انخفاضات عميقة في إطلاق الدوبامين في Striatum في مدمني الكحول الذين يزيلون السموم: المشاركة المحتملة في المستقبل (2007)

القسم التالي

القسم التالي

تركيزات البلازما من النائب

لم تختلف تركيزات البلازما (في النانوجرام لكل مليمتر) بين عناصر التحكم والأشياء الكحولية في 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16 ، على التوالي) ، 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) ، أو 45 min (65 ± 15 مقابل 59 ± 11). تركيز MP البلازما لا يرتبط مع التغييرات التي يسببها النائب في B_ماكس'/K_d".

الاستجابات السلوكية لل MP

في كلا المجموعتين ، MP بشكل ملحوظ (p <0.005) زيادة الدرجات في التقارير الذاتية للشعور بالمخدرات ، والارتفاع ، والقلق ، والمحفز ، والمخدرات الجيدة ، والإعجاب بالمخدرات ، وكراهية المخدرات ، والرغبة في الكحول ، والرغبة في التبغالجدول 2). كان تأثير التفاعل مهمًا لمعظم التقارير الذاتية لتأثيرات الدواء (باستثناء الأرق والرغبة في تناول الكحول) (الجدول 2). بعد رع كشفت الاختبارات أن تأثيرات النائب كانت أكبر بكثير في الضوابط من مدمني الكحول عالية (p <0.003) ، محفز (p <0.003) ، يشعر بالمخدر (p <0.004) ، سلعة دوائية (p <0.04) ، وتروق المخدرات (p <0.04) وكانت أكبر لدى مدمني الكحول بسبب الرغبة في التبغ (p <0.002) وكراهية المخدرات (p <0.05).

زيادة MP معدل ضربات القلب وضغط الدم الانقباضي والانبساطي ، وهذه الآثار لم تختلف بين المجموعات (لا تظهر البيانات).

تدابير من DA د₂/D₃ توافر مستقبلات في الأساس (وهمي)

في الأساس ، لم تكن هناك اختلافات في K₁ بين المجموعات في المخيخ ، CDT ، PUT ، أو VS (الجدول 3). في المقابل ، د₂/D₃ توفر المستقبل (B_ماكس'/K_d′) أظهر تأثير مجموعة كبير في VS (p <0.007) ولكن لا توجد فروق في CDT و PUT. بعد رع أظهر الاختبار أن VS D₂/D₃ توافر مستقبلات كان أقل بكثير في مدمني الكحول (p <0.05) (الجدول 3).

تدابير من DA د₂/D₃ توفر المستقبل بعد MP (تغييرات DA)

أنوفا على K₁ وكشفت التدابير أن لا تأثير المخدرات أو التفاعل كانت كبيرة في CDT ، PUT ، VS ، أو المخيخ ، مما يدل على أن النائب لم يغير تسليم radiotracer وأنه لا توجد فروق بين المجموعات (الجدول 3).

انخفض النائب B_ماكس'/K_d′ ، و ANOVA كشفت عن تأثير دوائي كبير في CDT (F = 19؛ p <0.001) ، PUT (F = 54؛ p <0.0001) و VS (F = 41؛ p <0.001) ، مما يدل على ذلك B_ماكس'/K_d′ تم تخفيضه بشكل ملحوظ من قبل MP في كلا المجموعتين (انظر التين 2, الجدول 3). كان تأثير التفاعل مهمًا بالنسبة لـ PUT (F = 5.5؛ p <0.03) و VS (F = 13؛ p <0.001) ، مما يشير إلى أن الاستجابات في هذه المناطق اختلفت بين المجموعات. ال بعد رع كشف اختبار أن التخفيضات مع MP كانت أصغر بكثير في مدمني الكحول في PUT (الضوابط ، 21 ٪ مقابل مدمني الكحول ، 11 ٪ ؛ p <0.03) و VS (الضوابط ، 27٪ مقابل مدمني الكحول ، 8٪ ؛ p <0.002) (التين 1, الجدول 3).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 1. 

