الظلام داخل الفروق الفردية في الإجهاد
Wednesday, April 01, 2015
بواسطة: جورج ف. كوب ، دكتوراه.
ملاحظة المحرر: العديد من العوامل تجعلنا نتفاعل مع المواقف بشكل مختلف: العمر ، الجنس ، التعليم ، العلاقات ، الحالة الاجتماعية والاقتصادية ، البيئة ، الخلفية الثقافية ، تجربة الحياة. ولكن كما يصف مؤلفنا ، فإن القواعد البيولوجية ، مثل الطريقة التي تؤثر بها الوراثة والكيمياء العصبية على أدمغتنا ، توفر نظرة ثاقبة في الإدمان ، واضطراب ما بعد الصدمة ، وغيرها من الضغوط التي يسميها "جزءًا حميمًا من الحياة الحديثة".
S تريس هو في كل مكان. إنه جزء حميم من الحياة الحديثة. ولكن ما هو الضغط؟ كيف يعالج الدماغ الشعور بأنه "نظام إجهاد"؟ ما هي المواد الكيميائية الموجودة في أدمغتنا التي تتوسط في استجابة الإجهاد ، والأهم من ذلك ، هل يمكننا التحكم فيه؟ علاوة على ذلك ، ما الذي ينقل الاختلافات الفردية في استجابة الإجهاد التي تجعل البعض منا عرضة لاضطرابات التوتر وغيرها من المرونة؟ متى الإجهاد المارقة وتنتج الأمراض النفسية؟ ولماذا أفكر في ذلك على أنه "الجانب المظلم" لمسارات المكافأة في الدماغ.
فرضيتي هي أن الاختلافات الفردية في التعرض للإجهاد ومرونته هي المحددات الرئيسية لتطوير اضطراب ما بعد الصدمة والإدمان ، وهذه الاختلافات مستمدة من الدائرة العصبية لجانبنا المظلم العاطفي. سآخذك خلال هذه الدائرة العصبية لشرح ما أعنيه.
ما هو الضغط النفسي؟
يمكن تعريف الإجهاد بشكل كلاسيكي على أنه "النتيجة غير المحددة (الشائعة) لأي طلب على الجسم"1 أو ، من منظور نفسي أكثر ، "أي شيء يسبب تغييرًا في عمليات الاستتباب النفسي".2 تاريخيا ، فإن الاستجابة الفسيولوجية الأكثر ارتباطًا بحالة الإجهاد هي ارتفاع المواد الكيميائية التي تسمى الجلوكوكورتيكويدات التي تساعد في السيطرة على الالتهاب. تُستمد الجلوكوكورتيكويد من قشرة الغدة الكظرية ، وهي غدة تقع فوق الكليتين ، ويُعتقد أن ارتفاعات الجلوكوكورتيكويد تتحكم فيها ما تحت المهاد في المخ ، وهي منطقة مرتبطة بالعاطفة. الحفاظ على التوازن النفسي ، وبالتالي ، ينطوي على ردود الفعل بين الجهاز العصبي والغدد الصماء والجهاز المناعي. يشار إلى هذه الرابطة على أنها محور الغدة النخامية والغدة الكظرية (HPA).
بدأت الجهود المبذولة لتحديد العمليات التي تنطوي على اضطراب التوازن النفسي أثناء عملي كعالم في مركز آرثر فينينج ديفيس لعلم الأحياء العصبي السلوكي في معهد سالك في كاليفورنيا. أوضح زملائي ويلي فالي وكاثرين ريفير وجان ريفير وجواكيم سبيس أن ببتيدًا يطلق على عامل إطلاق الكورتيوتروبين (CRF) يبدأ في الاستجابة للضغط العصبي تجاه محور HPA. أظهرت الأبحاث أن CRF انبثق من جزء من منطقة ما تحت المهاد يسمى النواة paraventricular ، والتي هي وحدة التحكم الرئيسية في محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية. عندما يطلق المهاد ما يسمى CRF ، فإنه ينتقل عبر الأوعية الدموية إلى الغدة النخامية ، الموجودة في قاعدة الدماغ. هناك ، يرتبط CRF بمستقبلات موجودة في الجزء الأمامي من هذه الغدة لإطلاق هرمون قشر الكظر (ACTH) في مجرى الدم.3
ACTH بدوره يسافر إلى قشرة الغدة الكظرية لإطلاق غلوكورتيكويد. تقوم الجلوكورتيكويدات بدورها بتوليف الجلوكوز لزيادة الطاقة التي يستخدمها الدماغ ، كما تقلل الجلوكوكورتيكويدات من وظيفة المناعة عن طريق منع البروتينات "المسببة للالتهابات" التي تنتج الالتهاب عادة. تسهل هذه الاستجابات معًا تعبئة الجسم استجابة للضغوط الحادة. في الواقع ، تؤثر استجابات الغلوكورتيكويد الحاد والمزمن بشكل مختلف على وظائف المخ ، حيث تفرز الجلوكورتيكويدات الحادة عالية الجرعة تأثيرًا وقائيًا. 4
المكافحة أو الهروب؟
عند مواجهة الضغوطات ، ما الذي يحدد ما إذا كنا سنقاتل أو نهرب؟ يعالج الدماغ البشري "اللوزة الموسعة" الخوف والتهديدات والقلق (الذي يتسبب في قتال أو استجابات طيران في الحيوانات)5,6 ويشفر الحالات العاطفية السلبية. تقع في المنطقة السفلى من الدماغ تسمى الدماغ الأمامي القاعدي ، تتكون اللوزة الممتدة من عدة أجزاء ، بما في ذلك اللوزة النواة المتكئة. 7 يتلقى هذا النظام إشارات من أجزاء من الدماغ تشارك في العاطفة ، بما في ذلك ما تحت المهاد ، والأهم من هذا الفحص ، قشرة الفص الجبهي. تقوم الخلايا العصبية اللوزة الممتدة بإرسال محاور أو اتصالات بشكل كبير إلى منطقة ما تحت المهاد وغيرها من بنى الدماغ المتوسط التي تشارك في التعبير عن الاستجابات العاطفية.7,8
في علم النفس المرضي ، يعتبر عدم تنظيم اللوزة الموسعة مهمًا في الاضطرابات المرتبطة بالتوتر والحالات العاطفية السلبية. تشمل هذه الاضطرابات اضطرابات ما بعد الصدمة واضطراب القلق العام والرهاب والاضطرابات العاطفية والإدمان.9,10 على سبيل المثال ، سوف تظهر الحيوانات المعرضة للإجهاد استجابة تجميد معززة لحافز خوف مشروط ، واستجابة معززة من البداية للمنبه المثير ، وتجنب المناطق المفتوحة ، وكلها استجابات نموذجية لمنبه تنبيهي ويتم التوسط فيها جزئيًا بواسطة اللوزة الموسعة.
