Nora D. Volkow, MD, Corc F. Koob, Ph.D., və A. Thomas McLellan, Ph.D.
N Engl J Med 2016; 374: 363-371
DOI: 10.1056 / NEJMra1511480
Bu məqalədə maddənin istifadəsi pozulmasının qarşısının alınması və müalicəsində və ictimai siyasətdəki inkişaflarla əlaqədar elmi inkişaflar nəzərdən keçirilir. Son iki onillikdə tədqiqatlar asılılığın beynin bir xəstəliyi olduğunu düşünür. Beyin xəstəliyi modeli asılılığın təsirli profilaktik tədbirləri, müalicə müdaxilələri və maddənin istifadəsi pozuntularını həll etmək üçün ictimai səhiyyə siyasətini təmin etsə də, maddənin istifadəsinin beyindəki bir xəstəlik kimi əsaslandırılmış anlayışı səbrli olmağa davam edir, bəlkə də anamın, dürtüsel və Bağımlılığa xas olan kompulsiv davranışlar nörobiyolojiye açıq-aydın bağlı deyildir. Burada asılılıq və beyin funksiyası arasındakı əlaqəni aydınlaşdırmaq və asılılığı bir beyin xəstəliyi kimi genişləndirmək üçün asılılığın nörobiologiyasında son irəliləyişləri nəzərdən keçiririk. Biz mükafat sxemlərinin desensisizasiyasına dair tapıntıları nəzərdən keçiririk, bu da gündəlik həyatda iştirak etmək üçün zövq hissi və motivasiya qabiliyyətini azaldır; bu istəklər yaranmadığında spirt və digər dərmanlar və mənfi emosiyaların artması ilə nəticələnən cismanlı reaksiyaların və stress reaktivliyinin artan gücü; qərar vermə, inhibitor nəzarət və özünü tənzimləmə kimi təkrarlanan relapsa səbəb olan icra funksiyaları ilə məşğul olan beyin bölgələrinin zəifləməsi. Biz həmçinin sosial mühitin, inkişaf mərhələlərinin və genetika ilə sıx əlaqədə olan və zəiflik və bərpası təsir göstərən yolları nəzərdən keçiririk. Nörobilim beynin xəstəlik modelini asılılığı dəstəkləməkdə davam edir. Bu sahədə nevrologiya tədqiqatları yalnız maddə asılılığının qarşısının alınması və müalicəsi üçün yeni imkanlar təklif edir (məsələn, qida, cinsiyyət və qumar) həm də könüllü davranış nəzarəti ilə məşğul olan təməl bioloji proseslər haqqında anlayışımızı artıra bilər.
Birləşmiş Ştatlarda, 8-a 10 yaş və yuxarı insanlar, ya da 12-ə 20 milyona yaxın insan 22-a spirt və ya digər narkotik maddələrdən asılıdır.1 ABŞ-da tütün, spirt və qeyri-qanuni narkotiklərin sui-istifadəsi cinayətlə bağlı, xərclənən iş məhsuldarlığını və səhiyyə xidmətinin xərcləri ilə illik xərclərdən xNUMX milyarddan artıqdır.2-4 Addictive davranışları cəzalandırmaqla asılılıq və onunla əlaqədar xərcləri azaltmaq üçün əsrlərdən sonra adekvat nəticələr əldə etməmiş səylərdən sonra, son əsas və klinik tədqiqatlar, bağımlılığın beynin əldə edilmiş bir xəstəliyi kimi daha yaxşı düşünülməsi və müalicə edilə biləcəyinə dair dəqiq sübutlar təmin etmişdir (baxın Box 1 for maddə istifadəsi pozuqluğu və bağımlılığı anlayışları). Beyin xəstəliyi modeli ilə bağlı araşdırma, profilaktik və müalicənin daha təsirli üsulları və daha çox məlumatlı ictimai sağlamlıq siyasətlərinin inkişafına gətirib çıxardı. Xeyli nümunələr 2008-in Psixi Sağlamlıq Paritet və Bağımlılıq Səviyyəsi Qanunu daxildir. Bu, tibbi sığortanın digər xəstəliklər üçün nəzərdə tutulmuş maddə istifadəsi pozuntuları və digər psixi xəstəliklər üçün eyni əhatə təmin etməyi planlaşdırır,5 və təklif olunan iki tərəfli Senatın bəzi zəifləməz narkotik cinayətkarlar üçün həbs cəzalarının azaldılmasına dair qanunvericiliyi,6 hüquq-mühafizə orqanlarının liderləri arasında artan reallaşdırma siyasətində əhəmiyyətli bir dəyişiklik olduğunu vurğulayaraq, "həbslərin azaldılması ictimai təhlükəsizliyi artıracaq, çünki narkotik və spirt problemləri və ya psixi sağlamlıq problemləri üçün müalicə ehtiyacı olan insanlar yaxşılaşacaq və reinteqrasiya ediləcək. cəmiyyətdə ardıcıl qayğı olarsa ".7
Buna baxmayaraq, elmi sübutlara və müalicədə ortaya çıxan irəliləyişlərə və siyasətdəki dəyişikliklərə baxmayaraq, beyin xəstəliyi kimi asılılığın konsepsiyası hələ də sorğulanır. Beyin xəstəliyi kimi asılılığın konsepsiyası, könüllü, hedonist bir hərəkət olaraq narkotik maddənin istifadəsini nəzərdə tutan öz müqəddəratını təyin etmək və fərdi məsuliyyətlə əlaqədar dərin yuyulmuş dəyərlərə meydan oxuyur. Bu baxımdan könüllü davranışların təkrarlanmasından asılılıq yaranır. Necə bir xəstəlik prosesinin nəticəsi ola bilər? Bağımlılığı bir beyin xəstəliyi anlayışı, addictə qarşı ictimai rəftar və siyasət üçün daha da narahatlıq doğurur. Bu asılılıq anlayışı bəzi zərərli və tez-tez qanunsuz davranışları cəzalandırmaq əvəzinə şəxsi məsuliyyətsizlik və cinayət törətmək üçün bəhanə kimi görünür. Bağımlılığın konsepsiyasının beyindəki bir xəstəlik kimi əlavə tənqidləri, bu modelin, bağımlılığı olan insanlar üçün davamlı tətbiq olunan genetik aberrasyonları və ya beyin anormalliklərini müəyyən etməməsi və bərpasının müalicə edilmədən baş verdiyi bir çox halın izah edilməməsi üçün uğursuzluqdur. (Asılılıq və qarşı qorunanların xəstəlik modelinə qarşı argumentlər lehinə8 Box S1-da təqdim olunur Əlavə əlavələrNEJM.org-də bu məqalənin tam mətni ilə mövcuddur.)
