جوسي جوكينن, أدريان بستروم, أندرياس تشاتزيتوفيس, ديانا إم سيوكوليت, كاتارينا جورتس أوبيرغ, جون ن. فلاناغان, ستيفان ارفر, Helgi B. Schiöth
دوى: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
الصفقات المميزة
- • المرضى الذين يعانون من اضطراب فرط الحساسية لديهم مستويات منخفضة من المثيلة في موضع لجين CRH.
- • المرضى الذين يعانون من اضطراب فرط الحساسية لديهم مستويات أعلى من (TNF) مقارنة مع متطوعين أصحاء.
ملخص
اضطراب فرط الحساسية (HD) يعرف بأنه اضطراب الرغبة الجنسية غير المتقارب مع مكونات الإكراه ، الاندفاع والإدمان السلوكي ، واقترح كتشخيص في DSM 5 ، يشارك بعض الميزات المتداخلة مع اضطراب استخدام المواد بما في ذلك أنظمة الناقل العصبي الشائعة و hypothalamic-pituitary -Adrenal (HPA) وظيفة المحور. في هذه الدراسة ، التي تضم مرضى 67 HD الذكور والمتطوعين الأصحاء من 39 ، استهدفنا تحديد مواقع CpG المرتبطة بمحاور HPA ، حيث ترتبط تعديلات المظهر الجانبي اللاجيني مع فرط التناسلية.
تم قياس نمط الجينوم على نطاق الجينوم في الدم الكامل باستخدام Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip ، لقياس حالة المثيلة فوق مواقع 850 K CpG. قبل التحليل ، تم معالجة نمط مثيلة الحمض النووي العالمي وفقًا لبروتوكولات قياسية وتم تعديله من أجل عدم تجانس خلايا الدم البيضاء. قمنا بتضمين مواقع CpG التي تقع ضمن 2000 bp لموقع بدء النسخ من الجينات المرافقة لـ HPA التالية: Corticotropin releasing hormone (CRH)، corticotropin release protein hormone binding (CRHBP)، corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1)، corticotropin releasing hormone مستقبلات 2 (CRHR2) ، FKBP5 ومستقبل glucocorticoid (NR3C1). أجرينا نماذج انحدار خطي متعددة من قيم M-methalation إلى متغير فئوي من فرط التناسلية ، وضبط للاكتئاب ، ديكساميثازون حالة عدم قمع ، الصدمة الطفولة استبيان مجموع النقاط والبلازما مستويات TNF-alpha و IL-6.
من بين 76 موقعًا من مواقع CpG الفردية التي تم اختبارها ، كانت أربعة منها ذات أهمية اسمية (p <0.05) ، مرتبطة بالجينات CRH و CRHR2 و NR3C1. Cg23409074 – 48 نقطة أساس قبل المنبع من موقع بدء النسخ من الجين CRH - كان hypomethylated بشكل كبير في مرضى hypersexual بعد تصحيحات لاختبار متعددة باستخدام طريقة FDR. ارتبطت مستويات المثيلة من cg23409074 بشكل إيجابي بالتعبير الجيني لجين CRH في مجموعة مستقلة من الأشخاص الذكور الأصحاء 11. ترتبط مستويات المثيلة في موقع CRH المحدد ، cg23409074 ، بشكل كبير بين الدم وأربعة مناطق دماغية مختلفة.
CRH هو مكامل مهم لاستجابات الإجهاد العصبي الغدد الصماء في الدماغ ، مع دور رئيسي في عمليات الإدمان. نتائجنا تظهر تغيرات جينية في الجين CRH المتعلقة باضطراب فرط النشاط عند الرجال.
