J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
mənbə
V6T 1Z4, Kanada Kolumbiyası, Vancouver, Britaniya Kolumbiyası Psixologiya və Brain Tədqiqatlar Mərkəzi
mücərrəd
Müxtəlif fərdlərin müəyyən və qeyri-müəyyən faydaları arasındakı seçimlərə həm frontal loblar, həm də mesokortikolimbik dopamin (DA) sistemi vasitəçilik edilmək təklif edilmişdir. Sıçanlarda DA fəaliyyətinin sistematik manipulyasiyası və ya mediyal prefrontal korteksin (PFC) inaktivasiyası risklər və mükafatlar barədə qərar qəbul etməməliyik. Bununla belə, PFC DA ötürülməsinin bu proseslərə necə təsir göstərəcəyi aydın deyil. D1 və D2 reseptorlarının medial (prelimbic) PFC-də farmakoloji manipulyasiyalarının kiçik, müəyyən və böyük, lakin probabilistic mükafatların arasında seçiminə təsiri ilə araşdırdıq. Sıçanlar bir kolun 100% ehtimalı ilə bir pelet təslim etdikləri ehtimal olunan bir diskontlaşdırma tapşırığı üzrə təlim keçirdilər və digər dörd pellet təslim edildi, lakin mükafat alma ehtimalı məhkəmə bloklarında (100, 50, 25, 12.5%) azaldı. D1 blokadası (SCH23390) medial PFC-də böyük / riskli variantın seçimini azaldıb. Əksinə, D2 blokadası (etikloprid) probabilistic diskontlaşdırma və riskli seçim artmışdır. D1 agonist SKF81297, böyük / riskli qolu seçimində kiçik, qeyri-müəyyən bir artım meydana gətirdi. Lakin, D2 reseptor stimullaşdırılması (quinpirole) qərarların qəbul edilməsində əsl dəyərsizliyə gətirib çıxardı, diskontlaşdırma eğrisi düzəldildi və daha az və ya daha az üstünlük təşkil etdiyində riskli variantdan uzaqlaşdı. Bu nəticələr PFC D1 və D2 reseptorlarının təhlükə / mükafat qərarlarına ayrılmaz, lakin tamamlayıcı, töhfə verdiyini göstərir. DA, D1 / D2 reseptor fəaliyyəti arasında gözəl bir tarazlığa çarparaq, bu qərarların həssaslığını təmin edə bilər, şərtlərin dəyişdirildiyi zaman mövcud əlverişli şəraitlərin istismarını və ya daha sərfəli olanları araşdırmağa kömək edə bilər.
giriş
Mezokortikolimbik dopamin (DA) sisteminin pozğunluqları, müəyyən psixiatrik xəstəliklərlə əlaqəli qərar qəbuletməsində dərin çatışmazlıqlar ilə əlaqələndirilmişdir. Bunlara şizofreniya (Hutton et al., 2002), Parkinson xəstəliyi (Pagonabarraga et al., 2007) və stimulant bağımlılığı olan insanlar daxildir (Rogers et al., 1999). Qərar qəbul etmə heyvan modelləri, DA ötürülməsi manipulyasiyalarının kiçik, asan əldə edilən mükafatlarla böyük, lakin daha bahalı mükafatlar arasındakı seçimləri dərindən dəyişdirə biləcəyini ortaya qoydu. D1 və ya D2 reseptorlarının sistemik blokadası, daha böyük bir mükafat əldə etmək üçün daha çox gözləmək və ya daha çox çalışmaq üstünlüklərini azaldır, artan DA ötürülməsi səy və ya gecikməyə əsaslanan qərar qəbuletmə, artan və ya azalan azalma ilə gələn daha böyük mükafatlar üçün fərqli təsirlər göstərir. daha böyük xərc (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Eynilə, siçovulların ehtimal olunan bir diskontlaşdırma vəzifəsi üzrə kiçik, müəyyən və böyük, lakin riskli mükafatlar arasından seçdiyi zaman, D1 və ya D2 antagonistlərinin sistemli tətbiqi böyük, riskli variantlar üçün seçimini azaldır (St Onge və Floresko, 2009). Əksinə, D1 və ya D2 agonistləri böyük, riskli variantlara qarşı qərəzli seçim edirlər. Lakin, bir çox beyin bölgəsi risk / mükafat hökmlərinə (məs., Frontal loblar, ventral striatum, amigdala) (Floresco və digərləri, 2008b) aid olduğu üçün, DA bu proseslərə təsir göstərə biləcəyi terminal bölgələr hələ də açıq deyil .
DA, prefrontal korteksin (PFC) fərqli regionları tərəfindən davranış esnekliği, iş yaddaşı və diqqətəlayiq proseslər (Williams və Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama və Robbins, 2004; Floresco və digərləri, 2006), tez-tez çox az və ya çox DA fəaliyyəti müəyyən icra funksiyalarını pozan bir "ters çevrilmiş U" şəklində eğridir. Bununla yanaşı, PFC DA-nın müxtəlif xərc / fayda qərarlarının qəbuluna təsirinin tədqiqi ilə müqayisədə az sayda tədqiqatlar olmuşdur. Anterior sindromda DA fəaliyyətinin azaldılması səy əsaslı qərarları dəyişir (Schweimer və s., 2005; Schweimer və Hauber, 2006), medial PFC D1 reseptorlarının blokadası və stimullaşdırılması isə daha böyük, gecikmiş mükafatların seçimini azaldır (Loos et al., 2010 ). Xüsusilə, müxtəlif PFC DA reseptorlarının riskə əsaslanan qərar qəbul edilməsinə olan töhfəsini tədqiq edən heç bir tədqiqat yoxdur.
Son iş, ehtimal olunan diskontlaşdırmanın vasitəçiliyində kritik bir bölgə kimi prelimbic medial PFC müəyyən etdi, digər subregions (ön cingulate, orbitofrontal, insular) fəaliyyəti bu davranışı (St Onge və Floresco, 2010) qatqı təmin etməyib. Medial PFC-in inaktivasiyası, bir seansdan az olma ehtimalı azaldıqda, lakin bir seansdan sonra mükafat ehtimalı artdıqda seçim azaldıldığında daha böyük, ehtimal olunan mükafatların seçimini artırdı. Bu tədqiqatın nəticələrinə əsasən, Mediya PFK, daha səmərəli qərarların qəbul edilməsini asanlaşdıran dəyər təmsilçilərinin yenilənməsi üçün mükafat ehtimallarının dəyişdirilməsi barədə məlumatların inteqrasiyasına xidmət edir. Mezokortikal DA-nin digər idrak formalarında (Floresco və Magyar, 2006) oynadığı kritik rolu nəzərə alaraq, bu tədqiqat prefrontal D1 / D2 reseptor fəaliyyətinin ehtimal olunan bir diskontlaşdırma vəzifəsi ilə riskə əsaslanan qərar qəbul edilməsinə təsirini araşdırdı.
Material və metodlar
Heyvanlar.
Təcrübə üçün davranış təliminin əvvəlində 275-300 qram olan kişi Long-Evans siçovulları (Charles River Laboratories) istifadə edilmişdir. Gəlişdən sonra siçovullara koloniyaya uyğunlaşmaq üçün 1 həftə vaxt verildi və davranış təlimindən əvvəl əlavə bir həftə ərzində qidalar sərbəst qidalanma çəkilərinin 85-90% -i ilə məhdudlaşdırıldı. Siçovullara təcrübə müddəti ərzində ad libitum suyu verildi. Təcrübə gününün sonunda siçovulların ev qəfəslərində qidalanma meydana gəldi və qidanın məhdudlaşdırılması və saxlanılması zamanı davamlı bir kilo itkisi və ya eksperimentin qalan hissəsi üçün kilo alması üçün gündəlik bədən çəkiləri izlənildi. Bütün testlər Kanada Heyvanlara Qulluq Şurası və British Columbia Universitetinin Heyvanlara Qulluq Komitəsinə uyğun idi.
Aparat.
