النواة تتكبد الدوبامين بوساطة ضعف الأمفيتامين الناجم عن الترابط الاجتماعي في أنواع القوارض الأحادية (2010)

الإدمان ، مثل الإدمان على الاباحية ، يختطف برنامج الربط الزوجي عبر الدوبامين الزائدالنواة تتكبد الدوبامين بوساطة ضعف الأمفيتامين الناجم عن الترابط الاجتماعي في أنواع القوارض الأحادية

Proc Natl Acad Sci US A. Jan 19، 2010؛ 107 (3): 1217 – 1222.

نشرت على الانترنت ديسمبر 29 ، 2009. دوى:  X

PMCID: PMC2824263

علم الأعصاب

هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.

انتقل إلى:

ملخص

ساق البراري (ميكروتوس ochrogaster) هو نوع من القوارض أحادي الزواج اجتماعيًا يشكل روابط زوجية بعد التزاوج ، وهو سلوك تورط فيه الدوبامين المركزي (DA). هنا ، استخدمنا فئران البراري الذكور لدراسة آثار التعرض للعقاقير على الترابط الزوجي والدوائر العصبية ذات الصلة. في تجربتنا الأولى ، تم فحص السلوك المحفّز بالأمفيتامين (AMPH) باستخدام نموذج تفضيل المكان المشروط (CPP) وتم عرضه على أنه يتوسط من خلال تنشيط مستقبلات DA التي تشبه D1. بعد ذلك ، درسنا آثار التعرض المتكرر AMPH على الترابط الزوجي. أظهر الذكور المتحكمون في المعالجة السليمة والمالحة تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج ، في حين أن الذكور الذين عولجوا بـ AMPH بجرعات فعالة لحث CPP فشلوا في إظهار تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج. مثل هذا العلاج AMPH عزز أيضا D1 ، ولكن ليس D2 ، DA تعبير مستقبلات في النواة تتكوم (NAcc). علاوة على ذلك ، أنقذ الحصار الدوائي لمستقبلات DA التي تشبه D1 في NAcc تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج في الذكور المعالجين بـ AMPH. تشير بياناتنا مجتمعة إلى أن التعرض المتكرر AMPH قد يضيق الذخيرة السلوكية لفئران البراري الذكرية من خلال آلية خاصة بمستقبلات DA في NAcc ، مما يؤدي إلى ضعف تكوين رابطة الزوج.

: الكلمات المفتاحية vole ، cpp ، dxnumx مستقبلات

من المقبول على نطاق واسع أن السلوكيات المحفزة والعاطفية التي تعزز اللياقة يتم تنظيمها بواسطة دوائر مكافأة الدماغ بما في ذلك نظام الدوبامين mesolimbic (DA) (1, 2). على الرغم من أن هذا النظام غالباً ما يكون متورطًا في تناول الطعام والسلوك الجنسي (3, 4) ، كما تم توريطه في السلوكيات الأخرى التي تحدث بدافع طبيعي ، مثل اللعب الاجتماعي بين الأحداث والارتباط الاجتماعي بين الوالدين والذرية (5-9). غالبًا ما يكون تمثيل الروابط الاجتماعية بين الزملاء البالغين ممثلاً تمثيلًا ناقصًا في الأبحاث ، أي الروابط الزوجية. تحقيق حديث باستخدام نوع من القوارض أحادي الزواج اجتماعيًا ، وبرج البراري (ميكروتوس ochrogaster()10-12) ، تشير إلى أن قدرا كبيرا من التنظيم العصبي الذي يقوم عليه تكوين وصون روابط الزوج يحدث داخل النواة المتكئة (NAcc) (13-15) - منطقة الدماغ mesolimbic حاسمة للتوسط في السلوكيات دوافع (1, 2, 16).

على الرغم من تطور الدوائر التحفيزية لتعزيز السلوك المعزز للياقة البدنية مثل التغذية والتزاوج والترابط الاجتماعي (1, 17) ، وهو عرضة لاغتصاب مصطنع عن طريق تعاطي المخدرات (8). على سبيل المثال ، ينتج عن تعاطي العقاقير المنشطة للمخدر النفسي ، مثل الكوكايين والأمفيتامين (AMPH) ، تغييرات دائمة في نشاط DA mesolimbic (18, 19). تم اقتراح التأثير الشديد على هذه الدائرة من خلال هذه الأدوية وغيرها من الأدوية التي تسبب الإدمان لتقليل القيمة المدركة للحوافز الطبيعية (20) ، بما في ذلك تلك ذات الطابع الاجتماعي (8). على الرغم من أنه من المعروف أن مدمني المخدرات يظهرون ضعفًا في السلوك الاجتماعي (21) ، التنظيم العصبي للتفاعلات بين تجربة المخدرات والارتباط الاجتماعي غير مفهوم. هذا لأنه ، جزئياً ، يصعب نمذجة مثل هذه التفاعلات في القوارض المختبرية التقليدية التي لا تظهر الترابط الاجتماعي بين الشخصيات البالغة.

تمت دراسة علم الأحياء العصبي لمثل هذا الارتباط الاجتماعي ، وتحديداً الترابط الزوجي بين البالغين ، على نطاق واسع في فيروس البراري (10-12) ، ومؤخرا ، تم تأسيس هذا النوع كنموذج قابل للحياة لدراسة القيمة التحفيزية لل AMPH (22). علاوة على ذلك ، يتم التوسط على حد سواء في تكوين رابطة الزوج وتعزيز AMPH ، جزئيًا على الأقل ، بواسطة نقل DA داخل NAcc (14, 15, 23). لذلك ، استخدمت الدراسة الحالية نموذج فيرولي البراري لإنشاء اختبار سلوكي لدراسة آثار التعرض للعقاقير على الترابط الاجتماعي وركزت على نظام الإشارات NAcc DA للكشف عن آلية عصبية الكامنة وراء هذه الآثار السلوكية.

النتائج

تتوسط تفضيلات المكان الشرطية المستحثة بواسطة AMPH بواسطة DA في طريقة محددة للمستقبل.