معدل لصور نسبة DV (DVR) لـ [¹¹C] raclopride للضوابط (n = 20) ومدمني الكحوليات (n = 20) على مستوى المخطط بعد الدواء الوهمي وبعد MP. لاحظ الانخفاض في ربط محدد (نسب DV) مع MP والاستجابة الموهنة إلى MP في موضوعات الكحولية مقارنة مع الضوابط.

لتقييم ما إذا كانت التغييرات الأصغر في B_ماكس'/K_dP (PUT و VS) في مدمني المشروبات الكحولية مما هو عليه في عناصر التحكم عكست العدد الأكبر من المدخنين ، قارنا المدخنين من غير المدخنين بشكل منفصل لكل مجموعة وأظهرت ما يلي: (1) الضوابط الذين يدخنون (n كان 3) تغييرات مماثلة من أولئك الذين لم يفعلوا ذلك (n = 17) في PUT (20 xNUMX٪ ، على التوالي) و VS (21 vs 35٪ ، على التوالي) ؛ و (26) مدمني الكحول الذين يدخنون (n كان 16) تغييرات مماثلة من أولئك الذين لم يفعلوا ذلك (n = 4) في PUT (11 vs 12٪ ، على التوالي) و VS (8 vs 6٪ ، على التوالي).

على الرغم من أن العينات صغيرة جدا لا تعطي نتائج حاسمة ، في أي من هذه المقارنات كانت التغييرات في B_ماكس'/K_d′ أصغر في المدخنين ، مما يشير إلى أن التغييرات الصغيرة في مدمني الكحول ليست فقط بسبب التدخين.

التمثيل الغذائي المحلي الجلوكوز في الدماغ والارتباط مع التغييرات التي يسببها النائب في B_ماكس'/K_d′ ومع قياسات أساسية من D₂ توافر المستقبل

لم يختلف كل من الدماغ (التحكم ، 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min ، مدمني الكحول ، 35.0 ، 4 μmol / 100 g / min) أو التمثيل الغذائي الإقليمي بين المجموعات (لا تظهر البيانات).

في الضوابط ، التغييرات التي يسببها النائب في B_ماكس'/K_d′ في VS كانت مرتبطة سلبًا مع التمثيل الغذائي في OFC [منطقة Brodmann (BA) 11: r = 0.62، p <0.006 ؛ بكالوريوس 47: r = 0.60، p <0.008] ، DLPFC (BA 9: r = 0.59، p <0.01) ، CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04 ؛ بكالوريوس 24: r = 0.52، p <0.03) ، و insula (r = 0.63؛ p <0.005). (التين 2). B_ماكس'/K_dارتبطت التغييرات في CDT و PUT فقط مع الأيض في CG (r > 0.51 ؛ p <0.03). في مدمني الكحول ، فإن الارتباطات بين التغيرات التي يسببها MP في B_ماكس'/K_d′ والتمثيل الغذائي الإقليمي لم يكن كبيرا (التين 2). أظهرت مقارنة منحدرات الانحدار بين المجموعات أن الارتباطات تختلف بشكل كبير في OFC (z = 2.3؛ p <0.05) ، DLPFC (z = 2.2؛ p <0.05) ، CG (z = 2.2؛ p <0.05) ، و insula (z = 2.6؛ p <0.01).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 2. 

انحدار الانحدار بين النسبة المئوية للتغيرات في B_ماكس'/K_d′ (المتغير التابع) في VS والنشاط الأيضي الدماغي الإقليمي المطلق في OFC (BA 11) ، و CG (BA 32) الأمامية ، و DLPFC (BA 9) في الضوابط (الدوائر المعبأة) وفي مدمني الكحول (الدوائر المفتوحة). لاحظ أن النسب المئوية تنخفض في الربط المحدد لـ [¹¹C] raclopride (B_ماكس'/K_dreflect) تعكس الزيادات DA النسبية ، وبالتالي الانحدار ينقل علاقة سلبية: كلما قل التمثيل الغذائي ، كلما زاد DA.