Davranış testi 12 operativ otaqlarında (30.5 × 24 × 21 sm; Med Associates) səsləndirici qutulara daxil edilmiş, hər birində ventilyasiya vermək və kənar səslərin maskalanması üçün bir fanla təchiz edilmişdir. Hər bir kamera iki qıvrılab verilə bilən qolu ilə təchiz edilmişdi, biri qidalandırıcı qidaların (45 mg, Bio-Serv) bir pellet dispenser vasitəsilə çatdırıldığı mərkəzi qida qabının hər tərəfində yerləşir. Paltaryalar, manevrlərin qarşısında divarın üst mərkəzində yerləşən bir 100 mA ev işığı ilə işıqlandı. Hər bir kameranın yanlarına dörd infraqırmızı fotobux quraşdırılmışdır. Lokomotor fəaliyyəti bir iclas zamanı baş verən fotoqrafik fasilələrlə endekslenmiştir. Bütün eksperimental məlumatlar interfeys vasitəsi ilə kameralara bağlanan IBM şəxsi kompüteri tərəfindən qeydə alınıb.
Lever-pressing təlim.
Bizim ilkin təlim protokolları Kardinal et al.-dan adaptasiya edilmiş olduğu kimi, St Onge və Floreskoya (2009) eyni idi. (2000). Odaların ilk məruz qalmasından bir gün əvvəl siçovullara ev qəfəsində xNUMX şəkər mükafat qazanları verildi. Təlimin ilk günündə, 25-2 pelletləri ərzaq kubokuna təslim edilmişdi və heyvan otaqda yerləşdirilməmişdən əvvəl qola yerləşdirildi. Siçovulların əvvəlcə sabit bir nisbətdə 3 cədvəli altında 1 dəqiqədə bir qolu üçün 60 presinin bir meyarına təlim keçirdilər və sonra digər qolu üçün təkrarladılar (subyektlər arasında sol və sağa qarşı tarazlaşdırılmış). Siçovulların sonra tam vəzifənin sadələşdirilmiş bir versiyasında təhsil almışdılar. Bu 30 mühakimə iclasları geri çəkilən qolu və qaranlıqda operativ otağı ilə başladı. Hər 90 s, ev işıqlarının işıqlandırılması və iki qolun birinin kameraya yerləşdirilməsi ilə sınaqdan keçirildi. Sıçan 40 s içərisində qola cavab vermədikdə, qolu geri çəkildi, kamera qaraldı və sınaq mühakimə olundu. Siçan 10 s-də cavab verərsə, qolu geri çəkdi və bir pelet 10% ehtimalı ilə təslim edildi. Bu prosedur siçovulların tam tapşırıq ehtimal təbiəti ilə tanış olmaq üçün istifadə edilmişdir. Hər cüt sınaqda, sol və ya sağ qol bir dəfə təqdim edildi və sınaq cütü içərisində təsadüfi idi. Siçanlar 50-5 d üçün 6 və ya daha uğurlu sınaq meyarlarına (yəni, ≤ 80 pozuntuları) təlim verildi.
Probabilistic diskontlaşdırma vəzifəsi.
Bu tədqiqatlarda istifadə edilən əsas vəzifə əvvəllər təsvir edilmişdir (Floresco və Whelan, 2009, Ghods-Sharifi və digərləri, 2009; Onge və Floresco, 2009, 2010; Səfər Onge et al., 2010) və ilk olaraq Kardinal və Howes (2005) tərəfindən təsvir ediləndən redaktə edilmişdir (Şek. 1). Qısacası, sıçanlar 72 sınaqdan ibarət gündəlik sintaksisləri aldılar, 4 sınaqdan 18 bloklarına ayrıldılar. Bütün sessiya başa çatmaq üçün 48 dəqiqə çəkdi və heyvanlar həftədə 6-7 d təlim keçdi. Hər iki qolu qaranlıqda başlayan bir sessiya geri çəkildi (ara dövlət). Hər bir 40 s ev işıqlarının işıqlandırılması ilə başlayıb, sonra 3 s, bir və ya hər iki qolun kameraya yerləşdirilməsi (vahid sınaqın forması Şekil 2-də göstərilmişdir). 1). Bir qolu böyük / riskli qolu, digəri isə kiçik / müəyyən qolu təyin etdi, bu da məşq boyunca ardıcıl olaraq qaldı (balanslı sol / sağ). Sıçan 10-nin qolu təqdimatında bir qolu basmaqla cavab vermədiyində, növbəti məhkəmə prosesinə (pozuntuya) qədər palataya məhkəmə vəziyyətinə yenidən qurulmuşdur. Bir qolu seçildikdə hər iki qol geri çəkildi. Kiçik / müəyyən qolun seçimi həmişə bir peletə 100% ehtimalı ilə çatdırılmışdır; böyük / riskli qolu seçmək 4 pelletləri təqdim etdi, lakin müəyyən bir ehtimalla. Qidaya təslim edildikdən sonra evin işığı yenidən cavablandırıldıqdan sonra başqa bir 4 s üçün qaldı, sonra kamera yenidən dövlət orqanlarına döndü. Birdən çox pellet 0.5 s xaricinə təslim edildi. 4 blokları, hər bir blokda daha böyük və ya kiçik mükafat alma nisbi ehtimalı haqqında heyvanların öyrənilməsinə imkan verən, yalnız bir qolu təqdim edən 8 məcburi seçmə sınaqlarından ibarət idi (hər qolu üçün 4 sınaqları cütləşdi). 10 serbest seçmə sınaqları təqib edildi və hər iki qolu təqdim edildi və heyvan kiçik / müəyyən və ya böyük / riskli qolu seçdi. Böyük / riskli qolu basıldıqdan sonra 4 pelletlərin əldə edilməsi ehtimalı bloklar arasında dəyişir: hər bir ardıcıl blok üçün sırasıyla 100%, daha sonra 50%, 25% və 12.5% idi. Hər bir məhkəmə prosesində böyük mükafat almaq ehtimalı müəyyən bir ehtimal dağılımından alınmışdır. Bu ehtimalları istifadə edərək, böyük / riskli qolu seçmək ilk iki blokda və son blokda dezavantajlı olardı, halbuki 25% bloku zamanı ya sanki qolu cavab verdikdən sonra siçovulların bərabər sayıda qida pelletləri əldə edə bilərdi. Buna görə də, son üç tədqiqat blokunda bu vəzifənin daha böyük mükafat seçimi seçimi, bir sınaqda heç bir mükafat əldə etməmənin özünü "risk" ilə daşıyır. Keçidlər seçimi başlatmaq və ümumi lokomotor fəaliyyəti (fotobamaq) da qeyd edildi. Sıçanlar, bir qrup olaraq, (1) ilk sınaq blokunda (100% ehtimalı) ən az 80% müvəffəqiyyətli sınaqda seçdikləri və (2) bir qrup olaraq, (XNUMX) seçmə, Winstanley et al. (2005) və St. Onge və Floresko (2009). Qısaca, ardıcıl üç sessiyadan ibarət olan məlumat təkrarlanan tədbirlərlə ANOVA-nın iki mövzu faktoru (gün və sınaq bloku) ilə təhlil edilmişdir.
Şəkil 1.
Task dizaynı. Olacaq ehtimal olunan diskontlaşdırma məsələsinə (A) və tək azad seçim sınaqının (B) formatına cavab verməklə əlaqəli xərc / fayda şərtləri.
Fərqli ayrı-seçkilik vəzifəsini mükafatlandırın.
Daha əvvəl (Ghods-Sharifi və s., 2009, Stopper və Floresco, 2011) etdiyimiz kimi, müəyyən bir müalicə ehtimal olunan diskontlaşdırma məsələsinə böyük / riskli qola üstünlük verməklə, ayrı heyvan qrupları bu effektin iki qolu ilə əlaqəli mükafat ölçüsü arasındakı fərqlərin azalması səbəbindən olub olmadığını müəyyən etmək üçün bir mükafat fərqi ayrı-seçkilik vəzifəsi üzrə təlim və sınaqdan keçiriləcəkdir. Bu təcrübələrdə siçovulların ehtimal olunan diskontlaşdırma işində olduğu kimi geri çəkilə bilən qolu basmaq üçün təlim keçirdilər, bundan sonra ayrı-seçkilik məsələsi üzrə təlim keçirdilər. Burada siçanlar bir pelet və dörd pellet təslim edən digər bir qolu seçdi. 100% ehtimalı ilə bir cavabdan sonra həm kiçik, həm də böyük mükafatlar təslim edildi. Bir sessiya dörd blok blokdan ibarət idi, hər bir blok 2 sərbəst seçimi və 10 pulsuz seçim sınaqlarından ibarət idi.
Cərrahiyyə.