تم تعريف تشكيل CPP من خلال زيادة كبيرة في الوقت الذي يقضيه في القفص المقترن AMPH أثناء الاختبار ، بعد أيام 3 من تكييف AMPH ، نسبة إلى الاختبار القبلي. لا توجد حقن مملحة ولا محاليل تحتوي على أدنى جرعتين من AMPH المختبرة (0.1 و 0.5 مغ / كغ) من تفضيلات القفص المتغيرة (التين 1A). ومع ذلك ، الذكور مشروطة بجرعات أعلى من AMPH ، بما في ذلك 1.0 (t = 2.87، P <0.01) ، 3.0 (t = 3.63، P <0.01) ، أو 5.0 مجم / كجم (t = 3.03، P <0.01) ، عرض CPP (التين 1A).

التين. 1.

(Aالذكور الذين تلقوا حقن IP من المحلول الملحي أو الجرعات المنخفضة من AMPH (0.1 أو 0.5 mg / kg) خلال أيام 3 من التكييف لم يظهروا CPP. ومع ذلك ، فإن الرجال الذين تم تكييفهم مع AMPH بجرعات أعلى (1.0 و 3.0 و 5.0 mg / kg) أمضوا وقتًا أطول بكثير ...

لأن AMPH يزيد بشكل ملحوظ DA النقل العصبي في فئران البراري (24) ، و DA يتوسط تعزيز AMPH في الأنواع الأخرى (23) ، درسنا بعد ذلك مستقبلات DA (DAR) لتنظيم CPP الناجم عن AMPH في فئران البراري الذكرية. تم اختبار التجارب السابقة في نموذج CPP ، وتم معالجته إما بمحلول ملحي أو ملحي يحتوي على جرعات مختلفة من مضادات DAR غير الانتقائية (هالوبيريدول) قبل حقن AMPH (1.0 mg / kg) خلال أيام 3 للتكييف ، ثم تم اختبارها من أجل CPP في اختبار البعدي. الموضوعات المعالجة بالمحلول الملحي (t = 2.69، P <0.01) أو محلول ملحي يحتوي على أقل جرعتين من هالوبيريدول (0.1 مجم / كجم ؛ t = 3.62، P <0.01 ؛ 1.0 مجم / كجم ؛ t = 3.89، P <0.01) قبل أن يعرض تكييف AMPH CPP الناجم عن AMPH ، في حين أن هالوبيريدول عند 5.0 مجم / كجم منع CPP الناجم عن AMPH ، مما يدل على تورط DARs في التأثيرات السلوكية لـ AMPH (التين 1B). لتحديد أي نوع فرعي DAR يتوسط AMPH الناجم عن AMPH ، قمنا بعد ذلك بإعطاء إما خصم محدد يشبه D1 (SCH23390) أو مضادات معينة تشبه D2 (eticlopride) قبل حقن AMPH أثناء التكييف. لم يمنع التناقض الذي يشبه D2 CPP الناجم عن AMPH (t = 3.15، P <0.01 لـ 0.5 مجم / كجم و t = 2.60، P <0.05 لـ 5.0 مجم / كجم من eticlopride) ولكن الحصار المفروض على المستقبلات الشبيهة بـ D1 قضى على CPP الناجم عن AMPH (التين 1B) ، مما يدل على أن CPP الناجم عن AMPH يتم بوساطة تنشيط مستقبلات شبيهة بـ D1 ، وليس D2 ، في فئران البراري الذكرية.

تعمل AMPH Experience على تغيير تشكيل تفضيل الشركاء الناجم عن التزاوج.

على الرغم من أن CPP الناجم عن AMPH يتطلب تنشيط مستقبلات تشبه D1 (التين 1B) ، لقد أظهرنا سابقًا أن تنشيط مستقبلات D1 الشبيهة يمنع تكوين رابطة الزوج الناجم عن التزاوج (14). لذلك ، افترضنا أن المعالجة AMPH سوف تتداخل مع الترابط الزوجي الناجم عن التزاوج في فئران البراري الذكرية. تم تقسيم الذكور إلى أربع مجموعات لم تتلق أي حقن (سليمة) ، وحقن المياه المالحة ، أو حقن 1.0 أو 5.0 mg / kg AMPH لأيام 3 (نموذج حقن يكفي لتحفيز CPP). في اليوم الرابع ، تم إقران جميع الذكور مع أنثى تقبلا جنسيًا لـ 24 h ثم تم اختبارها لمعرفة تفضيلات الشريك. بما يتوافق مع الدراسات السابقة (14, 25-27) ، الذكور والذكور الذين تلقوا الحقن المالحة لمدة 3 أيام قبل التزاوج أظهروا تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج (الذكور سليمة ؛ t = 3.05، P <0.01 ، ذكور محقون بمحلول ملحي ؛ t = 3.21، P <0.01 ؛ التين 2A). ومع ذلك ، فشل الذكور الذين تم معالجتهم بأي من جرعة AMPH لمدة 3 قبل التزاوج في إظهار تفضيلات الشريك (التين 2A). الأهم من ذلك ، أن المعالجة AMPH لم تؤثر على تكرار التزاوج خلال فترة المعاشرة (F(3، 26) = 0.26، P = 0.85؛ التين 2B) أو النشاط الحركي أثناء اختبار تفضيل الشريك (F(3، 26)= 2.34، P = 0.10؛ التين 2C) ، مشيرا إلى أن AMPH تتدخل مباشرة مع تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج.

التين. 2.

(A) بعد 24 h من التزاوج ، عرض الذكور سليمة تفضيلات الشريك من خلال قضاء وقت أكبر بكثير في الاتصال جنبًا إلى جنب مع رفيقة مألوفة مقابل أنثى غريبة. تم عرض تفضيل الشريك الناجم عن التزاوج أيضًا من قبل الذكور الذين تلقوا ...

تجربة AMPH ترفع مستقبلات D1 في NAcc.

