دور لأنظمة الإجهاد الدماغي في الإدمان (2008)

جورج ف^1,*

معلومات المؤلف ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►

الإدمان على المخدرات هو اضطراب متكرر مزمن يتميز بالإكراه على البحث عن المخدرات وتناولها ، وقد ارتبط بإحلال خلل في مناطق الدماغ التي تتوسط المكافأة والإجهاد. يُفترض أن تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي هو المفتاح إلى الحالة العاطفية السلبية الناتجة عن الاعتماد الذي يدفع المخدّرات إلى البحث عن طريق آليات التعزيز السلبي. تستكشف هذه المراجعة دور أنظمة الإجهاد الدماغي (عامل إطلاق الكورتيكوتروبين ، norepinephrine ، orexin [hypocretin] ، vasopressin ، dynorphin) وأنظمة ضد الإجهاد الدماغ (Neuropeptide Y ، nociceptin [orphanin FQ]) في الاعتماد على المخدرات ، مع التركيز على الوظيفة العصبية من أنظمة extrahypothalamic في اللوزة المخية الموسعة. قد تلعب أنظمة الدماغ ومضادات الإجهاد دورًا رئيسيًا في الانتقال إلى الاعتماد على المخدرات والحفاظ عليه بمجرد البدء به. يوفر فهم دور الإجهاد الدماغي وأنظمة الإجهاد في الإدمان أهدافًا جديدة للعلاج والوقاية من الإدمان والرؤى حول تنظيم ووظيفة دارات الدماغ العاطفية الأساسية.

1.2. ديناميات الإدمان

إدمان المخدرات هو اضطراب الانتكاس المزمن يتميز بتعاطي المخدرات القهري وفقد السيطرة على تناول الدواء. يتكون الإدمان من ثلاث مراحل: انشغال / الترقب, حفلة / التسممو الانسحاب / تؤثر سلبا، التي تسود فيها الاندفاع غالبًا في المراحل المبكرة ، وتهيمن الإكراهية في المراحل النهائية. عندما ينتقل الفرد من الاندفاع إلى الإكراه ، يحدث تحول من التعزيز الإيجابي يقود السلوك الدافع إلى التعزيز السلبي الذي يدفع السلوك المتحرك (Koob ، 2004). يتم تصور هذه المراحل الثلاث بأنها تتغذى على بعضها البعض ، وتصبح أكثر كثافة ، وتؤدي في النهاية إلى الحالة المرضية المعروفة بالإدمان (Koob و Le Moal، 1997). ال انشغال / الترقب لطالما افترضت مرحلة (الإشتاق) من دورة الإدمان أن تكون عنصراً أساسياً للانتكاس في البشر ، وتعرف الإدمان بأنه اضطراب مزمن في الانتكاس (الجداول 1 و and22).

 

الجدول 1

التعريفات

 

الجدول 2

مراحل دورة الإدمان

وتنتج العقاقير المختلفة أنماطًا مختلفة من الإدمان تشترك في مكونات مختلفة لدورة الإدمان ، اعتمادًا على الجرعة وطول الاستخدام وحتى العوامل الثقافية. مع المواد الأفيونية ، عقاقير الإدمان الكلاسيكية ، يتطور نمط من تعاطي المخدرات عن طريق الحقن الوريدي أو المدخن الذي يشمل التسمم المكثف ، تطور التسامح ، التصعيد في المدخول ، خلل عميق ، عدم الراحة الجسدية ، وعلامات سحب جسدية وعاطفية أثناء الامتناع. يتطور النمط الذي يجب الحصول على الدواء لتفادي خلل الحركة الشديد وعدم الراحة أثناء الامتناع. الإدمان على الكحول أو إدمان الكحول يمكن أن يتبع مسارًا مشابهًا ، ولكن نمط تناول الدواء الفموي غالبًا ما يتميز بنهم تناول الكحول الذي يمكن أن يكون نوبات يومية أو أيام طويلة من شرب الخمر الشديد ويتميز بمتلازمة انسحاب جسدي وعاطفي شديد. إدمان النيكوتين يتناقض مع الأنماط المذكورة أعلاه ، مع علامات واضحة لل حفلة / التسمم المرحلة ، ولها نمط من المدخول يتميز بتناول موضعي للغاية من المخدرات إلا أثناء فترات النوم والحالات العاطفية السلبية أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ، بما في ذلك dysphoria ، والتهيج ، وشغف شديد. يتبع إدمان الماريجوانا نمطًا شبيهًا بشبائه الأفيوني والتبغ ، مع مرحلة تسمم مهمة ، ولكن مع استمرار الاستخدام المزمن ، يبدأ الأشخاص في إظهار نمط من الاستخدام يتميز بالتسمم المزمن خلال ساعات الاستيقاظ يتبعه انسحاب يتضمن خلل الحركة والتهيج والنوم الاضطرابات. يظهر إدمان التهابات نفسية (الكوكايين والأمفيتامينات) نمطًا بارزًا حفلة / التسمم المسرح. يمكن أن تكون مثل هذه الانشغالات ساعات أو أيام في المدة ، وغالباً ما يتبعها انسحاب ("تعطل") يتميز بالاختلال الشديد وعدم النشاط. الشغف الشديد لكل الأدوية يمكن أن يتوقع الانسحاب (أي ، مع المواد الأفيونية ، الكحول ، النيكوتين) أو يحدث غالبًا بعد الانسحاب الحاد عندما يكون الدافع وراء كل من الإشارات البيئية التي تشير إلى توافر الدواء والحالات الداخلية المرتبطة بالحالات العاطفية السلبية والإجهاد.

النماذج الحيوانية لأعراض الإدمان على أدوية معينة مثل المنشطات والمواد الأفيونية والكحول والنيكوتين و Δ⁹يمكن تعريف -tetrahydrocannabinol بواسطة نماذج ذات صلة بالمراحل المختلفة لدورة الإدمان (Shippenberg و Koob ، 2002()الجدول 2). نماذج حيوانية لل حفلة / التسمم يمكن تصور مرحلة دورة الإدمان لقياس مكافأة الدواء الحاد ، حيث يمكن تعريف المكافأة على أنها معزز إيجابي مع بعض القيمة العاطفية الإضافية ، مثل المتعة (الجدول 1). النماذج الحيوانية من المكافأة والتعزيز واسعة النطاق وموثوقة بشكل جيد وتشمل الحقن الذاتي للدواء عن طريق الحقن ، وتفضيل المكان المشروط ، وانخفاض عتبات مكافآت الدماغ. نماذج حيوانية من الانسحاب / تؤثر سلبا المرحلة تشمل النفور من المكان المشروط (بدلاً من التفضيل) للانسحاب المتسرع أو الانسحاب التلقائي من المعالجة المزمنة للدواء ، والزيادات في عتبات مكافآت الدماغ ، والزيادات التي يسببها الاعتماد في البحث عن المخدرات (الجدول 2). ستزيد القوارض من تعاطي المخدرات عن طريق الحقن الوريدي أو الشفوي مع وصول موسع إلى الأدوية وأثناء الانسحاب من الحالة التابعة ، تقاس بزيادة إدارة الدواء وزيادة العمل للحصول على الدواء. وقد لوحظت هذه الزيادة في الإدارة الذاتية للحيوانات المعتمدة مع الكوكايين والميثامفيتامين والنيكوتين والهيروين والكحول (أحمد وآخرون ، 2000; أحمد وكوب ، 1998; Kitamura وآخرون ، 2006; O'Dell و Koob ، 2007; روبرتس وآخرون ، 2000). سيكون هذا النموذج عنصراً أساسياً لتقييم دور أنظمة الإجهاد الدماغي في الإدمان الموضح أدناه.

نماذج حيوانية من الحنينانشغال / الترقب المرحلة) تنطوي على إعادة البحث عن المخدرات بعد الانقراض من المخدرات نفسها ، من خلال الاشارات المرتبطة بالدواء ، ومن التعرض للضغوط (Shaham وآخرون ، 2003()الجدول 1). إعادة المخدرات التي يسببها إعادة الأول ينطوي على الانقراض ثم الحقن فتيلة من المخدرات. يُفترض اختفاء الاستجابة مرة أخرى أو مقدار الاستجابة على ذراع الإطفاء السابق ليعكس الدافع لسلوك البحث عن المخدرات. وبالمثل ، يمكن للمنبهات المرتبطة بالمخدرات أو المرتبطة بالمخدرات أن تستأنف سلوك البحث عن المخدرات (إعادة الاستحداث). تتضمن إعادة الإجهاد الناتج عن الإجهاد تطبيق عوامل الإجهاد الحادة التي تستعيد سلوك البحث عن المخدرات في الحيوانات التي تم إخمادها من المخدرات. يمكن أن تشمل هذه الضغوطات الضغوطات الفيزيائية مثل الصدمات ، والضغوط النفسية مثل التقييد ، أو الضغوطات الدوائية مثل يوهمبين (Shaham وآخرون ، 2003). في الفئران التي لها تاريخ من التبعية ، يمكن تعريف الإمتناع الممتد على أنه فترة ما بعد اختفاء الانسحاب الجسدي الحاد حيث تستمر الارتفاعات في تناول الإيثانول على خط الأساس وزيادة استجابة الإجهاد (على سبيل المثال ، أسابيع 2-8 postwithdrawal من الإيثانول المزمن). وقد تم ربط الامتناع المطول مع زيادة عتبات مكافأة الدماغ وزيادة في الحساسية لسلوك يشبه القلق التي ثبت استمرارها بعد الانسحاب الحاد في الحيوانات مع تاريخ من الاعتماد. سيتم استخدام الاستعادة التي يسببها الإجهاد من إعادة البحث عن المخدرات والإجهاد الناجم عن الإجهاد من حالات تشبه القلق خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة في هذا الاستعراض لاستكشاف دور أنظمة الإجهاد الدماغي في انشغال-الترقب (حنين) مرحلة من دورة الإدمان (الجدول 2).

تتمثل أطروحة هذه المراجعة في أن العنصر الأساسي في عملية الإدمان ينطوي على تفاعل عميق مع أنظمة الإجهاد الدماغي وإلغاء تنظيم أنظمة ضد الإجهاد في الدماغ لإنتاج الحالة العاطفية السلبية التي تصبح دافعًا قويًا للبحث عن الدواء المرتبط بالاستخدام القهري في الانسحاب / تؤثر سلبا و انشغال / الترقب (حنين) مراحل دورة الإدمان. يرتبط الاستخدام المزمن لعقاقير الإساءة منذ فترة طويلة بالاستجابات المبالغ فيها للضغوط ، وتساهم هذه الاستجابات المبالغ فيها في الإدمان (هيملسباخ ، 1941). وقد وضع ترسيم العناصر الرئيسية ليس فقط الهرمونات العصبية الهرمونية والإجهاد الدماغي الأساس للأفكار الجديدة في الفيزيولوجيا المرضية للإدمان.

1.3. الدافع ، عملية الخصم ، والإجهاد

الدافع هو حالة توجه السلوك في علاقة بالتغيرات في البيئة (هب ، 1949) ويشارك السمات المشتركة الرئيسية مع مفاهيمنا للاستثارة (بفاف ، 2006). تكتسب الدول التحفيزية الطاقة من الوسط الخارجي (الحوافز) أو الوسط الداخلي (حالات أو دوافع مركزية). وعلى هذا النحو ، فإن الدوافع أو الحالات التحفيزية ليست ثابتة وتختلف بمرور الوقت ، ولكن منذ فترة طويلة افتُرضت أن لها قيودًا على التماثل. في سياق الديناميكيات الزمنية ، ربط سولومون وكوربت بشكل لا فكاك منه مفهوم الدافع مع حالات المتعة ، العاطفية ، أو العاطفية في الإدمان من خلال نظرية عملية الخصم من الدوافع (سولومون وكوربيت ، 1974()الجدول 1).

في الآونة الأخيرة ، تم توسيع نظرية عملية الخصم إلى مجالات من الدوائر العصبية والأعصاب من إدمان المخدرات من منظور فيزيولوجي (Koob و Le Moal، 2008). يفترض الافتراض أن العمليات المضادة للعمى مثل عملية الخصم التي تشكل جزءًا من التقييد الاستتبابي الطبيعي لوظيفة المكافأة تفشل في العودة إلى النطاق الاستتبابي الطبيعي وبالتالي تنتج عجز المكافأة البارز في الإدمان. تم الافتراض بأن هذه العمليات المضادة للتكيف تتم بوساطة عمليتين: تدعيم الأعصاب داخل النظام وبين عمليات إعادة النظام العصبيKoob و Bloom ، 1988()الجدول 1).

بالنسبة للمراجعة الحالية ، تم الافتراض بأن الأنظمة التي يتم تنشيطها كمعاملات عصبية بين النظامين تتضمن أنظمة ضغط الدماغ وأنظمة ضد الإجهاد في الدماغ. ويمكن تصور هذه الدوائر أيضا كآلية متوازنة معاكسة (Koob و Le Moal، 2008). في هذا الإطار ، يُصَوَّر الإدمان على أنه دورة لاختلال التمثيل اللولبي لآليات المكافأة / العوائق الدماغية التي تزداد تدريجيًا ، مما يؤدي إلى الاستخدام القهري للدواء. إن الهدف من هذه المراجعة هو استكشاف التغيرات العصبية التي تحدث في أنظمة الضغط والإجهاد الدماغي لمراعاة الحالة العاطفية السلبية التي توفر الدافع للإلزام الإجباري.

1.4 Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis

يتم تحديد محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA) من قبل ثلاثة هياكل رئيسية: النواة بارافينتريكولار من الوطاء ، والفص الأمامي للغدة النخامية ، والغدة الكظرية (للمراجعة ، انظر Turnbull و Rivier ، 1997). الخلايا العصبية العصبية العصبية في الانقسام البطيني الإنسي من النواة في البطينين تقوم بتكوين وإطلاق CRF في الأوعية الدموية البابية التي تدخل إلى الغدة النخامية الأمامية. ملزمة CRF إلى CRF₁ مستقبلات على corticotropes الغدة النخامية يدفع الافراج عن هرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) في الدورة الدموية الجهازية. ACTH ، بدوره ، يحفز تخليق جلايكورتيكود وإفراز من القشرة الكظرية. ينتج الفازوبريسين المنبعث من الخلايا العصبية شبه البطنية من النواة البربرية البطينية تأثيرات تآزرية على إطلاق ACTH التي يتم توسطها بواسطة vasopressin V_1b مستقبلات. يتم ضبط محور HPA بدقة عن طريق التغذية المرتدة السلبية من الجلوكورتيكويد المتداولة التي تعمل على مستقبلات الجلوكوكورتيكويد ، وهو بروتين عصاري خلوي يعمل عبر النواة وآليات النسخ ، في منطقتين رئيسيتين للدماغ: النواة البارافينية والحصين. تعصب الخلايا العصبية النطرية النخامية في النواة المجاورة للبطين في الوطاء من خلال العديد من الإسقاطات الودية ، بما في ذلك من جذع الدماغ ونوى ما تحت المهاد الأخرى وهياكل الحشفة الدماغية الأمامية.

1.5. تمديد اللوزة: واجهة الإجهاد والإدمان

قدمت الملاحظات الوظيفية الجديدة الدعم للفرضية القائلة بأن الركائز العصبية العصبية لكثير من التأثيرات التحفيزية لعمليات الخصم المرتبطة بالاعتماد على المخدرات قد تنطوي على دارة عصبية مشتركة تشكل كيانًا منفصلاً داخل الدماغ الأمامي الأساسي ، وتسمى "اللوزة المخية الموسعة" (Koob و Le Moal، 2001). وتمثل اللوزة الموسعة هيكلاً يتكونًا من عدة تكوينات مقدمة الدماغ القاعدي: نواة سطوح المحطة الطرفية ، اللوزة الوسطى الوسطى ، ومنطقة انتقالية في الجزء الخلفي من النواة الإنسية المتكئة (أي ، القشرة الخلفية) (Heimer و Alheid ، 1991). هذه الهياكل لها أوجه تشابه في المورفولوجية والكيمياء المناعية والتوصيل ، وتتلقى اتصالات واردة من القشريات القاعية ، الحصين ، اللوزة الوحشية الجانبية ، الدماغ المتوسط ​​، و hypothalamus الوحشي. تشمل الوصلات المتأتية من هذا المجمع الشريان البطني الخلفي (شبه الجسمي) ، ومنطقة تيغينتال البطنية ، وإسقاطات الدماغ المختلفة ، وربما الأكثر إثارة للاهتمام من وجهة نظر وظيفية ، إسقاط كبير إلى الوطاء الجانبي (Heimer و Alheid ، 1991). لا تشمل العناصر الرئيسية للاللوزة الموسعة فقط الناقلات العصبية المرتبطة بالتأثيرات الإيجابية المعززة لعقاقير الإساءة ، بل تشمل أيضًا المكونات الرئيسية لأنظمة الإجهاد الدماغي المرتبطة بالتعزيز السلبي للاعتماد (Koob و Le Moal، 2005). سيتم استكشاف دور آليات محددة من الجهاز العصبي المرتبط بنظم الإجهاد الدماغي واللوزة الموسعة في الأقسام أدناه.

2.1. عامل تحرير الكورتيكوتروبين

عامل تحرير الكورتيكوتروبين هو عديد ببتيد 41 من الأحماض الأمينية التي تتحكم في الاستجابات الهرمونية والمتعاطفة والسلوكية للضغوطات. توجد إمكانية لا مثيل لها مثل CRF في القشرة المخية الحديثة ، اللوزة الموسعة ، الحاجز الإنسي ، المهاد ، المهاد ، المخيخ ، و الدماغ الأوسط الذاتي ونواة الدماغ الخلفية.سوانسون وآخرون ، 1983()الشكل 1). CRF₁ مستقبلات لديه وفرة ، والتعبير على نطاق واسع في الدماغ التي تتداخل بشكل كبير مع توزيع CRF و urocortin 1. واقترح اكتشاف الببتيدات الأخرى ذات التجانس البنيوي ، وخاصة عائلة urocortin (urocortins 1 ، -2 ، و- 3) ، أدوار ناقلات عصبية واسعة لأنظمة CRF في الاستجابات السلوكية والاستقلالية للإجهاد (Bale and Vale ، 2004) (انظر البيانات التكميلية متاحة على الإنترنت). يرتبط Urocortin 1 بكل من CRF₁ و CRF₂ مستقبلات ولها توزيع نيورو تشريحي مختلف عن CRF. نوع 2 urocortins ، urocortin 2 (Reyes et al.، 2001) و urocortin 3 (لويس وآخرون ، 2001) ، تختلف عن urocortin 1 و CRF في الملامح العصبية التشعبية ، العصبية ، وتوزيعها وهي CRF الذاتية₂ منبهات.