Qrup qrupu 3 ardıcıl gün üçün sabit seçim nümunələri nümayiş etdirdikdən sonra siçovulların əməliyyata məruz qaldı. Sabitlik meyarı əldə edildikdən sonra siçovullara ərzaq ad libitum verildi və daha sonra 2 d stereotaksik cərrahiyyə keçirildi. Sıçanlar 100 mg / kg ketamin hidroklorür və 7 mg / kq xylazine ilə anesteziyaya məruz qaldılar və sonradan medial PFC prelimbic bölgəsinə (düz kəllə, anteroposterior, + 23 mm, medial-lateral, ± 2) qarşı ikitərəfli 3.4 gauge paslanmayan polad hidrant cannula ilə implantasiya edildi. 0.7 mm bregma və dorsoventral, dura -2.8 mm). Qulaqlı kanüllərin sonu ilə yuyulan otuz gauge obduratorlar infüzyonlara qədər yerində qaldılar. Sıçanlara testdən əvvəl əməliyyatdan qurtarmaq üçün ən az 7 d verildi. Bu bərpa dövründə heyvanlar gündə ən azı 5 dəqiqə işlədilər və yemək xəmir xərcinin xNUMX% ilə məhdudlaşdırıldı. Bu bərpa dövründə davamlı kilo vermək üçün bədən çəkiləri gündəlik olaraq davamlı olaraq monitorinq edilmişdir.
Mikroenfüzyon protokolu.
Əməliyyatdan sonra bərpadan sonra siçovullar ən azı 5 d üçün probabilistic diskontlaşdırma və ya mükafatlandırma imtiyazlı tapşırıq üzrə yenidən hazırlanmışdılar və bir qrup kimi, seçmə davranışlarının sabit səviyyələrini nümayiş etdirdilər. 3 d üçün ilk mikroinfüzyon test günündən əvvəl, obduratorlar çıxarılmış və bir istehza infüzyon proseduru tətbiq edilmişdir. Paslanmayan polad enjektorlar 2 min üçün hidrant cannula yerləşdirilib, lakin infuziya baş vermədi. Bu prosedura siçovulların infuziyaların müntəzəm istifadəsinə sonradan sonrakı test günlərində stressin azaldılmasına kömək etdi. Sabit diskontlaşdırma göstərdikdən bir gün sonra qrup ilk mikroinfüzyon test gününü aldı.
Bütün eksperimentlər üçün bir mövzu çərçivəsində dizayn istifadə edilmişdir. D1 antagonisti R - (+) - SCH23390 hidroklorür (1.0 μg, 0.1 μg, Sigma-Aldrich), D2 antagonisti etikloprit hidroklorid (1.0 μg, 0.1 μg, Sigma-Aldrich), D1 reseptor agonisti SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) və D2 agonist quinpirol (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Bütün dərmanlar fizioloji 0.9% salin, dissolvedə qədər sonicated və işıq qorunur həll edilmişdir. Seçilmiş dozalar, həm qrupumuz, həm də digər qruplar tərəfindən intraserebral verildiyi zaman davranışla aktiv olaraq göstərilmişdir (Seamans və s., 1998; Ragozzino, 2002, Chudasama və Robbins, 2004, Floresco və Magyar, 2006, Floresco və digərləri, 2006; Haluk və Floresko, 2009; Loos və digərləri, 2010).
D1 və D2 antagonistlərinin, agonistlərin və şoran salınması PE borusuna və 30 ölçülü qanadla ilə əlaqəli bir mikroçizmə pompası vasitəsilə iki tərəfli olaraq medial PFK-yə 0.8 μl / 0.5 s. Enjeksiyon cannulae diffuziya üçün əlavə 75 dəq üçün yerində qaldı. Hər siçovul davranış testindən əvvəl başqa bir 1 dəqiqə müddətində ev qəfəsində qaldı.
Dörd birləşmənin hər birinin (D1 antagonisti, D2 antagonisti, D1 agonisti, D2 agonisti) təsirlərini yoxlamaq üçün dörd ayrı siçovul qrupu istifadə edilmişdir. Müalicə qaydası (fizioloji, aşağı doza, yüksək doza) müəyyən bir müalicə qrupu daxilində olan siçovullarda tarazlaşdırılmışdır. İlk infuziya test günündən sonra siçovullara başlanğıc təlim günü verildi (infuziya edilmədi). Hər hansı bir fərdi siçovul üçün bu gün böyük / riskli qolu seçimi preinfuziya başlanğıc səviyyəsindən> 15% -ə qədər dəyişsə, siçovul ikinci infuziya testindən əvvəl əlavə bir gün təhsil aldı. Növbəti gün, siçovullar ikinci bir tarazlaşdırılmış infuziya, sonra başqa bir başlanğıc gün və nəhayət son infuziya aldı.
Histoloji.
Bütün davranış testlərinin tamamlanmasından sonra siçanlar karbon dioksid kamerasında öldürülmüşdü. Brains bir 4% formalin həllində çıxarılmış və sabitləşmişdir. Beyin monte edildikdən və xırda bənövşəyi ilə boyanmadan əvvəl dondurulmuş və 50 μm hissələrində dilimlənmişdir. Depozitlər Paxinos və Watson (1998) neyroanatomik atlasına istinadən təsdiq edilmişdir. Medial PFC-də qəbul edilən infuziyaların yerləşdiyi yerlər Şəkil 2-in sağ panellərində təqdim olunur.
Şəkil 2.
Histoloji. Sıçan beyninin koronal bölmələrinin sxematik təsiri bütün sıçanlar üçün medial PFC-nin rostral-caudal dərəcəsi vasitəsilə infuziya məqbul yerləri göstərir.
Məlumatların təhlili.
İlkin asılı faiz ölçüsü, sınaq seçimlərinin buraxılması ilə faktorlaşdırma, hər bir sərbəst seçim məhkəməsi bloku üçün böyük / riskli qola yönəldilmiş seçimlərin yüzdəsi idi. Hər blok üçün bu, böyük / riskli qolun seçim sayının uğurlu sınaqların ümumi sayına bölünməsi ilə hesablanmışdır. Hər bir dərman qrupu üçün seçim məlumatları mövzu daxilində iki tərəfli ANOVA-lardan istifadə edilərək müalicə (salin, aşağı doza, yüksək doza) və sınaq bloku (100, 50, 25, 12.5%) ilə mövzu daxilində qiymətləndirildi. Seçim məlumatları üçün blokun əsas təsiri bütün endirim təcrübələrində əhəmiyyətli idi (p <0.05), siçovulların dörd blokda böyük mükafat ehtimalı dəyişdikcə böyük / riskli qolu seçimini endirdiyini göstərir. Bu təsir haqqında daha çox danışılmayacaq. Cavab gecikmələri, lokomotor fəaliyyət (fotobam fasilələri) və sınaq buraxılma sayı bir tərəfli ANOVA ilə analiz edildi.
Əvvəlki Bölmə Əlaqəsi Bölmə
Nəticələr
Heyvanların dörd qrupu başlanğıcda ayrı-ayrı sınaqlarda təlim keçirdi və dörd dərman qrupundan birinə ayrıldı. D16 və D1 antaqonist eksperimentləri üçün nəzərdə tutulan hər iki 2 qrupunun ilk iki qrupu, stabil seçim performansına çatmadan və balanslaşdırılmış mikroinfüzyon testlərinin alınmasından əvvəl orta hesabla 28 d təlimini tələb etdi. D14 və D14 agonistləri üçün 1 və 2 siçovulların ikinci qrupları stabil seçim performansına çatmadan əvvəl orta hesabla 34 d təlimat tələb edirdi. Bütün dörd qruplar üçün test günlərində əldə edilən cavab gecikmə, lokomotor və sınaqdan çıxma məlumatları Cədvəl 1-də təqdim edilmişdir.
Cədvəl 1.