كانت الارتباطات مع التدابير الأيضية تطبيع (المنطقة / الأيض كامل الدماغ) كبيرة فقط للتغيرات بين B_ماكس'/K_d′ في VS و OFC (r = 0.62؛ p <0.006) في الضوابط ولكن ليس في مدمني الكحول (التين 3). اختلفت هذه العلاقة بشكل كبير بين المجموعات (z = 2.1؛ p <0.05).

الارتباطات مع خط الأساس B_ماكس'/K_d' (د₂ توافر مستقبلات) والأيض الإقليمي كانت كبيرة بالنسبة لمدمني الكحول ولكن ليس الضوابط في CG (CDT: r = 0.57، p <0.02 ؛ وضع: r = 0.59، p <0.01 ؛ ضد: r = 0.57، p <0.02) و DLPFC (CDT: r = 0.52، p <0.03 ؛ وضع: r = 0.52، p <0.03 ؛ ضد: r = 0.50، p <0.03).

الارتباط بين التغييرات التي يسببها MP في B_ماكس'/K_d′ وآثاره السلوكية وتاريخ الشرب والتدخين

تغييرات في B_ماكس'/K_d′ في VS ترتبط مع ارتفاع (r = 0.40؛ p <0.01) ، سلعة دوائية (r = 0.33؛ p <0.05) ، سعيد (r = 0.33؛ p <0.05) ، والأرق (r = 0.38؛ p <0.02) ، ومحفز (r = 0.45؛ p <0.005) ؛ في PUT مع ارتفاع (r = 0.32؛ p <0.05) ، سلعة دوائية (r = 0.34؛ p <0.05) ، ومحفز (r = 0.46؛ p <0.005) ؛ وفي CDT مع تحفيز (r = 0.32؛ p <0.05).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 3. 

انحدار الانحدار بين النسبة المئوية للتغيرات في B_ماكس'/K_d′ (متغير تابع) في VS ونشاط التمثيل الغذائي الطبيعي في OFC (الدماغ كله) في الضوابط (الدوائر شغل) وفي مدمني الكحول (الدوائر المفتوحة).

لا الكحول ولا تاريخ تدخين يرتبط بالتغييرات في B_ماكس'/K_d′ عندما تم تضمين جميع مدمني الكحول. ومع ذلك ، عندما تم تحليل فقط مدمني الكحول الذين يدخنون ، كان هناك ارتباط كبير بين التغييرات في B_ماكس'/K_d′ وسنوات من التدخين (PUT: r = 0.73، p <0.002) والعمر عند بدء التدخين (PUT: r = 0.63، p <0.009 ؛ ضد: r = 0.53، p <0.05).

تنظيم قبل الجبهي للتغييرات التي يسببها النائب DA في الضوابط ولكن ليس في مدمني الكحول

في الضوابط ، نظهر وجود ارتباط سلبي بين النشاط الأيضي المطلق في مناطق الفص الجبهي (OFC ، CG ، DLPFC) والتغيرات التي يحدثها MP في B_ماكس'/K_d′ (تقدير التغييرات DA) في VS و PUT. وعلاوة على ذلك ، ظلت هذه العلاقة متبادلة في OFC بعد تطبيع نشاط الأيض الكلي في الدماغ مشيرا إلى أنه ، على الأقل في OFC ، هو محدد إقليميا. تتفق هذه النتيجة مع الدراسات قبل السريرية التي توثق التنظيم المسبق لخلايا DA في VTA وإطلاق DA في NAc (Gariano and Groves، 1988; Murase وآخرون ، 1993).