 

الشكل 1

توطين وإسقاطات أنظمة الإجهاد الدماغي - عامل إطلاق الكورتيكوتروبين

يتفاعل نموذج CRF في النواة البربرية البطينية في الوطاء مع الاستجابة الكظرية للغدة النخامية للإجهاد (Turnbull و Rivier ، 1997). تلاحظ التغيرات التدريجية في محور HPA أثناء الانتقال من الإدارة الحادة إلى تعاطي المخدرات المزمنة. إن الإدارة الحادة لمعظم تعاطي المخدرات في الحيوانات تنشط محور HPA ويمكنها أولاً تسهيل النشاط في دوائر تحفيزية الدماغ ، وتسهيل مكافأة الدواء ، وبالتالي تسهيل اكتساب سلوك البحث عن المخدرات (Piazza et al.، 1993; Goeders ، 1997; Piazza و Le Moal و 1997; Fahlke وآخرون ، 1996). مع تكرار تعاطي الكوكايين ، والمواد الأفيونية ، والنيكوتين ، والكحول ، فإن هذه التغيرات الحادة تكون ضعيفة أو غير منتظمة (Kreek و Koob ، 1998; Rasmussen وآخرون ، 2000; Goeders ، 2002; Koob و Kreek ، 2007; Sharp و Matta و 1993; Semba وآخرون ، 2004). كانت الفرضية المبكرة هي أن الاستجابة غير النمطية للضغوطات تساهم في استمرار الانتكاسات الأفيونية وانتكاسها إلى دورات ، وبالتالي تم تمديد هذه الفرضية إلى أدوية أخرى من إساءة المعاملة (Kreek و Koob ، 1998).

والأهم من ذلك أنه بالنسبة للأطروحة الحالية ، يمكن للمستويات المرتفعة الدوران من الجلايكورتيكويد أن تتغذى لإغلاق محور HPA ولكن يمكنها "تحسيس" أنظمة CRF في النواة المركزية للأنظمة اللوزة الدماغية والنوربينفرين في اللوزة المخية الجانبية الوحشية التي يُعرف أنها تشارك في الاستجابات السلوكية لضغوطات (Imaki وآخرون ، 1991; Makino وآخرون ، 1994; سوانسون و سيمونز ، 1989; Schulkin وآخرون ، 1994; شيبرد وآخرون ، 2000). وهكذا ، في حين أن تفعيل محور HPA قد يميز الاستخدام الأولي للمخدرات و حفلة / التسمم في مرحلة الإدمان ، يمكن أن يؤدي تنشيط HPA أيضًا إلى تنشيط لاحق لنظم إجهاد الدماغ خارج الجسم والتي تميز الانسحاب / تؤثر سلبا مرحلة الإدمان (Kreek و Koob ، 1998; Koob و Le Moal، 2005; Koob و Kreek ، 2007()الشكل 2).

 

الشكل 2

آثار انسحاب المخدرات على مستويات CRF في اللوزة

تشير الدلائل الجوهرية الآن إلى أن أنظمة خلايا الدم النخاعي المزمن للدماغ extrahypothalamic يتم تنشيطها أثناء تطوير الاعتماد على الكحول ، وهذا التنشيط له أهمية تحفيزية. أثناء انسحاب الإيثانول ، يزداد إفراز CRF داخل النواة المركزية للنواة اللوزة ونواة الفراش في حطام الفئران التابعة للفئران التابعة (Funk et al.، 2006; Merlo-Pich et al.، 1995; Olive et al.، 2002()شخصيات 1B و and2)، 2) ، وهذا الافتقار إلى تنظيم نظم CRF في الدماغ هو فرضية تكمن وراء كل من السلوكيات المحسنة مثل القلق وتعزيز إدارة الذات الإيثانول المرتبطة الانسحاب من الإيثانول. دعم هذه الفرضية ، CRF النظامية₁ مناهضون (Overstreet et al.، 2004) أو مضادات مستقبلات CRF غير الانتقائية من النوع CRF α-helical CRF_9-41 و D-Phe CRF_12-41 عندما يحقن داخل البطينبالدوين وآخرون ، 1991أو مباشرة في النواة المركزية للاللوزة (Rassnick وآخرون ، 1993خفض السلوك الناجم عن الانسحاب الذي يسببه الإيثانول.

التعرض لدورات متكررة من بخار الإيثانول المزمن للحث على الاعتماد زيادة كبيرة في تناول الإيثانول في الجرذان ، سواء خلال الانسحاب الحاد وأثناء الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة (أسابيع 2 الانسحاب بعد الوفاة) (O'Dell وآخرون ، 2004; Rimondini وآخرون ، 2002). الإعطاء داخل النخاعى وإدارة مباشرة داخل الدماغ في النواة المركزية للالتهاب من CRF₁/ CRF₂ خصم الببتيد بشكل انتقائي منعت الزيادة التي يسببها الاعتماد في الإدارة الذاتية للإيثانول أثناء الانسحاب الحاد (Valdez وآخرون ، 2004). الحقن النظامية من CRF جزيء صغير₁ منعت الخصوم أيضا زيادة تناول الإيثانول المرتبطة الانسحاب الحاد الإيثانول (كناب وآخرون ، 2004; Funk et al.، 2007; ريتشاردسون وآخرون ، 2008()الشكل 3). A CRF₂ كان للمنشأة المحقونة في النواة المركزية للاللوزة تأثير مماثل في الحد من الزيادة في الإدارة الذاتية للإيثانول المرتبطة بالانسحاب الحاد ، مما يوحي بدور CRF₂ المستقبلات المقابلة لذلك من CRF₁ مستقبلات في تعديل استهلاك الايثانول في الحيوانات التابعة (فونك وكوب ، 2007). مضادات CRF حقنت intracerebroventricularly أو نظاميا أيضا سدت استجابات القلق مثل potentiated إلى الضغوط التي لوحظت خلال الامتناع لفترة طويلة (بريز وآخرون ، 2005; Valdez وآخرون ، 2003) وزيادة إدارة الذات الإيثانول المرتبطة الامتناع لفترة طويلة (Valdez وآخرون ، 2004; Funk et al.، 2006). لم يكن لأي من مضادات CRF أي تأثير على الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان غير المتمتعة بالحكم الذاتي (Valdez وآخرون ، 2004). تشير هذه البيانات إلى دور مهم في نموذج الإبلاغ الموحد ، في المقام الأول داخل النواة المركزية لللوغزالة ، في التوسط في زيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالتبعية.

 

الشكل 3

تأثير CRF₁ مضادات مستقبلات على الكحول والنيكوتين الإدارة الذاتية في الجرذان التابعة

زيادة التعبير عن CRF₁ ترتبط المستقبلات مع تناول الإيثانول الناتج عن الإجهاد في الجرذان المفضلات للكحول في مارسيكيان سردينيا (MSP)Hansson وآخرون ، 2006) وكذلك في الحيوانات المختارة بشكل غير منحى في حالة ما بعد التبعية (Sommer et al.، 2008). في خط الفئران الذي تم اختياره وراثيًا ، ارتبط تفضيل الإيثانول المرتفع بتعدد الأشكال الوراثي crhr1 المروج وزيادة في CRF₁ الكثافة في اللوزة ، وكذلك زيادة الحساسية للتوتر وزيادة الحساسية لنموذج CRF₁ خصم (Hansson وآخرون ، 2006). في الفئران التي تم اختيارها بشكل غير طبيعي والتي تتعرض لدورات متكررة من التسمم بالإيثانول والاعتماد ، هو نموذج الإبلاغ الموحد₁ منع خصم زيادة كمية الايثانول المرتبطة الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، وهو التأثير الذي تزامن مع زيادة تنظيم CRF₁ الجينات وتقليل تنظيم CRF₂ الجين في اللوزة (Sommer et al.، 2008). المراهق متماثل الزيجوت لأليل C من R1876831 تقع على intron التي يمكن أن تؤثر على النسخ CRF₁ الجين مستقبلات شرب المزيد من الكحول في كل مناسبة ، وكان ارتفاع معدلات الشرب من العمر مدى الحياة فيما يتعلق أحداث الحياة السلبية من الموضوعات التي تحمل الأليل T (Blomeyer et al.، 2008). تقترح هذه النتائج الاحتمال المثير بأن بعض تعدد أشكال النوكليوتيدات الأحادية في البشر قد يتنبأ بالتعرض لبعض أنواع فرعية من متلازمات الشرب المفرطة ، وربما أكثر إثارة ، قد يتنبأ بالاستجابة لاستخدام مضادات مستقبل CRF في علاج إدمان الكحول.

وقد لوحظت تفاعلات مماثلة مع نموذج الإبلاغ الموحد مع الاعتماد المرتبط بالكوكايين والهيروين والنيكوتين. تنتج الإدارة المزمنة للكوكايين استجابة شبيهة بالقلق يتم حظرها عن طريق الإدارة داخل المخية من نموذج الإبلاغ الموحد₁/ CRF₂ خصم (Sarnyai وآخرون ، 1995; باسو وآخرون ، 1999). A CRF₁/ CRF₂ مضادات الببتيد حقنت في النواة المركزية من اللوزة المخية و الإدارة النظامية لـ CRF₁ خصم الخصوم مكانا مشرقا المرتبطة مع انسداد الأفيون المترسب (Heinrichs وآخرون ، 1995; Stinus وآخرون ، 2005). كما زاد انسحاب المواد الأفيونية من إفراز CRF في اللوزة المخية ، والتي تم قياسها من خلال التحليل الدقيق للدماغ (vivo microdialysis)Weiss وآخرون ، 2001). CRF₁ فشل الفئران بالضربة القاضية لإظهار كره مكان مشروط لسحب المواد الأفيونية وفشل في إظهار زيادة الأفيون التي يسببها مرنا في dynorphin في النواة المتكئة (Contarino and Papaleo، 2005). منع مضاد CRF حقنت intracerebroventricularly الآثار تشبه anxiogenic من الانسحاب من حقن البلعة من النيكوتين (Tucci وآخرون ، 2003). تم حظر التأثير الشبيه بالتأثيرات المسببة للانسحاب المتعجل من النيكوتين المزمن بواسطة CRF₁ خصم مستقبلات (جورج وآخرون ، 2007()الشكل 2). A CRF₁/ CRF₂ كما سد المضاد الببتيد زيادة الانسداد التي يسببها النيكوتين في عتبات مكافأة الدماغ (Bruijnzeel وآخرون ، 2007). الوصول المستمر إلى تعاطي الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي لـ 12 hr ، انسحاب المواد الأفيونية المترسب ، و انسحاب النيكوتين المترسب زاد إفراز CRF في اللوزة المخية أثناء الانسحاب ، تم قياسه بواسطة تحلل جزئي في الجسم الحي (ريختر وويس ، 1999; Weiss وآخرون ، 2001; جورج وآخرون ، 2007()الشكل 2). الإدارة النظامية CRF₁ عكس الخصوم زيادة إدارة الذات من الكوكايين والهيروين والنيكوتين المرتبطة بالوصول الموسعة (Specio et al.، 2008; جورج وآخرون ، 2007. TN Greenwell، CK Funk، P. Cottone، HN Richardson، SA Chen، K. Rice، MJ Lee، EP Zorrilla، and GFK، unpublished data).

يتبع دور CRF في إعادة الإجهاد الناجم عن إعادة البحث عن الدواء نمطًا من النتائج شبيهًا بدوره في التأثيرات الشبيهة بالقلق للانسحاب الحاد والزيادات الناتجة عن الاعتماد على تناول الدواء (للمراجعة ، راجع Shaham وآخرون ، 2003; لو وآخرون ، 2003()الشكل شنومكسب). مختلطة CRF₁/ CRF₂ مضادات حقن incterebroventricularly و / أو CRF₁ منع مضادات جزيئات صغيرة إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد من الكوكايين والأفيون والكحول وكمية النيكوتين (Erb et al.، 1998; لو وآخرون ، 2001; Shaham وآخرون ، 1997, 1998; Shalev وآخرون ، 2006; Le et al.، 2000; ليو وويس ، 2002; Gehlert وآخرون ، 2007; Hansson وآخرون ، 2006; Zislis وآخرون ، 2007). وقد تم تكرار هذه الآثار مع حقن داخل الدماغ من CRF مختلطة₁/ CRF₂ خصم أو CRF جزيء صغير₁ المضاد في نواة السرير من المحطة الطرفية stria terminalis، median raphe، والمنطقة tegmental البطنية ، ولكن ليس اللوزة أو النواة المتكئة (Le et al.، 2002; Erb et al.، 2001; Erb and Stewart، 1999; وانغ وآخرون ، 2006, 2007) ، مما يوحي بأن المواقع المختلفة ، مثل نواة سطوح المحطة الطرفية ، وطب الربو المتوسط ​​، ومنطقة المسطحة البطنية ، قد تكون مهمة للانتكاس الناجم عن الإجهاد ، على النقيض من دور الـ CRF في الإدارة الذاتية للمخدرات التي تعتمد على الاعتماد تم توطينها في النواة المركزية للاللوزة (Funk et al.، 2006).

باختصار ، تلعب أنظمة CRF الخارجية خارج الجسم دورًا في التوسط في التأثيرات الشبيهة بالقلق للانسحاب الحاد ، والزيادة في تناول الأدوية المرتبطة بالاعتماد ، والإعادة الناجمة عن الإجهاد لجميع الأدوية الرئيسية للإساءة ، بما في ذلك المثيرات النفسية ، والمواد الأفيونية ، والإيثانول ، النيكوتين ، و (مع دراسات محدودة) القنب. وقد تم تحديد العديد من هذه الآثار إلى اللوزة الموسعة ، والانسحاب الحاد من جميع الأدوية الرئيسية من تعاطي زيادة الافراج عن CRF في النواة المركزية للاللوزة ، تقاس بواسطة microdialysis في الجسم الحي (شخصيات 1B و and2) .2). هذا النمط من النتائج يشير إلى دور كبير في CRF في التوسط في الحالات العاطفية السلبية التي لها أهمية تحفيزية في الحفاظ على الدولة التابعة (Koob و Le Moal، 2005; Bruijnzeel و Gold ، 2005).

2.2. بافراز

النوربينفرين هو ناقل عصبي جيد التأسيس في الجهاز العصبي المركزي مع توزيع واسع الانتشار في جميع أنحاء الدماغ (الشكل 4) ويفترض وظائف في الإثارة والانتباه والتوتر والقلق والاضطرابات العاطفية (انظر البيانات التكميلية). الأجسام الخلوية لنظم الدماغ بافراز تنشأ في الجزء الخلفي من بونس و brainstem. إن الكواكب الموجودة في الجزء الظهري هي مصدر المسار النورادرياني الظهري إلى القشور والقرن آمون ، وتتلاقى إسقاطات الدماغ في الحزمة الناندرانية الباطنية لإعصاب الدماغ الأمامي الأساسي و الوطاء.

 

الشكل 4

توطين وإسقاطات نظم الإجهاد الدماغ - Norepinephrine

يرتبط النوربينيفرين بثلاث عائلات متميزة من المستقبلات α₁، ألفا₂و β-adrenergic - لكل منها ثلاثة أنواع فرعية مستقبلية (Rohrer و Kobilka ، 1998). ال α₁ عائلة المستقبلة تضم ألفا_1a، ألفا_1bو α_1d. كل نوع فرعي ينشط phospholipase C و α₂ وتضاف إلى نظام messenger inositol الفوسفات الثاني عبر G البروتين G._q. ألفا النشط مركزيا₁ المضاد مستقبلات المستخدمة في البحوث الاعتماد على المخدرات هو prazosin. ال α₂ الأسرة تضم ألفا_2a، ألفا_2bو α_2c. كل نوع فرعي يثبط محلول الأدينولاتات عن طريق الاقتران إلى بروتين G المانع_i. اثنان ألفا₂ المخدرات التي يشيع استخدامها في البحوث الاعتماد على المخدرات هي ألفا₂ ناهض كلونيدين و ألفا₂ خصم يوهمبين. لأن α₂ ويفترض مستقبل لتكون presynaptic ، هذه العقاقير تمنع وتسهل وظيفة نورادريني ، على التوالي. تتألف عائلة مستقبلات β-adrenergic من β₁، β₂و β₃. كل نوع فرعي ينشط محلول الأدينولاتات عن طريق الاقتران إلى البروتين G G_s. وقد تم استكشاف عدد قليل من الأدوية الأدرينالية in في البحوث الاعتماد على المخدرات ، باستثناء مضاد بروتين بروتانولول β الأدرينالية ، ويفترض بسبب ضعف التوافر البيولوجي للدماغ.

يزيد سحب المورفين المترسب من إفراز إفراز بافراز في النواة المركزية للنواة اللوزة ونواة فراش حطام السطور (واتانابي وآخرون، 2003; Fuentealba et al.، 2000). و udadrenergic ألفا₂ كلونيدين ناهض ، وهو مضاد بافراز وظيفي مع إجراءات قبل المشبكي ، سدت قمع في الاستجابة لتناول الطعام أثناء الانسحاب الأفيوني ، وهو مقياس المكون التحفيزي لسحب المواد الأفيونية (Sparber and Meyer، 1978) والتأثيرات التحفيزية المكبرة (تشتيت المكان المشروط) من سحب المواد الأفيونية (Schulteis وآخرون ، 1998). لوحظ زيادة السلوك الشبيه بالقلق أثناء انسحاب الكوكايين والمورفين في الفئران وتم حظره من قبل مضادات الأدرينالية prop بروبرانولول وأتينولول (هاريس وأستون جونز ، 1993; Gold et al.، 1980). لوحظت تأثيرات مشابهة مع الحقن المباشر لمضاد ad-adrenergic مباشرة في النواة المركزية للاللوزة (Rudoy and van Bockstaele، 2007). مضادات وظيفية norepinephrine (β₁ خصم و α₂ ناهض) حقنت في نواة السرير الوحشي من المحطة الطرفية سدت منعطفات الأفيون الناشئة الناجمة عن سحب الأفيون (Delfs et al.، 2000) ، وتنتج مضادات ad الأدرينالية تأثيرات مشابهة عند حقنها في النواة المركزية للاللوزة (واتانابي وآخرون، 2003). أظهرت الدراسات التي أضافت تأثيرات النورإineينفرين في قيادة انسحاب المواد الأفيونية أن آفات حزمة ناندرايندية البطنية خفت انسحاب الأفيون (Delfs et al.، 2000) ، ولكن آفات كاملة تقريبا من حزمة noradrenergic ظهري من موقع coeruleus مع neurotoxin 6-hydroxydopamine فشلت في منع النفور المكان التي تنتجها النفور مكان الناجمة عن انسحاب الأفيونية (Caille et al.، 1999). بما يتفق مع دراسات الآثار المكبوتة لانسحاب الأفيونيات ، فإن α₁ خفض مضادات بافرازوز البيروزين الذاتي الهيروين في الفئران التابعة مع وصول موسع (غرينويل وآخرون ، 2008). كذلك قام برازوسين بشكل انتقائي بإعاقة الدوافع المتزايدة إلى الكوكايين الذي يدير نفسه عن طريق الحقن الوريدي في جدول معدل تقدمي في الجرذان مع وصول موسّع إلى الدواء (إجراء يُفترض أنه ينتج الاعتماد) (Wee et al.، 2008). وأظهرت الفئران الوصول الموسعة عدداً أقل من الخلايا العصبية مع ألفا₁ شبيه بالمناعة المناعية الشبيهة بالأدرينات في نواة السرير في السطور الحدية ، مما يشير إلى أن α₁ النظام النورادريني في نواة السرير من سطوح المحطة الطرفية قد يشارك أيضا في الاعتماد على الكوكايين (Wee et al.، 2008).