وسطاء الكيمياء العصبية
لماذا إذن تختلف الاستجابات الفردية للإجهاد؟ ويشارك نظامان كيميائيان عصبيان مهمان ويساعدان في الإجابة على هذا السؤال. الأول هو CRF ، النظام الكيميائي العصبي المذكور أعلاه. اتضح أن CRF هو أيضًا مكون رئيسي في اللوزة الموسعة ويعمل على إحداث تغييرات سلوكية.
بينما تقوم استجابة الغلوكورتيكويد بتعبئة الجسم للاستجابات الفسيولوجية للضغوطات ، يقوم CRF بتعبئة استجابة الجسم السلوكية للضغوطات عبر دوائر المخ خارج منطقة ما تحت المهاد. كانت إحدى لحظات يوريكا الأولى عندما ساعد مختبري في التوضيح في البداية أن CRF لا يتوسط فقط في الاستجابات الفسيولوجية والهرمونية للضغوطات ولكن أيضًا الاستجابات السلوكية.
في دراستنا الأولى ، قمت بحقن ببتيد CRF المكتشف حديثًا في دماغ الفئران ولاحظت نشاطًا سلوكيًا شديد الغرابة. صعدت الفئران في جميع أنحاء أقفاص اختبار الشبكات السلكية ، بما في ذلك الجدران. اتصلت بـ Wylie Vale لمراقبة الحيوانات لأنها بدت وكأنها تحلق في الهواء. أظهرنا لاحقًا أن حقن CRF في أدمغة الفئران أنتج فرط نشاط واضح في بيئة مألوفة ولكن استجابة شبيهة بالتجميد في بيئة مرهقة جديدة.11 أظهر العمل اللاحق أن اللوزة الموسعة تتوسط في مثل هذه الردود على CRF والخوف والقلق بشكل عام. عندما تم استخدام عوامل لمنع مستقبلات CRF من الارتباط CRF ، حدثت تأثيرات مضادة للإجهاد ، مؤكدة أن إطلاق CRF المنتج بشكل طبيعي أساسي في الاستجابات السلوكية للضغوطات.12 من المثير للفضول ، في الإجهاد المزمن المطول ، تحفز الجلوكوكورتيكويد إنتاج CRF في اللوزة بينما تثبيته في ما تحت المهاد ، مما يشير إلى وسيلة لحماية الجسم من التعرض المزمن العالي للجلوكوكورتيكويدات عن طريق إيقاف محور HPA ولكن يقود نظام الإجهاد CRF خارج المداواة.
يُطلق على نظام ناقل الحركة العصبي الرئيسي الآخر المتورط في الاختلافات الفردية في الاستجابة للإجهاد ، نظام الأوروفيد dynorphin-kappa (الموجود أيضًا في اللوزة الموسعة). هذا النظام متورط في التأثير على الحالات العاطفية السلبية من خلال إنتاج آثار شبيهة بخلل في الحيوانات والبشر.13 خلل الحركة هو حالة مزاجية سلبية ، على عكس النشوة. يتم توزيع الديورفين على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي.14 لديهم دور في تنظيم مجموعة من الوظائف ، بما في ذلك نشاط الغدد الصم العصبية والحركية ، والألم ، ودرجة الحرارة ، وظيفة القلب والأوعية الدموية ، والتنفس ، وسلوك التغذية ، والاستجابة للضغط النفسي.15
بالإضافة إلى هذين النظامين الكيميائيين العصبيين ، نعلم الآن أن الأنظمة الكيميائية العصبية الأخرى تتفاعل مع اللوزة الموسعة للتوسط في الاستجابات السلوكية للضغوطات. وهي تشمل بافراز ، فاسوبريسين ، hypocretin (orexin) ، المادة P ، والسيتوكينات المسببة للالتهابات. على العكس من ذلك ، تعمل بعض النظم الكيميائية العصبية في معارضة أنظمة الإجهاد في الدماغ. من بين هذه النيوبيبتيد Y ، النوسيسبتين ، و endocannabinoids. مجموعة من هذه النظم الكيميائية تحدد نغمة تعديل التعبير العاطفي ، وخاصة الحالات العاطفية السلبية ، عبر اللوزة الممتدة.16
علم الأمراض النفسية وأنظمة الإجهاد
كيف هي نظم الإجهاد تشارك في اضطراب ما بعد الصدمة؟ تتميز اضطرابات ما بعد الصدمة بفرط شديد في الاستجابة للضغط الزائد والضغط الشديد. تساهم هذه الحالات بشكل كبير في مجموعات أعراض اضطراب ما بعد الصدمة الكلاسيكية المتمثلة في إعادة التجربة وتجنبها والإثارة. ربما أكثر غدرا ، حوالي 40 في المئة من الناس الذين يعانون من اضطرابات ما بعد الصدمة في نهاية المطاف تطوير اضطرابات تعاطي المخدرات والكحول. تشير البيانات إلى أن معدل انتشار اضطراب تعاطي الكحول في الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة قد يصل إلى 30 في المئة.17 تطور النموذج الرئيسي للدائرة العصبية PTSD من العمل الحيواني المبكر على دوائر الخوف ،18 مما يشير إلى أن أنظمة إجهاد الدماغ يتم تنشيطها بعمق في اللوزة الممتدة.