Nörobiyoloji sahəsində irəliləyişlər, qərar qəbul etmə qabiliyyətində və dərmanların asılılığı olan şəxslər tərəfindən göstərilən emosional balansda dərin müdaxilələrin baş verdiyi mexanizmlərin aydınlaşdırılmasına başlamışdır. THiss dövriyyəsi, əsas bioloji proseslərin pozulduğu zaman, yalnız narkomaniyaya deyil, könüllü davranış nəzarətini dəyişdirə biləcək yolları da nəzərdən keçirir., obezite və patoloji qumar və videogörüntü kimi özünü tənzimləmə ilə əlaqəli pozğunluqlar - sözdə davranışlı addictions. Baxmayaraq ki, bu xəstəliklər də kompulsiv davranışlar kimi ifadə olunsa da, özünü tənzimləyən zəifləmələrlə, davranış asılılığının konsepsiyası hələ də obezitey ilə bağlı olduğu üçün hələ də mübahisəlidir. (Davranış addictions Box S2 ildə təsvir olunur Əlavə Əlavə.9) Bu tədqiqat həmçinin erkən, könüllü narkotik istifadə bəzi insanlar üçün deyil, başqalarına deyil, ekoloji və genetik amillərlə qarşılıqlı təsir göstərə bilmək üçün başlamışdır.
Bağımlılığın mərhələləri
Sezgisel məqsədlər üçün biz üç addımlı dövrəyə bölündük: binge və intoxication, çəkilmə və mənfi təsir, və diqqət və anticipation (və ya özlem).10 Hər bir mərhələ müəyyən nevrobioloji dövrələrin və nəticədə klinik və davranış xüsusiyyətlərinin aktivləşməsi ilə əlaqələndirilir (Şəkil 1 Şəkil 1 Addiction Cycle mərhələləri.).
Binge və intoksikasiya
Bütün bilinən bağımlılık dərmanları, dopaminin sərbəst buraxılmasında kəskin artımlar səbəbiylə beyin bölgəsində mükafat bölgələrini aktivləşdirir.11-13 Reseptor səviyyəsində bu artımlar birləşmə öyrənmə və ya kondisyonu tetikleyen bir mükafat siqnalı yaradır. Pavlovyalı bu cür öyrənmədə mükafatın təkrarlanan təcrübəsi bunlardan qabaq ətraf mühitə təsir edən stimullarla əlaqəli olur. WDopamin hüceyrələri eyni mükafata təkrar məruz qaldıqda, mükafatın özünə cavab olaraq atəş açmasını dayandırır və əvəzinə, bir mənada mükafatın çatdırılacağını öngörən kondisyonlu stimullara ("cues" adlandırılır) qarşı anticipatory cavabda yanğın.14 Bu proses öyrənmə və yaddaş formalaşması zamanı sinaptik əlaqələri gücləndirən eyni molekulyar mexanizmləri əhatə edir (Box 2). Bu yolla narkotik maddələrin istifadəsi ilə dəfələrlə əlaqələndirilmiş ətraf mühitin stimullaşdırılması - bir dərmanın alındığı mühit, o cümlədən götürülən şəxslər və əvvəlcədən bir şəxsin ruhi vəziyyəti - hər şeydən əvvəl şərtlənə bilər , dərman üçün özünü tənzimləyən dopamin azadının sürətlə artması 20 (iştirak edən mexanizmlər üçün Box 2-ə baxın), narkotik maddə axtarma davranışlarını motivasiya et və dərmanın ağır "binge" istifadəsinə səbəb olur.21-23 Bu şərtlərə cavab verən dərilər dərindən yuyulublar və istifadənin dayandırıldıqdan sonra (məsələn, həbs və ya müalicə nəticəsində) və hətta onun istifadəsinə qarşı sanksiyaların qarşısında dərmanlar üçün güclü ehtiyatların yaranmasına səbəb ola bilər.
Digər motivasion tədris növləri ilə bağlı olduğu kimi, bir mükafatla (məsələn, bir dərman) bağlı olan motivasion xüsusiyyət daha böyükdürsə, bir insanın göstərməyə səy göstərdiyi səy və daha çox dözmək istəyən mənfi nəticələri onu əldə etmək üçün.24,25 Lakin, dopamin hüceyrələri sürücüyü daha da inkişaf etdirmək üçün sürücüyə satan bir "təbii mükafat" (məsələn, qida və ya cinsi) təkrar istehlak etdikdən sonra atəş açmağı dayandırır, asılılıq dərmanları təbii doymanın qarşısını alır və dopamin səviyyələrini birbaşa artırmağa davam edir,11,26 Insanların təbii mükafat qazanmaqdan daha çox dərman istifadə etdikləri zaman kompulsiv davranışların nə üçün ortaya çıxma ehtimalının daha çox olduğunu izah edən bir faktor (Box 2).
Çıxarma və mənfi təsir
Narkomaniyaya cəlb edilmiş kondisyonlu fizioloji proseslərin əhəmiyyətli bir nəticəsi, adi, sağlam mükafatların köhnə motivasion gücünü itirməsidir. Bağımlılığı olan bir insanda, mükafat və motivasion sistemlər, dərman və onun istəkləri ilə istehsal edilən dopaminin daha güclü sərbəst buraxılmasına yönəltmək üçün kondisyonla yenidən istiqamətləndirilir. Əlilliyi olan şəxsin mənzərəsi narkotik maddələrdən istifadəyə görə tövsiyyələrdən və məhdudiyyətlərdən məhdudlaşır. Ancaq bu addiction motivasiyasını və davranışını dəyişən yollardan yalnız biridir.