بالنظر إلى أن AMPH يفضح تفضيلات الشريك ضعيف وكل من CPP الناجم عن AMPH (انظر أعلاه) والترابط الزوجي (14) يتم تنظيمها بواسطة NAcc DA ، افترضنا أن AMPH ستغير بشكل كبير دارات mesolimbic DA في فئران البراري الذكرية. تمت معالجة أدمغة الموضوعات من التجربة السلوكية المذكورة أعلاه لوضع العلامات في مرنا DA علامة في الموقع. أظهرت الذكور المعالجة بـ AMPH (1.0 mg / kg) زيادة كبيرة في مستقبلات D1 (D1R ؛ t = 3.06، P <0.01) ، ولكن ليس مستقبلات D2 (D2R) ، وسم mRNA داخل NAcc ، مقارنة بالذكور الذين يتلقون المعالجة بمحلول ملحي (التين 3 A-C). ومع ذلك ، لم يتم العثور على اختلافات جماعية في كثافة وسم الرنا المرسال للتيروزين هيدروكسيلاز (TH) ، أو ناقل DA (DAT) ، أو D2Rs داخل المنطقة السقيفية البطنية (VTA) - منطقة الدماغ التي توفر مدخلات الدوبامين الأولية إلى NAccالتين 3 D-G). تم تأكيد زيادة التعبير عن D1Rs في NAcc بواسطة النشاف الغربي (t = 1.90، P <0.05 ؛ التين 3 H و I). معًا ، تشير هذه البيانات إلى أن التعرض لـ AMPH له آثار مستقبلية وموقع معين على نظام DA mesolimbic DOL من فئران البراري الذكرية - مما يزيد من مستوى D1Rs في NAcc.

التين. 3.

صور صور تظهر في وضع العلامات على الموقع من D1R (A) و D2R (B) mRNA في NAcc و cautate putamen (CP) من فئران البراري الذكرية التي تلقت حقن IP من المحلول الملحي أو AMPH (1.0 mg / kg) لمدة 3 يوم. العلاج AMPH زيادة كبيرة في كثافة ...

مستقبلات D1 في NAcc تتوسط AMPH ضعف تفضيلات الشركاء.

لقد سبق أن أوضحنا أن تنشيط D1Rs في تشكيلات تفضيل الشريك في NAcc يمنع تكوين تفضيلات الشريك (14) ، وتوضح الدراسة الحالية أن التعرض AMPH ينظم D1Rs في NAcc (التين 3). لذلك ، اختبرنا الفرضية القائلة بأن التفضيل الناجم عن AMPH لتفضيلات الشريك يتوسط فيه D1Rs داخل NAcc. تلقى الذكور القنية التجسيمي تهدف بشكل ثنائي على قذيفة NAcc (التين 4A). تم حقن السائل النخاعي الاصطناعي (CSF) بمفرده أو CSF الذي يحتوي على جرعات مختلفة من مضادات مستقبلات شبيهة بمستقبلات D1 إلى SCHA23390 في NAcc قبل حقن AMPH (1.0 mg / kg) خلال أيام 3 للتكييف. بعد ذلك ، تم إقران الموضوعات مع أنثى ل 24 ح ومن ثم اختبارها لتفضيلات الشريك. كما هو الحال مع التجربة أعلاه (التين 2) ، منع التعرض لـ AMPH تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج في الذكور الذين تلقوا حقن الـ NAcc داخل CSF أو جرعة منخفضة من SCH23390 (التين 4B). ومع ذلك ، فإن الذكور التي تم حقنها بجرعة عالية من SCH23390 (100 ng / kg) تعرض تفضيلات الشريك (t = 2.55، P <0.05) ، مما يشير إلى أن حصار D1R في NAcc أزال الضعف الناجم عن AMPH لتشكيل تفضيل الشريك (التين 4B). لم يتم العثور على اختلافات المجموعة في تردد التزاوج خلال نشاط المعاشرة أو الحركية خلال اختبار تفضيل الشريك.

التين. 4.

(A) صورة فوتوغرافية ورسم تخطيطي يوضح موقع الحقن في NAcc للدماغ الوريدي من الذكور. ركزنا على قذيفة NAcc لأن هذه المنطقة دون الإقليمية تتوسط تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج. (B) الذكور التي تلقت داخل NAcc ...

مناقشة

في هذه الدراسة ، قمنا بتكرار ما توصلنا إليه سابقًا من أن تعرض AMPH يحث CPP في فئران البراري الذكور (22) وإثبات أن تنشيط D1R في NAcc ضروري لهذا السلوك ، نتيجة متوافقة مع الدراسات في الأنواع القوارض الأخرى (28). يشير هذا الاستنتاج ، إلى جانب الدراسات السابقة ، إلى أن آليات DAergic المتميزة في NAcc تنظم السلوكيات المحفزة AMPH والشريك: تتوسط D1R في السلوك الذي يحركه AMPH ، بينما يتم تسهيل السلوك المحفز بواسطة الشريك (تفضيلات الشريك) بواسطة D2R التنشيط ومثبط بواسطة تنشيط D1R داخل NAcc (13-15). [من المهم الإشارة إلى أن تنشيط D2R ، في NAcc ، يتوسط CPP الناجم عن المخدرات في ظل ظروف معينة (29) ويشارك تنشيط D1R في السلوكيات الأخرى ذات الدوافع الاجتماعية ، مثل تلك الموجهة نحو النسل (7, 30)].

غالبًا ما يتحقق التنظيم DAergic التفاضلي لـ CPP وتشكيل تفضيل الشريك من خلال الاختلافات في درجة تركيز DA المستحث بالحفز الذي ينشط الأنواع الفرعية DAR المختلفة. بسبب الاختلافات في الارتباطات المرتبطة ، يلزم وجود ارتفاعات قوية في تركيز DA لتنشيط D1Rs منخفضة التقارب ، بينما الزيادات المتواضعة في تركيزات DA تفضيل تنشيط D2Rs تقارب تفضيلي (31). في فئران البراري ، يثير AMPH زيادات أكبر بكثير في تركيز DA (24) مقارنة بما أثارته التزاوج (15, 25). هذه البيانات تشير إلى أن الزيادات متواضعة نسبيا في تركيز DA خلال التفاعلات الاجتماعية (15, 25) السماح بتنشيط D2Rs عالي التقارب وبالتالي تسهيل تكوين الزوج الزوجي. بالمقابل ، من المحتمل أن تكون الزيادات القوية في تركيز DA بعد إعطاء AMPH كافية لتنشيط D1Rs منخفضة التقارب ، وبالتالي تسهيل CPP الناجم عن AMPH.