تراكمت أدلة كبيرة أيضا تشير إلى أنه ، في الحيوانات والبشر ، يتم تنشيط أنظمة النورادرين المركزية خلال الانسحاب الحاد من الإيثانول ، وربما يكون لها أهمية تحفيزية. يرتبط الانسحاب من الكحول في البشر بتفعيل وظيفة النورادرينية ، ويتم حظر علامات وأعراض انسحاب الكحوليات لدى البشر من خلال الحصار اللاإرادي posts-adrenergic (Romach and Sellers، 1991). يتم حظر علامات سحب الكحول أيضا في الحيوانات من خلال إدارة ألفا₁ الخصوم والمناهضات الأدرينالية and- والحصار الانتقائي لتخليق norepinephrine (Trzaskowska و Kostowski ، 1983). في الفئران التابعة ، و α₁ خصم بزوزين انتقائي حظر زيادة الشرب المرتبطة بالانسحاب الحاد (Walker et al.، 2008). وهكذا ، تشير البيانات المتقاربة إلى أن اضطراب وظيفة النورادريني يحجب تعزيز الإيثانول ، بحيث يتم تعزيز النقل العصبي النورادريني خلال انسحاب الإيثانول ، وأن المضادات الوظيفية النورادرينية يمكن أن تمنع جوانب انسحاب الإيثانول.

الإدارة الذاتية للنيكوتين المزمن (وصول 23 hr) تزيد من إفراز بافراز في النواة البربرية في الوطاء و اللوزة المخية ، يقاس بواسطة تحلل ميكروي في الجسم الحي (Fu et al.، 2001, 2003). ومع ذلك ، خلال مرحلة الصيانة المتأخرة لدخول النيكوتين 23 إلى النيكوتين ، لم يعد إطلاق norepinephrine مرتفعاً في اللوزة المخية ، مما يشير إلى بعض الحساسية مثل تأثير التحسس / التحملFu et al.، 2003).

ويتبع دور النورإineينفرين في إعادة التحفيز الناتج عن الإجهاد أيضًا نمطًا من النتائج شبيهًا بدورها في التأثيرات الشبيهة بالقلق للانسحاب الحاد والزيادات الناتجة عن الاعتماد على تناول الدواء (للمراجعة ، راجع Shaham وآخرون ، 2003; لو وآخرون ، 2003). ال α₂ نقص كلونيدين ناهض الأدرينالية نقص الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين والأفيون والكحول والنيكوتينLe et al.، 2005; Erb et al.، 2000; Shaham وآخرون ، 2000; Zislis وآخرون ، 2007). ال α₂ خصم يوهمبين المخدرات استعادة (لي وآخرون ، 2004). دراسات محدودة مع حقن intracerebral أيضا وقد حددت الآثار المترتبة على الحصار الوظيفي للنظام بافراز على الإجهاد الناجم عن إعادة المورفين تفضيلات مكان مشروط إلى نواة السرير من المحطة الطرفية ستريا (وانغ وآخرون ، 2001). β الأدرينجي المضادات الأدرينالية تدار نظاميا أيضا سدت الإعادة الناجمة عن الإجهاد التي تسعى الكوكايين (Leri وآخرون ، 2002).

2.3. Dynorphin / κ Opioid System

Dynorphins هي الببتيدات الأفيونية التي تستمد من مادة البوردرينورفين وتحتوي على تسلسل leucine (leu) -enkephalin في الجزء N-terminal من الجزيء وهي بروابط داخلية مفترضة للمستقبلات الأفيونية (Chavkin et al.، 1982). Dynorphins لها توزيع واسع الانتشار في الجهاز العصبي المركزي (Watson وآخرون ، 1982()الشكل 5) ولعب دور في مجموعة واسعة من الأنظمة الفسيولوجية ، بما في ذلك تنظيم الغدد الصم العصبية ، وتنظيم الألم ، والنشاط الحركي ، وظيفة القلب والأوعية الدموية ، والتنفس ، وتنظيم درجة الحرارة ، وسلوك التغذية ، واستجابة الإجهاد (فالون وليزلي ، 1986) (انظر البيانات التكميلية). وتشمل المنتجات الممكنة لتجهيز prodynorphin dynorphin A (1-17) ، و dynorphin A (1-8) ، و dynorphin B (1-29). التوزيع الكيميائي المناعي للدينورفين A و -B يظهر أجسام وأطراف خلايا معنوية في مناطق الدماغ ذات الصلة بالإدمان مثل النواة المتكئة ، النواة المركزية للاللوزة ، نواة فراش حطام ستريا ، وما تحت المهاد (فالون وليزلي ، 1986). ترتبط Dynorphins بجميع مستقبلات الأفيونيات الثلاثة ولكن تظهر تفضيلاً للمستقبلات κChavkin et al.، 1982). يؤدي تنشيط نظام مستقبلات dynorphin / actions إلى القيام بأعمال مشابهة لأشكال أفيونية أخرى ، ولكنها غالباً تصرفات تتعارض مع تلك الخاصة بمستقبلات الأفيون في المجال التحفيزي ، حيث ينتج الدينورفين تأثيرات شبيهة بالتأثيرات المزعجة في الحيوانات والبشر (Shippenberg وآخرون ، 2007).

 

الشكل 5

توطين وإسقاطات أنظمة الإجهاد الدماغي - Dynorphin

لطالما تم افتراض أن Dynorphin تتوسط في الحالات العاطفية السلبية. ag ناهضات مستقبلات تنتج انقلاب المكان (Shippenberg وآخرون ، 2007) والاكتئاب و dysphoria في البشر (Pfeiffer et al.، 1986). منذ فترة طويلة يرتبط تنشيط أنظمة dynorphin في النواة المتكئة بتفعيل أنظمة الدوبامين عن طريق الكوكايين والأمفيتامين. تفعيل الدوبامين د₁ تحفز المستقبلات سلسلة من الأحداث التي تؤدي في نهاية المطاف إلى فسفرة بروتين ربط عنصر استجابة CAMP (CREB) والتغييرات اللاحقة في التعبير الجيني ، ولا سيما تنشيط التعبير عن protachykinin و mrNA prodynorphin. يمكن أن يساهم التنشيط اللاحق لأنظمة dynorphin في متلازمة خلل التنسج المرتبطة بالارتباط بالكوكايين ، وكذلك التغذية المرتدة لتقليل إطلاق الدوبامين (Nestler ، 2005). تنشيط أنظمة dynorphin قد يتوسط أيضا عنصر dysphoric من الإجهاد (Land et al.، 2008; McLaughlin et al.، 2003).

يستند الدليل على دور نظام Dynorphin / io الأفيوني في الإجراءات العصبية التخيلية للعقاقير الأخرى للإساءة على كل من الدراسات البيوكيميائية والمضادة. تشير الأدلة الجوهرية إلى أن الببتيد الدينورفين والتعبير الجيني ينشطان في المخطط المخطط ، والطبقة البطنية ، واللوزة أثناء المعالجة الحادة والمزمنة للكوكايين والكحول (Spangler et al.، 1993; Daunais وآخرون ، 1993; Lindholm وآخرون ، 2000). أنماط الشرايين المزمنة من تعاطي الكوكايين تزيد من rece و κ كثافة مستقبلات الأفيون في النواة المتكئة ، القشرة الحزامية ، و اللوزة القاعدية الجانبية (Unterwald et al.، 1994).

إن ناهض شديد الانتقائية ، عندما يتم إعطائه بشكل مزمن عن طريق المصغرة ، يزيد من تأثير الحرمان من الكحول في الفئران مع خبرة الإيثانول على المدى الطويل ، لكن الحقن الحاد لمضاد had ليس له أي تأثير ، مما يشير إلى احتمال أن يكون تناول الإيثانول هو محاولة للتغلب على الآثار مكره من κ ناهضات (هولتر وآخرون ، 2000). إن الدعم المباشر للفرضية القائلة بأن الدينوphinرين هو جزء من الأنظمة العاطفية السلبية المعيَّنة في الاعتماد هو الملاحظة التي لا تمنع الإيتانول الذاتي ، عندما يتم حقنه داخل البطين أو بشكل منهجي ، الإيثانول بإدارة ذاتية في الحيوانات التابعة ولكن ليس في الحيوانات غير المعتمدة (ووكر وكوب ، 2008. BM ووكر و GFK ، بيانات غير منشورة). m شربت الفئران أيضا أقل الإيثانول في اختبار اختيار اثنين من زجاجة باستخدام جرعات متصاعدة من الإيثانول (Kovacs et al.، 2005).

وقد تبين أن انسحاب الأفيون لزيادة مستويات dynorphin في اللوزة المخية (راتان وآخرون ، 1992) والنواة المتكئة (Turchan وآخرون ، 1997). أظهرت الحيوانات التي لها تاريخ في إدارة الهيروين الذاتية مستويات متزايدة من الدينوphinين A و- B في المخطط المخطط في نقطة زمنية قبل جلسة الإدارة الذاتية المجدولة التالية (Cappendijk et al.، 1999). عدل المعالجة الديناميتية Intracerebroventricular dynorphin أدى العلاج إلى انخفاض إطلاق الدوبامين المحفّز بالهيروين وزاد بشكل كبير من تعاطي الهيروين الذاتي في جلسات 5 hr اليومية ، في حين كان للمضاد تأثير معاكس (شي وآخرون ، 1998).

يزيد الإجهاد من نشاط الدّينورفين ، مما يوحي بتفاعل محتمل مع أنظمة CRF. أدى حظر نشاط الدينورفين ، إما عن طريق عداء المستقبلات أو اضطراب جينات البرودنورفين ، إلى إبطال مفعول تفضيل المكان الناجم عن الكوكايين في الفئران نتيجة الإجهاد (McLaughlin et al.، 2003) ومنعت إعادة الإجهاد الناجم عن إعادة السلوك إلى البحث عن الكوكايين (بيردسلي وآخرون ، 2005). أدى الإجهاد القسري وطلقات الأقدام التي لا مفر منها إلى إفساد المكان في الفئران التي تم حجبها من قبل المضاد والناقصي الدينوغرافي ، وهنا ، تم الافتراض أن CRF لإنتاج تأثير مكره عبر CRF₂ تفاعل المستقبل الدينورفينLand et al.، 2008). كما توجد أدلة تظهر أن استعادة سلوك البحث عن المخدرات من خلال تفعيل مستقبلات الأفيون يتم بوساطة CRF ، و κ منعت CRF من إعادة البحث عن الكوكايين عن طريق CRF₁ خصم (Valdez وآخرون ، 2007). وهكذا ، يحاكي نظام dynorphin / stress إدارة الإجهاد في الحيوانات في إنتاج التأثيرات المكافئة وتحفيز سلوك البحث عن الدواء ، وقد تتضمن هذه الاستجابة المكافئة تفاعلات متبادلة مع النواة المتكئة dopamine ونظام خلايا CRF خارج الجسم.

2.4. أوركسين

ينتشر Orexin (المعروف أيضا باسم hypocretin) -الخلايا العصبية المشتقة حصرا من الوطاء الجانبي والمشروع على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ (بيرون وآخرون ، 1998) ، مع تعصيب كثيف من المواقع التشريحية المشاركة في تنظيم حالات الإثارة والتحفيز والتوتر (بالدو وآخرون ، 2003()الشكل 6) (انظر البيانات التكميلية). Orexin A و orexin B لهما إجراءات تتوسطها مستقبلان G مرتبطان بالبروتين ، OX₁ و OX₂ (يشار إليه أيضًا باسم hypocretin 1 و -2 ، على التوالي ، لكن orexin A ، orexin B ، OX₁و OX₂ هي التسمية المقبولة للاتحاد الدولي لعلم الصيدلة. ثور₁ لديه تقارب أعلى لـ orexin A و OX₂ لديه ألفة متساوية لكل من orexin A و -B (ساكوراي وآخرون ، 1998). يتفاعل أوركسين نيورببتيد أويكسين أ و أوريكسين ب مع أنظمة النورأدرينيك ، الكولينين ، السيروتونين ، الهستاميني ، والدوباميني ، بالإضافة إلى محور HPA ، للتوسط في تنظيم النوم والاستيقاظ في الطاقة ، والدوافع التحفيزية والغدد الصماء العصبية والقلب والأوعية الدموية (Sutcliffe and de Lecea، 2002).

 

الشكل 6

توطين وإسقاطات أنظمة الإجهاد الدماغي - Orexin (Hypocretin)

تم افتراض وجود دور لأنظمة الأوركسين في العمليات العصبية الدوائية المرتبطة بالاعتماد على وظيفة الإثارة الدماغية. وقد تورطت الخلايا العصبية Orexin في البحث عن المخدرات. يتم تنشيط الخلايا العصبية Orexin في ما تحت المهاد الجانبي من خلال العظة المرتبطة المكافآت ، مثل الغذاء أو المخدرات ، والتحفيز الخارجي للخلايا العصبية أونثيناميك الوهمي إلى الوراء يعيد السلوك المطبق البحث عن المخدرات في القوارض (هاريس وآخرون ، 2005). حقن OX₁ خفض المضاد تفضيل المكان التي تنتجها المورفين (ناريتا وآخرون ، 2006).

باستخدام نموذج تعاطي ذاتي للكوكايين عن طريق الحقن ، فإن إعطاء الأوركسين (A) أعادة السلوك الذي يسعى إلى إطفاء الكوكايين من قبل ، ولكن بدلاً من تعزيز المكافأة ، فإن الأويكسين A قد تسبب في نقص دائم في مكافأة الدماغ (Boutrel et al.، 2005). كما تم منع استعادة سلوك البحث عن الكوكايين عن طريق الأوركسين بواسطة مضادات مستقبلات النورأدرينيك أو CRF. عداء OX₁ تمنع المستقبلات التي أعقبت عودة ظهور سلوك يسعى للكوكايين في الجرذانBoutrel et al.، 2005). بالإضافة إلى ذلك ، أثار الإجهاد الصخري تأثيرًا انتقائيًا على تنشيط الخلايا العصبية في orexin hypothalamus ، مما أدى إلى فرضية أن الخلايا العصبية orexin في المهاد الجانبي توسط تفعيل المكافأة / الإثارة ، في حين تقوم عصبونات الأويكسين في منطقة ما تحت المهاد بين الظهاري ما بين الظهيرة بالتوسط لتفعيل الإجهاد / الإثارة / الذاكرة (هاريس وأستون جونز ، 2006). Orexin A ، ربما من hypothalamus perorsical-dorsomedial ، ينشط الخلايا العصبية CRF-expressing في النواة paraventricular من الوطاء والنواة المركزية من اللوزة (ساكاموتو وآخرون ، 2004). الخلايا العصبية CRF الخلايا العصبية orexin المعصوم ، وربما من اللوزة المخية الموسعة (Winsky-Sommerer et al.، 2004) ، مما يشير إلى نظام جديد لتفعيل الضغط المتبادل. بشكل عام ، تشير هذه النتائج إلى وجود علاقة ديناميكية بين مسارات orexin ومكافأة / الإجهاد في تنظيم إعادة سلوكيات البحث عن المخدرات التي تم إطفائها سابقًا. لا يزال يتعين استكشاف الدراسات على دور مستقبلات البتيوريد أويكسين محددة ومواقع محددة في الدماغ على الجوانب التحفيزية لاعتماد المخدرات.

2.5. فاسوبريسين

إن الفازوبريسين الببتيد العصبي الخلوي لديه إجراءات في الجهاز العصبي المركزي بالإضافة إلى دوره التقليدي كهرمون مضاد للإدراريد مشتق من الغدة النخامية الخلفية (انظر البيانات التكميلية). يتم توزيع Vasopressin على نطاق واسع في الدماغ خارج المهاد ، وتتركز أعلى تراكبات الفازوبريسين في النواة suprachiasmatic و supraoptic ، ولكن قد لوحظت أيضا مستويات كبيرة في الحاجز و coeruleus الموضع (الشكل 7). يفترض أن الخلايا العصبية Vasopressin المعزولة اللوزة الموسعة تستمد من أجسام الخلايا في نواة السرير وسطي من المحطة الطرفية ستريا (de Vries and Miller، 1998). يربط Vasopressin بثلاثة أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات البروتين G: V_1aوالخامس_1bو V₂. الخامس₂ يتم التعبير عن المستقبل بشكل حصري تقريبا في الكلى ، حيث يتوسط عمل مضادات الفطور من فاسوبريسين. الخامس_1a و V_1b يتم توطين المستقبلات في الدماغ ، ويظهر توزيع مستقبل مستقبل الفازوبريسين بارزًا في الفئران اللوزة الممتدة ، مع تركيزات عالية في نواة السرير الجانبية والطبقة فوق الحزامية من حطام ستريا ، والنواة المركزية للالألوزة ، وقشرة النواة المتكئين (Veinante و Freund-Mercier ، 1997).