وعلى النقيض من مدمني الكحوليات ، لم يكن التمثيل الغذائي في مناطق الفص الجبهي مرتبطًا بتغيرات DA (وفقًا للتغيرات في B_ماكس'/K_d'). هذا يشير إلى أنه في مدمني الكحول ، يتم تعطيل تنظيم نشاط الخلايا DA من قبل efferents prefrontal وأن انخفاض نشاط الخلايا DA قد يمثل فقدان تنظيم الجبهي من المسالك mesolimbic DA. واحد من المدخلات الرئيسية لخلايا DA في VTA هو effutents glutamatergic من القشرة الفص الجبهي (كار وسيساك ، 2000) ، وهناك أدلة متزايدة على أنهم يلعبون دورًا مهمًا في الإدمان (Kalivas و Volkow ، 2005). أظهرت الدراسات قبل السريرية أيضًا أن تأثير القشرة المخية قبل الجبهية على تنظيم السلوك يتناقص مع مساهمة إدارة الدواء المزمنة في فقدان السيطرة على الإدمان (همايون ومقدم ، 2006). علاوة على ذلك ، فإن اضطراب OFC (المنطقة المرتبطة بإسناد البراعة ، والذي يرتبط اختلاله بالسلوكيات القهرية) و CG (المنطقة المتورطة بالسيطرة المثبطة ، التي يرتبط اختلالها بالاندفاع) تعتبر مركزية في عملية الإدمان (Volkow وآخرون ، 2003).

وكشف التحليل الاستطلاعي أنه في الضوابط ، كانت التغيرات في DA في VS مرتبطة أيضا مع الأيض في insula. و insula هي واحدة من المناطق القشرية مع أعصاب DA الأكثر كثافة (Gaspar et al.، 1989) ، وأظهرت دراسة حديثة أن الضرر الذي لحق بالحق الأيمن كان مرتبطا بالإقلاع عن التدخين بشكل مفاجئ يسلط الضوء على أهميته في الإدمان (Naqvi وآخرون ، 2007).

تناقص إطلاق DA في موضوعات الكحولية

في مدمني الكحول ، حث النائب زيادة أصغر بكثير DA في VS و PUT من الضوابط. MP هو مانع DAT ، وبالنسبة لمستوى معين من حصار DAT ، تعكس تغييرات DA مقدار الإفراج التلقائي عن DA (Volkow وآخرون ، 1999). لأن تركيز MP في البلازما ، والذي لم يختلف بين المجموعات ، يتنبأ بمستويات حصار DAT (Volkow وآخرون ، 1998, 1999) ، تشير الاستجابة المقتطعة إلى MP إلى أن مدمني الكحول لديهم إصدار DA أقل من الضوابط. كانت التوسعات أكثر حدة في VS (70٪ أقل من الضوابط) ، والتي تؤكد النتائج السابقة لتخفيض الزيادات في DA في VS بعد الأمفيتامين في مدمني الكحول (50٪ أقل من الضوابط) (Martinez et al.، 2005). هذه النتائج هي أيضا في الاتفاق مع الدراسات قبل السريرية تظهر تخفيضات عميقة في إطلاق DA الخلية (ديانا وآخرون ، 1993; بيلي وآخرون ، 1998; شين وآخرون ، 2007) في VTA وانخفاض DA في NAc (Weiss وآخرون ، 1996) بعد الانسحاب من الكحول المزمن. يمكن أن يؤدي انخفاض تفاعل مسار DA VTA – accumbens في مدمني الكحول إلى تعريضهم لمخاطر استهلاك كميات كبيرة من الكحول للتعويض عن هذا العجز. في الواقع ، تعيد إدارة الكحول الحادة نشاط خلايا DTA DA في الحيوانات التي تعالج بشكل مزمن مع الكحول (ديانا وآخرون ، 1996; Weiss وآخرون ، 1996).

كما أظهر مدمنون الكحول زيادات ملوثة بالنقصان العضوي الناتج عن DA في PUT (47 ٪ أقل مما كانت عليه في الضوابط). هذا على الأرجح يعكس مشاركة خلايا DA في المادة السوداء ، والتي تتجه إلى PUT وتورط في السلوك الحركي. العجز DA في PUT يمكن أن يفسر ضعف أكبر للأعراض الحركية خارج الهرمية في مدمني الكحول (شين ، 1984).

كما وثقت دراسات سابقة في متعاطي الكوكايين تخفيضات كبيرة في زيادات DA الناجمة عن MP (أقل من 50 من الضوابط) (Volkow وآخرون ، 1997) ، مما يشير إلى أن انخفاض نشاط خلايا DA قد يعكس شذوذًا شائعًا في الإدمان.