Uzun illər ərzində narkotik asılılığı olan şəxslər dərmanların mükəmməl təsirlərinə daha həssas olacağını və bu artım həssaslığının mükəmməlliyini ödəyən prosesləri (nüvə adacıkları və həkkləri də daxil olmaqla) onların beyin dövrlərində yüksək səviyyədə dopamine əks olunacağına inanırdılar. dorsal striatum) narkotik maddə asılılığı olmayan şəxslərin səviyyələrindən daha çoxdur. Bu nəzəriyyənin məntiqli göründüyünə baxmayaraq, araşdırma səhv olduğunu göstərir. Əslində, klinik və preklinik tədqiqatlar göstərir ki, narkotik istifadəsi dopamin səviyyələrində qeyri-mövcudluğun (həm də heyvanlarda və insanlarda) mövcud olmadığı təqdirdə daha az artım göstərməsini (yəni narkotik istifadə etməyən şəxslərdə)).22,23,27,28 Dopaminin bu zərif sərbəst buraxılması beyin mükafat sistemini dərmanla əlaqəli və dərmanla əlaqəli olmayan mükafatların stimullaşdırılması üçün daha az həssas edir.29-31 Nəticədə, asılılığı olan insanlar ilk dəfə istifadə etdikləri zaman dərman kimi eyni dərəcədə öforia yaşayırlar. Bu səbəbdən də, bağımlılığı olan şəxslər əvvəllər motivasiya edən və mükafatlandırdığını gördükləri gündəlik stimullar (məsələn, əlaqələr və fəaliyyətlər) ilə daha az motivasiya olurlar. Yenə də qeyd etmək lazımdır ki, bu dəyişikliklər dərindən süzülür və narkotik maddələrin istifadəsinin sadə bir şəkildə dayandırılması (məsələn, detoksifikasiya) vasitəsilə dərhal əvəz edilə bilməz.
Beyin mükafat sistemini yenidən qurma ilə yanaşı, əksər narkotiklərin dopamin artırıcı təsirlərinə təkrar şəkildə məruz qalma bazal forebrində geniş amigdala dövründə adaptasiyaya gətirib çıxarır; bu adaptasiyalar bir insanın stresə qarşı reaksiya artırmasına gətirib çıxarır və mənfi duyğuların ortaya çıxmasına gətirib çıxarır.32,33 Bu "antirevardiya" sistemi, normal olaraq homeostazın saxlanmasına kömək edən kortikotropin azad edən faktor və dynorphin kimi stress reaksiyasına daxil olan nörotransmitterlər tərəfindən gücləndirilir. Lakin, asılı olan beyində antirevardiya sistemi aşırı aktual olur və narkotik maddənin asılılığının yüksək səviyyəsinə gətirib çıxarır və dərhal dərman vasitələrinin aşınması və ya dərmanların çıxarılması 34 və beyin mükafat dövründə dopamin hüceyrələrinin azalmış reaktivliyinə səbəb olur.35 Beləliklə, narkotik maddə istifadəsinin "mükafatlarına" qarşı birbaşa və şərtli çəkilməyə əlavə olaraq, istifadənin nəticəsi ilə əlaqədar narahatlıqdan xilas olmaq üçün mütləq güclü motivasion təkan var. Bu dəyişikliklər nəticəsində narkotik asılılığı olan şəxs sadəcə məmnuniyyət hiss etmək, ya da "yüksək olmaq" üçün dysphoria-dan müvəqqəti rahatlıq əldə etməkŞəkil 1).
Narkomanlığı olan şəxslər tez-tez nikbin görünməməsi halında dərmanı nə üçün davam etdirəcəyini anlaya bilmirlər. Bir çox dövlət onlar mast deyil zaman hiss onlar çətinlik hiss etmək üçün narkotik almaq davam edirlər. Təəssüf ki, narkotik maddə tətbiqi ilə tetiklenen artan dopamin səviyyəsinin qısa müddətli təsirləri müvəqqəti olaraq bu çətinliyi aradan qaldırır, baxmayaraq ki təkrarlanan bingeinqin nəticəsi çəkilmə zamanı dysphoria dərinləşdirməkdir və beləliklə, qasırğa dövrü meydana gətirir.
Tərbiyə və öngörmə
Beyinin mükafat və emosional sxemlərində baş verən dəyişikliklər, idarəetmə proseslərində iştirak edən prefrontal kortik bölgələrin funksiyasının dəyişməsi ilə müşayiət olunur. Xüsusilə, mükafat sxemlərinin zövqə qarşı həssaslığını azaldan dopamin siqnallarının aşağı tənzimlənməsi də prefrontal beyin bölgələrində və onların əlaqəli dövrlərində baş verir və bunlar arasında özünü tənzimləmə, qərar qəbul etmə bacarığı, icra prosesində rahatlıq yaradır. seçimi və hərəkətə başlaması, ehtiyatın təyin edilməsi (nisbi dəyərin təyin edilməsi) və səhvlərin monitorinqi. 36 Prefrontal bölgələrin mükafat və emosional sxemlərinin modulyasiyası glutamateriqik siqnallarda nöroplastik dəyişikliklərlə daha da pozulub.37 Əlilliyi olan şəxslərdə, beynin prefrontal bölgələrindəki dopamin və glutamatın zəifləmiş siqnalları güclü çağırışlara müqavimət göstərmək və ya narkotik maddələrin. Bu təsirlər narkomanlığı olan şəxslərin nəyə görə narkotik maddənin istifadəsini dayandırmaq niyyətində və niyyətində səmimi ola biləcəyini, eyni zamanda eyni zamanda dürtü verici və qətiyyətlə təqib edə bilməyəcəyini izah edir. Tmükafat və emosional reaksiyaya cəlb olunan dövrə bağlı dəyişikliklərlə əlaqələndirilən, prekondral tənzimləyici sxemlərdə dəyişikliyə məruz qalan, asılılığı olan xəstəlik vəziyyətindəki kompulsiv davranışın tədricən inkişafına və dərman preparatlarının könüllü şəkildə azaldılmasına yol verilməməsi üçün vacib olan bir tarazlığın yaranmasına səbəb olur. ola biləcək potensial fəlakətli nəticələrə baxmayaraq, davranış aparır.