يتماشى التنظيم السلوكي المستقبلي المحدد بواسطة DA مع الدراسات الفسيولوجية الكهربية خارج الخلية في الفئران التي تتحرك بحرية والتي تُظهر أن العقاقير والمحفزات الطبيعية تتم معالجتها بواسطة مجموعات عصبية مميزة داخل NAcc (32). على الرغم من أن مثل هذه الدراسات الفيزيولوجية الكهربية غير قادرة على تحديد النوع الفرعي لمستقبلات DA المعبر عنها على الخلايا العصبية الفردية ، فإن الدراسات التشريحية تبين أن NAcc يتكون من خلايا عصبية الإسقاط التي تعبر عن D1Rs أو D2Rs مع القليل جداً من التعايش (33). المنشطات النفسانية تفضيلي تنشيط مسارات الإشارات داخل الخلايا المصب من D1Rs (على النحو الذي يحدده زيادة الفسفرة من جزيئات الإشارة) (34) وقد أظهرنا سابقًا أن زيادة تنشيط مسارات الإشارة هذه تمنع تكوين تفضيل الشريك (35). وبالتالي ، على الرغم من أن انتقال DA داخل NAcc يلعب دورًا مهمًا في الاستجابة لـ AMPH وتشكيل تفضيلات الشركاء ، فمن المحتمل أن تتم هذه السلوكيات بوساطة من خلال دوائر دقيقة متناهية الصغر تشتمل على أنظمة إسقاط مهاجمة (33, 36). هذا مهم بشكل خاص لأن تكوين رابطة الزوج يتوسط عن طريق تنشيط الخلايا العصبية التي تعبر عن D2R والتي تفضّل بشكل تفضيلي على الشفق البطني (33) ، منطقة أخرى في الدماغ مهمة للربط الزوجي (26).

في هذه الدراسة ، نقدم أدلة على أن تجربة AMPH تمنع الترابط الزوجي الناجم عن التزاوج. كما أجريت اختبارات تفضيل الشريك في هذه التجارب 48 ح بعد التعرض AMPH الماضي (أي ، بعد أن تم استقلاب الدواء بالكامل) ، هذه البيانات تشير إلى وجود تأثير مستمر من AMPH على الترابط الاجتماعي. آلية محتملة واحدة ، بما يتوافق مع تأثيرات AMPH في الأنواع الأخرى (37, 38) ، والذي من خلاله AMPH قد يضعف ارتباط الزوج من خلال زيادة تعبير D1R داخل NAcc. يدعم هذه الفكرة الدور المضاد لـ NAcc D1Rs في تكوين تفضيل الشريك (14, 24) والبيانات الحالية التي توضح إنقاذ تفضيل الشريك الناجم عن التزاوج عن طريق الحصار داخل NAcc D1R في الحيوانات المعالجة بـ AMPH (التين 4). ومن المثير للاهتمام ، أننا سبق أن أوضحنا ، في فئران البراري الذكرية ، أن التنظيم اللاحق للـ NAcc D1Rs بعد أسابيع 2 من الترابط الزوجي ييسر العدوان الانتقائي تجاه الغرباء المعينين ، بما في ذلك الإناث المستقبلة جنسياً ، مما يوحي بأن هذه اللدونة العصبية هي آلية متطورة الحفاظ على سندات الزوج القائمة بالفعل (14). تشير الدراسة الحالية إلى أن AMPH تؤدي بشكل مصطنع إلى المرونة العصبية ، مما يؤدي إلى ضعف AMPH في الترابط الزوجي. من الممكن أيضًا أن يقوم الذكور المعالجون بـ AMPH بربط الأنثى بحالة كره من انسحاب AMPH ، وبالتالي فإن هذا الارتباط السلبي قد يكمن وراء ضعف AMPH في رابطة الزوج. أظهرت دراسة سابقة أن الانسحاب من جدول جرعة متصاعدة من د الأمفيتامين ضعف السلوك الجنسي في الفئران الذكور (39). في دراستنا ، مع ذلك ، عرضت فئران من مجموعات علاجية مختلفة نوبات تزاوج مماثلة (التين 2B) ، مما يشير إلى أنهم ربما لم يكونوا في حالة انسحاب من الأمفيتامين. ومع ذلك ، فإن هذا الاحتمال يستدعي المزيد من التحقيق.

ثبت أن اللدونة العصبية المستحثة بالمخدرات ضرورية لإدمان المخدرات (40). المنشطات النفسية تغير بشكل كبير اللدونة الهيكلية في نظام ميزوليمبيك DA (41) وهناك أدلة تشير إلى أن هذه التغييرات أكثر ديمومة في D1 معبرة عن الخلايا العصبية (37). علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات الفيزيولوجية الكهربية أن تجربة الكوكايين يمكن أن تقلل من المرونة العصبية اللاحقة داخل NAcc (42). في الواقع ، إعادة التنظيم العصبي الناجم عن المخدرات من NAcc يخفف من إعادة التنظيم العصبي التي تحدث بشكل طبيعي بعد التعرض الجديد لبيئات معقدة (43). لذلك ، على الرغم من إدمان المخدرات على نطاق واسع كاضطراب في التعلم والذاكرة (1, 40, 44) ، غالبًا ما يتم تقدير أن الخسارة التي يسببها الدواء لاحتمال حدوث تغييرات إضافية في دوائر ميزولمبيك قد تكون ضرورية أيضًا للإدمان. مثل هذا الانخفاض في اللدونة قد يحد من الذخيرة السلوكية في البحث عن المخدرات. لذلك ليس من المستغرب أن تظهر فئران المعاملة AMPH انخفاض سلوك الترابط الزوج. تتوافق الآثار الحالية لتعرض AMPH على الترابط الزوجي مع الدراسات السابقة التي توضح الآثار الضارة للمنشطات النفسية على السلوكيات الاجتماعية الأخرى ، بما في ذلك سلوك الأم (45-47) واللعب الاجتماعي (48-50). يوفر مثل هذا العمل معًا وعدًا بأن دراسة كيفية تفاعل المخدرات والمحفزات الاجتماعية في الدماغ قد توسع بشكل كبير فهمنا للتفاعلات القوية بين السلوك الاجتماعي وتعاطي المخدرات في البشر (21).