 

الشكل 7

توطين وإسقاطات أنظمة الإجهاد الدماغي - Vasopressin

تم زيادة مستويات الفوسبرين في mRNA بشكل انتقائي في اللوزة المخية أثناء الانسحاب التلقائي المبكر من الهيروين ، و V انتقائية_1b مضادات مستقبلية ، SSR149415 ، منعت عودة ظهور السلوك الناتج عن الهيروين ، مما يوحي بأن أنظمة الفازوبريسين في اللوزة يمكن أن تكون عنصرا أساسيا للعواقب العاطفية المدمرة للانسحاب الأفيوني (Zhou وآخرون ، 2008). أدى التعرض لفترة طويلة أو مزمنة من الإيثانول إلى نقصان في الأداء المناعي الشبيه بالفيوزوبريسين في منطقة تحت المهاد ونواة سرير الإسقاط الطرفي إلى الحاجز الجانبي (غوليا وآخرين ، 1991). انتقائية V_1b أدت جرعة مضاد المستقبلات إلى سد الزيادة في الإدارة الذاتية للإيثانول أثناء الانسحاب في الجرذان التابعة ولكن لم يكن لها أي تأثير في الحيوانات غير المستقرة (S. Edwards et al.، 2008، Soc. Neurosci.، abstract). حتى الآن ، قامت بعض الدراسات باستكشاف الآثار التحفيزية لمناهضات الفازوبريسين في النماذج الحيوانية للاعتماد أو الإجهاد الناجم عن الإجهاد مع أدوية تعاطي أخرى. ومع ذلك ، فإن الأدبيات التي تشير إلى أن V._1b مضادات العدسة لديها ملامح تشبه مزيل القلق (انظر البيانات التكميلية) ، والتي يتم التعبير عنها جدا vasopressin ومستقبلاته في اللوزة الممتدة يبرهن على الفرضية القائلة بأن أنظمة الأوعية الدموية في اللوزة المخية الموسعة قد يكون لها دور في زيادة تناول الكحول المرتبطة بالتبعية.

3.1. Neuropeptide Y

Neuropeptide Y (NPY) هو عديد ببتيد 36 من الأحماض الأمينية مع إجراءات شبيهة بالأورام ومثيرة للقلق (انظر البيانات التكميلية). يتم توزيع NPY على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي ولكن مع تركيزات عالية في اللوزة الممتدة (أدريان وآخرون ، 1983()الشكل 8). تم تحديد أنواع فرعية متعددة لمستقبل NPY ، مع Y₁ و ص₂ الأنواع الفرعية الأكثر ضلوعًا في الإجهاد وإجراءات المخدرات. هم₁ يمتلك المستقبل توزيعًا واسعًا في جميع أنحاء دماغ الفئران ، حيث يتم العثور عليه بوفرة في القشرة الحلقية ، حدي الشم ، الحصين ، الوطاء ، المهاد (Parker and Herzog، 1999). توزيع Y₂ المستقبلات هي مشابهة لتلك Y₁ المستقبلات ، على الرغم من Y₂ يكون مستقبل المستقبل أقل وفرة في القشرة الدماغية والمهاد وأكثر وفرة في الحصين (Parker and Herzog، 1999). Y₁ يفترض المستقبلات لتكون بعد المشبكي و Y₂ المستقبلات presynaptic (Heilig and Thorsell، 2002).

 

الشكل 8

توطين وإسهامات أنظمة الدماغ ضد الإجهاد - Neuropeptide Y

NPY يدار سحب انسداد الإيثانول داخل البطين (Woldbye وآخرون ، 2002). أظهرت الدراسات اللاحقة التي تستخدم نماذج حيوانية من الشراب الناجم عن التبعية في القوارض أن NPY المندرة داخل النخاع المخفض يقلل من تناول الكحول في فئران ويستار إذا كان لديهم تاريخ من الاعتماد على الكحول ناتج عن التعرض المتقطع المزمن لبخار الكحول (Thorsell et al.، 2005). كما قام NPY الذي يتم إدارته داخل النخاع الشوكي أيضًا بقمع تناول الكحول في الفئران التي تم تربيتها بشكل انتقائي من أجل تفضيل الكحول بشكل كبير ، إلا أنه لم يغير من تناول الكحول في نظرائهم الذين يفضلون الكحول الخفيف (Badia-Elder et al.، 2001, 2003). يتم تعزيز الآثار القمعية من NPY تدار داخل النخاعين على شرب الإيثانول في الفئران P وأمدت بعد فترات الامتناع عن الكحول المفروض (جيلبن وآخرون ، 2003). لم يؤثر إعطاء NPY داخل المداخن على تناول الكحوليات غير المعتمد بشكل محدود من قبل فئران ويستار (Badia-Elder et al.، 2001).

بالنظر إلى الأدلة على أن التأثيرات المشابهة لمضادات القلق لدى NPY يتم توسطها من خلال مجمع اللوزة المخية المركزي أو الوريديHeilig وآخرون ، 1994) ، يعتبر الموقع المنطقي لاستكشاف الانخفاض الناجم عن NPY في تناول الإيثانول المفرط هو النواة المركزية للاللوزة. انخفض انسحاب الإيثانول بروتين NPY في النواة المركزية والأنسية للاللوزة (روي و باندي ، 2002). إن تسريب المتجه الفيروسي المتكرر prepro-NPY مباشرة في النواة المركزية للاللوزة المخفّضة قلل من شرب الكحول المستمر من قبل فئران لونغ إيفانز التي أظهرت سلوكًا شبيهًا بالقلق في متاهة مرتفعة مرتفعة (بريمو وآخرون ، 2006). في فئران ويستار التي لها تاريخ من التبعية وفترات الإمتناع المتعددة ، أدى التخثر المفرط للناقلات الفيروسية NPY إلى تقليل السلوك الشبيه بالقلق وأدى إلى إخماد الكحول على المدى الطويل (Thorsell et al.، 2007). في الجرذان P التي لها تاريخ طويل من استهلاك الكحول ، دفع الحقن NPY مباشرة إلى النواة المركزية للاللوزة المخدرة الكحول فقط في الفئران P التي تعرضت لفترات من الامتناع عن الكحول المفرط (جيلبن وآخرون ، 2008). وقد تبين أن الفئران P لديها مستويات قاعدية أقل من NPY في النواة المركزية للاللوزة الدماغية و سلوك مرتبط بالقلق أكثر ارتفاعًا مقارنة مع الجرذان الغير كحوليةسوزوكي وآخرون ، 2004; Pandey et al.، 2005). أدت الزيادة في نشاط NPY في النواة المركزية للاللوزة المخية ، التي تم إنتاجها من خلال تغيرات في وظيفة CREB أو الإدارة المباشرة لـ NPY ، إلى انخفاض استهلاك الإيثانول والسلوك الشبيه بالقلق في P pats مع تاريخ قصير من الإدارة الذاتية (باندي وآخرون. 2005). كما أن النتروجين الخارجيين الخارجين في النواة المركزية للاللوزة الدماغية قد أدى إلى انخفاض كبير في شرب الكحول بواسطة الفئران التي تعتمد على الكحول ولكن ليس في ضوابط غير معتمدة (جيلبن وآخرون ، 2008) ، مما يؤكد النتائج التي لوحظت مع التحريض الناجم عن ناقلات نشاط NPY (Thorsell et al.، 2007).

كلا Y₁ و ص₂ أنواع فرعية مستقبلية تشارك في الإفراط في شرب الكحول المرتبطة بالاعتماد على الكحول. Y₁ عرض الفئران خروج المغلوب زيادة استهلاك الكحول (Thiele et al.، 2002). في المقابل ، Y₂ مستقبل الفئران بالضربة القاضية الشراب أقل بكثير الكحول (Thiele et al.، 2004). وقد أكدت الدراسات الدوائية أن حصار Y₁ المستقبلات تزيد من تناول الإيثانول في C57BL / 6 فواكه الشرب العالية (Sparta et al.، 2004) وحصار Y₂ المستقبلات تقلل من استهلاك الايثانول في الحيوانات التابعة (Rimondini وآخرون ، 2005) وفي الحيوانات التي تستجيب للإيثانول في محلول حلو (Thorsell et al.، 2002). Y₁ الفئران بالضربة القاضية و Y₁ يظهر الخصوم ملفًا شبيهاً شبيهًا بالتجذّر ، و Y₂ الفئران بالضربة القاضية و Y₂ تظهر المضادات مظهرًا شبيهًا بمزيل القلق ، مما يوفر رابطًا مهمًا بين نظام NPY والاستجابات الشبيهة بالقلق وتناول الكحول في الحيوانات التابعة (فالديز وكوب ، 2004). جنبا إلى جنب مع العمل المكثف في الحيوانات التابعة ، تشير هذه الدراسات إلى أن نظام NPY قد يغير تأثيره على الشرب أثناء الانتقال من غير مشروط إلى الشرب المعتمد.

تشير هذه الدراسات إلى أن التغيرات التي تحدثها كل من التركيبات والكحول في نشاط NPY في اللوزة يمكن أن تشارك ليس فقط في التوسط في استجابات شبيهة بالقلق ولكن أيضًا في الآثار التحفيزية لاعتماد الإيثانول. تتمثل إحدى الفرضيات في أن انخفاض نشاط NPY ، بالتوازي مع زيادة نشاط CRF ، قد يوفر أساسًا تحفيزيًا لزيادة تعاطي الكحول الذاتي أثناء انسحاب الكحول أو الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، مما يؤدي إلى استهلاك الكحول بشكل مفرط (Heilig وآخرون ، 1994).

وقد تورط NPY في الاعتماد على أدوية أخرى من إساءة المعاملة ، ولكن الأدبيات الموجودة ليست واسعة النطاق. زاد العلاج بالهيروين المزمن من نشاط الخلايا العصبية NPY قياسًا بالكيمياء المناعية في النواة المائلة لجرافة البطينين ونواة الفراش في سطوح الأجنحة (D'Este وآخرون ، 2006). أعطت NPY التي تم إعطاؤها داخل البروستريبتريكولاني انسدادًا في العلامات الجسدية للانسحاب من المورفين المتسرب من النالوكسون المناهض للأفيون ، وكانت هذه التغيرات السلوكية مصحوبة بانخفاض في ج.منظمات المزارعين تعبير في نواة الموضع ، نواة الحاجز الجانبي ، periaqueductal grey ، cingulate و frontale cortices ، ونواة septohippocampal (Clausen et al.، 2001). انخفض NPY و NPY نظائر الببتيد intracerebroventricularly الانسحاب نالوكسون المترسب في الفئران (Woldbye وآخرون ، 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin هو الربيطة الداخلية الذاتية لمستقبل الببتيد (NOP) nociceptin / orphanin FQ (التسمية المقبولة للاتحاد الدولي على علم الصيدلة ، وقد تمت الإشارة إلى المستقبل أيضا باسم مستقبل الأفيون الأيتام أو مستقبلات الأفيون مثل 1 ، أو مستقبل ORL-1 ) (Mollereau et al.، 1994). Nociceptin هو عديد ببتيد 17 من الأحماض الأمينية المرتبطة بهيكلياً بديناميدين الببتيد dynorphin A (Reinscheid وآخرون ، 1995; Meunier et al.، 1995). لا يرتبط Nociceptin بمستقبلات μ أو δ أو، ، ولا يرتبط أي من الأفيونيات المعروفة بمستقبل NOP. وقد أظهرت دراسات رسم خرائط الدماغ أن التوزيع العصبي العصبي للنيوكسيبتين ومستقبلاته تختلف عن تلك الموجودة في الببتيدات الأفيونية الأخرى وربما تمثل دوائر إسقاط قصيرة محلية (نيل وآخرون ، 1999()الشكل 9). يمكن العثور على أعلى كثافة من nociceptin ومستقبلاته في القشرة ، اللوزة ، نواة السرير من حطام السطور ، قشرة الفص الجبهي الإنسي ، منطقة tegmental البطنية ، المهاد الجانبي ، النواة المتكئة ، والعديد من مناطق جذع الدماغ ، بما في ذلك المنطقة الرئوية و الربي (دارلاند وآخرون ، 1998; نيل وآخرون ، 1999).

 

الشكل 9

توطين وإسقاطات أنظمة ضد الإجهاد الدماغ - Nociceptin / Orphanin FQ

لدى ناهضات مستقبلات NOP ومضاداتها وطبقاتها العديد من التأثيرات الوظيفية ، بما في ذلك حجب التسكين الناتج عن الإجهاد ، والتأثيرات الشبيهة بمزيلات القلق ، ومكافأة الأدوية (انظر البيانات التكميلية). بالتوافق مع دور nociceptin في الاستجابات المرتبطة بالتوتر ، قد يقوم نظام nociceptin أيضًا بتعديل الاعتماد من خلال إجراءات على أنظمة عاطفية الدماغ تشارك في استجابات الإجهاد الدماغي. العلاج داخل البطيني مع nociceptin (Ciccocioppo et al.، 1999, 2004) أو منبهات مستقبلات NOP الببتيديةEconomidou وآخرون ، 2006) انخفاض كبير في استهلاك الإيثانول في الفئران MSP. تم حظر هذه الآثار من قبل خصم nociceptin (Ciccocioppo et al.، 2003). ومع ذلك ، أظهرت الفئران NOP بالضربة القاضية backcrossed على خلفية C57BL / 6 أيضا انخفاض في استهلاك الإيثانول في اختبار اختيار اثنين من زجاجة (ساكوري ومورفي ، 2008) ، ونظم معينة من ناهض مستقبلات NOP زيادة تناول الايثانول (Economidou وآخرون ، 2006).

خفضت Nociceptin بشكل ملحوظ من الإرهاق الناجم عن الإجهاد من الإيثانول (ولكن ليس الكوكايين) يسعى السلوك في الفئران Wistar (Martin-Fardon et al.، 2000) والإعادة المستحثة cue في الفئران MSP (Ciccocioppo et al.، 2003). بالإضافة إلى ذلك ، فإن تنشيط مستقبل NOP يثبط إعادة إنتاج الدواء من خلال تفضيل العقار المشروط بالإيثانول والمورفين في الفئران (كوزمين وآخرون ، 2003; Shoblock وآخرون ، 2005) ومنع السلوك الشبيه بالانتكاس في نموذج الحرمان من الكحول في الجرذان.كوزمين وآخرون ، 2007).

وهكذا ، فإن تفعيل نظام nociceptin قلل من الآثار المجزية الحادة لعقاقير الإساءة التي تم قياسها من خلال تفضيل المكان ، وتأثيرات مقاومة الإجهاد ، واستهلاك الإيثانول الممنوع في خط منتقى وراثياً معروف بأنه شديد الحساسية للضغوطات ، وانخفاض في إعادة سلوك البحث عن المخدرات. التحقيق في دور nociceptin في الشرب الناجم عن الاعتماد وتوطين موقع عملها لتأثيره على مياه الشرب للعمل في المستقبل.

6.1. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis as a Facilitator

كما لوحظ أعلاه ، فإن جميع أدوية تعاطي تعاطي محور HPA أثناء الاستحواذ على المخدرات ومرة ​​أخرى خلال الانسحاب الحاد من المخدرات ، وكلا من CRF و vasopressin في النواة بارافينتريكول من الوطاء السيطرة على هذه الاستجابات. ومع ذلك ، مع استمرار دورة تعاطي المخدرات وسحبها ، تظهر استجابة محور HPA التسامح ، ولكن التعرض المتكرر للدماغ لمستويات عالية من الجلوكورتيكويدز يمكن أن يستمر في أن يكون له تأثيرات عميقة على أنظمة إجهاد الدماغ خارج الجسم. تشير الدلائل القوية إلى أن الجلوكوكورتيكويد "يحسس" نظام نموذج الإبلاغ الموحد في اللوزة (Imaki وآخرون ، 1991; Makino وآخرون ، 1994; سوانسون و سيمونز ، 1989). وبالتالي ، فإن تفاعل أنظمة الإجهاد الدماغي قد يساهم في الحالة العاطفية السلبية التي تتبدد مع مرور الوقت بعد حقنة واحدة من الدواء ، ولكن مع تعاظم تعاطي المخدرات ينمو مع مرور الوقت (أو يفشل في العودة إلى خط الأساس المتجانس الطبيعي) ، في المقابل إلى محور HPA ، وإنشاء آلية التعزيز السلبي (انظر أيضًا قسم "التصال والإدمان" أدناه). وبالتالي ، يرتبط محور HPA و glucocorticoids إلى استجابة عالية للجدة وتسهيل المكافأة في الاستخدام الأولي للمخدرات ، وربما أيضا المشاركة في تحفيز التكيف في أجزاء كثيرة من العصبية ، خاصة في نظم اللوزة المخية حيث تساهم في التحول من الاستتباب للفيزيولوجيا المرضية المرتبطة بتعاطي المخدرات. هذه النتائج تشير إلى أن تفعيل مكون HPA من الإجهاد يمكن أن تلعب دورا هاما في تسهيل كل من النظم العصبية والاكتئاب العصبي المتورط في تطوير الإدمان.

6.2. عملية الخصم / بين النظام الجديد

كما هو موضح أعلاه ، عملية الخصم ، بين عمليات إعادة النظام العصبي (الجدول 1) يفترض أن تنطوي على تفعيل أنظمة الناقل العصبي مجمعة معا في هذه المراجعة لأنظمة الإثارة الدماغية الإثارة. وبالتالي ، فإن توظيف نظام CRF يحدث أثناء تطوير الاعتماد على جميع أدوية الإساءة ذات الأهمية التحفيزية (الشكل شنومكسب أعلاه) ، ولكن الإضافات الإضافية بين النظام المرتبطة بالانسحاب التحفيزي تشمل تنشيط نظام Dynorphin / io الأفيوني ، نظام الإجهاد الدماغي norepinephrine ، نظام vasopressin extrahypothalamic ، وربما نظام orexin. بالإضافة إلى ذلك ، قد لا يساهم تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي في الحالة التحفيزية السلبية المرتبطة بالامتناع الحاد فحسب ، بل قد يساهم أيضًا في التعرض للمضايقات التي تحدث أثناء حالات الامتناع الممتد في البشر. ومع ذلك ، قد تتعرض أنظمة مقاومة الإجهاد الدماغية ، مثل NPY و nociceptin ، للخطر أثناء تطوير الاعتماد ، وبالتالي إزالة آلية لاستعادة التوازن (Koob و Le Moal، 2008). تشير هذه النتائج إلى أن الدافع لمواصلة تعاطي المخدرات أثناء الاعتماد لا يشمل فقط تغيير في وظيفة الناقلات العصبية المرتبطة بتأثيرات التعزيز الحادة لعقاقير الإساءة أثناء تطوير الاعتماد ، مثل الدوبامين ، والببتيدات الأفيونية ، والسيروتونين ، و GABA ، ولكن أيضا تجنيد أنظمة ضغط الدماغ و / أو تعطيل أنظمة ضد الإجهاد الدماغ (Koob و Le Moal، 2005).