Bağımlılıkta iştirak edən bioloji və sosial amillər
Dərmanı istifadə edən az sayda insan son nəticədə asılı olur - hər kəs eyni dərəcədə digər xroniki xəstəliklərin inkişafı üçün təhlükə törətməyən kimi. Insanların müxtəlif genetik, ətraf mühit və inkişaf etmə faktorlarına zəifliklərindən fərqli olduğu üçün, həssaslıq fərqlidir. Bir çox genetik, ekoloji və sosial amillər bir insanın ilkin olaraq dərmanı istifadə etmək, dərman istifadəsini davam etdirmək və asılılığı xarakterizə edən beynin gedən dəyişikliklərindən keçməsinə birbaşa təsir edir.38,39 Bağımlılığa qarşı zəifliyini artıran amillər arasında ailə tarixçəsi (ehtimal ki, övladlığa götürmə və uşaq yetişdirmə təcrübəsi), erkən narkotik maddə istifadəsi (adolesanlıq, asılılığa qarşı ən böyük həssaslıq dövrü arasındadır), yüksək riskli mühitə məruz qalır (adətən, sosial stresli mühitlər zəif ailə və sosial yardımlar və məhdud davranış alternativləri və dərman vasitələrinə asan icazə verən mühitlər və narkotik maddənin alınmasına icazə verən normativ münasibətlər) və müəyyən ruhi xəstəliklər (məsələn, ruhi pozğunluqları, diqqət həssaslığı-hiperaktivlik pozğunluğu, psixozlar və narahatlıq pozuntuları ).40,41
Bağımlılıkla əlaqədar dərmanlara məruz qalmış şəxslərin təxminən 10% -də asılılığın ən ağır fenotipik xüsusiyyətləri inkişaf edəcəyi təxmin edilir. 42 Beləliklə, uzun müddətli dərmanlara məruz qalması asılılığın inkişafı üçün zəruri şərtdir, baxmayaraq ki, bu, kifayət etmir. Narkomaniyaya davam edənlər üçün nevrobioloji dəyişikliklər fərqli və dərindir.
Qarşısının alınması və müalicə üçün Brain xəstəliyi modeli
Könüllü, sağlam olmayan davranışlar xəstəlik proqnozuna (məsələn, ürək xəstəliyi, diabet, xroniki ağrı və ağciyər xərçəngi), profilaktikaya yönəlmiş sübuta əsaslanan müdaxilələrə və müvafiq ictimai səhiyyə siyasətlərinə aid olan digər tibbi şəraitdə olduğu kimi, nəticələrin dəyişdirilməsi üçün ən təsirli yolları. Bağımlılığın beyin xəstəliyi modelinin daha əhatəli bir anlayışı, qarışıq davranışlara bağlı bəzi mənəvi qərarları müdaxilə etməyə və profilaktikaya və müalicəyə daha çox elmi və ictimai sağlamlığa yönəldilmiş yanaşmaları artırmağa kömək edə bilər.
Davranış və tibbi müdaxilələr
Nörobiyoloji tədqiqatının nəticələri, bağımlılığın tədricən ortaya çıxan və xüsusilə müəyyən bir risk dövründə başlayan bir xəstəlik olduğunu göstərir: ergenlik. Ergenlik, hələ də inkişaf edən beyin narkotiklərin təsirlərinə xüsusilə həssas olduqda, ergenlərin narkotik təcrübələrinə və addictioğa daha çox həssas olmasına kömək edən bir faktdırn. Ergenlik, yetkinlik səviyyəsində qərar üçün (prefrontal kortikal bölgələr) hələ lazımi emosiyanın düzgün tənzimlənə bilməyəcəyi üçün inkişaf etdirilməyən nöroplastik bir dövrdir. Araşdırmalar göstərir ki, frontal korteks bölgələrində və ya yenilik axtarmaq və ya dürtüsellik xüsusiyyətləri ilə struktur və ya funksional dəyişikliklərə dair sübutları olan uşaqlar və yeniyetmələr maddə istifadəsi pozuntuları üçün daha çox risklidirlər. 43-45 Bireysel ve sosial risk faktörlerinin farkındalığı ve madde kullanım problemlerinin erken işaretlerinin belirlenmesi, hastaya önleme stratejilerini uyğunlaşdırmağa imkan verir. Beyin xəstəliyindən asılılıq modeli ilə əlaqədar edilən araşdırmaya görə, ictimai bacarıqları artırmaq və özünü tənzimləməni inkişaf etdirmək üçün önləyici müdaxilələr hazırlanmalıdır. Zihin xəstəliyinin prodromal təqdim edilməsi və fərdi təhsil və emosional inkişaf üçün sosial imkanların təmin edilməsi üçün erkən sübut və müdaxilə də vacibdir. 46-49
Müalicənin baş vermədiyi və müalicəyə ehtiyacı olduğunda, beyin xəstəliyinə bağlı asılılıq modelinə əsaslanan tədqiqatlar göstərir ki, tibbi müalicə təsirlənmiş beyin dövriyyəsində sağlam funksiyanı bərpa etməyə və davranışın təkmilləşdirilməsinə gətirib çıxara bilər. Sağlamlıq sistemi, əlbəttə ki, düzgün və hərtərəfli həyata keçirildikdə, maddə istifadəsi pozuqluğu olan xəstələrdə klinik nəticələrin yaxşılaşmasına səbəb olan bir neçə sübuta əsaslanan müalicə müdaxiləsinə malikdir. Müalicə zamanı dərman yeniliyin qarşısını almaqda kömək edə bilər və beyin iyileşir və normal emosional və qərar vermə imkanları bərpa olunur. Opioid-istifadə bozukluğu olan xəstələr üçün, agonistlərlə ya da metadon və ya buprenorfin kimi qismən agonistlərlə müalicə müalicəsi çəkilmənin və craving əlamətlərinin idarə olunmasında köməkçi ola bilər.50 Uzun müddətli naltrekson kimi opioid antagonistlər opioid intoksikasiyasını qarşısını almaq üçün istifadə edilə bilər.51 Naltrekson və akamprosat spirt istifadə istifadəsinin müalicəsində təsirli olmuşdur və digər preparatlar nikotin asılılığından qurtarmaqda kömək edə bilər.27
Bağımlılığın beyin xəstəliyi modeli də dərmanlardan təsirlənmiş beyin dövranının balansının bərpasına kömək etmək üçün davranış müdaxilələrinin inkişafına kömək etdi.52 Məsələn, ictimai təmas və ya məşq kimi təbii, sağlam mükafatlara riayət etmək üçün strategiyalar, həmin mükafatların dərmanların birbaşa və əldə edilmiş motivasiya xüsusiyyətləri ilə rəqabətə gətirə bilər. Bir insanın stres reaktivliyini və mənfi emosional vəziyyətlərini yumşaltmaq üçün strategiyalar, gücləndirdikləri güclü çağırışları idarə etməyə kömək edə bilər və icra funksiyasını və özünü tənzimləməni inkişaf etdirmək üçün strategiyalar xəstələrin xəstəliyin qarşısını almaq üçün xüsusilə həssas olduğu vəziyyətləri narkotik. Nəhayət, asılılıqdan xilas olan xəstələrin dostlarını dəyişdirmək və dərmanla əlaqəli ətraf mühitə aid istəklərdən qaçınmaq üçün kömək strategiyaları, şərtləşdirilmiş istəklərin relapsa səbəb olma ehtimalını azalda bilər.