Lokomoziya, sınaq dayandırılması və medial PFK-yə salin və ya dərman vasitələrinin infuziyası nəticəsində əldə edilən cavab gecikmələri
D1 və D2 reseptor antagonizmi və ehtimal olunan diskontlaşdırma
D1 blokadası
Əvvəlcə bu təcrübə üçün 16 siçovul öyrədildi. Əməliyyat zamanı bir heyvan öldü və üç başqadan alınan məlumatlar səhv yerləşdirmə səbəbiylə ortadan qaldırıldı və nəticədə son bir n = 12 oldu. Seçim məlumatlarının təhlili D1 antagonisti SCH23390-un daxili PFC infuziyalarının müalicənin əhəmiyyətli bir əsas təsiri ilə nəticələndiyini ortaya çıxardı. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), lakin müalicə × blok qarşılıqlı təsir göstərmir (F (6,66) = 0.92, ns). Yüksək dozada SCH23390 (1 μg) son üç blokdakı böyük / riskli qola üstünlükləri əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı (p <0.05; Şəkil 3A), aşağı doz (0.1 μg) seçim davranışında etibarlı bir dəyişiklik yaratmadı. D1 blokadasının cavab gecikmələri (F (2,22) = 0.18, ns), sınaq buraxılışı (F (2,22) = 0.54, ns) və ya lokomotor sayımları (F (2,22) = 1.66, ns) üzərində təsiri olmamışdır ).
Şəkil 3.
Medial PFC-də DA reseptor manipulyasiyalarının ehtimal olunan endirimə təsiri. Verilər ehtimal bloku (x oxu) ilə sərbəst seçim sınaqları zamanı böyük / riskli qolun faiz seçimi baxımından qurulur. Simvollar orta + SEM-i təmsil edir. Boz ulduzlar əhəmiyyətli bir əsas təsiri göstərir (salin və yüksək doza, p <0.05). Qara ulduzlar, müəyyən bir ehtimal bloku əsas təsiri zamanı müalicə şərtləri arasında əhəmiyyətli bir fərqi (p <0.05) göstərir. A, D1.0 antaqonisti SCH1-un 23390 μg dozasının infuziyası, ehtimal olunan endirimi sürətləndirdi və riskli seçimi azaldıb. B, Əksinə, D1.0 antaqonisti etiklopridin 2 μg dozasının infuziyası endirimi gecikdirdi və riskli seçimi artırdı. C, D1 agonisti SKF81297, riskli seçimdə cüzi, əhəmiyyətsiz bir artıma səbəb oldu. D, D10 agonist quinpirolun 2 μg dozasının infuziyaları endirimi ləğv etdi, ilkin blok zamanı riskli seçim azaldı və son blok zamanı seçim artdı.
D2 blokadası
Əvvəlcə bu təcrübə üçün 16 siçovul öyrədildi. Əməliyyat zamanı bir heyvan öldü və üç başqasının məlumatları səhv yerləşdirmə səbəbiylə ortadan qaldırıldı və nəticədə son bir n = 12 oldu. Seçim məlumatlarının təhlili müalicənin əhəmiyyətli bir əsas təsirini də ortaya çıxardı (F (2,22) = 3.76, s <0.05), lakin müalicə × blok qarşılıqlı təsiri yoxdur (F (6,66) = 0.84, ns). Bununla birlikdə, D1 reseptor blokadasının təsirlərindən fərqli olaraq, yüksək dozalı etikloprid (1 μg), bütün bloklardakı böyük / riskli qola üstünlükləri əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (p <0.05; Şəkil 3B), aşağı doza (0.1 μg) ) seçimdə cüzi, lakin əhəmiyyətsiz bir artım istehsal edir. Etiklopridin cavab gecikmələrinə (F (2,22) = 0.63, ns), sınaq buraxılışlarına (F (2,22) = 1.45, ns) və ya lokomotor saymalarına (F (2,22) = 0.99, ns) heç bir təsiri olmamışdır " . Beləliklə, medial PFC-dəki D1 və ya D2 reseptorlarının blokadası ehtimal olunan endirimə keyfiyyətcə əks təsirlər göstərmişdir. D1 reseptorlarının fəaliyyətinin azaldılması daha böyük, qeyri-müəyyən mükafatların endirimini artırdı, D2 reseptor antaqonizmi isə nisbi olaraq azalma və riskli seçimdə artım kimi əks olunan endirimi azaltdı.
D1 və D2 reseptor stimullaşdırılması və ehtimal olunan diskontlaşdırma
D1 stimullaşdırılması
Əvvəlcə 14 siçovulları bu sınaq üçün hazırlanmışdı. Bir heyvan cərrahiyyə zamanı öldü və bir siçandan olan məlumatlar onun əsas seçmə məlumatı 2 SD-nin qrupun qalan hissəsinin altında olduqları üçün nəticələndi, nəticədə son n = 12 oldu. D1 agonistinin SKF81297-ni mediyal PFC-ə tətbiq etməsindən sonra, sıçanlar, D1 antagonisti tərəfindən törədilənə zidd bir təsir göstərməyə meyl göstərərək, böyük / riskli qolun seçimində orta dərəcədə artım nümayiş etdirirlər. aşağı, 0.1 μg doza. Bu tendensiyaya baxmayaraq, seçim məlumatlarının təhlili müalicənin (F (2,22) = 2.05, ns) və ya müalicə × blok etkileşiminin (F (6,66) = 0.10, ns, 3C) aşağı doz və şoran müalicə şəraitlərinin müqayisəsi statistik əhəmiyyətə (p = 0.086) doğru bir tendensiya göstərmişdir. D1 agonisti cavab gecikmələrinə də təsir göstərməmişdir (F (2,22) = 0.67, ns), sınaq səhvləri (F (2,22) = 0.06, ns) və ya lokomotor sayıları (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 stimullaşdırılması
Yenə də bu sınaq üçün 14 siçovul öyrədildi. Bir siçovuldan alınan məlumatlar istisna edildi, çünki onun ilkin seçim məlumatları 34 d təlimdən sonra nəzərəçarpacaq endirim göstərmədiyi halda, başqa bir siçovula aid məlumatlar səhv yerləşdirmə səbəbindən ləğv olundu və nəticədə bu qrupda son n = 12 oldu. D2 agonist quinpirol ilə müalicə, DA reseptor antaqonisti və ya D1 agonistinin induksiyasına nisbətən bənzərsiz bir seçim üzərində bir təsir yaratdı. Seçim məlumatlarının təhlili müalicənin əhəmiyyətli bir əsas təsirini göstərmədi (F (2,22) = 0.05, ns), lakin əhəmiyyətli bir müalicə × blok qarşılıqlı təsiri meydana gəldi (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p <0.05). Sadə əsas effekt analizləri əlavə olaraq göstərdi ki, xinpirolun aşağı dozası (1 μg) seçim üzərində heç bir təsiri olmadığı halda, yüksək dozası (10 μg) endirim əyrisinin açıq şəkildə "düzəldilməsi" əmələ gətirdi. Konkret olaraq, bu doza başlanğıc 0.05% blokdakı böyük / riskli qolun seçimini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı, lakin son blok zamanı (100%) fizioloji infuziya ilə müqayisədə riskli seçimi əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (Şəkil 12.5D). Üstəlik, fizioloji və ya 3 μg dozada quinpirolun infuziyalarından sonra siçovullar, daha böyük mükafat alma ehtimalının bir seans ərzində azaldığı üçün böyük / riskli variantda əhəmiyyətli endirim göstərdi (p <1.0). Əksinə, bu seçimin seçim nisbəti, 0.005 μg quinpirol ilə müalicə edildikdən sonra dörd blokda əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmədi (p> 10). Quinpirolun sınaq buraxılışı (F (0.25) = 2,22, ns) və ya lokomotor sayımları (F (0.84) = 2,22, ns) üzərində heç bir təsiri olmadı, baxmayaraq ki, yüksək doz dörd blokda seçim gecikmələrini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (F ( 1.72) = 2,22, p <3.54 və Dunnett's, p <0.05; Cədvəl 0.05).
Win-stay / lose-shift təhlili
Selektiv D1 və ya D2 reseptor agonistlərinin və ya antaqonistlərin medial PFK-ya infuziyası, hər biri qərar vermə üzərində fərqli təsirlər yaratdı. Bu müalicələrin seçim modellərinə necə təsir göstərdiyini və endirimdə baş verən dəyişiklikləri daha ətraflı öyrənmək üçün seçim məlumatlarına əlavə bir analiz apardıq. Xüsusi olaraq, davranışdakı dəyişikliklərin daha böyük mükafat aldıqdan sonra riskli qolu seçmək ehtimalındakı dəyişikliklər (qalma-qalma performansı) və ya mənfi geribildirim həssaslığındakı dəyişikliklər (itirmə-növbə) ilə əlaqəli olub olmadığını müəyyən etmək üçün seçim-seçim təhlili apardıq. performans) (Bari et al., 2009; Stopper and Floresco, 2011). Tapşırıq əsnasında heyvanların seçimləri əvvəlki hər sərbəst seçimin nəticəsinə (mükafat və ya mükafatsız) görə təhlil edildi və nisbət olaraq ifadə edildi. Qalib gəlmə sınaqlarının nisbəti, siçovulun əvvəlki sınaqdakı riskli variantı seçdikdən və sərbəst seçimin ümumi sayına bölünərək böyük mükafat (qələbə) aldıqdan sonra böyük / riskli qolu seçmə sayından hesablandı. siçovulun daha böyük mükafat qazandığı sınaqlar. Əksinə, itirmə-dəyişmə performansı, siçovulların əvvəlki sınaqdakı riskli variantı seçdikdən sonra seçimin kiçik / müəyyən qola keçmə sayından hesablanmış və pulsuz seçimlərin ümumi sayına bölünərək mükafatlandırılmamışdır (zərər). zərərlə nəticələnir.