مواد وطرق

موضوع.

وكانت الموضوعات ساذج جنسيا البراري الذكور من مستعمرة تربية المختبر. تم إبطال الموضوعات في أيام 21 من العمر ووضعها في أزواج من نفس الجنس في أقفاص بلاستيكية (12 × 28 × 16 cm) حيث تم توفير الماء والغذاء في شكل إعلان. تم الحفاظ على جميع الأقفاص تحت دائرة الضوء المظلم 14: 10 ، وكانت درجة الحرارة حوالي 20 ° C. جميع المواد كانت حول أيام 90 من العمر عند الاختبار. وصفت القنية التجسيميية والتسريب الخاص بمواقع أدوية DA بالتفصيل في مكان آخر (14).

الاختبار السلوكي.

تم إجراء اختبار CPP كما هو موضح سابقًا (22) مع الاستثناءات التالية. تم تحديد تفضيل القفص الأولي لكل موضوع في اختبار 30-min في يوم 1. تم تكييف المواد بعد ذلك ، خلال جلسات 40 min ، مع AMPH إلى القفص غير الملحي والمحلول الملحي إلى القفص المفضل (تم إعطاء كل من AMPH وحقن المحلول الملحي في نفس اليوم ، 6 h بصرف النظر) للأيام المتتالية لـ 3 (أيام 2 - 4). بعد ذلك ، تم اختبار الموضوعات (البعدي) لوجود CPP في يوم 5.

تم إجراء اختبار تفضيلات الشركاء كما هو موضح سابقًا (14). باختصار ، يتكون جهاز الاختبار من قفص مركزي (12 × 28 × 16 cm) مرتبط بأنابيب مجوفة (7.5 × 16 cm) إلى قفصين متطابقين متوازيين لكل منهما حيوان تحفيز. كانت حيوانات التحفيز هي "الشريك" المألوف (رفيقة الإناث للموضوع) و "الغريب" غير المألوف (الأنثى التي لم تصادف الموضوع سابقًا) والتي تم ربطها بشكل فضفاض داخل أقفاصها المنفصلة دون اتصال مباشر مع بعضها البعض. عند بدء اختبار 3-h ، تم وضع الموضوعات في القفص المركزي وسمح لها بالتحرك بحرية في جميع أنحاء الجهاز. تم تسجيل السلوك باستخدام نظام تسجيل الفيديو الفاصل الزمني. قام المجربون المكفوفون بالتلاعب بمراجعة الشريط وتسجيل سلوك الشخص. تم تعريف تفضيل الشريك على أنه الموضوع الذي يقضي وقتًا أطول بكثير في الاتصال جنبًا إلى جنب مع الشريك أكثر من الشخص الغريب ، كما هو موضح في عينات مقترنة t اختبار (27).

في الموقف التهجين والغرباء المناعي.

ريبوبروبس معاد خاص للعداء (الجدول 1كانت تستخدم ل D1R ، D2R ، TH ، و DAT في وضع العلامات مرنا الموضع. تم وضع العلامات على 35تحقيقات S- المسمى والتحكم مرنا بمعنى لكل علامة DA كما هو موضح سابقا (51). لتحليل النشاف الغربي ، تم استخراج بروتين DAR من طاف لكمات الأنسجة NAcc ومعاير كما هو موضح سابقا (52).

الجدول 1.

تحقيقات [كدنا] لوضع علامة مرنا ماركا في الدماغ براغي الدماغ

الكمي البيانات وتحليلها.

تم تحديد تفضيلات CPP والشريك بواسطة عينات مقترنة t الاختبارات. تم تحليل الاختلافات المجموعة في نوبات التزاوج خلال أول 6 ح من الاقتران مع الإناث وإدخالات قفص خلال اختبار تفضيل شريك من قبل ANOVA. تم تحديد الكميات الضوئية للتوسيم D1R و D2R mRNA في NAcc وكذلك تسمية TH ، DAT ، و D2R mRNA في VTA من تصوير الإشعاع التلقائي باستخدام برنامج صورة محوسب (NIH IMAGE 1.64). تم تقديم البيانات كما تم تغيير النسبة المئوية لمتوسط ​​مجموعة التحكم المالحة وتم تحليل فروق المجموعة بواسطة t الاختبارات. أخيرًا ، تم تحليل الكثافة البصرية لتوسيم D1R و D2R على فيلم الأشعة السينية من تجارب النشاف الغربي بواسطة t الاختبارات.

تصميم تجريبي.

قامت 1a بتجربة منحنى الاستجابة للجرعة لـ CPP الناجم عن AMPH. تم اختبار المواد الدراسية في جهاز CPP في يوم 1 ، تم تعيينه عشوائيًا في واحدة من ست مجموعات تجريبية تلقّت حقن IP (ip) لحقن ملحي يحتوي على تركيزات مختلفة من AMPH [0 (n = 12) ، 0.1 (n = 8) ، 0.5 (n = 9) ، 1.0 (n = 12) ، 3.0 (n = 12) ، أو 5.0 mg / kg (n = 13)] خلال أيام 3 (يوم 2 – 4) من التكييف ، ثم تم اختبارها عن CPP في اختبار البعدي في يوم 5.

كشفت التجربة 1b عن أدوار مستقبلات DA في CPP الناجم عن AMPH. تم اختبار التجارب السابقة في جهاز CPP وتم تعيينها بشكل عشوائي في واحدة من ثماني مجموعات تجريبية حصلت على حقن SC (sc) من المحلول الملحي (n = 10) أو محلول ملحي يحتوي على تركيزات مختلفة من مضادات مستقبلات DA غير الاختيارية [هالوبيريدول ؛ 0.1 (n = 8) ، 1.0 (n = 8) ، أو 5.0mg / kg (n = 8)] ، أو مثل D1 معين (SCH23390 ؛ 0.5 (n = 7) أو 5.0 mg / kg (n = 7)] أو مضادات مستقبلات DA محددة مثل D2 [إيتيكوبريد ؛ 0.5 (n = 8) أو 5.0 mg / kg (n = 8)]. بعد ثلاثين دقيقة ، تم استخدام جرعة الحد الأدنى من AMPH (1.0mg / kg) ، والتي تسببت CPP في التجربة 1a ، لتكييف AMPH. بعد أيام 3 من تكييف AMPH ، حصلت جميع المواد على اختبار CPP.