المرضى الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة يحمل حساسية مستقبلات جلايكورتيكود عالية بشكل غير طبيعي. ينتج عن هذا فرط الحساسية قمع مفرط لمحور HPA من خلال ردود فعل سلبية كورتيكوستيرويد.19 لقد وجدت الأبحاث أن المشاركين العسكريين الذين طوروا مستويات عالية من أعراض اضطراب ما بعد الصدمة بعد النشر كانوا يميلون إلى أن يكون لديهم مستويات تعبير مستقبلات الجلوكورتيكويد أعلى بكثير قبل النشر.20 أظهرت دراسة رئيسية أخرى قبل السريرية أن التنشيط القوي لإشارات مستقبلات CRF في النماذج الحيوانية يمكن أن يسبب فرطًا شديدًا يشبه القلق والتفاعل المفرط الذي يتوافق مع القلق الشديد والتفاعل المفاجئ في المرضى الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة.21 أظهرت الأبحاث أيضًا أن المرضى الذين يعانون من اضطرابات ما بعد الصدمة الشديدة يظهرون نقلًا عصبيًا مفرطًا في الدماغ CRF ، يقاس بالزيادات في CRF في السائل النخاعي.22
على الرغم من محدودية البيانات المتعلقة بـ PTSD ونظام dynorphin-kappa ، فإن البيانات المهمة تشير إلى أن مستقبلات كابا الأفيونية في المخ تلعب دورًا مهمًا في التوسط في الاستجابات الشبيهة بالإجهاد وترميز التأثيرات الضارة للإجهاد.13 أظهرت دراسة تصويرية حديثة مثيرة بتتبع كابا أفيوني انخفاض ارتباط كابا أفيوني في الدماغ لدى مرضى اضطراب ما بعد الصدمة. هذه النتيجة تشير إلى زيادة الإفراج عن عقار الدينورفين في المرضى الذين يتم تشخيصهم سريريًا باضطراب ما بعد الصدمة.23
من منظور الدائرة العصبية ، تُظهر دراسات التصوير الوظيفي للمرضى الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة أن اللوزة مفرطة النشاط بينما تظهر قشرة الفص الجبهي البطنية (PFC) ومنطقة التلفيف الأمامية السفلية نشاطًا أقل.24 هذه النتائج تشير إلى أن PFC بطني لم يعد يمنع اللوزة. يؤدي فقدان المثبطة هذا بدوره إلى زيادة ردود الفعل على الخوف ، وزيادة الاهتمام بالمحفزات المهددة ، وتأخر أو تقليل انقراض الذكريات المؤلمة ، والخلل العاطفي.25
تشير إحدى الفرضيات الجذابة للتغيرات في الدائرة العصبية الوظيفية التي تحدث في اضطراب ما بعد الصدمة إلى حدوث تحول في حالة المخ من الإجهاد الخفيف (حيث يمنع PFC اللوزة) إلى الإجهاد الشديد (حيث ينتقل PFC دون اتصال وتهيمن اللوزة ؛ انظر الشكل 1).26 تحت هذا النموذج (تعني كلمة تقييم "معيار الأداء لمجموعة محددة من السكان") ، والهيمنة النسبية للقشرة الدماغية تنقل المرونة ، والهيمنة النسبية من قِبل اللوزة تنقل الضعف.26 بالتفصيل أكثر في آثار السيطرة على الجبهية ، أظهرت دراستان مرتبطتان أن تنشيط PFC البطني يرتبط بانقراض الخوف ، بينما يرتبط تنشيط اللوزة المخية بواسطة القشرة الحلقية الأمامية الظهرية بالفشل في القضاء على الخوف.27,28
الشكل 1. الدائرة العصبية الشائعة في الإدمان واضطراب ما بعد الصدمة (PTSD) مع التركيز على التحكم في قشرة الفص الجبهي (PFC) على اللوزة الموسعة. يمنع الـ PFC الإنسي النشاط في اللوزة الممتدة ، حيث تقوم الناقلات العصبية الرئيسية بالتوسط في الاستجابات السلوكية للضغوط والحالات العاطفية السلبية. تشتمل الناقلات العصبية الرئيسية على عامل إطلاق الكورتيوتروبين (CRF) والدينورفين وأيضًا مضخمات الإجهاد ومضادات الإجهاد الأخرى. لاحظ وجود تداخل كبير في أعراض اضطراب ما بعد الصدمة وانسحاب / مرحلة التأثير السلبي من دورة الإدمان.
المفارقة "الظلام داخل"
كثيراً ما أخبر الناس أنني قضيت الخمسة عشر عامًا الأولى من حياتي المهنية في دراسة سبب شعورنا بالرضا وأحدث خمسة عشر عامًا في دراسة سبب شعورنا بالضيق. ومع ذلك ، فإن هاتين الحالتين العاطفيتين مرتبطتان ارتباطًا وثيقًا ، مما يثير احتمالًا متناقضًا ظاهريًا أن التنشيط المفرط لنظام المكافآت يمكن أن يؤدي إلى حالات تشبه الإجهاد ، في أشد أشكالها ، تشبه اضطراب ما بعد الصدمة. إذن كيف وصلت إلى "الجانب المظلم"؟ حسنًا ، أولاً عن طريق دراسة "الجانب الخفيف" ، أو كيف تنتج المخدرات آثارها المجزية.
افترض فريق البحث الخاص بي وآخرون أن الإدمان ينطوي على ثلاث مراحل تتضمن دوائر عصبية منفصلة ولكن متداخلة وأنظمة ناقل عصبي ذات صلة: الشراهة / التسمم ، والانسحاب / التأثير السلبي ، والانشغال / التوقع أو "الرغبة الشديدة".29,30 تنطوي مرحلة الشراهة / التسمم على تسهيل ظهور الحوافز (ربط المحفزات المحايدة سابقًا في البيئة بالمكافآت لمنح خصائص الحوافز المحفزة هذه) ، بوساطة إلى حد كبير بواسطة الدائرة العصبية في العقد القاعدية. ينصب التركيز على تنشيط الناقلات العصبية "المكافأة" الدوبامين والببتيدات الأفيونية التي ترتبط بمستقبلات mu-opioid في الدماغ. أظهر العمل المبكر في مجال الإدمان أن النواة المتكئة كانت جزءًا رئيسيًا من هذه الدائرة العصبية التي تتوسط في الخصائص المجزية للأدوية التي يتم تعاطيها.
