المجموعة 50 عندما يتم التحكم فيها (إجرائياً أو إحصائياً). لذلك ، يوفر التصميم الحالي (غير المتحكم فيه) اختبارًا محافظًا لتأثيرات 50٪ CS + على تحسس الأمفيتامين.

من حيث الصلاحية الخارجية ، فإن استخدام ذكور الفئران يحد أيضاً من تعميم النتائج. كما أن عدم وجود حالة "عقوبة" واضحة يختلف أيضًا عن المقامرة ، حيث تكون الخسائر المالية الكبيرة شائعة ولها تأثيرات تحفيزية مهمة (Nieuwenhuis et al.، 2005; سينغ وخان ، 2012). كما أن القدرة على تجميع المكافأة غائبة أيضًا عن النموذج الحالي ، وقد تم العثور على المكاسب التراكمية في لعبة ماكينات القمار للتفاعل مع تلاعب DA في البشر (Tremblay et al.، 2011; Smart et al.، 2013). وبالمثل ، فإن فرصة الفوز بالجائزة الكبرى هي فرق مهم بين النموذج الحالي والمقامرة الفعلية.

على الرغم من هذه القيود ، تشير النتائج الحالية إلى أن 50٪ المتغير CS + المكافئ يمكن أن يتفاعل مع مسارات DA المتضمنة في التأثيرات المعززة للمقامرة (Fiorillo et al.، 2003; Anselme ، 2013). يتلاءم التحسس المتبادل للاستجابة لـ AMPH بعد هذا الجدول الشبيه بالمقامرة مع الدور المحوري لـ DA في التأثيرات المخدرة للمقامرة والمخاطر النفسية (Zack and Poulos، 2009) ، وتمتد الدراسات السابقة على التحضير المتقاطع للدوافع للمقامرة من قبل AMPH في المقامرين المرضية (Zack and Poulos، 2004). تشير النتائج الحالية أيضًا بشكل غير مباشر إلى أن الجرعات المتواضعة من AMPH ، والتي لا تسبب إطلاق DA فوق الفسيولوجي ، قد يكون نموذجًا أفضل لنشاط الدماغ استجابة لإشارات المكافأة المتقطعة (أي أثناء المقامرة) من التعرض إلى ارتفاع (على سبيل المثال الشراهة) جرعات من الأدوية المنشطة (راجع Vanderschuren و Pierce ، 2010). يمكن الحصول على الدعم المباشر لهذه المراسلات من خلال تقييم إصدار DA استجابةً لجدول CS-US المتغير 50٪ وجرعات مختلفة من AMPH باستخدام التحليل الذاتي.

من وجهة نظر تجريبية ، يبدو أن نموذج بافلوفان الحالي والنموذج السابق المتميز للتعزيز المتغير يولدان نمطًا ظاهريًا يشبه المقامر الباثولوجي البشري. على هذا النحو ، فإنها توفر تكملة قيّمة لمهام القمار القارضة التي تعتبر نموذجًا لسلوك المقامرة (كتدبير تابع) ، ولكنها ، حتى الآن ، لا تستخدم سوى الحيوانات السليمة ، أي ما يعادل مقامري الجنس البشري. استنادا إلى الأدبيات ، قد تختلف الحيوانات التي تتعرض بشكل مزمن للمكافأة المتغيرة بشكل جيد في هذه المهام ، وخاصة استجابة لعقاقير DA-ergic. قد يسمح الجمع بين النمط الظاهري للقمار على الفئران والمقامرة بمهام تطوير منهجي للأدوية لعلاج PG ، والتي قد لا تتحقق بالكامل مع الحيوانات السليمة وحدها. مزيد من التحسينات في التصميم التجريبي ونظام التدريب ، كما هو موضح أعلاه ، ينبغي تحسين المراسلات بين الحيوانات المدربة في هذا النموذج والمقامرين المرضية الفعلية.

من وجهة النظر السريرية-الاجتماعية ، فإن النتيجة هي أن التعرض إلى 50٪ متغير CS + المكافأة ، والذي يطابق بشكل وثيق جدول المكافآت على ماكينة القمار التجارية (Tremblay et al.، 2011) ، يغير نظام DA في الدماغ بطرق موثوقة ودائمة يوحي بأنه في بعض الحالات ، قد يكون نشاط المقامرة ، مثل تعاطي المخدرات ، "مُمْرِضًا" قادر على التسبب في الإدمان. ومع ذلك ، فإن حجم التأثير المتواضع والتغير الكبير في الاستجابة لمكافأة 50٪ CS + تشير إلى أنه ، مثل تعاطي المخدرات ، فإن الميل لجداول المكافآت الشبيهة بالمقامرة لتشجيع الإدمان ستعتمد بشكل كبير على ملف المخاطر السابق للمقامر. ومع ذلك ، من أجل تجنب تعرض الأفراد ذوي المخاطر العالية للتأثيرات السلبية المحتملة المرتبطة بالمقامرة ، يبدو من المعقول أن السياسات المطبقة على منع الاستخدام وتقليل الضرر من تعاطي المخدرات يمكن أن تمتد إلى المقامرة أيضًا.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

شكر وتقدير

تم تمويل هذا البحث من خلال منح من مجلس العلوم الطبيعية والهندسة البحثية بكندا إلى Paul J. Fletcher. نشكر بإخلاص السيدة خورديجا ديوردييفيتش على إعدادها للأرقام.

مراجع حسابات

حرره:

برايان واو سنجرجامعة ميشيغان بالولايات المتحدة الأمريكية

تمت مراجعته من قبل:

Louk Vanderschurenجامعة أوترخت ، هولندا
رود فان دين بوسجامعة رادبود نيميجن ، هولندا
باتريك أنسيلمي، جامعة لييج ، بلجيكا