مناقشة
في هذه الدراسة ، وجدنا أن المرضى الذكور الذين يعانون من اضطراب فرط الحساسية لديهم انخفاض في مستويات المثيلة في موضع مثيلي (cg23409074) الموجود في موقع 48 bp عند موقع بداية النسخ لجين CRH. علاوة على ذلك ، كان هذا المثيلة مرتبطًا بشكل إيجابي بشكل كبير مع تعبير الجين CRH في مجموعة مستقلة من الأشخاص الذكور الأصحاء. على حد علمنا ، هذا هو أول تقرير عن التغيرات اللاجينية المتعلقة بالخلل الجنسي. استخدمنا رقائق المثيلة على مستوى الجينوم مع مواقع 850K CpG ، ومع ذلك ، استنادا إلى النتائج التي توصلنا إليها في وقت سابق عن dysregulation HPA في الرجال الذين يعانون من اضطراب فرط النشاط (Chatzittofis et al.، 2016) ، طبقنا منهجًا مستهدفًا على الجينات المرشحة لمحور HPA.
CRH هو مكمل مهم لاستجابات إجهاد الغدد الصم العصبية في الدماغ ، وتعديل السلوك والجهاز العصبي اللاإرادي (Arborelius et al. ، 1999) ، وكذلك في المرونة العصبية (Regev & Baram ، 2014). بالنظر إلى اضطراب فرط النشاط الجنسي في إطار البيولوجيا العصبية للإدمان ، فقد ثبت جيدًا أن للهرمون CRH دورًا رئيسيًا في عملية الإدمان (Zorrilla et al. ، 2014). في نماذج القوارض ، يقود نظام CRF الإدمان من خلال الإجراءات في اللوزة المركزية الممتدة ، مما ينتج عنه سلوك شبيه بالقلق ، وعجز في المكافأة ، وإدارة ذاتية للمخدرات تشبه الإجبار ، وسلوك البحث عن المخدرات الناجم عن الإجهاد (Zorrilla et al. ، 2014). علاوة على ذلك ، قد يساهم تنشيط الخلايا العصبية CRF في قشرة الفص الجبهي الإنسي في فقدان التحكم في الأشخاص الذين يعانون من HD. لقد ثبت أن تعاطي المخدرات المزمن يؤدي إلى محور HPA مفرط النشاط مع زيادة مستويات ACTH بينما يلعب CRH دورًا مركزيًا في التوسط في الاستجابات العاطفية السلبية للتوتر أثناء سحب الدواء (Kakko et al. ، 2008 ؛ Koob et al. ، 2014). وبالمثل ، فإن محور HPA مفرط النشاط مع مستويات أعلى من ACTH والتغيرات اللاجينية في جين CRH لدى المرضى الذكور المصابين باضطراب فرط النشاط الجنسي قد يؤدي إلى دائرة من الرغبة والانتكاس ، مع حالة تباين عاطفية سلبية جديدة ، والحفاظ على السلوك الجنسي المفرط في جهد لا طائل منه للتعويض عن الحالة العاطفية المزعجة. إن الانخراط بشكل متكرر في التخيلات الجنسية أو الدوافع أو السلوكيات استجابة لحالات المزاج المزعجة و / أو استجابة لأحداث الحياة المجهدة هي الأعراض الرئيسية في معايير التشخيص المقترحة لاضطراب فرط النشاط الجنسي (كافكا ، 2010). النتائج التي توصلنا إليها عن hypomethylation لزوجين موضع مثيلة مرتبط بجين CRH الذي ارتبط مع التعبير الجيني في أترابية مستقلة ، يضيف إلى النتائج السابقة من عدم انتظام عمل محور HPA في المرضى الذكور الذين يعانون من اضطراب فرط النشاط على المستوى الجزيئي. ارتبط سلوك الإدارة الذاتية للهيروين بالتعبير التفاضلي للتأشير الجيني CRH الذي ينظم جزئياً من خلال التحولات المثيلة في نموذج حيواني (McFalls et al.، 2016) وتم الإبلاغ عن أن الميثيل المروج يؤثر على نمط التعبير لـ CRH (Chen et al.، 2012). ومع ذلك ، فإن حجم اختلاف methelation في موضع الجين CRH (cg23409074) كان منخفضًا جدًا (متوسط الفرق بين 1.60٪ تقريبًا) وأهمية الفسيولوجية لم يشرح تماما التغييرات مثيلة خفية. على الرغم من ذلك ، هناك مجموعة متنامية من الكتابات حول جينات محددة ، مما يوحي بالعواقب المترجمة والنسقية واسعة النطاق تغييرات المثيلة (1-5 ٪) ، وخاصة في متلازمات معقدة معقدة مثل الاكتئاب أو الفصام (لينين وآخرون ، 2016).