قد يكون الكيان العصبي الذي يدمج نظم الإثارة الدماغية والإجهاد ضد الإجهاض هو اللوزة المخية الموسعة. وهكذا ، فإن اللوزة الموسعة قد تمثل الركيزة العصبية العصبية للتأثيرات السلبية على وظيفة المكافأة الناتجة عن الإجهاد الذي يساعد على إدارة الدواء القهري (Koob و Le Moal، 2008()الشكل 10). لدى اللوزة الموسعة دور في دمج الحالات العاطفية مثل التعبير عن استجابة الخوف المشروطة في النواة المركزية للاللوزة (فيلبس و لو دوكس ، 2005) ومعالجة الألم العاطفيNeugebauer et al.، 2004) (أنظر فوق). يشير دمج البيانات من البيولوجيا العصبية الإدمانية ومن علم الأعصاب السلوكي للخوف والألم إلى طبقة غنية من أجل تكامل المنبهات العاطفية المرتبطة بالاستمرارية الإجهادية.بفاف ، 2006) ويقدم رؤى ليس فقط في آليات dysregulation العاطفي في الإدمان ولكن أيضا في آليات العواطف أنفسهم.

من المفترض أن تطور الحالة العاطفية المفعمة بالحركة التي تقود التعزيز السلبي للإدمان ينطوي على مرونة طويلة الأمد ومستمرة في نشاط الدوائر العصبية التي تتوسط النظم التحفيزية التي تنبع من توظيف الأنظمة المعادية التي تدفع الدول المكروهة. ال الانسحاب / تؤثر سلبا المرحلة المذكورة أعلاه تتكون من عناصر تحفيزية رئيسية ، مثل التهيج المزمن ، والألم العاطفي ، والشعور بالضيق ، والشعور بالضيق ، والقلق ، وفقدان الدافع للمكافآت الطبيعية ، ويتميز في الحيوانات عن طريق زيادة عتبات المكافأة أثناء الانسحاب من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة. Antireward هو مفهوم يستند إلى فرضية أن أنظمة الدماغ في مكان للحد من المكافأة (Koob و Le Moal، 1997, 2005, 2008). مع تطور الاعتماد والانسحاب ، يتم افتراض أن أنظمة الدماغ المضادة للعجز مثل CRF ، norepinephrine ، dynorphin ، vasopressin ، وربما orexin يتم توظيفها لإنتاج حالات شبيهة بالتوتر تشبه الإجهاد (Koob و Le Moal، 2001; Nestler ، 2005; أستون جونز وآخرون ، 1999()الشكل 10). كما يجادل هذا البحث أيضًا بأن أنظمة ضد الإجهاد ، مثل NPY و orexin التي من المفترض أنها تخفف استجابة الإجهاد ، قد تتعرض أيضًا للخطر. في الوقت نفسه ، تحدث انخفاضات في وظيفة المكافأة ضمن دوائر تحفيزية اللوزة المخية الموسعة البطنية (الشكل 10). إن الجمع بين النقص في وظيفة الناقل العصبي المكافئ ، وتوظيف الأنظمة المضادة للانعكاس ، وأنظمة الإجهاد المضرة ، يوفر مصدراً قوياً للتعزيز السلبي الذي يساهم في سلوك الإدمان القهري والإدمان.

6.3. نظم الاجهاد في الانتكاس

على الرغم من أنها أقل تطوراً فيما عدا الدراسات التي أجريت مع CRF و Norepinephrine ، فإن أنظمة الإجهاد الدماغي قد تسهم أيضًا في المشكلة الخطيرة في إدمان المخدرات للانتكاس المزمن ، حيث يعود المدمنون إلى تعاطي المخدرات القهرية بعد فترة طويلة من الانسحاب الحاد. ال انشغال / الترقب تتكون مرحلة (حنين) من عمليتين: الامتناع المطول والانتكاس الناجم عن الإجهاد. في الحيوانات ، يمكن أن يشمل الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة زيادة الحساسية تجاه الإجهاد أو زيادة المخدرات التي تسعى لفترة طويلة بعد الانسحاب الحاد ، وكلاهما لوحظ في دراسات الكحول (فالديز وكوب ، 2004). باستخدام CRF كمثال في الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، افترض CRF للمساهمة في الحالة العاطفية السلبية المتبقية التي توفر أساسا للبحث عن المخدرات (Valdez وآخرون ، 2002; فالديز وكوب ، 2004).

الإجهاد الناجم عن الإجهاد قوي ومتوسط ​​بواسطة عناصر مختلفة من نفس أنظمة الإجهاد الدماغية المتورطة في الاعتماد على المخدرات ، كما هو مذكور أعلاه (للمراجعة ، انظر Shaham وآخرون ، 2000, 2003). في حالة الاستعادة التي يسببها الإجهاد ، يتم تنشيط أنظمة CRF في نواة السرير في حطام سترايا عندما تؤدي الضغوط الحادة إلى الانتكاس (Shaham وآخرون ، 2003). مضادات CRF تمنع إعادة الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين والكحول والإدارة الذاتية للأفيون (Erb et al.، 1998; ليو وويس ، 2002; Shaham وآخرون ، 1998; Zislis وآخرون ، 2007). ومع ذلك ، يحدث الاستعادة التي يسببها الإجهاد بشكل مستقل عن التنشيط الناجم عن الإجهاد لمحور HPA (Erb et al.، 1998; Le et al.، 2000; Shaham وآخرون ، 1997). تتضمن أنظمة الإجهاد الدماغية الأخرى المتضمنة في إعادة الإجهاد الناتج عن إعادة الحالة norepinephrine و orexin و vasopressin و nociceptin (انظر أعلاه). وبالتالي ، قد تؤثر أنظمة الإجهاد الدماغي على كل من الانسحاب / تؤثر سلبا المرحلة و انشغال / الترقب مرحلة من دورة الإدمان ، وإن كان ذلك عن طريق إشراك مكونات مختلفة من النظام العاطفي اللوزة الممتدة (النواة المركزية للنواة اللوزة مقابل نواة السرير في حطام ستريا ؛ انظر أعلاه) ، واستمرار خلل في الحالة العاطفية السلبية للاعتماد على المخدرات خلال فترة طويلة الامتناع عن ضبط النغمة من أجل الضعف إلى "الرغبة الشديدة" عن طريق تنشيط الدوائر العصبية المستحثة بالأدوية والعصبية والناجمة عن الإجهاد التي يحركها الآن نظام قبل الجبهي ، ومن المحتمل إعادة تنظيمه ،Volkow و Fowler ، 2000).

6.4. التخصيب والإدمان

إن الإطار المفاهيمي الشامل خلال هذه المراجعة هو أن الاعتماد على المخدرات يمثل انفصالًا عن الآليات التنظيمية للدماغ المتجانس الذي ينظم الحالة العاطفية للحيوان. ومع ذلك ، فإن طبيعة إشراك الإجهاد الدماغي وأنظمة الإجهاد التي تنتجها الإدارة الذاتية المتكررة لعقاقير الإساءة يجادل بأن وجهة نظر إدمان المخدرات التي تمثل انقطاعًا بسيطًا مع الاستتباب ليست كافية لشرح عدد من العناصر الأساسية للإدمان. يتأثر إدمان المخدرات ، مثل الاضطرابات الفسيولوجية المزمنة الأخرى ، مثل ارتفاع ضغط الدم ، مع مرور الوقت ، بالتأثيرات البيئية الهامة (مثل الضغوط الخارجية) ، ويترك أثرًا عصبيًا متبقيًا يسمح بـ "القراءة" السريعة حتى بعد مرور أشهر أو سنوات إزالة السموم والامتناع عن ممارسة الجنس. وقد أدت هذه الخصائص من إدمان المخدرات إلى إعادة النظر في إدمان المخدرات على أنها أكثر من مجرد اختلال وظيفي للاضطراب العاطفي ، بل كاختراق ديناميكي مع استتباب هذه الأنظمة ، allostasis.

يُعرّف الاستقطاب على أنه "استقرار من خلال التغيير" ويختلف عن الاستتباب ؛ لأن الافتراض إلى الأمام ، وليس التغذية المرتدة السلبية ، يُفترض أن تكون آليات المشاركة (Sterling و Eyer ، 1988). ومع ذلك ، فإن هذه القدرة على حشد الموارد بسرعة وعلى استخدام آليات التغذية إلى الأمام تؤدي إلى حالة استبدادية إذا لم يكن لدى النظام الوقت الكافي لإعادة تثبيت التوازن. ل دولة تفضيلية يمكن تعريفها على أنها حالة من الانحراف المزمن للنظام التنظيمي من مستوى التشغيل العادي (المتجانس).

تستجيب أنظمة الإجهاد الدماغي بسرعة للتحديات المتوقعة للتوازن ، ولكنها بطيئة في تعاطيها أو عدم إغلاقها بمجرد تعشيقها (Koob ، 1999). وبالتالي ، فإن الآلية الفسيولوجية التي تسمح بالاستجابة السريعة والمستمرة للتحدي البيئي تصبح محرك علم الأمراض إذا لم يتوفر الوقت الكافي أو الموارد الكافية لإيقاف الاستجابة. وهكذا ، فإن التفاعل بين CRF و norepinephrine في جذع الدماغ والأسفل الدماغية القاعدي ، والتفاعل بين orexin و CRF في الوطاء و الدماغ الأمامي القاعدي ، والتفاعل بين CRF و vasopressin و / orexin يمكن أن يؤدي إلى حالات عاطفية مزمنة بشكل مزمن (Koob ، 1999). يمكن افتراض وجود آليات مماثلة مماثلة للتأثير في قيادة علم الأمراض المصاحب لضغط الدماغ وأنظمة الإجهاد في الإدمان (Koob و Le Moal، 2001). تؤدي التحديات المتكررة (على سبيل المثال ، مع تعاطي المخدرات) إلى محاولات الدماغ عن طريق التغييرات الجزيئية والخلوية والعصبية للمحافظة على الاستقرار ، ولكن بتكلفة. بالنسبة لإطار إدمان المخدرات الموضح هنا ، يُطلق على الانحراف المتبقي من تنظيم عتبة المكافأة الطبيعي دولة تفضيلية. تمثل هذه الحالة مزيجًا من الارتفاع المزمن لنقطة ضبط الثوابت التي تغذيها العديد من التغيرات العصبية الحيوية ، بما في ذلك انخفاض وظيفة دوائر المكافآت ، وفقدان السيطرة التنفيذية ، وتيسير ارتباطات الاستجابة التحفيزية ، ولكن أيضًا توظيف أنظمة الإجهاد الدماغي والتنازلات أنظمة ضد الإجهاد الدماغ. كل هذه التأثيرات تسهم في إلزامية البحث عن المخدرات وتناول الدواء المعروف باسم الإدمان (Koob و Le Moal، 2008).

تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة بتمويل من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، والمعهد الوطني للإدمان على الكحول وإدمان الكحول ، والمعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى ، والتمويل الخاص من مركز بيرسون للإدمان على الكحول والإدمان. ابحاث. يود الكاتب أن يشكر مايكل أرندس وملاني سانتوس لمساعدتهما في إعداد مخطوطة ، جانيت هايتور لمساعدتها التي لا تقدر بثمن مع الشخصيات ، د. تشارلز نيل لعمله على التوزيع العصبي للنيوستايستين (نيل وآخرون ، 1999) وعلى مساعدته مع الشكل 9والدكتور ميشيل لو موال للمناقشات والإطار المفاهيمي. كما يود الكاتب أن يشكر الأشخاص التاليين على التعليقات والنقاشات الناقدة حول المخطوطة: الدكتورة هيثر ريتشاردسون ، والدكتور سكوت إدواردز ، والدكتور دونغ جي ، والدكتور كوشيك ميسرا ، والدكتور لورا أوريو ، والدكتور نيك غيلبين ، والدكتور اوليفييه جورج ، والدكتور ماريسا روبرتو ، والدكتور سونمي وي ، والدكتور بنيامين بوتلر. هذا هو رقم المنشور 19397 من معهد أبحاث Scripps.