انخفاض استجابات تعزيز النائب عن طريق الوريد في المدمنين على الكحول

كانت الردود المجزية الذاتية للنائب في مدمني الكحول أقل مما كانت عليه في الضوابط. تشير حقيقة أن هذه التأثيرات الشخصية للبروتوكول MP مرتبطة بزيادة DA في VS تشير إلى أن استجابات التعزيز الفظة إلى MP تعكس انخفاض نشاط خلايا DTA DA. بقدر ما تشارك خلايا DTA DA ، جزئيا عبر إسقاطها إلى NAc ، في تعديل الاستجابات المعززة لمُعززات nondrug ، فإن نشاط خلية DA يمكن أن يؤدي إلى انخفاض الحساسية تجاه المكافآت غير الكحوليات في مدمني الكحول (Wrase et al.، 2007).

مراضة الكحول / النيكوتين

في مدمني الكحول الذين كانوا مدخنين ، ارتبطت تغييرات DA التي يسببها النائب بتواريخ التدخين الخاصة بهم. يمكن أن يعكس هذا الارتباط استجابات التكيف الشائعة للكحول والتبغ لأن النيكوتين المزمن يقلل أيضًا من النشاط التلقائي للخلايا DA DA (ليو وجين ، 2004). ومع ذلك ، ولأن تغيرات DA لم تختلف بين المدخنين الكحوليين وغير المدخنين ولا بين المدخنين المتحكمين وغير المدخنين ، فمن غير المحتمل أن تكون تخفيضات DA منسوبة فقط للتدخين ولكنها قد تعكس نقاط الضعف الشائعة (صحيح وآخرون ، 1999; Bierut et al.، 2004; Le et al.، 2006).

Baseline DA D₂/D₃ تدابير مستقبلية

Baseline DA D₂/D₃ توافر مستقبلات أقل في مدمني الكحول مما هو عليه في الضوابط في VS ، مما يؤكد التصوير السابق (هاينز وآخرون ، 2004; شين وآخرون ، 2007) وبعد الوفاة (توبالا وآخرون ، 2001, 2003) دراسات.

خط الأساس د₂/D₃ ارتبط توافر مستقبلات في مدمني الكحول (ولكن ليس في الضوابط) مع التمثيل الغذائي في CG و DLPFC. وهذا يتماشى مع النتائج السابقة في الكوكايين وفي متعاطي الميتامفيتامين وفي الأشخاص المعرضين لخطر وراثي مرتفع للإدمان على الكحول ، حيث أبلغنا أيضًا عن وجود ارتباط بين خط الأساس المخطط لها D₂/D₃ توافر مستقبلات والتمثيل قبل الجبهي (Volkow وآخرون ، 1993b, 2001, 2006). ومع ذلك ، فإنه يتناقض مع الارتباطات بين التمثيل الغذائي قبل الجبهي والتغيرات التي يسببها النائب DA ، والتي كانت مهمة بالنسبة للضوابط ولكن ليس لمدمني الكحول. من المرجح أن يعكس هذا حقيقة أنها تتوافق مع المقاييس المختلفة للإرسال العصبي لـ DA ؛ تغييرات في B_ماكس'/K_d′ يعكس إطلاق DA من الخلايا العصبية DA ، والتي هي وظيفة من إطلاق DA الخلية ويتم تشكيلها من قبل نشاط الجبهي ، في حين D₂/D₃ إن مستقبل المستقبل يعكس في الغالب مستويات المستقبل التي من المفترض أن تكون مشكَّلة بالعوامل الوراثية والجينية ، ولكن حسب معرفتنا ، ليس من خلال النشاط الجبهي. وهكذا ، فإن العلاقة بين خط الأساس د₂/D₃ من المرجح أن تعكس المستقبلات الدوبامينية في المناطق القشرية قبل الجبهية (Oades و هاليداي ، 1987). في الواقع ، في مدمني الكحول ، أظهر انخفاض في تيسر D2R في VS أن يكون مرتبطًا بشدة حَمْل الكحول وبتفعيل أكبر لجراحة القشرة الفصامية الأمامية والإنسيابية الأمامية CG كما تم تقييمها باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (هاينز وآخرون ، 2004).