Vəzifənin ehtimal təbiəti səbəbindən dörd təcrübədə ən azı 4-5 nümunələri var idi ki, fərdi heyvanlar ya böyük / riskli qolu seçmədilər (və buna görə də qələbə qazandıqdan sonra "qalmaq" və ya "keçid" edə bilmədi) və ya müəyyən bir ehtimal blokunda (xüsusilə son iki blok) böyük mükafat əldə etməmişdi. Beləliklə, bu halların hər ikisinde, bu nisbətləri hesablamaq üçün istifadə edilən tənlikdə məxrəc bloklardan ən azı biri üçün sıfır olardı ki, bu da bizi bu məlumatların blok-blok analizinə mane verməməsi idi. Bunu aradan qaldırmaq üçün, daha əvvəl etdiyimiz kimi, dörd blokun bütün sınaqları üçün bir analiz aparılıb (Stopper və Floresco, 2011). Qazanma performansında dəyişikliklər böyük, riskli mükafatın sonrakı seçmə davranışına sahib olması təsirinin ümumi göstəricisi kimi istifadə edilmişdir, halbuki itirilmə dəyişməsinin dəyişməsi testin bütün müddəti ərzində mənfi geribildirim həssaslığının göstəricisi kimi xidmət etmişdir sessiya.
Dörd birləşmədən hər birinin seçim davranışına fərqli təsirlər yaratdığını nəzərə alaraq, hər bir birləşmənin fizioloji müalicəyə nisbətən təsirlərini birbaşa müqayisə etmək bizi xüsusilə maraqlandırırdı. Bu analiz üçün, hər dərmanın ən təsirli dozaları və müvafiq vasitə enjeksiyonları ilə müalicədən sonra əldə edilən məlumatlardan istifadə etdik (SKF81297 üçün, aşağı, 0.1 μg doza ilə müalicədən sonra alınan məlumatlardan istifadə etdik). Qalma-qalma və itirmə-növbə sınaqlarının təhlili sınaq növünün (qalib gəlmə və itirmə dəyişikliyi) × müalicə (salin və dərman) × reseptor (D1 və D2) × dərman növü (antagonist və agonist) arasında dördtərəfli qarşılıqlı əlaqəni ortaya çıxardı. ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Şəkil 4, Cədvəl 2). Ümumi seçim davranışının təhlili ilə müşahidə edildiyi kimi, bu dörd tərəfli qarşılıqlı təsir hər bir dərmanın qalma / itirmə-dəyişmə meylləri üzərində fərqli bir təsir yaratması ilə əlaqələndirildi. Qalib gəlmə performansına gəldikdə, nəzarət şərtləri altında, siçovullar əvvəlki sınaqda bu qolu seçdikdən və mükafat aldıqdan sonra riskli qolu seçmək üçün güclü bir meyl göstərdilər (% 80 ilə 90 arasında) (Stopper və Floresco , 2011). Əksinə, heyvanlar nəzarət şərtləri altında bu sınaqların ∼25-30% -də böyük / riskli qolu seçdikdən sonra "itki" sonrasında kiçik / müəyyən qola keçməyə meyllidirlər.
Şəkil 4.
PFC DA reseptor manipulyasiyalarının qalib qalma (gri çubuklar) və kayma-kayma (ağ bar) meyllərinə təsiri. Aydınlıq və müqayisəli məqsədlər üçün məlumatlar burada dərmanla müqayisədə salin müalicələrində əldə edilən nisbətlər arasında fərq hesabı ilə təqdim edilir (pozitiv dəyərlər artan nisbəti, mənfi dəyərlər nəzarət infuziyalarına nisbətən narkotik müalicəsindən sonra azalma göstərir). Bu dəyərlərin əldə olunduğu ümumi analizdə istifadə edilən xam data Cədvəl 2-də təqdim edilmişdir. Win-qalma əmsalları əvvəlki sınaqda böyük mükafat aldıktan sonra siçovulların böyük / riskli qolu seçdikləri sınaq nisbətini göstərməlidir. Lose-shift əmsalları böyük / riskli qolun seçilməmiş seçimi sonrasında siçovulların seçimini kiçik / müəyyən qola çevirdikləri sınaqların nisbətini indeksləşdirir. Yıldızlar 0.05 səviyyəsində salinadan əhəmiyyətli bir fərq ifadə edir. ns, əhəmiyyətli deyil.
Cədvəl 2.
Salinanın infuziyası və D1 və D2 antagonistlərinin və ya agonistlərinin ən yüksək və ya ən effektiv dozasını ehtiva edən ehtimal olunan diskontlaşdırma vəzifəsini yerinə yetirən siçovulların qazma-qalma / itmə nisbəti
Dörd tərəfli qarşılıqlı əlaqənin sadə əsas təsir təhlili, D1 antaqonisti SCH23390-ın qalma performansını təsir etmədiyini, ancaq itirmə-dəyişmə meyllərini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını ortaya qoydu (Dunnett's, p <0.05) və bu müalicələrin yaratdığı riskli seçimdəki azalmanın qismən mənfi rəyə həssaslığın artması ilə əlaqələndirilə bilər (yəni mükafat buraxılması). Bunun əksinə olaraq, etikloprid (2 μg) ilə D1 blokadası, "qələbə" dən sonra riskli variantın seçilmə ehtimalını xeyli artırdı (p <0.05), eyni zamanda itirmə-dəyişmə meyllərində əhəmiyyətsiz bir azalmaya səbəb oldu. Beləliklə, D2 blokadasının yaratdığı riskli seçimdəki artım, ilk növbədə sonrakı seçimə böyük bir mükafat almağın gücləndirilmiş təsirinə aiddir.
D1 agonisti SKF81297 (0.1 μg) qalib gəlmə performansını salin ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (p <0.05), eyni zamanda böyük / riskli qoldan itirdikdən sonra dəyişmə meylini azaldaraq SCH23390-ın əks təsirini göstərdi (p <0.05) . Bunun əksinə olaraq, quinpirol (10 μg) D1 agonistinin qalib gəlmə tendensiyalarına əks təsir göstərdi və “qazandıqdan” sonra böyük / riskli qolu seçmək ehtimalını əhəmiyyətli dərəcədə azaldı (p <0.05), qəbzə qarşı həssaslığın azaldığını göstərir. daha böyük, lakin qeyri-müəyyən mükafatlar. Bu müalicənin itirmə-qalma nisbətlərinə heç bir təsiri olmadı. Bu tapıntılar, D1 və D2 reseptor modulyasiyasının, daha böyük mükafat və ya mənfi geribildirim həssaslığının əldə edilməsinin təsirindəki fərqli dəyişikliklərlə xarakterizə olunan seçim performansında fərqli dəyişikliklər yaratdığını göstərir.
Mükəmməlliyi ayrı-seçkiliklə mükafatlandırın
D1 reseptorlarının blokadası və ya D2 reseptorlarının stimullaşdırılması diskontlaşdırma məsələsinin müəyyən sınaq bloklarında daha böyük, qeyri-müəyyən mükafat seçimini azaldır. Bu effektlərin müxtəlif fərdlərin mükafatları arasında fərq qoyulmasında ümumi bir pozulma ilə əlaqəli olub olmadığını qiymətləndirmək üçün başqa bir sınaq keçirdik ki, burada iki ayrı sıxıcı qrup daha sadə bir vəzifə üzrə təhsil almışdır. Sıçanlar hər ikisi də 100% ehtimalı ilə bir və ya dörd pelleti təslim edən iki qol arasında seçim etdi. Yüksək doza SCH11 (23390 μg) və ya quinpirol (1 μg) və salin balansı mikroinfusiyalar qəbul etməzdən əvvəl on beş siçovulların 10 d üçün təlim edilmişdir. Bir heyvan üçün məlumatlar qeyri-dəqiq yerləşdirmə nəticəsində çıxarılaraq, 6-in SCH23390 qrupunda və xinpirol qrupunda 8-da yekun nunu tərk etdi.