İctimai sağlamlıq siyasəti
Bağımlılığın beyin xəstəliyi modelinin translational dəyərinin şişirdilmiş bir argümanı, insanlar 21-a 25 yaşına çatana qədər hökm və özünü tənzimləmə üçün çox vacib olan prefrontal və digər kortikal şəbəkələrin tam yetkin olmadığını bilir.53 Nəticədə, adolesan beyin güclü arzular və emosiyaların kognitively modulate etmək üçün daha az qüvvəyə malikdir. Bu müşahidə xüsusilə ABŞ-da qanuni içməli yaş olduğu üçün 21 yaşının qurulmasına aiddir. Bu qərar, quru yolu ölümlərinin dramatik şəkildə azalmasına baxmayaraq, tez-tez sorgulanır.54 Haqlı olaraq iddia edə bilərik ki, asılılıq nörobiyolojisinin öyrənilməsi içməli yaşı 21 ilində tərk etmək və hüququ çəkən yaşı 21 ilinə artırmaq üçün məcburi bir argümanı təmin edir, bu zaman özünü tənzimləmə qabiliyyəti olan beyin şəbəkələri daha tam formalaşmışdır.
Bağımlılığın beyin xəstəliyi modeli maddə istifadəsi problemlərini aradan qaldırmaq üçün birincil səhiyyə xidmətinin infrastrukturundan istifadə edən və Ruh Sağlamlığı Paritet və Bağımlılıq Hakimiyyəti Qanunu (MHPAEA) və Affordable Bakım Qanunu. Bu siyasətlərin millətə təsirini qiymətləndirmək hələ çox erkən olsa da, üç dövlətdə MHPAEA-nın ilk müayinəsi, maddə istifadəsi pozuqluğu olan xəstələr arasında qeydiyyata alınma və qayğı göstərilməsinin artdığını və fövqəladə hallar üzrə departamentlərə səfərlərin və xərclərin ümumi azalması göstərdi xəstəxana qalır.55
Bu qanunların sosial və maliyyə təsiri, həmçinin Nyu-York Dövləti tərəfindən Qiymət Seçimləri və digər idarə olunan qayğı təşkilatları tərəfindən, sonradan adekvatlıq və psixi sağlamlıq ilə əlaqədar faydaları yanlış şəkildə inkar edən xəstələrə qarşı ayrı-seçkiliyin tətbiq olunması üçün götürdüyü son məhkəmə tədbirlərində göstərilmişdir Diabetli xəstələr müqayisə edilənlər kimi istifadə edilmişdir. Tədbir maddə asılılığı pozulmuş xəstələrə qarşı diabet, xəstəliyin müalicə müddətinin dayandırıldığı özbaşına və şıltaq şəkildə, müalicə alternativlərinin olmaması və ya müalicəsi üçün zəruri olan pre-avtorizasiya miqdarının və dərəcəsinin əsasında aparılmışdır Hətta xəstələrə təklif etdi.56 Qəsəbələşmə mübahisələrə yol verilməmişdir və təşkilatların ayrı-seçkilik qaydalarının pozulması prosedurları dayandırılmışdır. Bənzər bir kostyum Kaliforniyada verilmişdir.
Eynilə, birincil qayğı və ixtisaslaşdırılmış davranış sağlamlığının inteqrasiyası maddənin istifadəsi pozuntularının idarə edilməsini və bir çox asılılıqla əlaqəli tibb şəraitinin, o cümlədən insan immun çatışmazlığı virusu, Hepatit C virusu, xərçəng, sirroz və travma.57,58
Baxışların beyin xəstəliyi modelinə əsaslanan tədqiqatlar nəticəsində yaranan tətbiqlərdən və siyasətlərdən ictimaiyyətə dair belə hesabatlara baxmayaraq, gələcək tədqiqatlara yardımın səfərbər edilməsi ictimaiyyətin genetik, yaşa bağlı və ətraf mühitə olan həssaslıqları haqqında daha yaxşı öyrədilməsini tələb edir çünki onlar beynin struktur və funksional dəyişikliklərinə aiddirlər. Erkən könüllü dərman istifadəsi aşkarlanmayan və yoxsayarsa, beyində meydana gələn dəyişikliklər, nəticədə, bir insanın bağımlılıklı dərman alması üçün təcilini idarə edə bilməsi bacarığını poza bilər.