درست التجربة 2 ما إذا كانت تجربة AMPH تتداخل مع الترابط الزوجي. تم تعيين الموضوعات بشكل عشوائي في واحدة من ثلاث مجموعات تجريبية التي تلقت حقن الملكية الفكرية من المياه المالحة (n = 8) أو محلول ملحي يحتوي على 1.0 mg / kg (n = 8) أو 5.0 mg / kg (n = 7) AMPH مرة واحدة يوميًا للأيام المتتالية لـ 3 - نموذج يحفز CPP في فئران البراري الذكرية. في اليوم الرابع ، تم إقران الموضوعات مع الأنثى التي تحمل هرمون الاستروجين ل 24 ح (14) ، ثم تم اختبارها في اختبار تفضيل شريك 3-h. للتحكم في الآثار المحتملة للحقن على الترابط الزوجي ، مجموعة تجريبية رابعة من الذكور سليمة لم يتلقوا أي حقن (n = 6) تم إقرانها مع إناث تستعد هرمون الاستروجين لـ 24 h ثم تم اختبارها لتفضيلات الشريك. جميع الاختبارات السلوكية مسجلة بالفيديو للتحقق من التزاوج. تم تحديد مدة اتصال المواضيع جنبًا إلى جنب مع الشريك والغريب. بالإضافة إلى ذلك ، تم تقدير كميا ترددات نوبات التزاوج خلال أول 6 h من نشاط الاقتران والحركية (يشار إليه بعبور القفص) خلال اختبار تفضيل شريك 3. بعد اختبار تفضيل الشريك ، تم قتل الموضوعات على الفور. تم حصاد جميع العقول ، وتجميدها على الثلج الجاف ، وتخزينها في −80 ° C لوضع علامات التهجين في الموضع من mRNAs DA.

درست التجربة 3 ما إذا كان ارتباط الزوج المعوق AMPH مرتبطًا بالتغيرات في نشاط DA mesolimbic. أدمغة من المواضيع التي تلقت المالحة (n = 8) أو 1.0 mg / kg AMPH (n = 8) في التجربة تم قطع 2 على ناظم البرد إلى مقاطع إكليلية (سمك 14 μm) التي تم ذوبان الجليد على شرائح Superfrost / plus (Fisher Scientific). تمت معالجة أقسام الدماغ على فترات 98-ميكرون لوضع العلامات في التهجين في الموقع من D1R ، D2R ، TH ، و DAT مرنا. نظرًا لأن البكرات التي تعرضت لـ 1.0 mg / kg AMPH أظهرت زيادة في D1R ، ولكن ليس D2R ، وضع علامات mRNA في NAcc ، مقارنةً بالضوابط التي تحقن بمحلول ملحي ، تم إنشاء مجموعتين إضافيتين من المواد التي تلقت حقن المحلول الملحي (n = 6) أو 1.0 mg / kg AMPH (n = 6) ، 24 h من التزاوج ، ثم اختبار تفضيل الشريك ، كما هو موضح أعلاه. تم قطع رأس الموضوعات وشرائح العقول على ناظم البرد في سمك 300 ميكرون. تم معالجة اللكمات الأنسجة التي تم أخذها بشكل ثنائي من NAcc من أجل D1R و D2R النشاف الغربي.

درست التجربة 4 ما إذا كان تنشيط مستقبلات نوع D1 في NAcc هو المسؤول عن ضعف AMPH لربط الزوج. تم زرع الموضوعات مع قنية دليل ثنائية تهدف إلى قذيفة NAcc. بعد أيام 3 من الشفاء ، تم تعيينهم بشكل عشوائي في واحدة من ثلاث مجموعات تجريبية تلقوا فيها الحقن داخل NAcc من CSF (200 nL / side ، n = 11) ، أو ملف CSF الذي يحتوي على 0.4 (n = 6) أو 100 ng / side (n = 7) SCH23390. بعد ثلاثين دقيقة ، تلقوا حقن IP من 1.0 mg / kg AMPH. تم تكرار هذا الإجراء لمدة أيام متتالية من 3. في اليوم الرابع ، تم إقران الموضوعات مع أنثى تحمل هرمون الاستروجين ل 24 ح ومن ثم تم اختبارها لتفضيلات الشريك.

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون كايل غوبروج ، وكلوديا ليبرويرث ، وكيلي لي ، وميليسا مارتن على قراءة هذه المخطوطة بشكل نقدي. تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة والمنح MHR01-58616 و DAR01-19627 و DAK02-23048 إلى ZW

الحواشي

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

هذا المقال هو تقديم PNAS المباشر.