البيانات التكميلية

يمكن العثور على البيانات التكميلية من خلال هذه المقالة عبر الإنترنت على http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE، Allen JM، Bloom SR، Ghatei MA، Rossor MN، Roberts GW، Crow TJ، Tatemoto K، Polak JM. توزيع Neuropeptide Y في الدماغ البشري. طبيعة. 1983، 306: 584-586. [مجلات]
2. Ahmed SH، Koob GF. الانتقال من المعتدلة إلى الإفراط في تناول الدواء: التغيير في نقطة مجموعة hedonic. علم. 1998، 282: 298-300. [مجلات]
3. Ahmed SH، Walker JR، Koob GF. زيادة مستمرة في الدافع لاتخاذ الهيروين في الفئران مع تاريخ من تصعيد المخدرات. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 413-421. [مجلات]
4. الرابطة الأمريكية للطب النفسي. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية. 4. واشنطن العاصمة: الصحافة الأمريكية النفسية ؛ 1994.
5. Anton B، Fein J، To T، Li X، Silberstein L، Evans CJ. توطين المناعى من ORL-1 في الجهاز العصبي المركزي للفئران. J Comp Neurol. 1996، 368: 229-251. [مجلات]
6. Aston-Jones G، Delfs JM، Druhan J، Zhu Y. the bed nucleus of the stria terminalis: A target site for noradrenergic actions in opiate withdrawal. In: McGinty JF، editor. التقدم من الطيف البطني إلى اللوزة الموسعة: الآثار المترتبة على الطب النفسي العصبي وتعاطي المخدرات (عنوان السلسلة: حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم ، المجلد 877) نيويورك: أكاديمية نيويورك للعلوم ؛ 1999. pp. 486 – 498. [مجلات]
7. Badia-Elder NE، Stewart RB، Powrozek TA، Roy KF، Murphy JM، Li TK. تأثير نيوروببتيد Y (NPY) على مدخول الايثانول الفموي في Wistar ، مفضلات الكحول (P) ، والفئران المحرضة (NP). كحول الكحول إكسب Res. 2001، 25: 386-390. [مجلات]
8. Badia-Elder NE، Stewart RB، Powrozek TA، Murphy JM، Li TK. آثار Neuropeptide Y على السكروز والإيثانول المدخول وعلى السلوك الشبيه بالقلق في ارتفاع شرب الكحول (HAD) وانخفاض استهلاك الكحول (LAD) الجرذان. كحول الكحول إكسب Res. 2003، 27: 894-899. [مجلات]
9. Baldo BA، Daniel RA، Berridge CW، Kelley AE. التراكب المتداخلة للأليكسين / hypocretin- والدوبامين-هيدروكسيلاز ، الألياف المناعية في مناطق فأر الفئران تتوسط الإثارة والتحفيز والتوتر. J Comp Neurol. 2003، 464: 220-237. [مجلات]
10. Baldwin HA، Rassnick S، Rivier J، Koob GF، Britton KT. مضاد CRF يعكس استجابة "anxiogenic" إلى سحب الإيثانول في الفئران. علم الادوية النفسية (Berl) 1991 ؛ 103: 227 – 232. [مجلات]
11. Bale TL، Vale WW. مستقبلات CRF و CRF: دور في الاستجابة للضغط والسلوكيات الأخرى. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004، 44: 525-557. [مجلات]
12. Basso AM، Spina M، Rivier J، Vale W، Koob GF. العامل المضاد لإفراز مادة الكورتيكوتروبين يخفف من تأثير "الإنزيم المضاد للتكوّن" في نموذج الدفن الدفاعي ولكن ليس في المتاهة الإضافية المرتفعة بعد تعاطي الكوكايين المزمن في الجرذان. علم الادوية النفسية (Berl) 1999 ؛ 145: 21 – 30. [مجلات]
13. بيردسلي PM ، هوارد JL ، شيلتون KL ، كارول FI. التأثيرات التفاضلية لخصم مستقبلات الأفيون kappa الجديدة ، JDTic ، على استعادة البحث عن الكوكايين بسبب الإجهاد الصخري مقابل الأجسام المضادة للكوكايين وتأثيراتها الشبيهة بالاكتئاب في الجرذان. علم الادوية النفسية (Berl) 2005 ؛ 183: 118 – 126. [مجلات]
14. Bernard JF، Besson JM. المسار spino (trigemino) pontoamygdaloid: أدلة الكهربية للتدخل في عمليات الألم. ي Neurophysiol. 1990، 63: 473-490. [مجلات]
15. Blomeyer D، Treutlein J، Esser G، Schmidt MH، Schumann G، Laucht M. Interaction between CRHR1 gene and an life life events for adolescent heavy alcohol alcohol. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 146-151. [مجلات]
16. Boutrel B، Kenny PJ، Specio SE، Martin-Fardon R، Markou A، Koob GF، de Lecea L. Role for hypocretin in mediating stress -ducedduced reinstatement of cocaine-seeking behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 2005، 102: 19168-19173. [بك المادة الحرة] [مجلات]
17. بريس GR ، Overstreet DH ، Knapp DJ ، Navarro M. قبل عدة عمليات سحب الإيثانول تعزز السلوك الناجم عن القلق الناجم عن الإجهاد: تثبيط CRF₁- ومضادات مستقبلات البنزوديازيبين و 5-HT_1aمستقبل نذير. Neuropsychopharmacology. 2005، 30: 1662-1669. [بك المادة الحرة] [مجلات]
18. Bruijnzeel AW، Gold MS. دور الببتيدات التي تشبه العامل الكورتيكو بروبين في القنب والنيكوتين والاعتماد على الكحول. Brain Res Brain Res Rev. 2005 ؛ 49: 505 – 528. [مجلات]
19. Bruijnzeel AW، Marcinkiewcz C، Isaac S، Booth MM، Dennis DM، Gold MS. آثار البوبرينورفين على سحب الفنتانيل في الجرذان. علم الادوية النفسية (Berl) 2007 ؛ 191: 931 – 941. [مجلات]
20. Burchfield S. استجابة الإجهاد: منظور جديد. Psychosom ميد. 1979، 41: 661-672. [مجلات]
21. Caille S، Espejo EF، Reneric JP، Cador M، Koob GF، Stinus L. Total neurochemical lesion of noradrenergic neurons of the locus coeruleus لا يغيّر أي من نالوكسون ترسب أو انسحاب عفوي تلقائي ولا يؤثر على قدرة الكلونيدين على عكس انسحاب الأفيونات . J Pharmacol Exp Ther. 1999، 290: 881-892. [مجلات]
22. Cappendijk SL، Hurd YL، Nylander I، van Ree JM، Terenius L. A heroin-، but not a cocaine-expecting، self-administration state preferentially يغير الببتيدات الدماغية الذاتية. ياء J Pharmacol. 1999، 365: 175-182. [مجلات]
23. Celerier E، Laulin JP، Corcuff JB، Le Moal M، Simonnet G. Progressive enhancement of تأخر فرط التألم الناجم عن تعاطي الهيروين المتكرر: عملية توعية. ي Neurosci. 2001، 21: 4074-4080. [مجلات]
24. Chavkin C، James IF، Goldstein A. Dynorphin هو مركب داخلي محدد من مستقبلات الأفيون. علم. 1982، 215: 413-415. [مجلات]
25. Ciccocioppo R، Panocka I، Polidori C، Regoli D، Massi M. Effect of nociceptin on alcohol intake in alcohol-alcoholring pars. علم الادوية النفسية (Berl) 1999 ؛ 141: 220 – 224. [مجلات]
26. Ciccocioppo R، Economidou D، Fedeli A، Massi M. The nociceptin / orphanin FQ / NOP receptor system as a target for treatment of alcohol abuse: a review of recent recent in alcohol-preferring rat. فيسيول بيهاف. 2003، 79: 121-128. [مجلات]
27. Ciccocioppo R، Economidou D، Fedeli A، Angeletti S، Weiss F، Heilig M، Massi M. Intenuation of ethanol self-administration and condition condition of alcohol-seeking behavior by the antopioid peptide nociceptin / orphanin FQ in alcohol-alcoholring rat. علم الادوية النفسية (Berl) 2004 ؛ 172: 170 – 178. [بك المادة الحرة] [مجلات]
28. Clausen TR، Moller M، Woldbye DP. ويرافق التأثير المثبط لـ Neuropeptide Y على انسحاب المورفين انخفاض في التعبير عن c-fos في مناطق معينة من الدماغ. J Neurosci Res. 2001، 64: 410-417. [مجلات]
29. Contarino A، Papaleo F. يتوسط مسار العامل المستقبِل لكورتيكووتروبين - 1 الحالات العاطفية السلبية للانسحاب الأفيوني. Proc Natl Acad Sci USA. 2005، 102: 18649-18654. [بك المادة الحرة] [مجلات]
30. Darland T، Heinricher MM، Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: دور في الألم والتسكين ، ولكن أكثر من ذلك بكثير. اتجاهات neurosci. 1998، 21: 215-221. [مجلات]
31. Daunais JB، Roberts DC، McGinty JF. إن الإدارة الذاتية للكوكايين تزيد من preprodynorphin ، ولكن ليس c-fos ، mRNA في مخطط الفئران. Neuroreport. 1993، 4: 543-546. [مجلات]
32. ديفيس م ، Rainnie D ، Cassell M. Neurotransmissionmission في الفئران اللوزة المرتبطة بالخوف والقلق. اتجاهات neurosci. 1994، 17: 208-214. [مجلات]
33. اليوم سعادة ، كوران EJ ، واتسون SJ ، الابن ، عقيل H. تجمعات السكان الكيميائية العصبية متميزة في النواة المركزية الفئران من اللوزة المخية ونواة السرير من المحطة الطرفية ستريا: دليل على التنشيط الانتقائي بها Interleukin-1β J Comp Neurol. 1999، 413: 113-128. [مجلات]
34. de Vries GJ، Miller MA. تشريح ووظائف أنظمة فاسوبريسين في الجسم. In: Urban IJA، Burbach JPH، de Wied D، editors. Advances in Brain Vasopressin (series title: Progress in Brain Research، vol 119) New York: Elsevier؛ 1998. pp. 3 – 20. [مجلات]
35. Delfs JM و Zhu Y و Druhan JP و Aston-Jones G. Noradrenaline في الدماغ الأمامي البطني أمر بالغ الأهمية للكراهية الناجمة عن انسحاب الأفيون. طبيعة. 2000، 403: 430-434. [مجلات]
36. D'Este L، Casini A، Pontieri FE، Renda TG. التغيرات في نيوروببتيد FF وأنماط NPY المناعية في دماغ الفئران تحت علاج الهيروين. الدماغ الدقة. 2006، 1083: 151-158. [مجلات]
37. Dumont EC، Williams JT. Noradrenaline يطلق GABA_A تثبيط نواة السرير من الخلايا العصبية stria terminalis المسقطة إلى المنطقة tegmental بطني. ي Neurosci. 2004، 24: 8198-8204. [بك المادة الحرة] [مجلات]
38. Economidou D، Fedeli A، Martin-Fardon R، Weiss F، Massi M، Ciccocioppo R. Reater of nociceptin / orphanin FQ-NOP receptor ligands on ethanol drinking in alcohol-alcoholring msP rats. الببتيدات. 2006، 27: 3299-3306. [بك المادة الحرة] [مجلات]
39. Edwards S، Graham DL، Bachtell RK، Self DW. التسامح مع المنطقة الخاصة بفيروس فسفرة البروتين المعتمد على الكوكايين والمنظم للكوكايين بعد اتباع الإدارة الذاتية المزمنة. Eur J Neurosci. 2007، 25: 2201-2213. [مجلات]
40. Egli RE، Kash TL، Choo K، Savchenko V، Matthews RT، Blakely RD، Winder DG. ينظم Norepinephrine انتقال الجلوتاميت في نواة الفراش في سطوح المحطة الطرفية. Neuropsychopharmacology. 2005، 30: 657-668. [مجلات]
41. Erb S، Stewart J. وهناك دور للنواة السرير من حجري المحطة ، ولكن ليس اللوزة ، في آثار عامل الافراج عن الكورتيكوتروبين على الإجهاد الناجم عن إعادة البحث عن الكوكايين. ي Neurosci. 1999، 19: RC35. [مجلات]
42. Erb S، Shaham Y، Stewart J. دور العامل الذي يفرز الكورتيكوتروبين والكورتيكوستيرون في حالات الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين والكوكايين في البحث عن الفئران. ي Neurosci. 1998، 18: 5529-5536. [مجلات]
43. Erb S، Hitchcott PK، Rajabi H، Mueller D، Shaham Y، Stewart J. α₂ يمنع ناهضات مستقبلات الأدرينالية الإجهاد الناجم عن استعادة الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2000، 23: 138-150. [مجلات]
44. Erb S، Salmaso N، Rodaros D، Stewart J. A role of the CRF-containing pathway from central nucleus of the amygdala to bed nucleus of the stria terminalis in the stress -ducedduced reinstatement of cocaine seeking in rat. علم الادوية النفسية (Berl) 2001 ؛ 158: 360 – 365. [مجلات]
45. Fahlke C، Hård E، Hansen S. تيسير استهلاك الإيثانول عن طريق الحقن داخل النخاع الشوكي للكورتيكوستيرون. علم الادوية النفسية (Berl) 1996 ؛ 127: 133 – 139. [مجلات]
46. فالون JH ، ليزلي FM. توزيع الدايبوالفين و الببتيدات enkephalin في دماغ الفئران. J Comp Neurol. 1986، 249: 293-336. [مجلات]
47. فوررا مي ، Bustos G ، Gysling K. Noradrenaline يثبط إطلاق الغلوتامات في نواة فراش الفئران من طرف المحطة الطرفية: في الدراسات المجهرية في الجسم الحي. J Neurosci Res. 1999، 55: 311-320. [مجلات]
48. Fu Y، Matta SG، Brower VG، Sharp BM. إفراز النورإineينفرين في النواة تحت البطنية الوعائية من الفئران أثناء الوصول غير المحدود إلى النيكوتين المدارة ذاتياً: دراسة في microdialysis في الجسم الحي. ي Neurosci. 2001، 21: 8979-8989. [مجلات]
49. Fu Y، Matta SG، Kane VB، Sharp BM. الافراج عن النوربينيفرين في اللوزة من الفئران خلال الإدارة الذاتية النيكوتين المزمن: دراسة في microdialysis في الجسم الحي. الفارماكولوجيا العصبية. 2003، 45: 514-523. [مجلات]
50. Fuentealba JA ، فوريراي MI ، Gysling K. العلاج المزمنة المورفين وسحب زيادة مستويات خارج الخلية من بافراز في نواة السرير الفئران من المحطة الطرفية س stريا. ي Neurochem. 2000، 75: 741-748. [مجلات]
51. Funk CK، Koob GF. A CRF₂ ناهض تدار في النواة المركزية من اللوزة المخفضات الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران التي تعتمد على الإيثانول. الدماغ الدقة. 2007، 1155: 172-178. [بك المادة الحرة] [مجلات]
52. Funk CK، O'Dell LE، Crawford EF، Koob GF. يتسبب عامل إطلاق الكورتيكوتروبين في النواة المركزية للاللوزة في توطيد الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. ي Neurosci. 2006، 26: 11324-11332. [مجلات]
53. Funk CK، Zorrilla EP، Lee MJ، Rice KC، Koob GF. يقلل مضادات 1 لمضادات الكورتيكوتروبين من الانتقائية الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. بيول الطب النفسي. 2007، 61: 78-86. [بك المادة الحرة] [مجلات]
54. Gehlert DR، Cippitelli A، Thorsell A، Le AD، Hipskind PA، Hamdouchi C، Lu J، Hembre EJ، Cramer J، Song M، et al. 3- (4-كلورو-2-morpholin-4-YL-thiazol-5-YL) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-ميثيل-imidazo [1,2-bpyridazine: مخترع رواية للدماغ ، متوفرا كورتيكووتروبين مستقبلات عامل مستقبلات الكورتيكوropروropين 1 مع فعالية في النماذج الحيوانية للإدمان على الكحول. ي Neurosci. 2007، 27: 2718-2726. [مجلات]
55. George O، Ghozland S، Azar MR، Cottone P، Zorrilla EP، Parsons LH، O'Dell LE، Richardson HN، Koob GF. CRF-CRF₁ تنشيط النظام يتوسط الزيادات الناجم عن الانسحاب في الإدارة الذاتية للنيكوتين في الجرذان التي تعتمد على النيكوتين. Proc Natl Acad Sci USA. 2007، 104: 17198-17203. [بك المادة الحرة] [مجلات]
56. Gilpin NW، Stewart RB، Murphy JM، Li TK، Badia-Elder NE. Neuropeptide Y يقلل من تناول الايثانول عن طريق الفم في الفئران مفضلين الكحول (P) بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس الايثانول. كحول الكحول إكسب Res. 2003، 27: 787-794. [مجلات]
57. Gilpin NW، Misra K، Koob GF. Neuropeptide Y في النواة المركزية من اللوزة المخية يقلل من الانخفاض الناجم عن الاعتماد على شرب الكحول. Pharmacol Biochem Behav. 2008، 90: 475-480. [بك المادة الحرة] [مجلات]
58. Goeders NE. دور الغدد الصماء العصبية في تعزيز الكوكايين. Psychoneuroendocrinology. 1997، 22: 237-259. [مجلات]
59. Goeders NE. الإجهاد وإدمان الكوكايين. J Pharmacol Exp Ther. 2002، 301: 785-789. [مجلات]
60. Gold MS، Pottash AL، Sweeney DR، Davies RK، Kleber HD. كلونيدين يقلل القلق المرتبطة الانسحاب الأفيونية: ممكن التفاعل النوريأدرينية الأفيونية في القلق والذعر. Subst الكحول إجراءات إساءة الاستخدام. 1980، 1: 239-246. [مجلات]
61. Greenwood-Van Meerveld B، Gibson M، Gunter W، Shepard J، Foreman R، Myers D. Stereotaxic delivery of corticosterone to the amygdala modulates colonic sensitivity in rat. الدماغ الدقة. 2001، 893: 135-142. [مجلات]
62. Greenwell TN، Walker BM، Cottone P، Zorrilla EP، Koob GF. ال α₁ يقلل مستقبل برازوزين لمستقبلات الأدرينالية من تعاطي الهيروين الذاتي في الجرذان مع زيادة الوصول إلى الهيروين. Pharmacol Biochem Behav. 2008 في الصحافة. [بك المادة الحرة] [مجلات]
63. غوليا K ، ديف JR ، هوفمان PL. ويقلل الابتلاع المزمن من الإيثانول من الحمض النووي الريبوزي المغنطيسي (vasopressin mRNA) في نواة ما تحت المهاد (hypothalamic and extrahypothalamic) لدماغ الفأر. الدماغ الدقة. 1991، 557: 129-135. [مجلات]
64. Hansson AC، Cippitelli A، Sommer WH، Fedeli A، Bjork K، Soverchia L، Terasmaa A، Massi M، Heilig M، Ciccocioppo R. Variation at the crhr1 locus and sensitivity to relapse into alcohol seeking induced by environmental stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2006، 103: 15236-15241. [بك المادة الحرة] [مجلات]
65. [هرس] [كّ] ، [أستون-جسن] [غ.] [بيتا-أدريرجيك] [أنتيغرس] يخفّض انسحاب حالة قلق في جرعات - مورفين - مرتكز فأر. علم الادوية النفسية (Berl) 1993 ؛ 113: 131 – 136. [مجلات]
66. Harris GC، Aston-Jones G. Arousal and reward: a divos in orexin function. اتجاهات neurosci. 2006، 29: 571-577. [مجلات]
67. Harris GC، Wimmer M، Aston-Jones G. A role for hypothalamic orexin neurons in reward seeking. طبيعة. 2005، 437: 556-559. [مجلات]
68. هيب دو. تنظيم السلوك: النظرية العصبية. نيويورك: وايلي. 1949.
69. Heilig M. نظام NPY في التوتر والقلق والاكتئاب. نيوروببتيد. 2004، 38: 213-224. [مجلات]
70. Heilig M، Thorsell A. Brain neuropeptide Y (NPY) in stress and alcohol dependence. القس Neurosci. 2002، 13: 85-94. [مجلات]
71. Heilig M، Koob GF، Ekman R، Britton KT. العامل النشط للكورتيزوبروتين و نيوروببتيد Y: دور في الاندماج العاطفي. اتجاهات neurosci. 1994، 17: 80-85. [مجلات]
72. Heimer L ، Alheid G. تتجانس معا لغز التشريح الدماغ الأمامي القاعدي. In: Napier TC، Kalivas PW، Hanin I، editors. The Foreal Basbrain: التشريح إلى الوظيفة (عنوان السلسلة: Advances in Experimental Medicine and Biology، vol 295) New York: Plenum Press؛ 1991. pp. 1 – 42. [مجلات]