Box 1. Anlayışlar.
Bu yazıda spirt, tütün və nikotinin, reçeteyle uyuşturucu ve yasadışı uyuşturucunun kullanılması üçün şartlar yer alır.
Maddə istifadəsi pozuqluğu: 5-ci nəşrdə diaqnostik müddəti Psixi Bozuklukları diaqnostikası və Statistika Manual (DSM-5), sağlamlıq problemləri, əlillik və iş, məktəb və ya evdə əsas məsuliyyətlərin yerinə yetirilməməsi kimi klinik və funksional əhəmiyyət kəsb edən əhəmiyyət kəsb edən spirt və ya digər dərmanların təkrar istifadəsinə istinad edir. Şiddət səviyyəsindən asılı olaraq, bu xəstəlik mülayim, orta və ya ağır olaraq təsnif edilir.
Asılılıq: Maddənin istifadəsinin ən ağır, xroniki mərhələsini göstərmək üçün istifadə olunan bir müddət, dərman qəbul etməməyi istəməsinə baxmayaraq kompulsif narkotik maddə qəbul etməsi ilə ifadə edilən özünü idarə etmənin əhəmiyyətli bir itkisi var. DSM-5-də term narkomaniya ağır maddə istifadəsi bozukluğu təsnifatı ilə sinonimidir.
Box 2. Dərmanla əlaqəli neuroplastiklik.
Dopaminin dərman vasitəsi ilə sərbəst buraxılması nöroplastisiyanı (synaptic siqnalizasiyada və ya kommunikasiyada, beynin müxtəlif mükafat bölgələrində nöronlar arasında sistematik dəyişikliklər) tetikler.15,16 Bu nöroplastik dəyişikliklər öyrənmə və yaddaş üçün əsasdır. Təcrübəyə asılı öyrənmə (təkrarlanan narkotik maddələri epizodlarında baş verənlər kimi) həm də uzun müddətli potensiasiyaya, neyronların arasındakı sinyallerin ötürülməsinə və siqnal ötürülməsinin azalmasına səbəb olan uzunmüddətli depresiyaya səbəb ola bilər.
Sinaptik güc, həyəcan verici neyrotransmitter glutamat (əsasən α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolepropionik turşusu [AMPA] vasitəsilə əmələ gətirən və qəbul edilən reseptorların çıxarılması və ya çıxarılması yolu ilə idarə olunur N-metil-d-aspartat [NMDA] reseptorları) və bu reseptorların alt birləşmələrinin tərkibində dəyişikliklər. Xüsusilə, kalsiuma, glutamat reseptoru 2 (GluR2) üçün yüksək dərəcədə permissable olan AMPA reseptorunun alt birliyinin yerləşdirilməsi, ötürülmənin səmərəliliyini artırır və asılılığın heyvan tədqiqatlarında uzunmüddətli potensiasiyaya qatqı təmin olunduğunu göstərir.17 Uzun müddətli potensiasiya və uzunmüddətli depressiyada dəyişikliklər sırası ilə daha böyük və ya kiçik sinapslarla və müvafiq qəbuledici neyronun qəbuledici sahəsindəki dendritik dayaq şəkillərində fərqlər ilə bağlıdır.18
Kalsiyuma yüksək dərəcədə permeable olan AMPA reseptorlarının yuxarı tənzimlənməsi, dərman vasitələrinə və ya narkotik maddələrinə məruz qaldıqda kortikal və limbik cərəyan vasitələrinə salınan glutamata nüvəli akumbenslərin cavab verməsini artırır.17 Dərman vasitələrinin törətdiyi neyroplastik dəyişikliklər təkcə nüvə akumbensində (mühüm beyin-mükafat bölgəsində) deyil, həm də dorsal striatumda (vicdan və rutinlərin kodlaşdırılmasında iştirak edən bir bölgədə), amigdala (duyğu, stress və arzular), hipokampus (yaddaşda iştirak edən bir bölgə) və prefrontal korteks (özünü tənzimləmə ilə məşğul olan və nisbi dəyərin təyin edilməsi) iştirak edən bir bölgədir. Beyinin bütün bu bölgələri kondisyon və özlem daxil olmaqla, bağımlılığın müxtəlif mərhələlərində iştirak edir (bax Şəkil 1). Bu bölgələr də dopamin hüceyrələrinin atəşini və dopaminin azad edilməsini tənzimləyir.19
Açıqlama formaları bu məqalənin tam mətni ilə NEJM.org saytında mövcuddur.
Dr. McLellan, Indivior Pharmaceuticals şirkətinin idarə heyətində xidmət üçün ödənişlər aldığını bildirir. Bu maddə ilə əlaqəli digər potensial münaqişələr bildirilmədi.
Mənbə Məlumatı
Narkotik vasitələrin istifadəsi üzrə Milli İnstitutundan (NDV) və Alcohol Abuse and Alcoholism (GFK) Milli İnstitutundan - həm Bethesda, MD; və Müalicə Araşdırmaları İnstitutu, Philadelphia (ATM).
References
- 1Xəbərdarlıq 2013 Narkotik istifadə və sağlamlıq üzrə milli sorğular: milli nəticələrin xülasəsi. Rockville, MD: Maddə İstifadəsi və Ruh Sağlamlığı Xidmətləri İdarəsi, Davranış Sağlamlığı Statistikası və Keyfiyyət Mərkəzi, 2013.
- 2Siqaretin sağlamlıq nəticələri - 50 il davam edir. Rockville, MD: Səhiyyə və İnsan Xidmətləri Departamenti, 2014.
- 3Xüsusən içməli xərclər ABŞ dolları xNUMX milyarddır. Aprel 223.5, 17 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
- 4National narkotik təhlükəsinin qiymətləndirilməsi, 2011. Vaşinqton, DC: Ədliyyə Departamenti, Milli Narkotik İstehsal Mərkəzi, 2011.