مراجع حسابات

1. كيلي AE. الذاكرة والإدمان: الدوائر العصبية المشتركة والآليات الجزيئية. الخلايا العصبية. 2004، 44: 161-179. [مجلات]
2. Nestler EJ. هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان؟ نات نيوروسكي. 2005، 8: 1445-1449. [مجلات]
3. Roitman MF، Stuber GD، Phillips PE، Wightman RM، Carelli RM. يعمل الدوبامين كمشرف ثانوي للبحث عن الطعام. J Neurosci. 2004، 24: 1265-1271. [مجلات]
4. Becker JB، Rudick CN، Jenkins WJ. دور الدوبامين في النواة المتكئة والمخططة أثناء السلوك الجنسي في الجرذ الأنثوي. ي Neurosci. 2001، 21: 3236-3241. [مجلات]
5. Champagne FA، et al. الاختلافات في النواة تكتنف الدوبامين المرتبط بالاختلافات الفردية في سلوك الأم في الفئران. J Neurosci. 2004، 24: 4113-4123. [مجلات]
6. Niesink RJ ، Van Ree JM. إشراك أنظمة الأفيونيات والدوبامين في التثبيط الناتج عن العزلة والتربية الاجتماعية للفئران الصغيرة. الفارماكولوجيا العصبية. 1989، 28: 411-418. [مجلات]
7. نعمان م ، وآخرون. آثار D1 أو D2 مستقبل مستقبلات الدوبامين في منطقة ما قبل الأخد الإنسي أو الشريان البطني أو النواة المتكئة على استجابة استرجاع الأم والجوانب الأخرى لسلوك الأم في الفئران. Behav Neurosci. 2005، 119: 1588-1604. [مجلات]
8. Panksepp J، Knutson B، Burgdorf J. دور الأنظمة الدماغية العاطفية في الإدمان: منظور تطوري عصبي ونموذج حيواني جديد "للتقرير الذاتي". إدمان. 2002، 97: 459-469. [مجلات]
9. Vanderschuren LJ ، Niesink RJ ، Van Ree JM. علم الأحياء العصبي لسلوك اللعب الاجتماعي لدى الفئران. Neurosci Biobehav Rev. 1997؛ 21: 309 – 326. [مجلات]
10. Getz LL ، كارتر SC ، Gavish L. نظام التزاوج من vole المرج ، ميكروتوس ochrogaster: الدليل الميداني والمخبري للربط الزوجي. Behav Ecol Sociobiol. 1981، 8: 189-194.
11. Carter CS، DeVries AC، Getz LL. ركائز فسيولوجية من الزواج الأحادي للثدييات: نموذج سلالة البراري. Neurosci Biobehav Rev. 1995؛ 19: 303 – 314. [مجلات]
12. يونغ LJ ، وانغ Z. علم الأعصاب من الترابط الزوج. نات نيوروسكي. 2004، 7: 1048-1054. [مجلات]
13. ليو Y وانغ ZX. تتفاعل النواة مع الأوكسيتوسين والدوبامين يتفاعلان لتنظيم تكوين رابطة الزوج في فئران البراري الأنثوية. علم الأعصاب. 2003، 121: 537-544. [مجلات]
14. أراغونا BJ ، وآخرون. تتواطأ النواة المتكئة بالدوبامين بشكل تفاضلي على تكوين وصيانة روابط زوج أحادي. نات نيوروسكي. 2006، 9: 133-139. [مجلات]
15. Gingrich B، Liu Y، Cascio C، Wang Z، Insel TR. مستقبلات الدوبامين D2 في النواة المتكئة مهمة للارتباط الاجتماعي في أنثى البراري (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000، 114: 173-183. [مجلات]
16. Berridge KC، Robinson TE. تحليل الثواب. الاتجاهات Neurosci. 2003، 26: 507-513. [مجلات]
17. Insel TR. هل الارتباط الاجتماعي هو اضطراب إدماني؟ فيسيول بيهاف. 2003، 79: 351-357. [مجلات]
18. أراغونا بي جيه ، وآخرون. يُعزى التعزيز التفضيلي لانتقال الدوبامين داخل النواة المتكاثفة بواسطة الكوكايين إلى زيادة مباشرة في أحداث إطلاق الدوبامين. J Neurosci. 2008، 28: 8821-8831. [بك المادة الحرة] [مجلات]
19. Nesse RM، Berridge KC. تعاطي المخدرات ذات التأثير النفساني في المنظور التطوري. علم. 1997، 278: 63-66. [مجلات]
20. Grigson PS، Twining RC. قمع الكوكايين الناجم عن تناول السكرين: نموذج لتخفيض قيمة المكافآت الطبيعية الناجمة عن المخدرات. Behav Neurosci. 2002، 116: 321-333. [مجلات]
21. Knight DK، Wallace GL، Joe GW، Logan SM. تغيير في الأداء النفسي والاجتماعي والعلاقات الاجتماعية بين النساء في علاج إساءة استخدام المواد السكانية. J إساءة الاستخدام. 2001، 13: 533-547. [مجلات]
22. أراغونا BJ ، Detwiler JM ، وانغ Z. الأمفيتامين مكافأة في أحادي الزوجة البراري. نيوروسيت ليت. 2007، 418: 190-194. [بك المادة الحرة] [مجلات]
23. إن Ventura R، Cabib S، Alcaro A، Orsini C، Puglisi-Allegra S. Norepinephrine in cortex pre-frontal أمر بالغ الأهمية للمكافآت التي يسببها الأمفيتامين وإطلاق الدوبامين mesoaccumbens. J Neurosci. 2003، 23: 1879-1885. [مجلات]
24. Curtis JT، Wang Z. تأثيرات الأمفيتامين في القوارض الدقيقة: دراسة مقارنة باستخدام أنواع أحادية الزوجة وغير متجانسة. علم الأعصاب. 2007، 148: 857-866. [بك المادة الحرة] [مجلات]
25. Aragona BJ، Liu Y، Curtis JT، Stephan FK، Wang Z. A role role for nucleus accumbens dopamine in partner-preference formation in male prairie voles. ي Neurosci. 2003، 23: 3483-3490. [مجلات]
26. ليم MM ، وآخرون. تفضيل الشريك المحسن في نوع مختلط عن طريق معالجة التعبير عن جين واحد. طبيعة. 2004، 429: 754-757. [مجلات]
27. Winslow JT، Hastings N، Carter CS، Harbaugh CR، Insel TR. وهناك دور ل vasopressin المركزية في الزوج الترابط في الأحاديات praarie الأحادي. طبيعة. 1993، 365: 545-548. [مجلات]
28. لياو RM. يتم التخفيف من تطور تفضيل المكان المشروط الناجم عن التسريب داخل الأمفيتامين عن طريق التسريب المشترك لمضادات مستقبلات الدوبامين D1 و D2. Pharmacol Biochem Behav. 2008، 89: 367-373. [مجلات]