D1 blokadası
Duzlu infuziyalardan sonra siçovullar sınaqların təxminən 100% -də bu seçimi seçərək daha böyük mükafata qarşı çox güclü bir yanaşma nümayiş etdirdilər (Şəkil 5A). SCH23390 (1 μg) infuziyalarından sonra dörd qranul seçiminə (F (1,5) = 1.72, ns) üstünlük verilməsində heç bir dəyişiklik olmamışdır. Seçimdən fərqli olaraq, D1 blokadasından sonra cavab gecikmələrində cüzi bir artım gördük (salin = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Lokomotor fəaliyyət (F (1,5) = 4.86, ns) və sınaq buraxılışı (F (1,5) = 1.0, ns) SCH23390-dan təsirlənməmişdir. Beləliklə, bu SCH23390 dozasının infuziyaları ehtimal olunan endirim tapşırığı zamanı daha böyük mükafat seçiminin seçimini azaltsa da, bu effekt daha böyük mükafatların subyektiv dəyərindəki ümumi azalmaya aid deyildir.
Şəkil 5.
Ödəmə dərəcəsi ayrı-seçkiliyinə medial PFC-də DA reseptor modulyasiya təsirləri. Siçanlar 100% ehtimalı ilə bir mətbuatın dərhal dərhal sonra dörd və ya bir pelet mükafatını verən iki qol arasında seçim etmək üçün təlim keçdi. A, D1 blokadası (SCH23390, 1 μg) şoran müalicəyə nisbətən azad seçim sınaqları zamanı daha böyük dörd pellet mükafatına üstünlük vermədi. B, D2 reseptor stimullaşdırılması (quinpirol, 10 μg) də böyük mükafat üçün üstünlük vermədi.
D2 reseptor stimullaşdırılması
Medial PFK-ya yüksək dozada (10 μg) xinpirol qəbul edən siçovullarda oxşar seçim profili müşahidə edildi. Yenə də, siçovullar fizioloji infuziyalardan sonra demək olar ki, pulsuz seçimlərdə dörd qranul seçimini seçdilər. Bu üstünlük D2 reseptorlarının stimullaşdırılması ilə dəyişdirilməmişdir (F (1,6) = 0.53, ns; Şəkil 5B). Quinpirolun gecikmə, hərəkət və ya buraxılma üzərində də heç bir təsiri olmadı (bütün F dəyərləri <1.76, ns). Bənzər müalicələrin ilk 100% ehtimal bloku zamanı ehtimal olunan endirim tapşırığı üzrə daha böyük mükafat seçimini azaltdığına diqqət yetirin (Şəkil 3B). Bu fərqin mümkün bir izahı budur ki, mükafat böyüklüyündəki ayrı-seçkiliyə öyrədilən siçovullardan fərqli olaraq, endirim tapşırığı üzrə təlim görənlər, böyük / riskli variantın nisbi faydasının bir seans ərzində azaldığını öyrənmişlər. Beləliklə, böyük mükafat seçiminin nisbi dəyərini təmsil etmələrinin, daha sadə tapşırıqda öyrədilmiş siçovullarınkından daha həssas olması və bu səbəbdən pozulmalara daha həssas olacağı gözlənilir. Toplu olaraq bu təcrübənin nəticələri göstərir ki, D1 reseptorlarının blokadası və D2 reseptorlarının stimullaşdırılması kiçik, müəyyən və böyük, ehtimal olunan mükafatlar arasındakı seçimləri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirsə də, bu təsirlər ayrı-seçkilik etmək qabiliyyətindəki daha əsas pozuntulara aid deyildir. daha böyük və kiçik mükafatlar arasında.
Müzakirə
Burada D1 və medial PFC-də D2 reseptorlarının ehtimalı ilə qarşılıqlı üstünlüklər arasında seçimlərə kritik təsir göstərdiyini bildiririk. Bundan əlavə, bu reseptorların hər birinin azaldılması və ya artırılması, fərqli və bəzən ziddiyyətli, seçim seçimində dəyişikliklər meydana gətirir və bu qərarların qəbul edilməsi prosesləri üzərində hər bir fərqli, lakin tamamlayıcı modulyasiya nəzarəti göstərirlər.
D1 / D2 reseptor blokadasının təsiri
Bizim bilikimizə görə, bu medial PFC-də D1 və ya D2 reseptorunun blokadasının davranışa qarşı əks təsirlər yaradan ilk nümayişidir. Bu cür əvvəlki tədqiqatlar ya D1, ya da D2 deyil, antaqonizm diqqət və ya iş yaddaşını (Williams və Goldman-Rakic, 1995, Seamans və s., 1998, Granon və s., 2000) və ya reseptorlar konditer cəzalandırıcılardan (Ragozzino, 2002, Floresco və Magyar, 2006) uzaqlaşan və ya yanlış davranışları asanlaşdırmaq üçün birgə fəaliyyət göstərirlər. SCH23390 və etiklopridin seçimə zidd təsirlərin gətirdikləri nəticələr normal qərarların qəbul edilməsi frontal lobun D1 və D2 reseptor fəaliyyətinin kritik bir balansından asılı olduğunu göstərir və bu tarazlığı dəyişdirmək müəyyən / qeyri-müəyyən mükafatların seçilməsində qeyri-adekvat dəyişikliklər yaradır.
PFC D1 blokadası böyük / riskli seçim üçün doza bağlı olaraq imtina etdi, son üç ehtimal blokunda ən çox görüləcək. SCH23390 sistemli tətbiq edildiyi zaman bu mürəkkəbin təsirlərinə bənzəyən ehtimal olunan diskontlaşdırıma artmışdır (St Onge və Floresco, 2009). Maraqlıdır ki, tirozin tükənməsi ilə insan subyektlərində DA ötürülməsinin azalması da Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004) üzərində daha mühafizəkar və yoxsul keyfiyyət qərarlarına gətirib çıxarır. Bizim nəticələr göstərir ki, bu təsirlər qismən prefrontal D1 aktivləşdirməsi ilə vasitəçiliyin ola bilər. Seçki-seçmə təhlili daha da riskli seçim üçün bu imtina imtina, ödüllendirilmemiş riskli bir seçimdən sonra kiçik / müəyyən bir seçimi seçmək üçün artan meyl ilə əlaqələndirilmişdir ki, bu da qərarların qəbul edilməsinə təsirlərin artması ilə nəticələnə bilər mənfi rəylərə həssaslıq. Bənzər bir damarda, D1 reseptorlarının prelimbic və ya ön sindromdakı blokadası gecikdirildikdə (Loos və s., 2010) daha böyük mükafatlara üstünlük verir və ya daha çox səy xərcləri ilə əlaqələndirir (Schweimer və Hauber, 2006). Birlikdə bu nəticələr PFC D1 sinyallığının uzunmüddətli mənfəətlərin maksimuma çatdırılması üçün daha böyük mükafatlarla əlaqəli ola biləcək xərclərin aradan qaldırılmasına imkan verən xərc / fayda qiymətləndirmələrinə dərin təsir göstərdiyini göstərir.