- 5
Busch SH ,Epstein AJ ,Harhay MO və digərləri. Federal bərabərliyin maddə asılılığı müalicəsinə təsirləri. Am J Manag Care 2014; 20: 76-82
Veb Elmləri | Medline - 6US Senatının həbs cəzasını kəsmək istəyən cəzaları kəsmək üçün çalışır. Amerikanın səsi. Oktyabr 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
- 7Villiams T. Polis rəhbərləri həbsxana qolçlarını kəsmək üçün çağırışa qoşulurlar. New York Times. Oktyabr 20, 2015: A1.
- 8
Volkow ND ,Koob G . Bağımlılığın beyin xəstəliyi modeli: nəyə görə belə mübahisəlidir? Lancet Psixiatriya 2015; 2: 677-679
CrossRef - 9
Potenza M . Perspektiv: Davranış addictions əhəmiyyətlidir. Təbiət 2015; 522: S62-S62
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 10
Koob GF ,Volkow ND . Narkomaniya asılılığı. Nöropsikofarmakoloji 2010; 35: 217-238
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 11
Di Chiara G . Nüvəli şüa və əsas dopamini süründürür: davranış və asılılıqda fərqli rol. Behav Brain Res 2002; 137: 75-114
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 12
Koob GF . Narkotik vasitələrin möhkəmləndirilməsi mexanizmləri. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 171-191
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 13
Wise RA . Dopamin və mükafat: Anhedoniya hipotezi 30 ildir. Neurotox Res 2008; 14: 169-183
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 14
Schultz W . Dopamin və mükafatla formalaşma. Nöron 2002; 36: 241-263
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 15
Kauer JA ,Malenka RC . Sinaptik plastisitə və asılılıq. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 844-858
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 16
Kourrich S ,Calu DJ ,Bonci A . Daxili plastiklik: asılılıqda ortaya çıxan bir oyunçu. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 173-184
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 17
Wolf ME ,Ferrario CR . Kokaina təkrar məruz qaldıqdan sonra nüvənin içində akkumtsiyada AMPA reseptor plastisiyası. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35: 185-211
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 18
De Roo M ,Klauser P ,Garcia PM ,Poglia L ,Muller D . LTP və yaddaş prosesləri zamanı əzələ dinamikası və sinaps yeniləməsi. Prog Brain Res 2008; 169: 199-207
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 19
Volkow ND ,Morales M . Narkotiklərlə əlaqədar beyin: mükafatdan asılılığa. Cell 2015; 162: 712-725
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 20
Volkow ND ,Wang GJ ,Telang F və digərləri. Dorsal striatumda kokain istəkləri və dopamin: kokain asılılığında özlem mexanizmi. J Neurosci 2006; 26: 6583-6588
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 21
Weiss F. . Özlemin nörobiyolojisi, şərtli mükafat və relaps. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 9-19
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 22
Volkow ND ,Wang GJ ,Fowler JS və digərləri. Detokslaşdırılmış kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminergik reaksiyanın azalması. Təbiət 1997; 386: 830-833
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 23
Zhang Y ,Schlussman SD ,Rabkin J ,Butelman ER ,Ho A ,Kreek MJ . C57BL / 6J siçanlarında striatal dopamin və opioid sistemlərinə təsirləri: kronik artan kokain pozuntusu, çəkilməmə / çəkilmə və xroniki yenidən ifşa. Nörofaroqoloji 2013; 67: 259-266
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 24
Trifilieff P ,Feng B ,Urizar E və digərləri. Yetkin nucleus accumbens-də dopamin D2 reseptor ifadəsinin artırılması motivasiyanı artırır. Mol Psixiatriya 2013; 18: 1025-1033
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 25
Saddoris MP ,Cacciapaglia F ,Wightman RM ,Carelli RM . Nüvə accumbens nüvəsində və kabuğunda diferensial dopamin azad dinamikası səhv proqnozlaşdırma və təşviq motivasiya üçün tamamlayıcı siqnalları göstərir. J Neurosci 2015; 35: 11572-11582
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 26
Wise RA . Brain mükafat dövriyyəsi: sarsılmaz təşviqlər anlayışları. Nöron 2002; 36: 229-240
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 27
Müller CA ,Geisel O ,Banas R. ,Heinz A . Alkoqol bağımlılığı üçün mövcud farmakoloji müalicə yanaşmaları. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 471-481
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 28
Volkow ND ,Tomasi D ,Wang GJ və digərləri. Stimulant səbəb olan dopamin artımları aktiv kokain ifraz edənlərə təsirli şəkildə təsirlənir. Mol Psixiatriya 2014; 19: 1037-1043
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 29
Hägele C ,Schlagenhauf F ,Rapp M və digərləri. Ölçülü psixiatriya: psixiatrik pozğunluqlar arasında mükafatın pozulması və depressiv əhval-ruhiyyə. Psixofarmakologiya (Berl) 2015; 232: 331-341
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 30
Hyatt CJ ,Assaf M ,Muska CE və digərləri. İnteraktiv rəqabətli oyun zamanı köhnə və mövcud kokain asılı şəxslər arasında mükafatla bağlı dorsal striatal fəaliyyət fərqləri. PLoS One 2012; 7: e34917-e34917
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 31
Konova AB ,Moeller SJ ,Tomasi D və digərləri. Kokain asılılığında sensorimotor striatumda pul dəyərinin anormal kodlaşmasının struktur və davranışla əlaqəsi. Eur J Neurosci 2012; 36: 2979-2988
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 32
Davis M ,Walker DL ,Miles L. ,Grillon C . Sıçanlarda və insanlarda fasik və davamlı qorxu: qorxu və həyəcanla uzanan amigdalanın rolu. Nöropsikofarmakoloji 2010; 35: 105-135
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 33
Jennings JH ,Sparta DR ,Stamatakis AM və digərləri. Fərqli motivasion vəziyyətlər üçün fərqli uzadılmış amigdala sxemləri. Təbiət 2013; 496: 224-228