في هذه الدراسة ، أخذنا أكثر أنواع الإرباك ذات الصلة ، مثل الاكتئاب ، حالة عدم تثبيت DST ، إجمالي درجة CTQ ومستويات البلازما لـ TNF-alpha ، في الاعتبار ، على تحليلات الارتباط بين ميثيلين الجينات ذات المحور HPA واضطراب فرط النشاط . ومن المثير للاهتمام أن المرضى الذين يعانون من اضطراب فرط الحساسية لديهم مستويات أعلى بكثير (TNF) -α مقارنة مع المتطوعين الأصحاء (Jokinen et al.، 2016). بسبب للتفاعل بين الجلوكوكورتيكويد والالتهاب وفروق المجموعة في TNF-alpha ومستويات IL-6 بين المرضى والضوابط الصحية ، استخدمنا علامات الالتهابية كمتغيرات تأخذ بعين الاعتبار احتمال الخلط بين neuroinflammation منخفضة الدرجة. يعتبر خلل التنظيم المناعي ذا أهمية في الفسيولوجيا المرضية التي تكمن وراء العديد من الاضطرابات النفسية بما في ذلك الاكتئاب الشديد والاضطراب ثنائي القطب والشيزوفرينيا (Danzer et al.، 2008). غالباً ما يُلاحظ التهاب الغدة العصبية منخفض الدرجة في المرضى الذين يعانون من خلل في عمل محور HPA (Horowitz et al.، 2013) وتؤكد الفرضية الالتهابية دور الاختلالات النفسية العصبية-العصبية (Zunszain et al.، 2013). من الممكن أن يؤدي الالتهاب والإشعاع الجلوكوكورتيكويد بشكل مستقل على نفس الهياكل والعمليات دون أن يؤدي التفاعل المباشر إلى تأثير ضار مضاف. في هذه الفئة من المرضى الذكور مع HD كان أعلى مستويات TNFÎ compared مقارنة مع المتطوعين الذكور الأصحاء بغض النظر عن dysregulation محور HPA (Jokinen وآخرون ، 2016). As ذكرت سابقا (Chatzittofis وآخرون ، 2016) ، دواء مضاد للاكتئاب أو شدة الاكتئاب لم تكن ترتبط بشكل كبير مع تدابير وظيفة HPA في مجتمع الدراسة هذا.
علاوة على ذلك في هذه الدراسة ، نظرًا لحقيقة أن المرضى أبلغوا عن المزيد من المحن المبكرة في الحياة مقارنةً بالضوابط الصحية والتأثيرات المعروفة لصدمات الطفولة على الإبيجينوم ، فقد استخدمنا محن الحياة المبكرة في نماذج الانحدار لمراعاة التأثير المربك المحتمل للطفولة الصدمة على أنماط المثيلة. يعكس عدم تنظيم محور HPA المرتبط بمحن الحياة المبكرة الضعف والجهد المبذول للتعويض عن آثار محن الطفولة (Heim et al. 2008) والمحن المبكرة للحياة مرتبطة بالتغيرات اللاجينية للجينات المرتبطة بمحور HPA (Turecki & Meaney ، 2016).
وقد تم مناقشة المفهوم من اضطراب فرط الحساسية بشكل مكثف وعلى الرغم من أن التشخيص لم يكن مدرجًا في DSM-5 ، فقد أظهر مجال الدراسة درجة عالية من الموثوقية والصدق للمعايير التشخيصية المقترحة لاضطراب فرط النشاط (Reid et al. ، 2012).