الأساس الإقليمي الجلوكوز في الدماغ الأيض

في هذه الدراسة ، لم نظهر الاختلافات في استقلاب جلوكوز الدماغ (بما في ذلك القشرة الأمامية) بين الضوابط ومدمني الكحول. هذا يختلف عن الدراسات السابقة ، التي أظهرت انخفاض في التمثيل الغذائي الجبهي في مدمني الكحول (للمراجعة ، انظر وانغ وآخرون ، 1998). ومع ذلك ، لأن انخفاض الأيض في الدماغ يتعافى بشكل كبير خلال أسابيع 2 - 4 من إزالة السموم (لا سيما في القشرة الأمامية) (Volkow وآخرون ، 1994b) ، والفشل في رؤية تخفيضات في المواد لدينا يمكن أن تعكس حقيقة أنهم قد انسحبت من الكحول على الأقل 30 د قبل الدراسة.

القيود

أولا ، لأن [¹⁸F] FDG ، لديه عمر نصف 120 دقيقة ، لم يكن من الممكن القيام بـ [¹¹C] تدابير raclopride في نفس اليوم (مطلوب 10 ساعة بين الحقن). ومع ذلك ، نظرًا لأن قياس استقلاب الدماغ الأساسي للقياسات ومقاييس تغيرات DA التي يسببها MP تكون مستقرة عند اختبار الموضوعات في أيام منفصلة (وانغ وآخرون ، 1999a,b) ، من المحتمل أن تكون الارتباطات متشابهة لو كان من الممكن اختبارها في نفس اليوم.

ثانياً ، لم تكن الارتباطات مع CG و DLPFC و insula هامة عندما تم تطبيع النشاط إلى عملية التمثيل الغذائي الكلي في الدماغ ، لذلك في هذه المناطق ، يجب اعتبار الجمعيات على أنها أولية. كذلك ، لا تعني الارتباطات بالضرورة ارتباطات سببية ، ولا تعبر عن الاتجاهية ، وبالتالي لا يمكننا استبعاد أن الارتباط بدلاً من عكس التنظيم المسبق للجبهة لإصدار DA يعكس تشكيل DA للمناطق قبل الجبهية.

الثالث ، خفض خط الأساس د₂/D₃ توفر المستقبل عند قياسه بـ [¹¹C] يمكن أن يعكس raclopride إما مستويات مستقبلات منخفضة أو زيادة إصدار DA (ججده وآخرون. 2005). ومع ذلك ، فإن حقيقة أن المدمنين على الكحول ، عندما أعطوا MP ، أظهرت انخفاض إصدار DA يشير إلى أن تدابير خط الأساس منخفضة من D₂/D₃ توافر مستقبلات في مدمني الكحول ، كما ذكرت سابقا من قبل الدراسات بعد الوفاة (توبالا وآخرون ، 2003) ، وانخفاض مستويات د₂ المستقبلات.

أخيراً التدخين مشكلة ، لكن لأن ∼90٪ من مدمني الكحول يدخنون (باتل وآخرون ، 1995) ، النتائج التي توصلنا إليها ذات الصلة سريريا لغالبية مدمني الكحول.

وفي الختام

تتسق هذه النتائج مع فرضية فقدان التشكيل الجبهي لنشاط خلايا DA في مدمني الكحول والانخفاضات الكبيرة في نشاط DA في هذه المواد. تشير العلاقة بين زيادة الـ DA الحادة في الـ VS والاستجابات المجزية المخفضة إلى MP إلى أن تشوهات DA قد تكون أساسًا للهدوء الذي يعاني منه المدمنين على الكحول ويمكن أن تساهم في مخاطر تعاطي الكحول كآلية للتعويض عن هذا العجز. هذه النتائج تشير إلى أن التدخلات لاستعادة تنظيم الجبهي والعجز DA يمكن أن تكون مفيدة علاجيا في مدمني الكحول.