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 34
Koob GF ,Le Moal M . Mükafat neyrokimyası və narkomaniyanın 'qaranlıq tərəfi' plastisitesi. Nat Neurosci 2005; 8: 1442-1444
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 35
Kaufling J ,Aston-Jones G . Opiate çəkilməsindən sonra ventral tegmental dopamin nöronlarına afferentlərdə uyğunlaşma. J Neurosci 2015; 35: 10290-10303
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 36
Goldstein RZ ,Volkow ND . Bağırsaqda prefrontal korteks funksiyasının disfunksiyası: neyroimaging nəticələri və klinik təsiri. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 652-669
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 37
Britt JP ,Bonci A . Narkomaniyadan asılılığı əsasən optogenetik sorgular. Curr Opin Neurobiol 2013; 23: 539-545
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 38
Demers CH ,Bogdan R ,Agrawal A . Genetik, nevrogenetik və bağımlılığın farmakogenetikası. Curr Behav Neurosci Rep 2014; 1: 33-44
CrossRef - 39
Volkow ND ,Muenke M . Bağımlılığın genetikası. Hum Genet 2012; 131: 773-777
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 40
Burnett-Zeigler I ,Walton MA ,İlgen M və digərləri. Birincil qayğılarda görülən ergenlər arasında psixi sağlamlıq problemlərinin və müalicəsinin yaygınlığı və əlaqələri. J Adolesc Health 2012; 50: 559-564
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 41
Stanis JJ ,Andersen SL . Ergenlik dövründə maddənin istifadəsinin azaldılması: qarşısının alınması üçün translational çərçivə. Psixofarmakologiya (Berl) 2014; 231: 1437-1453
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 42
Warner LA ,Kessler RC ,Hughes M ,Anthony JC ,Nelson CB . ABŞ-da narkotik istifadəsinin və asılılığının yayılması və əlaqələri: Milli Komorbidiya Araşdırması nəticələridir. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 219-229
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 43
Castellanos-Ryan N ,Rubia K ,Conrod PJ . Reaksiya inhibə və mükafat cavab bias dürtüsellik və sensasiya axtaran və davranış pozuqluğu və maddə sui-istifadəində ümumi və unikal varyans arasında təxminən əlaqələr vasitəçilik. Alkol Clin Exp Res 2011; 35: 140-155
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 44
Nees F. ,Tzschoppe J. ,Patrick CJ və digərləri. Sağlam ergenlerde erkən spirtli istifadəin müəyyənləşdiriciləri: neyroimaging və psixoloji faktorların fərqi. Nöropsikofarmakoloji 2012; 37: 986-995
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 45
Quinn PD ,Harden KP . Dözümsüzlük və hissi axtaran və ergenlikdən erkən yetkinlikdən maddənin istifadəsinin artmasına səbəb olan dəyişikliklər. Giant Psikopatol 2013; 25: 223-239
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 46
Durlak JA ,Weissberg RP ,Dymnicki AB ,Taylor RD ,Schellinger KB . Tələbələrin sosial və emosional öyrənmənin artırılması: məktəbin əsaslı universal müdaxilələrinin meta-təhlili. Uşaq Dev 2011; 82: 405-432
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 47
Greenberg MT ,Lippold MA . Yenilikçi yanaşmalar: çox riskli gənclər arasında sağlam nəticələrin yayılması. Annu Rev Xalq Sağlamlığı 2013; 34: 253-270
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 48
Sandler I ,Wolchik SA ,Cruden G və digərləri. Zehni sağlamlığın, maddənin istifadəsinin və davranış problemlərinin qarşısının alınması meta-təhlilinə baxış. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 243-273
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 49
Kiluk BD ,Carroll KM . Maddə istifadəsi pozuqluqları üçün davranış müalicəsində yeni inkişaflar. Curr Psixiatriya Rep 2013; 15: 420-420
CrossRef | Medline - 50
Bell J . Opiat asılılığının farmakoloji müalicəsi. Br J Clin Pharmacol 2014; 77: 253-263
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 51
Sullivan MA ,Bisaga A ,Mariani JJ və digərləri. Opioid asılılığı üçün naltrekson müalicəsi: təsirinin təsirini məhdudlaşdırma testindən asılı mı? Drug Alkoqol 2013-dan asılıdır; 133: 80-85
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 52
Litten RZ ,Ryan ML ,Falk DE ,Reilly M ,Fertig JB ,Koob GF . Spirt istifadəsi pozğunluğunun heterojenliyi: fərdi müalicəni inkişaf etdirmək üçün mexanizmləri anlamaq. Alkol Clin Exp Res 2015; 39: 579-584
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 53
Giedd JN ,Blumenthal J. ,Yoxdur və digərləri. Uşaqlıq və ergenlik dövründə beyin inkişafı: uzunmüddətli MRİ tədqiqatı. Nat Neurosci 1999; 2: 861-863
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 54
DeJong W ,Blanchette J. . İşi bağladı: ABŞ-da 21 yaşı içərisində ən az yaşı olan hüquqi içməli yaşın müsbət ictimai sağlamlığına dair araşdırma sübutu. J Stud Alkol İlaçları 2014 əlavə edin; 75: Suppl 17: 108-115
CrossRef - 55 Konqres komitələrinə məlumat: ruh sağlamlığı və maddə istifadəsi - işəgötürənin sığorta təminatı MHPAEA-dan bəri saxlanılır və ya inkişaf edir, lakin əhalinin əhatə dairəsi müxtəlifdir. Vaşinqton, DC: Hökumət Hesabatlılığı Ofisi, 2011.
- 56
Bevilacqua L ,Goldman D . Genlər və addictions. Xəstəlikdən istifadə etməklə, 2009: 85-359
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 57
Mertens JR ,Weisner C ,Ray GT ,Yanğınsöndürən B ,Walsh K . HMO-da ilk növbədə təhlükəli içicilər və narkotik istifadəçilər: yayılma, tibbi şərtlər və xərclər. Alkol Clin Exp Res 2005; 29: 989-998
CrossRef | Veb Elmləri | Medline - 58
Weisner C ,Mertens J ,Parthasarathy S ,Moore C ,Lu Y . Birinci dərəcəli tibbi yardımı asılılıq müalicəsi ilə birləşdirmək: randomizə nəzarətli sınaq. JAMA 2001; 286: 1715-1723
CrossRef | Veb Elmləri | Medline
;