لقد بينتُ مع فرانكو فاكارينو أننا يمكن أن نعرقل الإدارة الذاتية للهيروين عندما نحقن كميات دقيقة من الميثيل نوكسونيوم ، الذي يحجب مستقبلات الأفيونيات ، في نواة الحيوانات التي تتراكم.31 بعد ذلك ، أظهرت العديد من دراسات التصوير البشري الكلاسيكية أن جرعات الكحول المسكرة تؤدي إلى إفراز الدوبامين والببتيدات الأفيونية في النواة المتكئة.32,33 نحن نعلم الآن أن تنشيط النواة المتكئة يؤدي إلى توظيف دوائر العقد القاعدية التي تشكِّل تكوين العادات وتقويتها. يتم افتراض هذه العملية لتعكس بداية الاستجابة القهري مثل العقاقير - بمعنى آخر ، الإدمان.
إن التجربة التي تبين عكس ما كنت أتوقعه بالضبط هي السبب الثاني الذي حطت به على الجانب المظلم للإدمان. لقد شرعت أنا وتمار وول ، فلويد بلوم ، في تحديد مناطق الدماغ التي تتوسط في الانسحاب المادي من المواد الأفيونية. بدأنا بتدريب الفئران المعتمدة على المواد الأفيونية على العمل من أجل الغذاء. ثم عطلنا سلوكهم في البحث عن الطعام عن طريق حقنهم بالنالوكسون. عجل هذا الدواء بالانسحاب ، مما أدى إلى حالة شبيهة بالضيق والشلل. نتيجة لذلك ، توقفت الفئران عن الضغط على الذراع. حتى الآن ، قمنا بتكرار النتائج الأصلية بنجاح.34 ثم شرعنا في حقن ميثيل نالوكسونيوم ، وهو دواء يمنع المستقبلات الأفيونية في مناطق الدماغ التي كانت متورطة سابقًا في الانسحاب الجسدي من المواد الأفيونية. قمنا بحقن هذا الدواء لأنه كان نظيرًا لنالوكسون ينتشر بشكل أقل في الدماغ ويعجل الانسحاب "الموضعي" كما تم قياسه من خلال انخفاض ضغط رافعة الطعام.
لقد توقعنا أن المناطق الأكثر حساسية في الدماغ والتي تنتج انخفاضًا في ضغط الذراع ستكون المهاد الرملي شبه الإنسي وأنصافه لأنه ثبت أنه يتوسط في الانسحاب الجسدي من المواد الأفيونية. ومع ذلك ، كانت الحقن في المهاد الرمادي شبه الإنسي والفتاة غير فعالة في تقليل الضغط على الطعام. وبدلاً من ذلك ، أثبتت الحقن في النواة المتكئة فعاليتها - وهي فعالة لدرجة أننا اضطررنا إلى إسقاط الجرعة. حتى عند تناول جرعة منخفضة جدًا ، فقد رأينا بعض التأثير المتواضع في تقليل الضغط على الطعام.35 ثم اتضح لي أن نفس المنطقة الدماغية المسؤولة عن جعلك تشعر بالرضا جعلتك تشعر بالسوء عندما أصبحت معتمداً (مدمنًا). قادني هذا الغطاس إلى تكريس بقية حياتي المهنية لمحاولة فهم بالضبط كيف يتم التوسط في ردود الفعل المعاكسة التي تحدث أثناء الانسحاب ، وتسمى عمليات الخصم.
قادتني هذه الملاحظة إلى وضع تصور جديد تمامًا لمرحلة الإدمان / التأثير السلبي. خلصت إلى أن هذه المرحلة لا تتميز فقط بـ "انسحاب جسدي" محدد بفعل المخدرات ولكن أيضًا انسحاب "تحفيزي" شائع بسبب المخدرات ، يتميز بخلل الحركة ، والشعور بالضيق ، والتهيج ، واضطرابات النوم ، وفرط الحساسية للألم. (هذه الأعراض متطابقة تقريبًا مع أعراض فرط التوتر / الإجهاد التي تظهر في اضطراب ما بعد الصدمة ؛ انظر الشكل 1).
تم افتراض عمليتين في وقت لاحق لتشكيل الأساس العصبي الحيوي لمرحلة التأثير السلبي / الانسحاب. أحدهما هو فقدان الوظيفة في أنظمة المكافآت في الجزء الإنسي من النواة المتكئة في اللوزة الممتدة. يتوسط فقدان نظام المكافأة هذا عن طريق فقدان الوظيفة في أنظمة الدوبامين. وتتمثل العملية الأخرى في تجنيد أنظمة إجهاد الدماغ في أجزاء أخرى من اللوزة الممتدة (لا سيما النواة المركزية للوزاء اللوزة) ، بما في ذلك توظيف النظم الكيميائية العصبية CRF و dynorphin.36,37 يوفر الجمع بين النقصان في وظيفة الناقل العصبي المكافئ وتوظيف أنظمة إجهاد الدماغ حافزًا قويًا لإعادة الانخراط في تعاطي المخدرات والبحث عن المخدرات.