73. Heinrichs SC، Menzaghi F، Schulteis G، Koob GF، Stinus L. قمع عامل إفراز الكورتيكوتروبين في اللوزة يضعف النتائج المدمرة للانسحاب من المورفين. Behav Pharmacol. 1995، 6: 74-80. [مجلات]
74. هينيسي JW ، ليفين S. الإجهاد ، والاستثارة ، والجهاز النخامي - الغدة الكظرية: فرضية psychoendocrine. In: Sprague JM، Epstein AN، editors. التقدم في علم النفس النفسي وعلم النفس الفسيولوجي. 8. New York: Academic Press؛ 1979. pp. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. دراسات على علاقة إدمان المخدرات بالجهاز العصبي اللاإرادي: نتائج اختبارات الضغط البارد. J Pharmacol Exp Ther. 1941، 73: 91-98.
76. Holter SM، Henniger MS، Lipkowski AW، Spanagel R. Kappa-opioid receptors and reps-like drinking in long-term ethanol-experienced pats. علم الادوية النفسية (Berl) 2000 ؛ 153: 93 – 102. [مجلات]
77. Huber D ، Veinante P ، Stoop R. Vasopressin والأوكسيتوسين يثيرون العصبونات العصبية المتميزة في اللوزة الوسطى. علم. 2005، 308: 245-248. [مجلات]
78. Imaki T، Nahan JL، Rivier C، Sawchenko PE، Vale W. Differential regulation of corticotropin-releasing factor mRNA in rat brain areas by glucocorticoids and stress. ي Neurosci. 1991، 11: 585-599. [مجلات]
79. Isoardi NA، Bertotto ME، Martijena ID، Molina VA، Carrer HF. عدم تثبيط ردود الفعل على اللوزة الجانبية الفئران اللوزية التالية الإجهاد أو الانسحاب من الأدوية المسكنة والمنومة. Eur J Neurosci. 2007، 26: 1036-1044. [مجلات]
80. Kash TL، Winder DG. Neuropeptide Y وعامل تحرير الكورتيكتوبرن ثنائي الاتجاه يوجهان انتقال المشبكي المثبط في نواة السرير في سطوح المحطة الطرفية. الفارماكولوجيا العصبية. 2006، 51: 1013-1022. [مجلات]
81. Khachaturian H، Lewis ME، Schafer MKH، Watson SJ. تشريح أنظمة الأفيون في الجهاز العصبي المركزي. اتجاهات neurosci. 1985، 8: 111-119.
82. Kitamura O، Wee S، Specio SE، Koob GF، Pulvirenti L. Escalation of methamphetamine self-administration in pars: a dose-effect function. علم الادوية النفسية (Berl) 2006 ؛ 186: 48 – 53. [مجلات]
83. Knapp DJ، Overstreet DH، Moy SS، Breese GR. SB242084 ، flumazenil ، و CRA1000 الانسحاب يسبب القلق الناجم عن الإيثانول في الفئران. الكحول. 2004، 32: 101-111. [بك المادة الحرة] [مجلات]
84. Koob GF. عامل تحرير الكورتيكوتروبين والنورادرينالين والإجهاد. بيول الطب النفسي. 1999، 46: 1167-1180. [مجلات]
85. Koob GF. وجهة نظر استوائية من الدوافع: الآثار المترتبة على علم النفس المرضي. In: Bevins RA، Bardo MT، editors. العوامل التحفيزية في مسببات تعاطي المخدرات (عنوان السلسلة: Nebraska Symposium on Motivation، vol 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press؛ 2004. pp. 1 – 18.
86. Koob GF، Bloom FE. الآليات الخلوية والجزيئية لاعتماد المخدرات. علم. 1988، 242: 715-723. [مجلات]
87. Koob GF، Le Moal M. Drug abuse: dysregulation hostonic homestatic. علم. 1997، 278: 52-58. [مجلات]
88. Koob GF، Le Moal M. Drug addiction، dysregulation of reward andostost. Neuropsychopharmacology. 2001، 24: 97-129. [مجلات]
89. Koob GF، Le Moal M. Polity of reward neurocircuitry and the 'dark side' of drug addiction. نات نيوروسكي. 2005، 8: 1442-1444. [مجلات]
90. Koob GF، Le Moal M. Neurobiology of Addiction. لندن: الصحافة الأكاديمية. 2006.
91. Koob GF، Kreek MJ. الإجهاد وعدم انتظام مسارات مكافأة الدواء ، والانتقال إلى الاعتماد على المخدرات. صباحا J Psychiatry. 2007، 164: 1149-1159. [بك المادة الحرة] [مجلات]
92. Koob GF، Le Moal M. Addiction and brain brain enireward system. انو القس Psychol. 2008، 59: 29-53. [مجلات]
93. Kovacs KM، Szakall I، O'Brien D، Wang R، Vinod KY، Saito M، Simonin F، Kieffer BL، Vadasz C. Decerted oral self management of alcohol in κ-opioid receptor knock-out mice. كحول الكحول إكسب Res. 2005، 29: 730-738. [مجلات]
94. Kreek MJ، Koob GF. الاعتماد على المخدرات: الإجهاد وعدم التنظيم لمسارات مكافأة الدماغ. المخدرات المخدرات تعتمد. 1998، 51: 23-47. [مجلات]
95. Kuzmin A، Sandin J، Terenius L، Ogren SO. اكتساب وتعبير واستعادة تفضيل المكان المشروط بالإيثانول في الفئران: آثار مستقبلات مستقبلات 1 تشبه مستقبل الأفيون ونالوكسون. J Pharmacol Exp Ther. 2003، 304: 310-318. [مجلات]
96. Kuzmin A ، Krik MJ ، Bakalkin G ، Liljequist S. يقلل مستقبل نوكسيبتين / الأيتامان FQ رو 64-6198 الكحول الذاتي ، ويمنع شرب الكحول يشبه الانتكاس. Neuropsychopharmacology. 2007، 32: 902-910. [مجلات]
97. Land BB، Bruchas MR، Lemos JC، Xu M، Melief EJ، Chavkin C. يتم تشفير مكون التشوه من الإجهاد بتفعيل نظام ka-opioid dynorphin. ي Neurosci. 2008، 28: 407-414. [بك المادة الحرة] [مجلات]
98. Le AD، Harding S، Juzytsch W، Watchus J، Shalev U، Shaham Y. The role of corticotrophin-releasing factor in stress -ducedduced relapse to alcohol-seeking behavior in rat. علم الادوية النفسية (Berl) 2000 ؛ 150: 317 – 324. [مجلات]
99. Le AD، Harding S، Juzytsch W، Fletcher PJ، Shaham Y. The role of corticotropin-releasing factor in the median raphe nucleus in antic to alcohol. ي Neurosci. 2002، 22: 7844-7849. [مجلات]
100. Le AD، Harding S، Juzytsch W، Funk D، Shaham Y. Role of alpha-2 adrenoceptors in stress -ducedduced reinstatement of alcohol seeking and alcohol self-administration in pars. علم الادوية النفسية (Berl) 2005 ؛ 179: 366 – 373. [مجلات]
101. Lee B، Tiefenbacher S، Platt DM، Spealman RD. الحصار الدوائي ل α₂- تحفز المستقبلات الأدريرية على إعادة سلوك البحث عن الكوكايين في القرود السنجابية. Neuropsychopharmacology. 2004، 29: 686-693. [مجلات]
102. Leri F، Flores J، Rodaros D، Stewart J. Blockade of stress-induced but not cocaine-induced reinstatement by infusion of noradrenergic antagonists into the bed nucleus of the stria terminalis or the central nucleus of the amygdala. ي Neurosci. 2002، 22: 5713-5718. [مجلات]
103. Lewis K، Li C، Perrin MH، Blount A، Kunitake K، Donaldson C، Vaughan J، Reyes TM، Gulyas J، Fischer W، et al. التعرف على urocortin III ، عضو إضافي لعائلة Crorticin-Releasing factor (CRF) ذات تقارب عالٍ لمستقبل CRF2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001، 98: 7570-7575. [بك المادة الحرة] [مجلات]
104. Lindholm S، Ploj K، Franck J، Nylander I. يتسبب تناول الإيثانول المتكرر في حدوث تغيرات قصيرة وطويلة الأجل في تركيزات إنكفالالين ودينوالفين في مخ الفئران. الكحول. 2000، 22: 165-171. [مجلات]
105. Liu X، Weiss F. Effect effect of stress and drug cues on reinstatement of ethanol seeking: stacerbation by history of dependence and role of activating activating of corticotropin-release working factor and opioid mechanisms. ي Neurosci. 2002، 22: 7856-7861. [مجلات]
106. Lu L، Liu D، Ceng X. نوع عامل المستقبل المستقبلي للكورتيوتروبن 1 يتوسط الانتكاس الناجم عن الإجهاد لتفضيل المكان المشروب على الكوكايين في الجرذان. ياء J Pharmacol. 2001، 415: 203-208. [مجلات]
107. Lu L، Shepard JD، Hall FS، Shaham Y. Effect of environmental stressors on opiate and psychostimulant reinforcement، reinstatement and discrimination in pats: a review. Neurosci Biobehav Rev. 2003 ؛ 27: 457 – 491. [مجلات]
108. Makino S، Gold PW، Schulkin J. Corticosterone effects on corticotropin-release orton hormone mRNA in the central nucleus of the amygdala and the parvocellular region of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. الدماغ الدقة. 1994، 640: 105-112. [مجلات]
109. مارتن-فاردون آر ، Ciccocioppo R ، ماسي م ، فايس نوكسيبتين يمنع الإجهاد الناتج عن الإيثانول ، ولكن ليس سلوك البحث عن الكوكايين في الفئران. Neuroreport. 2000، 11: 1939-1943. [مجلات]
110. McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V، Berton O، Nestler EJ. ΔFosB: مفتاح جزيئي للتكيف على المدى الطويل في الدماغ. دماغ الدقة مول 2004، 132: 146-154. [مجلات]
111. McLaughlin JP، Marton-Popovici M، Chavkin C. ant عداء مستقبلات الأفيون وعرقلة جينات البرودنورفين تمنع ردود الفعل السلوكية الناجمة عن الإجهاد. ي Neurosci. 2003، 23: 5674-5683. [بك المادة الحرة] [مجلات]
112. Merlo-Pich E، Lorang M، Yeganeh M، Rodriguez de Fonseca F، Raber J، Koob GF، Weiss F. Increase of Immortoreactivity-extraperular-releasing factor like like immunoreactivity in the amygdala of awake granants during stress rest andint and ethanol withdrawal as measured بواسطة microdialysis. ي Neurosci. 1995، 15: 5439-5447. [مجلات]
113. Meunier JC، Mollereau C، Toll L، Suaudeau C، Moisand C، Alvinerie P، Butour JL، Guillemot JC، Ferrara P، Monsarrat B، et al. عزل وبنية ناهض الذاتية لمستقبلات ORL1 مثل مستقبلات الأفيون. طبيعة. 1995، 377: 532-535. [مجلات]
114. Mollereau C، Parmentier M، Mailleux P، Butour JL، Moisand C، Chalon P، Caput D، Vassart G، Meunier JC. ORL1 ، وهو عضو جديد في عائلة مستقبلات المواد الأفيونية. الاستنساخ والتعبير الوظيفي والتوطين. FEBS Lett. 1994، 341: 33-38. [مجلات]
115. Nambu T، Sakurai T، Mizukami K، Hosoya Y، Yanagisawa M، Goto K. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain. الدماغ الدقة. 1999، 827: 243-260. [مجلات]
116. Narita M، Nagumo Y، Hashimoto S، Narita M، Khotib J، Miyatake M، Sakurai T، Yanagisawa M، Nakamachi T، Shioda S، Suzuki T. Direct directing of orexinergic systems in the activation of the mesolimbic dopamine pathway and related behaviors induced عن طريق المورفين. ي Neurosci. 2006، 26: 398-405. [مجلات]
117. Neal CR، Jr، Mansour A، Reinscheid R، Nothacker HP، Civelli O، Watson SJ.، Jr Localization of orphanin FQ (nociceptin) peptide and messenger RNA in the central nervous system of the rat. J Comp Neurol. 1999، 406: 503-547. [مجلات]
118. Nestler EJ. هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان؟ نات نيوروسكي. 2005، 8: 1445-1449. [مجلات]
119. Neugebauer V، Li W، Bird GC، Han JS. اللوزة والألم المستمر. الأعصاب. 2004، 10: 221-234. [مجلات]
120. Nie Z، Schweitzer P، Roberts AJ، Madamba SG، Moore SD، Siggins GR. يعزز الإيثانول انتقال GABAergic في اللوزة الوسطى عبر مستقبلات CRF1. علم. 2004، 303: 1512-1514. [مجلات]
121. O'Dell LE، Koob GF. "تأثير الحرمان النيكوتين" في الفئران مع وصول متقطع لمدة ساعة 23 إلى الإدارة الذاتية للنيكوتين عن طريق الوريد. Pharmacol Biochem Behav. 2007، 86: 346-353. [بك المادة الحرة] [مجلات]
122. O'Dell LE، Roberts AJ، Smith RT، Koob GF. تعزيز الإدارة الذاتية للكحول بعد التعرض المتقطع للخمر مقابل بخار مستمر. كحول الكحول إكسب Res. 2004، 28: 1676-1682. [مجلات]
123. Olive MF، Koenig HN، Nannini MA، Hodge CW. مستويات CRF خارج الخلوية المرتفعة في نواة الفراش في حطام السطور أثناء سحب الإيثانول وخفضه عن طريق تناول الإيثانول اللاحق. Pharmacol Biochem Behav. 2002، 72: 213-220. [مجلات]
124. Overstreet DH، Knapp DJ، Breese GR. تعديل السلوك الناجم عن القلق الناتج عن انسحاب الإيثانول المتعدد بواسطة CRF و CRF₁ مستقبلات. Pharmacol Biochem Behav. 2004، 77: 405-413. [بك المادة الحرة] [مجلات]
125. Pandey SC، Zhang H، Roy A، Xu T. Deficits in amygdaloid cAMP-responsive element-binding protein protein playing in role in genetic prepisposition to ankiety and alcoholism. جى كلين إنفست. 2005، 115: 2762-2773. [بك المادة الحرة] [مجلات]
126. Parker RM، Herzog H. Regional distribution of Y-receptor subtype mRNAs in brain brain. Eur J Neurosci. 1999، 11: 1431-1448. [مجلات]
127. Peyron C، Tighe DK، van den Pol AN، de Lecea L، Heller HC، Sutcliffe JG، Kilduff TS. الخلايا العصبية التي تحتوي على مشروع hypocretin (orexin) للعديد من الأنظمة العصبية. ي Neurosci. 1998، 18: 9996-10015. [مجلات]
128. Pfaff D. Brain Arousal and Information Theory: Neural and Genetic Mechanisms. كامبريدج ، MA: مطبعة جامعة هارفارد. 2006.
129. Pfeiffer A، Brantl V، Herz A، Emrich HM. Psychotomimesis بوساطة المستقبلات الأفيونية. علم. 1986، 233: 774-776. [مجلات]
130. Phelps EA، Le Doux JE. مساهمات اللوزة المخية في معالجة العواطف: من النماذج الحيوانية إلى السلوك البشري. الخلايا العصبية. 2005، 48: 175-187. [مجلات]
131. Piazza PV، Deroche V، Deminière JM، Maccari S، Le Moal M، Simon H. Corticosterone في نطاق مستويات الإجهاد المستحث لديها خصائص تعزيز: تأثيرات على سلوكيات البحث عن الإحساس. Proc Natl Acad Sci USA. 1993، 90: 11738-11742. [بك المادة الحرة] [مجلات]
132. Piazza PV، Le Moal M. Glucocorticoids باعتبارها الركيزة البيولوجية للمكافأة: الآثار الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية. Brain Res Brain Res Rev. 1997 ؛ 25: 359 – 372. [مجلات]
133. Primeaux SD، Wilson SP، Bray GA، York DA، Wilson MA. إن الإفراط في التعبير عن النيوروببتيد Y في النواة المركزية للالتهاب يقلل من الايثانول الذاتي في الفئران "القلقة". كحول الكحول إكسب Res. 2006، 30: 791-801. [مجلات]
134. Rainnie DG، Bergeron R، Sajdyk TJ، Patil M، Gehlert DR، Shekhar A. Corticotrophin releasing factor-induced synaptic plasticity in the amygdala translate stress into emotional disorders. ي Neurosci. 2004، 24: 3471-3479. [مجلات]
135. Rasmussen DD، Boldt BM، Bryant CA، Mitton DR، Larsen SA، Wilkinson CW. الايثانول اليومي المزمن والانسحاب: 1. تغييرات طويلة الأجل في محور hypothalamo-pituitary-adrenal. كحول الكحول إكسب Res. 2000، 24: 1836-1849. [مجلات]
136. Rassnick S، Heinrichs SC، Britton KT، Koob GF. إن الحقن الجزئي لمضاد عامل إفراز الكورتيكوتروبين في النواة المركزية للالتهاب يعكس التأثيرات المشابهة للتكاثر الناتجة عن انسحاب الإيثانول. الدماغ الدقة. 1993، 605: 25-32. [مجلات]
137. Rattan AK، Koo KL، Tejwani GA، Bhargava HN. تأثير الإعتماد على المورفين والامتناع عن مستويات دينورفينات (1 – 13) المناعية في مناطق الدماغ المنفصلة والحبل الشوكي والغدة النخامية والأنسجة المحيطية للفئران. الدماغ الدقة. 1992، 584: 207-212. [مجلات]
138. Reinscheid RK، Nothacker HP، Bourson A، Ardati A، Henningsen RA، Bunzow JR، Grandy DK، Langen H، Monsma FJ، Jr، Civelli O. Orphanin FQ: a neuropeptide that activates a opioidlike G protein-coupled receptor. علم. 1995، 270: 792-794. [مجلات]
139. Reyes TM، Lewis K، Perrin MH، Kunitake KS، Vaughan J، Arias CA، Hogenesch JB، Gulyas J، Rivier J، Vale WW، Sawchenko PE. Urocortin II: عضو في عائلة neuropeptide (CRF) لعامل Nopopotopin-Reveasing (CRF) الذي يرتبط بشكل انتقائي بمستقبلات نوع 2 CRF. Proc Natl Acad Sci USA. 2001، 98: 2843-2848. [بك المادة الحرة] [مجلات]
140. Richardson HN، Zhao Y، Fekete EM، Funk CK، Wirsching P، Janda KD، Zorrilla EP، Koob GF. MPZP: مستقبِل رغاوي صغير نوع Corticotropin-release نوع مستقبل 1 (CRF₁) خصم. Pharmacol Biochem Behav. 2008، 88: 497-510. [بك المادة الحرة] [مجلات]
141. Richter RM، Weiss F. في الجسم الحي يحدث إفراز CRF في الفئران amygdala أثناء انسحاب الكوكايين في الفئران ذات الإدارة الذاتية. تشابك عصبى. 1999، 32: 254-261. [مجلات]
142. Rimondini R، Arlinde C، Sommer W، Heilig M. Long-lasting increase in ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after a intermittent exposure to alcohol. FASEB J. 2002؛ 16: 27 – 35. [مجلات]
143. Rimondini R، Thorsell A، Heilig M. Suppression of ethanol self-administration by the neuropeptide Y (NPY) Y2 receptor antispist BIIE0246: evidence for sensitization in rat with a history of dependence. Neurosci Lett. 2005، 375: 129-133. [مجلات]
144. روبنز TW ، Everitt BJ. نظم الإثارة والاهتمام. في: جازانيجا MS ، محرر. علم الأعصاب الإدراكي. Cambridge، MA: MIT Press؛ 1995. pp. 703 – 720.
145. Roberto M، Siggins GR. يقلل Nociceptin / orphanin FQ بشكل متزامن انتقال GABAergic ويمنع الزيادة الناتجة عن الإيثانول لإطلاق GABA في اللوزة المركزية. Proc Natl Acad Sci USA. 2006، 103: 9715-9720. [بك المادة الحرة] [مجلات]
146. Roberto M، Madamba SG، Moore SD، Tallent MK، Siggins GR. يزيد الإيثانول من انتقال GABAergic في كل من مواقع ما قبل وبعد التشابك في الخلايا العصبية المركزية اللوزة. Proc Natl Acad Sci USA. 2003، 100: 2053-2058. [بك المادة الحرة] [مجلات]
147. Roberto M، Madamba SG، Stouffer DG، Parsons LH، Siggins GR. زيادة إطلاق GABA في اللوزة الوسطى من الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. ي Neurosci. 2004، 24: 10159-10166. [مجلات]