29. Fenu S، Spina L، Rivas E، Longoni R، Di Chiara G. Morphine مكيفة الأفضلية للتجربة الفردية: دور النواة تتجمع مستقبلات الدوبامين في الحصول عليها ، ولكن ليس التعبير. علم الأدوية النفسية (بيرل) 2006 ؛ 187: 143 – 153. [مجلات]
30. Stolzenberg DS ، وآخرون. يشجع تحفيز مستقبلات الدوبامين D1 للنواة المتكئة أو منطقة ما قبل الجراحة الإنسي على ظهور سلوك الأم في الفئران المنتهية الحمل. Behav Neurosci. 2007، 121: 907-919. [مجلات]
31. Richfield EK ، Penney JB ، Young AB. مقارنات حالة تشريحية وتقارب بين مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في الجهاز العصبي المركزي للفئران. علم الأعصاب. 1989، 30: 767-777. [مجلات]
32. كاريلي آر إم. Nucleus تتراكم إطلاق الخلية خلال السلوكيات الموجهة للهدف للكوكايين مقابل التعزيز "الطبيعي". Physiol Behav. 2002، 76: 379-387. [مجلات]
33. لو XY ، Ghasemzadeh MB ، Kalivas PW. التعبير عن مستقبلات D1 ، مستقبلات D2 ، المادة P و RNAs رسول enkephalin في الخلايا العصبية المتوقفة من النواة المتكئة. علم الأعصاب. 1998، 82: 767-780. [مجلات]
34. Bateup HS ، وآخرون. التنظيم النوعي للخلايا من الفسفرة DARPP-32 بواسطة الأدوية المضادة للذهان ومضادات الذهان. نات نيوروسي. 2008، 11: 932-939. [بك المادة الحرة] [مجلات]
35. Aragona BJ ، Wang Z. يعارض تنظيم تكوين زوج الزوج من خلال إشارة cAMP داخل النواة المتكئة. J Neurosci. 2007، 27: 13352-13356. [مجلات]
36. Gerfen CR، et al. D1 و D2 التعبير الجيني المنظم لمستقبل الدوبامين للخلايا العصبية المهاجمة والمضادة للخلايا. علم. 1990، 250: 1429-1432. [مجلات]
37. لي KW ، وآخرون. تشكيل العمود الفقري شجيري الناجم عن الكوكايين في D1 و D2 الدوبامين العصبية المتوسطة التي تحتوي على مستقبلات العمود الفقري في نواة تتكوم. Proc Natl Acad Sci USA. 2006، 103: 3399-3404. [بك المادة الحرة] [مجلات]
38. Nestler EJ. إعادة النظر. آليات النسخي للإدمان: دور DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008، 363: 3245-3255. [بك المادة الحرة] [مجلات]
39. Bar AM، Fiorino DF، Phillips AG. آثار الانسحاب من جدول جرعة متصاعدة من د الأمفيتامين على السلوك الجنسي في الفئران الذكور. Pharmacol Biochem Behav. 1999، 64: 597-604. [مجلات]
40. هيمان SE ، Malenka RC ، Nestler EJ. الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المتعلقين بالمكافأة. Annu Rev Neurosci. 2006، 29: 565-598. [مجلات]
41. Robinson TE، Kolb B. التعديلات الهيكلية المستمرة في النواة تتجمع والخلايا العصبية قبل القشرة الأمامية التي تنتجها التجربة السابقة مع الأمفيتامين. J Neurosci. 1997، 17: 8491-8497. [مجلات]
42. مارتن M ، Chen BT ، Hopf FW ، Bowers MS ، Bonci A. الكوكايين - الإدارة الذاتية تلغي بشكل انتقائي LTD في قلب النواة المتكئة. نات نيوروسي. 2006، 9: 868-869. [مجلات]
43. Kolb B ، Gorny G ، Li Y ، Samaha AN ، Robinson TE. يحد الأمفيتامين أو الكوكايين من قدرة التجربة اللاحقة على تعزيز اللدونة الهيكلية في القشرة المخية الحديثة والقشرة النواة. Proc Natl Acad Sci USA. 2003، 100: 10523-10528. [بك المادة الحرة] [مجلات]
44. بيرك دينار. آليات التعلم والذاكرة المشاركة في تعاطي المخدرات القهري والانتكاس. طرق مول ميد. 2003، 79: 75-101. [مجلات]
45. Johnm JM، Noonan LR، Zimmerman LI، Li L، Pedersen CA. آثار علاج الكوكايين المزمن والحاد على ظهور السلوك العدواني والعدوان في الفئران سبراغ داولي. Behav Neurosci. 1994، 108: 107-112. [مجلات]
46. Johnm JM، Noonan LR، Zimmerman LI، Li L، Pedersen CA. آثار الانسحاب على المدى القصير والطويل من علاج الكوكايين الحملي على سلوك الأم والعدوان في الفئران سبراغ داولي. ديف Neurosci. 1997، 19: 368-374. [مجلات]
47. Slamberova R ، Charousova P ، Pometlova M. إدارة الميثامفيتامين أثناء الحمل يضعف سلوك الأم. ديف Psychobiol. 2005، 46: 57-65. [مجلات]
48. Beatty WW، Costello KB، Berry SL. قمع قتال اللعب بواسطة الأمفيتامين: آثار مضادات الكاتيكولامين ، ناهضات ومثبطات التوليف. Pharmacol Biochem Behav. 1984، 20: 747-755. [مجلات]
49. Sutton ME ، Raskin LA. تحليل سلوكي لآثار الأمفيتامين على اللعب ونشاط الحركة في الفئران بعد الفطام. Pharmacol Biochem Behav. 1986، 24: 455-461. [مجلات]
50. Vanderschuren LJ ، وآخرون. الميثيلفينيديت يعطل سلوك اللعب الاجتماعي لدى الفئران المراهقة. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 2946-2956. [بك المادة الحرة] [مجلات]
51. قد يتورط Dietz DM ، Tapocik J ، Gaval-Cruz M ، Kabbaj M. Dopamine transporter ، ولكن ليس tyrosine hydroxylase ، في تحديد الفروق الفردية في التوعية السلوكية للأمفيتامين. Physiol Behav. 2005، 86: 347-355. [مجلات]
52. كريشنان الخامس ، وآخرون. التكيفات الجزيئية الكامنة وراء القابلية ومقاومة الهزيمة الاجتماعية في المناطق مكافأة الدماغ. زنزانة. 2007، 131: 391-404. [مجلات]