حدث تقدم آخر عندما أدرك مختبري لأول مرة الدور المذهل لـ CRF في البحث عن الكحول القهري ، من خلال تحسين الاستجابات الشبيهة بالقلق عند استخدام مضادات مستقبلات CRF أو مانع مستقبلات لمنع استجابات سحب الكحول الشبيهة بالقلق.38 بعد ذلك ، أظهرنا أن انسحاب الكحول الحاد ينشط أنظمة CRF في النواة المركزية للوزة.39 علاوة على ذلك ، في الحيوانات وجدنا أن الحقن الخاصة بالموقع من مضادات مستقبلات CRF في النواة المركزية للوزاء اللقاح أو الحقن الجهازية لمضادات CRF الجزيئية الصغيرة قللت من سلوك الحيوانات الشبيه بالقلق والإدارة المفرطة الذاتية للمواد المدمنة أثناء الانسحاب الحاد .12,40 ربما قد أجرينا أنا وليندرو فيندروسكولو مقنعة بنفس القدر مؤخرًا ، أن مضادات مستقبلات الجلوكورتيكويد يمكن أن تمنع أيضًا الإفراط في شرب الكحول أثناء الانسحاب الحاد من الكحول ، مما يربط التحسس بنظام CRF في اللوزة النشيطة بالتنشيط المزمن لاستجابة الجلوكورتيكويد HPA. 41
لكن كيف يرتبط التنشيط المفرط لنظام المكافآت بتنشيط أنظمة إجهاد الدماغ؟ أظهر العمل الجوهري الذي قام به بيل كارليزون وإريك نستلر أن تنشيط مستقبلات الأوبامين d الوفيرة في قشرة النواة المتكثفة يحفز سلسلة من الأحداث التي تؤدي في النهاية إلى تغييرات في معدل بدء نسخ الحمض النووي والتغيرات في التعبير الجيني. في النهاية ، فإن التغيير الأكثر بروزًا هو تنشيط أنظمة الدينورفين. تنشيط نظام الدينورفين هذا يغذي مرة أخرى لتقليل إطلاق الدوبامين.37 تشير الدلائل الحديثة من مختبري ولبريندان ووكر إلى أن نظام أفيونيات المفعول بالدينورفين-كابا يتوسط أيضًا في الاستجابات الدوائية المشابهة (للميثامفيتامين والهيروين والنيكوتين والكحول) ؛ لوحظ هذا الرد في نماذج الفئران أثناء الانتقال إلى الإدمان. هنا ، قام مضاد مستقبلات كابا أفيونية جزيء صغير بإعاقة نمو الحيوانات للإدارة الذاتية للعقاقير بشكل انتقائي.42-45 بالنظر إلى أن تنشيط مستقبلات kappa ينتج عنه آثار خليقة عميقة ، فإن هذه اللدونة داخل اللوزة الممتدة قد تسهم أيضًا في متلازمة خلل التوتر المرتبط بسحب الدواء الذي يُعتقد أنه يدفع الاستجابات القهريية التي تتوسط فيها التعزيزات السلبية.46
كانت هناك مفاجأة سارة أخرى وهي إدراك أن مرحلة الانشغال / الترقب ، أو "الشغف" في إدمان الكحول تتوسط في عدم تنظيم الرقابة التنفيذية عبر دوائر القشرة المخية قبل الجبهية. الأهم من ذلك ، يمكن أن تصبح هذه الدوائر نقطة محورية للاختلافات الفردية في الضعف والمرونة. لقد تصور العديد من الباحثين نظامين متعارضين عمومًا ، نظام "Go" ونظام "Stop" ، حيث يشغل نظام Go ردودًا اعتيادية وعاطفية ويقوم نظام Stop (إيقاف) بمقاومة الاستجابات المعتادة والعاطفية. تتكون دائرة نظام Go من القشرة الحزامية الأمامية و PFC الظهرية ، وتشارك في تكوين العادة عبر العقد القاعدية. تتكون دارة نظام الإيقاف من PFC البطني والقشرة الحزامية الأمامية البطنية وتمنع تكوين عادة العقد القاعدية ، بالإضافة إلى نظام الإجهاد اللوزة الموسعة. يعاني الأشخاص الذين يعانون من إدمان المخدرات أو الكحوليات من اضطرابات في اتخاذ القرار ، وضعف في الحفاظ على المعلومات المكانية ، وضعف في تثبيط السلوك ، وتحسين استجابة الإجهاد ، وكل ذلك يمكن أن يقود إلى الرغبة. الأهم من ذلك ، يتحكم نظام التوقف هذا في "الجانب المظلم" للإدمان وتفاعلية الإجهاد التي لوحظت في اضطراب ما بعد الصدمة.
لقد تم إحضار هذا الإدراك إلى المنزل لي عندما أوضحت أنا وزميلي أوليفي جورج أنه حتى في الفئران التي تعمل ببساطة في ما يعادل شرب الخمر ، كان هناك انفصال عن سيطرة القشرة الأمامية على اللوزة ولكن ليس النواة تتراكم.47 هذه النتائج تشير إلى أنه في وقت مبكر من استهلاك الكحول المفرط ، يحدث انقطاع في المسار بين PFC والنواة المركزية للوحدة اللوزة ، وقد يكون هذا الانفصال مفتاح ضعف التحكم التنفيذي في السلوك العاطفي.
دليل على الآلية الوراثية / اللاجينية
أظن أن الدائرة العصبية تركز على القشرة الأمامية واللوزة في تطور اضطراب ما بعد الصدمة والإدمان سوف تكشف عن أهداف للاختلافات الفردية في الضعف والمرونة. لقد أثبتت دراسات التصوير البشري أن انخفاض أداء PFC البطني والقشرة الحزامية الأمامية وزيادة أداء اللوزة هي نتائج موثوقة في اضطراب ما بعد الصدمة.26. وبالمثل ، يرتبط إدمان المخدرات أيضًا بالوظيفة المخفّضة العامة للـ PFC البطني.48 فما هي مساهمة PFC البطني والقشرة الحزامية الأمامية في الإجهاد والحالات العاطفية السلبية المرتبطة بالشغف ، وخاصة بالنظر إلى ما نعرفه بالفعل في اضطراب ما بعد الصدمة؟ بالنظر إلى ارتفاع معدل حدوث تعاطي المخدرات و PTSD والدور الرئيسي لـ PFC في السيطرة على أنظمة الإجهاد ، فإن عدم تنظيم مناطق دون إقليمية معينة من PFC قد يكون متورطًا في كلا الاضطرابات.