Pərakəndə kontrastlı PFC D2 reseptor blokajı, böyük / riskli seçim üçün üstünlük qazanmış, seçim ehtimalının dəyişilməsini yavaşlatan bir mükafat ehtimalı bir seansdan azalıb. Xüsusilə də, bu təsir oxşar məsələlər şəraitində PFC inaktivasiyasına səbəb olmuşdur (St Onge və Floresco, 2010). Buna baxmayaraq, bu, "riskli" davranışın ümumi artımını əks etdirir. Əksinə, bizim əvvəlki tapıntılar bizə median PFC-nin davranışa uyğun davranış üçün dəyişikliklərin monitorinqində kritik rol oynadığına dair gətirib çıxardı. Bu nəticələr genişlənərək, D2 reseptorlarının qərarların qəbul edilməsinin bu aspektinin PFC tənzimlənməsinə mühüm töhfə verdiyini ortaya qoyur. Riskli seçimdə bu ciddi artım əvvəlki sınaqda böyük bir mükafat əldə edildikdən sonra riskli seçimi seçmək üçün artan tendensiya ilə daha irəli sürülmüşdür. Beləliklə, D2 blokadasında birdən çox məhkəmə prosesində böyük mükafat qazanma ehtimalına dair məlumatların inteqrasiyadan daha çox mükafat alınması, sonrakı seçim istiqamətində daha çox və daha dərhal təsir göstərməsinə səbəb olmuşdur. Bu, D2 antagonizminin yüksək mükafat ehtimalları və ventromedial PFC fəaliyyətində müvafiq dəyişikliklər (Jocham və s., 2011) ilə bağlı variantların seçimini artıran son bir tədqiqatla uyğundur. Kollektiv olaraq, bu nəticələr PFC D1 və D2 reseptorlarının qərar qəbul edilməsinə fərqli, lakin tamamlayıcı töhfələr verdiyini göstərir. D1 reseptor fəaliyyəti, daha böyük, lakin qeyri-müəyyən və ya daha bahalı mükafatların seçilməsini təşviq edir, D2 reseptorları isə, bu mükafatların əldə olma ehtimalı olduqda uzunmüddətli davranışı tənzimləmək bacarığını asanlaşdırmaq üçün DXNUMX reseptorlarının daha böyük, ehtimal olunan mükafatların seçki yanlışlığına təsir etdiyini dərhal təsirini azaldır dəyişikliklər.
D1 / D2 reseptor stimullaşdırmasının təsiri
D1 reseptor agonisti SKF81297-ın intra-PFC infüzyonları, digər idrak formaları (diqqət, iş yaddaşı) üzərində fərqli effektlər göstərmək üçün göstərilən doz intervalları daxilində, bu müalicələr böyük / riskli qolu, ən aşağı doz ilə ən yaxşı şəkildə. Bu qeyri-monotonik doza / reaksiya effektinin SKF81297-nun digər bilişsel funksiyalardan daha dar olan effektiv doz aralığına malik olduğunu göstərdiyini nəzərə alaraq, bu nüvəli təsirin təfsir edilməsi diqqətlə yanaşılmalıdır. Bundan başqa, 0.1 μg doza hər ikisi də mükafat və mükafatlarını ödəməkdən sonra böyük / riskli qolu seçmək ehtimalı olduqda, qələm qalma performansını artırma və itkilərin azaldılması tendensiyalarını artıraraq seçim nümunələrini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdi. Buna baxmayaraq, SKF81297 dozasının artırılması seçimin əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməməsi faktiki olaraq PFC D1 reseptorlarının supranormal stimullaşdırılması risklər və mükafatlar barədə qərar qəbul etməsinə əhəmiyyətli dərəcədə mane olmur. Buna bənzər müalicələr daha böyük, gecikmiş mükafatların seçimini azaldır (Loos və s., 2010), müxtəlif növ xərc / fayda qərarlarının qəbul edilməsinin farmakoloji cəhətdən ayrılmasına kömək edəcək.
D2 agonisti quinpirol, qərarların qəbul edilməsində əsl "dəyərsizləşmə" meydana gətirdi, dərəcədə fərqlənmə imtiyazını düzəldirdi, siçovullarda mükafat ehtimallarında dəyişikliklər gözləmədən diskontlaşdırıla bilmədi. Dörd pelet variantının seçimi 100% blokunda (ən sərfəli olduğu zaman) azaldılmış, lakin 12.5% blokunda (ən azı üstünlük təşkil edərkən) artmışdır. D2 stimullaşdırılması nəticəsində, böyük / riskli seçimlərin ümumi nisbəti salinaya nisbətdə dəyişməyib (~ 73%), lakin heyvanlar bu ehtimalların dəyişməsinə tamamilə laqeyd qaldılar. Beləliklə, həddindən artıq D2 reseptorunun aktivləşdirilməsi seçimi tənzimləmək qabiliyyətinə ciddi şəkildə mane olurdu və görünür ki, sıçanların böyük / riskli qola doğru bir yanaşma təmin edərkən bloklar arasında daha asan bir dəyişmə strategiyasından istifadə etməsinə səbəb olur. Etiklopridin təsiri ilə birlikdə bu təsbit, medial PFC'deki D2 (D1) reseptor tonunun nisbi səviyyələrində bu qərarın bu istiqamətində kritik bir təsir göstərdiyini və bu fəaliyyətin artırılması və ya azaldılması performansa mane ola biləcəyini göstərir.
Quinpirol tərəfindən istehsal edilən dezavantajlı seçim modelinə uzun müddətli pulsuz bəslənmə (St Onge və Floresco, 2009) vasitəsilə yemək motivasiyasını azaltmaqla səbəb olan təəccüblü bir bənzəyir. Bu tamamlayıcı təsəvvürlər, bunlarla əlaqəli fenomen ola biləcəyini spekulyasiya etməyə cazibədar edir. Həqiqətən, medial PFC DA effluxindəki dəyişikliklər ümumiləşdirilmiş yemək mükafatını və ya stimul motivasiya siqnalını (Ahn və Phillips, 1999, Winstanley et al., 2006) əks etdirmək üçün təklif edilmişdir. Beləliklə, vaxt keçdikcə əldə edilmiş mükafat məbləğində dəyişikliklər PXS-ə mesokortikal DA səviyyələrində müvafiq dalğalanmalarla D2 reseptorları üzərindəki tədbirlər sayəsində vaxt ərzində əldə edilmiş mükafat məbləğindəki dəyişiklikləri aşkar etmək üçün istifadə edilə bilər və bu dəyişiklikləri asanlaşdırır seçim bias. Bunun nəticəsində D2 daşqınlarının daşqınları bu dinamik siqnalları poza bilər, nəticədə daha çox statik seçim nümunələri yarada bilər.
PFC D1 və D2 reseptorlarının risklərə əsaslanan qərarların qəbul edilməsinə maneə törədilməsi
Sual D1 və ya D2 reseptorlarının blokadası riskli seçimə qarşı təsir göstərməlidir, çünki endogen DA həm reseptorları aktivləşdirir. Bu reseptorların PFC neyron şəbəkə fəaliyyətini necə təsir etdiyinə dair müasir nəzəriyyə bu məsələyə aydınlıq gətirə bilər (Durstewitz və s., 2000, Seamans and Yang, 2004). D1 reseptorlarının zəif girdilərin təsirini azaltmaq, şəbəkə fəaliyyətinin sabitləşdirilməsini təmin etmək üçün, PFC çıxışının vahid nümayəndəliyinə üstünlük verilməsi təklif edilmişdir. Bunun əksinə, D2 fəaliyyəti, PFC sinir ansambllarının bir çox stimul / təsvirin işlənməsinə imkan verən, təsvirlərdə dəyişikliklərə icazə verə biləcək daha ağıllı bir vəziyyətdə yerləşdirən inhibitor təsirləri azaldır..
Burada istifadə edilən probabilistic diskontlaşdırma vəzifəsinin müxtəlif mərhələlərində, bəzi nöqtələrdə olan heyvanlar yaxud böyük / riskli variantın nisbi dəyərinin təmsil olunmasında (bir ehtimal bloku daxilində) saxlamalı və ya dəyişdirilməlidir (bloklar arasında). Beləliklə, burada təsvir edilən D1 / D2 antagonizmasının qarşılıqlı təsiri vəzifənin fərqli mərhələlərində bu reseptorların fərqli hissələrini əks etdirə bilər. D1 fəaliyyəti riskli variantın müəyyən bir blok içərisində nisbətən uzunmüddətli dəyərinin təmsil olunmasını sabitləşdirə bilər, belə ki, riskli bir seçim də "mükafata göz" tutmaq üçün təhlükəli bir seçimdir. Bu reseptorları maneə törətmək qeyri-kamilliyin mükafatlandırılması üçün heyvanları daha həssas edəcəkdir (yəni artan itirmə meylləri) və riskli seçimləri azaldır. Bunun əksinə, böyük / riskli seçim bloklar arasında daha az mükafat verdiyinə görə, D2 reseptorları (ehtimal ki, fərqli bir nöron populyasiyasında) dəyər təmsilçiliyində dəyişiklikləri asanlaşdıra bilər. Beləliklə, onların fəaliyyətinin azaldılması bu nümayəndəliklərin yeniləşdirilməsinə və seçki yanlışlığında müvafiq dəyişikliklərə səbəb ola bilər. Bu model həmçinin, böyük / riskli seçimin daha da davamlı seçilməsinə gətirib çıxara və ya "hiperfleksiyalı" bir vəziyyətə gətirib çıxara biləcəyi gözlənilən D1 və D2 reseptor fəaliyyətinin təsirlərini qismən hesab edə bilər. Beləliklə, bizim tapıntılar PFC DA tonunun risk / mükafat qərarlarına kritik və mürəkkəb bir töhfə verdiyini göstərir. D1 / D2 reseptor fəaliyyəti arasında gözəl bir tarazlığa çarptığında, mesokortikal DA dəyişən böyüklük və qeyri-müəyyənlik variantları arasında xərc / fayda qərarlarının həssaslığına kömək edə bilər, şərtlərin dəyişdirildiyi zaman mövcud əlverişli şəraitlərin istismarını və ya daha sərfəli olanların tədqiqini təşviq edə bilər.