148. Roberts AJ، Heyser CJ، Cole M، Griffin P، Koob GF. الإفراط في شرب الإيثانول بعد تاريخ من الاعتماد: نموذج حيواني من الاستثارة. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 581-594. [مجلات]
149. Rodriguez de Fonseca F، Carrera MRA، Navarro M، Koob GF، Weiss F. Activation of corticotropin-releasing factor in the limbic system during cannabinoid withdrawal. علم. 1997، 276: 2050-2054. [مجلات]
150. Rohrer DK، Kobilka BK. رؤى من التعديل في الجسم الحي من التعبير الجيني مستقبلات الأدرينالية. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998، 38: 351-373. [مجلات]
151. Romach MK، Sellers EM. إدارة متلازمة سحب الكحول. آنو ريف ميد. 1991، 42: 323-340. [مجلات]
152. روي أ ، باندي إس سي. انخفاض التعبير الخلوي عن بروتين نيوروببتيد Y في تراكيب دماغ الفئران خلال انسحاب الإيثانول بعد التعرض للإيثانول المزمن. كحول الكحول إكسب Res. 2002، 26: 796-803. [مجلات]
153. Rudoy CA، van Bockstaele EJ. يعمل بيتاكسولول ، وهو مضاد انتقائي لمستقبلات بيتا (1) ، على تقليل السلوك الشبيه بالقلق خلال الانسحاب المبكر من تناول الكوكايين المزمن في الجرذان. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي. 2007، 31: 1119-1129. [مجلات]
154. Sakamoto F، Yamada S، Ueta Y. orexin-a مركزيًا ينشط الخلايا العصبية المحتوية على العامل الكورتيكووتروبين في النواة تحت البطنية الوعائية ونواة اللولبية المركزية من الفئران: احتمال تورط الأوريكسين المركزي في الخلايا العصبية المركزية CRF المنشطه. Regul Pept. 2004، 118: 183-191. [مجلات]
155. ساكوري ك ، مورفي NP. يمنع nociceptin الداخلي (orphanin FQ) الحالة الوراثية القاعدية وردود المكافأة الحادة على الميتامفيتامين والإيثانول ، ولكنه يسهل الاستجابات المزمنة. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 877-891. [مجلات]
156. Sakurai T، Amemiya A، Ishii M، Matsuzaki I، Chemelli RM، Tanaka H، Williams SC، Richardson JA، Kozlowski GP، Wilson S، et al. Orexins ومستقبلات orexin: عائلة من neuropeptides hypothalamic والمستقبلات المرتبط بالبروتين G التي تنظم سلوك التغذية. زنزانة. 1998، 92: 573-585. [مجلات]
157. Sarnyai Z، Biro E، Gardi J، Vecsernyes M، Julesz J، Telegdy G. Brain corticotropin-releasing factor interi factor for aceiety-like () الذي يسببه انسحاب الكوكايين في الجرذان. الدماغ الدقة. 1995، 675: 89-97. [مجلات]
158. Schulkin J، McEwen BS، Gold PW. التزود ، اللوزة ، والقلق الاستباقي. Neurosci Biobehav Rev. 1994 ؛ 18: 385 – 396. [مجلات]
159. Schulteis G، Stinus L، Risbrough VB، Koob GF. Clonidine كتل اكتساب ولكن ليس التعبير عن انسحاب الأفيون مشروطة في الفئران. Neuropsychopharmacology. 1998، 19: 406-416. [مجلات]
160. Selye H. A المتلازمة التي تنتجها وكلاء nocuous متنوعة. طبيعة. 1936، 138: 32.
161. Semba J، Wakuta M، Maeda J، Suhara T. Nicotine الانسحاب يؤدي إلى عدم حساسية محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية للإجهاد في الفئران: الآثار المترتبة على ترسب الاكتئاب أثناء الإقلاع عن التدخين. Psychoneuroendocrinology. 2004، 29: 215-226. [مجلات]
162. Shaham Y، Funk D، Erb S، Brown TJ، Walker CD، Stewart J. Corticotropin-defeasing factor، but not corticosterone، is containing in stress-induced stress to their heroin-seeking in pats. ي Neurosci. 1997، 17: 2605-2614. [مجلات]
163. Shaham Y، Erb S، Leung S، Buczek Y، Stewart J. CP-154,526، antagonist انتقائية، غير peptide antionist لعامل إفراز الستيرويدات القشرية التي تفرز الإجهاد الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن المخدرات في الجرذان المدربة على الهيروين. علم الادوية النفسية (Berl) 1 ؛ 1998: 137 – 184. [مجلات]
164. Shaham Y، Erb S، Stewart J. Stress-Stress induced induced to heroin and cocaine seeking in rat: a review. Brain Res Brain Res Rev. 2000 ؛ 33: 13 – 33. [مجلات]
165. Shaham Y، Shalev U، Lu L، De Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug renapse: history، methodology and major results. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 168: 3 – 20. [مجلات]
166. Shalev U، Finnie PS، Quinn T، Tobin S، Wahi P. A role for corticotropin-releasing factor، but not corticosterone، in shute-deprivation-induced restinement of heroin seeking in rat. علم الادوية النفسية (Berl) 2006 ؛ 187: 376 – 384. [مجلات]
167. شارب BM ، Matta SG. الكشف عن طريق microdialysis في الجسم الحي من إفراز norepinephrine الناجم عن النيكوتين من النواة بارافينتريكول تحت المهاد من الفئران تتحرك بحرية: جرعة التبعية وإزالة التحسس. الغدد الصماء. 1993، 133: 11-19. [مجلات]
168. Shaw-Lutchman TZ، Barrot M، Wallace T، Gilden L، Zachariou V، Impey S، Duman RS، Storm D، Nestler EJ. رسم الخرائط الإقليمي والخليوي لعملية نسخ عنصر استجابة cAMP أثناء سحب المولفين naltrex واحد المترسب. ي Neurosci. 2002، 22: 3663-3672. [مجلات]
169. Shepard JD، Barron KW، Myers DA. يزيد تسليم الكورتيكوستيرون إلى اللوزة المخية المرسال الحمض الريبوزي المرسال في النواة اللولبية الوسطى والسلوك الشبيه بالقلق. الدماغ الدقة. 2000، 861: 288-295. [مجلات]
170. Shippenberg TS، Koob GF. التطورات الحديثة في النماذج الحيوانية من إدمان المخدرات والإدمان على الكحول. In: Davis KL، Charney D، Coyle JT، Nemeroff C، editors. Neuropsychopharmacology: الجيل الخامس من التقدم. فيلادلفيا: ليبينكوت وليامز وويلكينز. 2002. pp. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS، Zapata A، Chefer VI. الدينورفين والفيزيولوجيا المرضية للإدمان على المخدرات. Pharmacol ث. 2007، 116: 306-321. [بك المادة الحرة] [مجلات]
172. Shoblock JR، Wichmann J، Maidment NT. تأثير ناهض ORL-1 النشط بشكل منظم ، Ro 64 – 6198 ، على اكتساب وتعبير وانقراض وإعادة تفضيل المكان المورفين المشروط. الفارماكولوجيا العصبية. 2005، 49: 439-446. [مجلات]
173. Solomon RL، Corbit JD. نظرية حركة الخصم للعملية: 1. الديناميات الزمنية للتأثير. Psychol Rev. 1974 ؛ 81: 119 – 145. [مجلات]
174. Sommer WH، Rimondini R، Hansson AC، Hipskind PA، Gehlert DR، Barr CS، Heilig MA. إعادة تنظيم تناول الكحول الاختياري ، والحساسية السلوكية للتوتر ، والتعبير اللوني المسمى بـ amygdala crhr1 بعد تاريخ من التبعية. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 139-145. [مجلات]
175. Song ZH، Takemori AE. التحفيز من قبل عامل تحرير الكورتيكوropروتين لإطلاق الدِّينورفين A المناعي من الفأر في الحبل الشوكي في المختبر. ياء J Pharmacol. 1992، 222: 27-32. [مجلات]
176. Spangler R، Unterwald EM، Kreek MJ. يحرض تعاطي الكوكايين "الشراهة" زيادة مطردة من الحمض الريبوزي الموريثان (prodynorphin mRNA) في ذبابة الفئران. دماغ الدقة مول 1993، 19: 323-327. [مجلات]
177. Sparber SB، Meyer DR. Clonidine يقاوم كبت naloxone-induced السلوك المشروط وفقدان وزن الجسم في الفئران التي تعتمد على المورفين. Pharmacol Biochem Behav. 1978، 9: 319-325. [مجلات]
178. Sparta DR، Fee JR، Hayes DM، Knapp DJ، MacNeil DJ، Thiele TE. تقوم الإدارة المحيطية والمركزية لمضاد مستقبلات النيوروببتيد الانتقائي Y YNNMX بمنع تناول الإيثانول بواسطة فئران C1BL / 57J. كحول الكحول إكسب Res. 6، 2004: 28-1324. [بك المادة الحرة] [مجلات]
179. Specio SE، Wee S، O'Dell LE، Boutrel B، Zorrilla EP، Koob GF. CRF₁ يخفف مضادات المستقبل من تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران. علم الادوية النفسية (Berl) 2008 ؛ 196: 473 – 482. [بك المادة الحرة] [مجلات]
180. Sterling P، Eyer J. Allostasis: نموذج جديد لشرح علم الإثارة. In: Fisher S، Reason J، editors. كتيب عن الإجهاد الحياتي والإدراك والصحة. شيشيستر: جون وايلي. 1988. pp. 629 – 649.
181. Stinus L، Cador M، Zorrilla EP، Koob GF. البوبرينورفين و CRF₁ المضاد كتلة اكتساب opiate النفوذ مكان النفوذ المشروطة في الفئران. Neuropsychopharmacology. 2005، 30: 90-98. [مجلات]
182. Sutcliffe JG، de Lecea L. The hypocretins: setting the the thousal threshold. نات ريف نيوروسكي. 2002، 3: 339-349. [مجلات]
183. Suzuki R، Lumeng L، McBride WJ، Li TK، Hwang BH. انخفاض تعبير neuropeptide Y mRNA في النواة المركزية من اللوزة المخية للكحول (P) الفئران: مشاركتها المحتملة في تفضيل الكحول والقلق. الدماغ الدقة. 2004، 1014: 251-254. [مجلات]
184. Swanson LW، Simmons DM. هرمون الستيرويد التفاضلي والمؤثرات العصبية على مستويات الببتيد مرنا في خلايا CRH من النواة بارافينتريكولار: دراسة هستوكيميائية التهجين في الفئران. J Comp Neurol. 1989، 285: 413-435. [مجلات]
185. Swanson LW، Sawchenko PE، Rivier J، Vale W. The organisation of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibres in the rat brain: a immunohistochemical study. Neuroendocrinology. 1983، 36: 165-186. [مجلات]
186. Thiele TE، Koh MT، Pedrazzini T. يتم التحكم في استهلاك الكحول الطوعي عن طريق مستقبل نيوروببتيد Y Y1. ي Neurosci. 2002، 22: RC208. [مجلات]
187. Thiele TE، Naveilhan P، Ernfors P. Assessment of ethanol consumption and water drinking by NPY Y₂ مستقبلات الفئران بالضربة القاضية. الببتيدات. 2004، 25: 975-983. [مجلات]
188. Thorsell A، Rimondini R، Heilig M. Blockade of neuropeptide central Y (NPY) Y2 يقلل مستقبلات الإيثانول الذاتي في الجرذان. Neurosci Lett. 2002، 332: 1-4. [مجلات]
189. Thorsell A، Slawecki CJ، Ehlers CL. آثار عامل الببتيد العصبي Y وعامل تحرير الكورتيكوتروبين على تناول الإيثانول في فئران ويستار: التفاعل مع التعرض للإيثانول المزمن. Behav Brain Res. 2005، 161: 133-140. [مجلات]
190. Thorsell A، Rapunte-Canonigo V، O'Dell L، Chen SA، King A، Lekic D، Koob GF، Sanna PP. الفحشاء الناجم عن ناقلات الفيروسية NPY يزيد من التعبير الزائد عن تعاطي الكحول المتزايد بسبب الحرمان المتكرر في فئران ويستار. الدماغ. 2007، 130: 1330-1337. [بك المادة الحرة] [مجلات]
191. Trzaskowska E، Kostowski W. دراسات إضافية حول دور الآليات النورادرينية في متلازمة سحب الإيثانول في الجرذان. بول J Pharmacol Pharm. 1983، 35: 351-358. [مجلات]
192. Tucci S، Cheeta S، Seth P، File SE. مضادات عامل الكورتيكوتروبين ، CRF α-helical_9-41، يعكس النكهة التي يسببها النيكوتين ، ولكن ليس غير مشروطة ، والقلق. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 167: 251 – 256. [مجلات]
193. Turchan J، Lason W، Budziszewska B، Przewlocka B. Effects of morphine for single and repeat morphine administration of the prodynorphin، proenkephalin and dopamine D2 receptor gene expression in the mouse brain. نيوروببتيد. 1997، 31: 24-28. [مجلات]
194. Turnbull AV ، Rivier C. Corticotropin-releasing factor (CRF) واستجابات الغدد الصماء للإجهاد: مستقبلات CRF ، بروتين الربط ، والببتيدات ذات الصلة. Proc Soc Exp Biol Med. 1997، 215: 1-10. [مجلات]
195. Unterwald EM، Rubenfeld JM، Kreek MJ. إن تعاطي الكوكايين المتكرر يؤدي إلى إعادة تنظيم الكباب و مو ، ولكن ليس إلى دلتا ، مستقبلات الأفيون. Neuroreport. 1994، 5: 1613-1616. [مجلات]
196. Valdez GR، Koob GF. الاستثارة و dysregulation من عامل الافراج عن كورتيكو بروتين ونوريبتيد ص نظم: الآثار المترتبة على تطوير إدمان الكحول. Pharmacol Biochem Behav. 2004، 79: 671-689. [مجلات]
197. Valdez GR، Roberts AJ، Chan K، Davis H، Brennan M، Zorrilla EP، Koob GF. زيادة الإدارة الذاتية للإيثانول والسلوك الشبيه بالقلق أثناء الانسحاب الحاد والإمتناع الممتد: التنظيم عن طريق عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. كحول الكحول إكسب Res. 2002، 26: 1494-1501. [مجلات]
198. Valdez GR، Zorrilla EP، Roberts AJ، Koob GF. تضعف العداء من عامل إطلاق الكورتيكوتروبين الاستجابة المحسنة للتوتر الملحوظ خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة من الإيثانول. الكحول. 2003، 29: 55-60. [مجلات]
199. Valdez GR، Sabino V، Koob GF. زيادة السلوك الشبيه بالقلق والإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التابعة: الانعكاس عبر تنشيط مستقبلات العامل-الكورتيوتروبين- تنشيط العامل- 2. كحول الكحول إكسب Res. 2004، 28: 865-872. [مجلات]
200. Valdez GR، Platt DM، Rowlett JK، Rüedi-Bettschen D، Spealman RD. κ التي يسببها المنشط إعادة الكوكايين التي تسعى في القردة السنجاب: وهو دور لآليات الأفيونية والتوتر المرتبطة بها. J Pharmacol Exp Ther. 2007، 323: 525-533. [مجلات]
201. Veinante P، Freund-Mercier MJ. تمديد توزيع مواقع الأكسيتوسين و vasopressin ملزم في الفئران اللوزة: دراسة histoautoradiographic. J Comp Neurol. 1997، 383: 305-325. [مجلات]
202. Volkow ND، Fowler JS. الإدمان ، مرض الإكراه والقيادة: إشراك القشرة الأمامية الأمامية. Cereb Cortex. 2000، 10: 318-325. [مجلات]
203. Walker BM، Koob GF. الأدلة الدوائية للدور التحفيزي لنظم κ الأفيونية في الاعتماد على الإيثانول. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 643-652. [بك المادة الحرة] [مجلات]
204. Walker BM، Rasmussen DD، Raskind MA، Koob GF. α₁-مناهض مستقبلات نورادرينيجي يحد من الزيادات الناتجة عن الاعتماد على الاستجابة للإيثانول. كحول الكحول إكسب Res. 2008، 42: 91-97. [بك المادة الحرة] [مجلات]
205. وانغ X ، Cen X ، لو L. Noradrenaline في نواة السرير من stria terminalis أمر بالغ الأهمية للتأثير الناجم عن الإجهاد للتفضيل مكان المورفين في الفئران. ياء J Pharmacol. 2001، 432: 153-161. [مجلات]
206. وانغ جي ، فانغ كيو ، ليو زي ، لو L. التأثيرات الخاصة بالمنطقة من حاجز العامل المستقبلي للاكتشاف الدماغي نوع (1) للاكتشاف الدماغي على الإجهاد الناتج عن الإجهاد ، أو الإجهاد الناجم عن إعادة إعطاء العقار المورفين في الجرذان. علم الادوية النفسية (Berl) 2006 ؛ 185: 19 – 28. [مجلات]
207. Wang B، You ZB، Rice KC، Wise RA. الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن الكوكايين: أدوار لمستقبل CRF (2) وبروتين ربط CRF في منطقة tegmental البطنية للفئران. علم الادوية النفسية (Berl) 2007 ؛ 193: 283 – 294. [مجلات]
208. Watanabe T، Nakagawa T، Yamamoto R، Maeda A، Minami M، Satoh M. Involvement of noradrenergic system within the central nucleus of the amygdala in naloxone-ratipitated morphine withdrawal-burnduced condition depersion in pars. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 170: 80 – 88. [مجلات]
209. Watson SJ، Khachaturian H، Akil H، Coy DH، Goldstein A. Comparenced the distribution of dynorphin systems and enkephalin systems in brain. علم. 1982، 218: 1134-1136. [مجلات]
210. Wee S، Mandyam CD، Lekic DM، Koob GF. α₁- دور نظام نورادرينيك في زيادة الحافز على تعاطي الكوكايين في الجرذان مع وصول لفترات طويلة. Eur Neuropsychopharmacol. 2008، 18: 303-311. [بك المادة الحرة] [مجلات]
211. Weiss F، Ciccocioppo R، Parsons LH، Katner S، Liu X، Zorrilla EP، Valdez GR، Ben-Shahar O، Angeletti S، Richter RR. السلوك القهري البحث عن المخدرات والانتكاس. التكيف العصبي والتوتر وعوامل التكييف. In: Quinones-Jenab V، editor. The Biological Basis of Cocaine Addiction (series title: Annals of the New York Academy of Sciences، vol 937) New York: New York Academy of Sciences؛ 2001. pp. 1 – 26. [مجلات]
212. Winsky-Sommerer R، Yamanaka A، Diano S، Borok E، Roberts AJ، Sakurai T، Kilduff TS، Horvath TL، de Lecea L. Interaction between the corticotropin-defeasing factor system and hypocretins (orexins): a novel circuit mediating stress response . ي Neurosci. 2004، 24: 11439-11448. [مجلات]
213. Woldbye DP، Klemp K، Madsen TM. Neuropeptide Y يضعف انسحاب المورفين المنخرط في نالوكسون عبر مستقبلات تشبه Y5. J Pharmacol Exp Ther. 1998، 284: 633-636. [مجلات]
214. Woldbye DP، Ulrichsen J، Haugbol S، Bolwig TG. يتم تخفيف انسحاب الإيثانول في الفئران عن طريق إعطاء داخل النخاع العصبي من نيوروببتيد Y. الكحول الكحول. 2002، 37: 318-321. [مجلات]
215. Xi ZX، Fuller SA، Stein EA. يتم تشكيل إطلاق الدوبامين في النواة المتكئة خلال الهيروين الإدارة الذاتية من قبل مستقبلات كابا أفيونيد: في الجسم الحي دراسة voltammetry سريع الدورية. J Pharmacol Exp Ther. 1998، 284: 151-161. [مجلات]
216. Zhou Y، Leri F، Cummins E، Hoeschele M، Kreek MJ. تورط arginine vasopressin ومستقبل V1b في سحب الهيروين وتسرب الهيروين عن طريق الإجهاد والهيروين. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 226-236. [مجلات]
217. Zislis G، Desai TV، Prado M، Shah HP، Bruijnzeel AW. آثار خصم مستقبل CRF D-Phe CRF_(12-41) cl2-adrenergic مستقبلات clonidine ناهض الأدرينالية على الإجهاد الناجم عن إعادة السلوك النيكوتين في الفئران. الفارماكولوجيا العصبية. 2007، 53: 958-966. [بك المادة الحرة] [مجلات]