تشير الدلائل المتقاربة عند البشر إلى وجود اختلافات فردية كبيرة في استجابة اللوزة الممتدة للمنبهات العاطفية ، خاصة تلك التي تعتبر مرهقة ، وفي التعرض للإصابة باضطراب ما بعد الصدمة والإدمان. وقد أظهرت الأبحاث أن النواة المركزية للوزة (اللوزة الظهرية عند البشر) تشارك في المعالجة الواعية للوجوه المخيفة لدى المتطوعين الأصحاء ، والأهم من ذلك ، أن الاختلافات الفردية في قلق السمات تنبأت باستجابة مدخلات أساسية للوسطى نواة اللوزة ، اللوزة الجانبية ، لمعالجة الوجوه المخيفة دون وعي.49 علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة تاريخية استخدمت التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أن اللوزة منشط في الأفراد المدمنين على الكوكايين أثناء شغف المخدرات ولكن ليس أثناء التعرض للإشارات غير المرتبطة بالمخدرات.50
وبالمثل ، يمكن للتغيرات في وظيفة القشرة الأمامية نقل الاختلافات الفردية في الضعف والمرونة. في إحدى الدراسات المستقبلية التي أجريت بعد زلزال 9.0 Tohoku في اليابان في 2011 ، كان المشاركون الذين لديهم حجم المادة الرمادية أعلى في القشرة الحزامية الأمامية البطنية اليمنى أقل عرضة للإصابة بأعراض تشبه اضطراب ما بعد الصدمة.51 ارتبطت درجة التحسن في الأعراض بعد العلاج السلوكي المعرفي إيجابيا مع زيادة في تنشيط القشرة الحزامية الأمامية.52 في المقابل ، أظهرت دراسات أخرى أن الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة وتوأمهم المعرضين لمخاطر عالية يظهرون نشاطًا استقلابيًا أكبر في الدماغ في القشرة الحطامية الأمامية الظهرية مقارنةً بالأفراد المعرضين للصدمات النفسية دون اضطراب ما بعد الصدمة ، مما يوحي بأن زيادة نشاط القشرة المخية الأمامية الظهرية قد تكون خطرة عامل لتطوير اضطراب ما بعد الصدمة.53
ولكن ما هي التغيرات العصبية البيولوجية الجزيئية التي تحرك هذه التغييرات الدائرة؟ وقد أظهرت الدراسات الجينية أن 30 إلى 72 في المئة من التعرض ل PTSD و 55 في المئة من التعرض للإدمان على الكحول يمكن أن يعزى إلى الوراثة. قد يجادل معظمهم بأن التأثيرات الوراثية لكلا الاضطرابين تنبع من جينات متعددة ، وأن نهج الجينات المرشحة لم يحدد بعد المتغيرات الجينية الرئيسية التي تنقل الضعف إلى اضطرابات ما بعد الصدمة. ومع ذلك ، في اثنين من الاستعراضات العلمية ، ارتبط ما لا يقل عن سبعة عشر جين المتغيرات مع اضطراب ما بعد الصدمة والعديد من الآخرين مع إدمان الكحول.26 الجينات المتداخلة التي تم تحديدها في كلا الاضطرابات تشمل حمض غاما أمينوبريك ، الدوبامين ، نوريبينيفرين ، السيروتونين ، CRF ، نيوروببتيد Y ، وعوامل التغذية العصبية ، وكلها ذات صلة بالفرضية الحالية.
من منظور اللاجيني ، قد يتم التعبير عن بعض الجينات فقط في ظل ظروف الصدمة أو الإجهاد ، وهذه التحديات البيئية يمكن أن تعدل التعبير الجيني عن طريق مثيلة الحمض النووي أو أستلة. يظهر كل من اضطراب ما بعد الصدمة وإدمان الكحول تغييرات جينية تشير إلى زيادة التنظيم في الجينات المرتبطة بنظام الإجهاد.54,55 ل PTSD ، واحد الجينات التي تورطت في التحوير اللاجيني هو SLC6A4، الذي ينظم إعادة امتصاص السيروتونين المتشابك ويبدو أنه يلعب دورًا رئيسيًا في حماية الأفراد الذين يعانون من الأحداث الصادمة من تطوير اضطراب ما بعد الصدمة عبر نشاط مثيلة عالي.56 لإدمان الكحول ، هيستون ديستيلاز (HDAC) متورط في تعديل جيني. يشارك هذا الجين في التنظيم المعتمد على النشاط للتعبير عن عامل التغذية العصبية المشتق في الدماغ (BDNF) في الخلايا العصبية. وأظهرت الفئران التي تفضل الكحول مع استجابات تشبه القلق أعلى الفطرية أعلى HDAC النشاط في نواة اللوزة المركزية. أدت ضربة قاضية لـ HDAC محددة تسمى HDAC2 في النواة المركزية للوحدة اللعابية إلى زيادة نشاط BDNF وتقليل السلوك الشبيه بالقلق والاستهلاك الطوعي للكحول في مجموعة مختارة من الفئران التي تم تربيتها لتفضيل مرتفع للكحول.57
وهكذا ، إجمالاً ، فإن فرضيتي هي أن الاختلافات الفردية في التعرض للإجهاد ومرونته ، والتي تعد من العوامل الرئيسية لتطور اضطراب ما بعد الصدمة والإدمان ، مستمدة من الدائرة العصبية في "الجانب المظلم" العاطفي لدينا. فرط نشاط اللوزة الموسعة (دينورفين و CRF مدفوعًا بالإفراط في تعاطي المخدرات) وانخفاض نشاط الـ PFC الإنسي (مدفوعًا بالإفراط في تعاطي المخدرات والصدمات الدماغية). إن التطورات الجديدة في فهمنا للدائرة العصبية للجانب المظلم وتحديد العوامل اللاجينية التي تزن وظيفة هذه الدوائر ستكون مفتاح الطب الدقيق لتشخيص وعلاج هذه الاضطرابات.
مراجع حسابات
1. إتش سيلي ، "دليل سيلي لأبحاث الإجهاد ،" فان نوستراند رينهولد ، نيويورك ، 1990.
2. SR Burchfield ، "الاستجابة للتوتر: منظور جديد" الطب النفسي الجسدي 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale و J. Spiess و C. Rivier و J. Rivier ، "توصيف 41 بقايا من ببتيد الغنم تحت المهاد الذي يحفز إفراز الكورتيكوتروبين والبندورفين ،" Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao و S. Anilkumar و BS McEwen و S. Chattarji. "القشرانيات السكرية تحمي من التأثيرات السلوكية والخلوية المتأخرة للضغط الحاد على اللوزة." الطب النفسي البيولوجي 72 (2012) 466-475.
5. جي إف كوب ، وم. لو موال ، "الإدمان ونظام حماية الدماغ ،" الاستعراض السنوي لعلم النفس 59 (2008): 29-53.
6. جي ليدو ، "دوائر العاطفة في الدماغ ،" الاستعراض السنوي لعلم الأعصاب 23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid ، و L. Heimer ، "وجهات نظر جديدة في تنظيم الدماغ الأمامي القاعدي ذات أهمية خاصة للاضطرابات العصبية والنفسية: المكونات المخططة ، واللوزة ، والقشرية من المادة اللاذعة ،" علم الأعصاب 27 (1988): 1-39.