Dəyişikliklər
Bu iş Kanada Sağlamlıq Araşdırmaları İnstitutlarından (MOP 89861) bir SBFSBF-a həkim tərəfindən dəstəklənmişdir. Bu, Michael Smith Sağlamlıq Araşdırmaları Fondunun böyük alimidir və JRSO Kanada Təbiət Elmləri və Mühəndislik Tədqiqatları Şurasından və Michael Sağlamlıq Araşdırmaları Smith Fondu.
Yazışmalar Dr. Stan B. Floresko, Britaniya Kolumbiya Universiteti Psixologiya və Brain Araşdırma Mərkəzi, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-poçt qorunur]
Copyright © 2011 müəllifləri 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
References
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dipaminergik sidik medial prefrontal korteks və duyğulara xüsusi doyma ilə əlaqələndirir. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Abstract / FREE Tam Mətn
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Məqsədlər M,
5. Yaşıl L.
(2009) Dopamin siçovullarda səylərə əsaslanan qərar qəbul edir. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Noradrenalin, dopamin və serotonin tutma blokadasının siçovulların dayandırılması vəzifəsinin yerinə yetirilməsində əvəzedilməz təsirləri. Psixofarmakologiya 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Nucleus accumbens nüvəsinin zədələnməsinin siçovullarda kiçik müəyyən mükafatlar və böyük qeyri-müəyyən mükafatlar arasında seçimlərinə təsiri. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Sıçanlarda siqnal və qeyd edilməmiş gecikmənin gücləndirilməsini seçmək üçün d-amfetamin, xloridazepoksid, alfa-flupentikol və davranış manipulyasiyalarının təsiri. Psixofarmakologiya 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Kemirgen prefrontal korteksdə vizual diqqət və iş yaddaşının dopaminergik modulyasiyası. Nöropsikofarmakoloji 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Eşzamanlı qolu basaraq / bəslənmə seçim prosedurunda əməyin farmakoloji xarakteristikası: dopamin antagonistinin, xolinomimetik, sedativ və stimulant preparatların təsirləri. Psixofarmakologiya 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Serotonin və dopamin sistemlərinin gecikmə və ya səylə bağlı xərc-fayda qərarlarında diferensial cəlb edilməsi. Psixofarmakologiya 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neyrocomputational iş yaddaşının modelləri. Nat Neurosci 3 (Əlavə): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) İcra funksiyalarının möcortik dopamin modulasiyası: iş yaddaşından kənarda. Psixofarmakologiya 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Təkrarlanan amfetamin pozuntuları nəticəsində yaranmış müxtəlif xərc / fayda qərarlarının qəbul edilməsi. Psixofarmakologiya 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Sıçmanın medial prefrontal korteksində birdən çox dopamin qəbuledici subtipləri təyin olunan tənzimləməni tənzimləyir. Nöropsikofarmakoloji 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminerjik və glutamaterjik tənzimləmə səy və gecikmələrə əsaslanan qərarların qəbul edilməsi. Nöropsikofarmakoloji 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Kortikon-limbik-striatal sxemləri, müxtəlif xərc-fayda qərarlarının qəbul edilməsini təmin edir. Cogn Affavt Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Bazolateral amigdala tərəfindən müxtəlif qərar qəbuletmə formasına əsaslanan qatqı. J Neurosci 29: 5251-5259.
Abstract / FREE Tam Mətn
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) D1 dopaminerjik reseptor agentlərinin siçovulların prefrontal korteksinə infuziyası sonrasında genişlənmiş və pozulmuş diqqətlilik göstəricisi. J Neurosci 20: 1208-1215.
Abstract / FREE Tam Mətn
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Müxtəlif davranış esnekliğinin formalı Ventral striatal dopamin modülasyonu. Nöropsikofarmakoloji 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakyan BJ,
9. Robbins TW
(2002) İlk epizod və kronik şizofreniya xəstələrində qərar qəbuletmə çatışmazlığı. Şizofr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Striatum və ventromedial prefrontal korteksdə Dopaminin vasitəçiliyi gücləndirici öyrənmə sinyalleri dəyər əsaslı seçmələrə əsaslanır. J Neurosci 31: 1606-1613.
Abstract / FREE Tam Mətn
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Medial prefrontal kortekste DPamin reseptörü D1 / D5 gen ifadesi sıçanlarda dürtüsel seçimdir. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Abstract / FREE Tam Mətn
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakyan BJ
(2004) Normal sağlam könüllülərdəki tirozin tükənməsinin təsirləri: unipolar depressiyaya təsirlər. Psixofarmakologiya 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J.
(2007) Parkinson xəstəliyində qərar vermə və bilişsel pozğunluqların nəzarətli bir işi. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Stereotaksik koordinatlarda (Akademik, San Diego) siçovul beyin, Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Dopamin D (1) retseptorları blokadasının prelimbic-infralimbic bölgələrində davranış esnekliğine təsiri. Mem 9 haqqında məlumat əldə edin: 18-28.
Abstract / FREE Tam Mətn
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakyan BJ,
14. Robbins TW
(1999) Kronik amfetamin pozucuları, opiate abusers, prefrontal korteks fokal zədələnmiş xəstələr və triptofan tükənmiş normal könüllülər: monoaminergik mexanizmlərə dair sübutlar barədə qərar qəbuletmə idrakında fərqi yoxdur. Nöropsikofarmakoloji 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Anterior singulat korteksindəki Dopamin D1 reseptorları səy əsaslı qərar qəbul edir. Mem 13 haqqında məlumat əldə edin: 777-782.
Abstract / FREE Tam Mətn
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Seker anterior sindromda katekolamin nörotransmusiyasının səylə əlaqədar qərar qəbul edilməsində iştirakı. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Prefrontal korteksdə dopamin modulyasiyasının əsas xüsusiyyətləri və mexanizmləri. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) hipokampal prefrontal kortik sxemlərin D1 reseptor modulasiyası, siçovulların funksional funksiyaları ilə məkan yaddaşını inteqrasiya edir. J Neurosci 18: 1613-1621.
Abstract / FREE Tam Mətn
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Risk əsaslı qərarların qəbul edilməsinin dopaminergik modulyasiyası. Nöropsikofarmakoloji 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Dopaminergik manipulyasiyaların riskli seçimə qarşı təsirləri. Psixofarmakologiya 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Riskə əsaslanan qərar qəbuletmə qabiliyyətinə görə prefrontal kortikal qatqı. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Abstract / FREE Tam Mətn
33. ↵
1. Stopper CM,
2. Floresco SB
(2011) Nucleus accumbens və onun subregions risk əsaslı qərar qəbuletmə müxtəlif aspektləri. Cogn Affavt Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) dopaminergik nörotransmissiyanın impulsiv qərar qəbul edilməsində kritik iştirakı. Biol Psixiatriya 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Prefrontal korteksdə dopamin D1 reseptorları tərəfindən yaddaş sahələrinin modullaşdırılması. Təbiət 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Sıçanlarda dürtüsel seçimin nəzarətində serotonin və dopamin arasındakı qarşılıqlı təsirlər: Dürtü nəzarətində pozğunluqlar üçün terapevtik təsirlər. Nöropsikofarmakoloji 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Dəyməz seçimdə medial prefrontal və orbitofrontal korteksin serotonerqik və dopaminerjik modulyasiya arasında ikili ayrışma. Cereb Cortex 16: 106-114.
Abstract / FREE Tam Mətn
;