إن نقاط القوة في هذه الدراسة هي مجموعة من المرضى متجانسة نسبياً مع تشخيص شامل للاضطراب الوجداني ، الفئة العمرية المتطابقة مع متطوعين أصحاء ، بدون اضطرابات نفسية حاضرة أو سابقة بالإضافة إلى تاريخ عائلي لاضطرابات نفسية كبيرة وخبرات صادمة شديدة. وعلاوة على ذلك ، يمكن النظر في النظر في الإرباك ممكن مثل محنة الطفولة ، والاكتئاب ، والعلامات neuroinplammatory ونتائج الاختبار ديكساميثازون كقوة.
بعض القيود: تقرير ذاتي عن الشدائد في الحياة المبكرة وتصميم المقطع العرضي للدراسة ، والتي لا تسمح بأي استنتاجات حول السببية. علاوة على ذلك ، بما أن هذه هي أول دراسة تبحث في علم الجينوم في الرجال الذين يعانون من اضطراب فرط النشاط الجنسي ، سيكون من المفيد تكرار نتائجنا في مجموعة مستقلة من المواد عالية الدقة. بالإضافة إلى ذلك ، في حين تم إثبات أن cg23409074 يرتبط بالتعبير الجيني لجين CRH في عناصر تحكم صحية ، فإنه لا يزال غير واضح إلى أي مدى يمكن أن يعكس هذا التعديلات التي تحدث في مواضيع HD قد يكون لقياس CRF قيمة للدراسة. هناك حاجة لدراسات إضافية للتحقيق في نمط التعبير التفاضلي المحتمل CRH عند الرجال ذوي HD. An السؤال المهم هو ما إذا كان كل مميت CRH الدم الكلي يعكس الآثار على الدماغ. باستخدام أداة يمكن الاعتماد عليها لمقارنة الميثيل بين الدم الكامل والمخ ، ومستويات المثيلة في ترتبط بشكل كبير في موقع CRH ، cg23409074 ، بين الدم وأربعة مختلفة مناطق الدماغ ، مع أقوى ارتباط لقشرة الفص الجبهي ، وهو منظم رئيسي لاستجابة التوتر. هذا يوفر بعض الدعم الذي يمكن أن تلاحظه حالة ميثيل التفاضلي في الدم الكامل تعكس التعديلات التي تحدث في بعض مناطق الدماغ. علاوة على ذلك ، تم إجراء تحليل الارتباط بين المثيلة والتعبير في مجموعة صغيرة نسبيا من المتطوعين الأصحاء وكانت مهمة في النماذج القوية ، ولكن ليس من خلال ارتباطات بيرسون. يمكن تفسير هذه النتيجة المتضاربة في أن النماذج الخطية القوية موصى باستخدامها في حالة حجم عينة صغير ، لتفسير أي قيم خارجية أو اختلاف في العلاقات في البيانات التي يمكن أن تحيز النتائج (Joubert et al.، 2012). بالإضافة إلى ذلك ، من خلال إجراء تحاليل الارتباط داخل الفرد ، فإننا نحد بشكل كبير من احتمالية الخلط بسبب التباين بين الأفراد ، يمكن لعوامل خارجية محتملة أخرى غير محسوبة أيضًا إحداث تغييرات في أنماط المثيلة ، مثل الأنماط الغذائية أو الحالات البدارية (Rask-Andersen et al.، 2016) و لا السيطرة على تركيزات البلازما ديكساميثازون خلال DST (Menke وآخرون ، 2016).
في الختام لدينا العثور على اللاجينية حالة في الجين CRH ، والربط بين الأدب على علم الأعصاب الإدمان ، في الرجال الذين يعانون من اضطراب فرط النشاط الجنسي ، قد يسهم في توضيح الآليات البيولوجية الفيزيولوجية المرضية للاضطراب فرط النشاط.
;