8. إس إم رينولدز ، إس جيزلر ، إيه بيرود ، ودي إس زهم. "يعمل مناهض Neurotensin بشكل حاد وقوي على إضعاف الحركة المصاحبة لتحفيز المسار المحتوي على neurotensin من الدماغ الأمامي rostrobasal إلى منطقة tegmental البطنية." المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin و I. Liberzon ، "الدائرة العصبية لاضطرابات الخوف والتوتر والقلق" ، علم الأدوية النفسية والعصبية 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob ، "آليات التكيف العصبي للإدمان: دراسات حول اللوزة الممتدة ،" علم الأدوية العصبية والنفسية الأوروبية 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton، GF Koob، M. Le Moal، J. Rivier، and W. Vale ، "ينتج عامل إطلاق كورتيكوتروبين تنشيطًا سلوكيًا في الفئران" ، Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob ، و EP Zorrilla ، "الآليات العصبية الحيوية للإدمان: التركيز على عامل إطلاق الكورتيكوتروبين ،" الرأي الحالي في الأدوية الاستقصائية 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A، and WA Carlezon، Jr. ، "دور مستقبلات kappa-opioid في الإجهاد والسلوك المرتبط بالقلق" ، علم الأدوية النفسي 229 (2013): 435-452.
14. إس جيه واتسون ، إتش خاتشاتوريان ، إتش عقيل ، دي إتش كوي ، وأ. غولدشتاين ، "مقارنة توزيع أنظمة داينورفين وأنظمة إنكيفالين في الدماغ ،" العلوم 218 (1982): 1134-1136.
15. جيه إتش فالون ، وإف إم ليزلي ، "توزيع الببتيدات الدينورفين والإنكيفالين في دماغ الفئران ،" مجلة علم الأعصاب المقارن 249 (1986): 293-336.
16. جي إف كوب ، "الجانب المظلم للعاطفة: منظور الإدمان ،" المجلة الأوروبية لعلم الأدوية (2014) تحت الطبع.
17. P. Ouimette ، ج. ريد ، وبي جيه براون ، "تناسق التقارير بأثر رجعي من DSM-IV المعيار أ الضغوطات الصادمة بين مرضى اضطراب تعاطي المخدرات ،" مجلة الإجهاد الصدمة 18 (2005): 43-51.
18. سي هيري ، إف فيراجوتي ، إن سينجوالد ، جي جي ليتزكوس ، آي إيرليش ، وأيه لوثي ، "دوائر عصبية لانقراض الخوف ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب 31 (2010): 599-612.
19. ر. يهودا ، "حالة التغيرات القشرية السكرية في اضطراب ما بعد الصدمة ،" حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم 1179 (2009): 56-69.
20. إم فان زويدن ، إي.جوز ، إتش إل ويليرمين ، إي فيرمتن ، إم ماس ، سي جيه هايجنن ، إيه كافيلارز ، "رقم مستقبلات الجلوكوكورتيكويد المرتفع الموجود مسبقًا والذي يتنبأ بتطور أعراض الإجهاد اللاحق للصدمة بعد الانتشار العسكري ،" أمريكي مجلة الطب النفسي 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough ، و MB Stein ، "دور عامل إطلاق الكورتيكوتروبين في اضطرابات القلق: منظور بحثي ،" الهرمونات والسلوك 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker، SA West، WE Nicholson، NN Ekhator، JW Kasckow، KK Hill، AB Bruce، DN Orth، and TD Geracioti ، "مستويات CRH التسلسلية CSF ونشاط قشرة الكظر في المحاربين القدامى الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة ،" American Journal of الطب النفسي ، 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak و M. Naganawa و Y. Huang و S. Corsi-Travali و MQ Zheng و MB Stein و S. Henry و K. Lim و J. Ropchan و SF Lin و RE Carson و A. Neumeister ، "Association من توافر مستقبلات أفيونية في الجسم الحي والتعبير عن الأبعاد عبر التشخيص لعلم النفس المرضي المرتبط بالصدمات "، JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes و SM Hayes و AM Mikedis ، "التحليل التلوي الكمي للنشاط العصبي في اضطراب ما بعد الصدمة ،" Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch و LM Shin و EA Phelps ، "نماذج الدوائر العصبية لاضطراب ما بعد الصدمة والانقراض: أبحاث التصوير العصبي البشري: الماضي والحاضر والمستقبل ،" الطب النفسي البيولوجي 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman ، AM Rasmusson ، KC Koenen ، LM Shin ، SP Orr ، MW Gilbertson ، MR Milad ، و I. Liberzon ، "الدراسات البيولوجية لاضطراب الإجهاد اللاحق للصدمة ،" Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad و GJ Quirk و RK Pitman و SP Orr و B. Fischl و SL Rauch ، "دور القشرة الحزامية الأمامية الظهرية للإنسان في التعبير عن الخوف ،" الطب النفسي البيولوجي 62 (2007 أ): 1191-1194.
28. MR Milad و CI Wright و SP Orr و RK Pitman و GJ Quirk و SL Rauch ، "يؤدي استدعاء انقراض الخوف لدى البشر إلى تنشيط قشرة الفص الجبهي البطني والحصين في الحفلة الموسيقية" الطب النفسي البيولوجي 62 (2007b): 446-454.
29. جي إف كوب ، وم. لو موال ، "تعاطي المخدرات: خلل التنظيم المتماثل ،" Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob و ND Volkow ، "Neurocircuitry of addiction" ، مراجعات علم الأدوية النفسية والعصبية 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino و HO Pettit و FE Bloom و GF Koob. "آثار الإعطاء داخل البطيني لكلوريد ميثيل نالوكسونيوم على الإدارة الذاتية للهيروين في الفئران." علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow ، GJ Wang ، F. Telang ، JS Fowler ، J. Logan ، M. Jayne ، Y. Ma ، K. Pradhan ، and C. Wong ، "انخفاضات عميقة في إطلاق الدوبامين في المخطط في مدمني الكحول المنزوعين من السموم: احتمال مداري أمامي المشاركة ، ”مجلة علم الأعصاب 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell، JP O'Neil، M. Janabi، SM Marks، WJ Jagust، and HL Fields، "يستحث استهلاك الكحول إطلاق المواد الأفيونية الذاتية في القشرة الأمامية المدارية البشرية والنواة المتكئة ،" Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber ، و DR Meyer ، "Clonidine يعاكس النالوكسون الناجم عن قمع السلوك المشروط وفقدان وزن الجسم في الفئران التي تعتمد على المورفين ،" Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob ، TL Wall ، و FE Bloom ، "Nucleus accumbens كركيزة لتأثيرات التحفيز البغيضة لانسحاب الأفيون" ، علم الأدوية النفسية 98 (1989): 530-534.
36. جي إف كوب ، وم. لو موال ، "إدمان المخدرات ، عدم تنظيم المكافأة ، والترابط ،" علم الأدوية النفسية والعصبية ، 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon، Jr.، EJ Nestler، and RL Neve ، "نقل الجينات بوساطة فيروس الهربس البسيط كأداة لأبحاث الطب النفسي العصبي ،" مراجعات نقدية في علم الأعصاب 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin، S.Rassnick، J. Rivier، GF Koob، and KT Britton، “CRF antagonist يعكس الاستجابة“ المسببة للقلق ”لسحب الإيثانول في الفئران“ Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich ، M. Lorang ، M. Yeganeh ، F. Rodriguez de Fonseca ، J. Raber ، GF Koob ، and F. Weiss ، "زيادة مستويات نشاط المناعة الشبيه بالكورتيكوتروبين خارج الخلية في اللوزة من إيقاظ الفئران أثناء إجهاد التقييد وسحب الإيثانول كما تم قياسه بواسطة الغسيل الدقيق ، "Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk و LE O'Dell و EF Crawford و GF Koob ، "عامل إطلاق الكورتيكوتروبين داخل النواة المركزية للوسائط المحسّنة للإيثانول في الجرذان المسحوبة التي تعتمد على الإيثانول" مجلة علم الأعصاب 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo، E. Barbier، JE Schlosburg، KK Misra، T. Whitfield، Jr.، ML Logrip، CL Rivier، V. Repunte-Canonigo، EP Zorrilla، PP Sanna، M. Heilig، and GF Koob. "اللدونة المعتمدة على الكورتيكوستيرويد تتوسط شرب الكحول القهري في الفئران." مجلة علم الأعصاب 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker ، EP Zorrilla ، و GF Koob ، "العداء النظامي لمستقبلات k -opioid من قبل ولا-بينالتورفيمين يقلل الاعتماد المفرط الناتج عن الاعتماد على التعاطي الذاتي للكحول في الجرذان ،" إدمان بيولوجيا 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee، L. Orio، S. Ghirmai، JR Cashman، and GF Koob، "تثبيط مستقبلات kappa الأفيونية يخفف من زيادة تناول الكوكايين في الجرذان مع وصول ممتد إلى الكوكايين"، Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield، Jr.، J. Schlosburg، S. Wee، L. Vendruscolo، A. Gould، O. George، Y. Grant، S. Edwards، E. Crawford، and G. Koob، “Kappa opioid receptors in تتوسط قذيفة النواة المتكئة في زيادة تناول الميثامفيتامين ، "مجلة علم الأعصاب (2014) تحت الطبع.
45. JE Schlosburg، TW Whitfield، Jr.، PE Park، EF Crawford، O. George، LF Vendruscolo، and GF Koob. "العداء طويل الأمد للمستقبلات الأفيونية يمنع تصاعد وزيادة الدافع لتناول الهيروين." مجلة علم الأعصاب 33 (2013): 19384-19392.
46. جي إف كوب ، "التعزيز السلبي في إدمان المخدرات: الظلام في الداخل ،" الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي 23 (2013): 559-563.
47. O. George، C. Sanders، J. Freiling، E. Grigoryan، CD Vu، S. Allen، E. Crawford، CD Mandyam، and GF Koob، “Recruitment of medial prefrontal cortex neurons أثناء انسحاب الكحول يتنبأ بضعف إدراكي و الإفراط في تناول الكحوليات "وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية 109 (2012): 18156-18161.
48. جي إل بيري ، جي جوزيف ، ي. جيانغ ، آر إس زيمرمان ، تي إتش كيلي ، إم دارنا ، بي هويتل ، إل بي دوسكين ، إم تي باردو. "قشرة الفص الجبهي والتعرض لتعاطي المخدرات: الترجمة إلى تدخلات الوقاية والعلاج". مراجعات أبحاث الدماغ 65 (2011): 124-149.
49. أ.إتكين ، كيه سي كليمينهاجن ، جي تي دودمان ، إم تي روجان ، آر هين ، إيه آر كاندل ، وجيه هيرش ، "تتنبأ الفروق الفردية في قلق السمات باستجابة اللوزة الجانبية الوحشية للوجوه المخيفة المعالجة دون وعي" ، Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress ، PD Mozley ، W. McElgin ، J. Fitzgerald ، M. Reivich ، and CP O'Brien ، "Limbic activation during cue-induced الكوكايين ،" American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi و M. Sugiura و Y. Taki و Y. Kotozaki و R. Nouchi و H. Takeuchi و T. Araki و S. Hanawa و S. Nakagawa و CM Miyauchi و A. Sakuma و R. Kawashima ، "التغيرات الهيكلية للدماغ كعوامل ضعف وعلامات مكتسبة لإجهاد ما بعد الزلزال" ، Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham ، A. Kemp ، L. Williams ، P. Das ، G. Hughes ، A. Peduto ، and R. Bryant ، "التغييرات في الحزامية الأمامية واللوزة بعد العلاج السلوكي المعرفي لاضطراب ما بعد الصدمة ،" علم النفس 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin و NB و Lasko و ML Macklin و RD Karpf و MR Milad و SP Orr و JM Goetz و AJ Fischman و SL Rauch و RK Pitman ، "راحة النشاط الأيضي في القشرة الحزامية والتعرض لاضطراب ما بعد الصدمة" محفوظات الطب النفسي العام 66 (2009): 1099-1107.
54. إم أودين ، إيه إي أيلو ، دي ويلدمان ، كيه سي كوينين ، جي باويليك ، آر دي لوس سانتوس ، إي.جولدمان ، وس. جاليا ، "ملامح الوظائف المناعية والتخلقية المرتبطة باضطراب الإجهاد اللاحق للصدمة ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey، R. Ugale، H. Zhang، L. Tang، and A. Prakash، "Brain chromatin remodeling: a new mechanism of alcoholism،" Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen، M. Uddin، SC Chang، AE Aiello، DE Wildman، E. Goldmann، and S. Galea، “SLC6A4 methylation يعدل تأثير عدد الأحداث الصادمة على خطر الإصابة باضطراب ما بعد الصدمة ،” الاكتئاب والقلق 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat و AJ Sakharkar و H. Zhang و L. -2.
- انظر المزيد على: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;