Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sentyabr 13;108(37):15037-42. Epub 2011 14 mart.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.
mücərrəd
Dopamin (DA) sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı təsirləri üçün həlledici hesab olunur, lakin onun asılılıqdakı rolu daha az aydındır. Bu araşdırma, asılılığı olan subyektlərdə beyin DA sistemini xarakterizə etmək üçün PET-dən istifadə edən tədqiqatlara diqqət yetirir. Bu tədqiqatlar insanlarda dərmanın səbəb olduğu sürətli DA artımının striatumda [o cümlədən nüvə akumbensləri (NAc)] mükafatlandırıcı təsirlərində aktuallığını təsdiqlədi, lakin gözlənilmədən göstərdi ki, asılılığı olan insanlarda narkotikin səbəb olduğu DA artır (həmçinin onların subyektiv gücləndiriciləri). təsirlər) nəzarət vasitələri ilə müqayisədə nəzərəçarpacaq dərəcədə kütdür. Bunun əksinə olaraq, asılılıqdan əziyyət çəkən subyektlər, narkotika ehtirasla bağlı öz hesabatları ilə əlaqəli olan və dərmana DA reaksiyalarından daha böyük ölçüdə görünən narkotik şərti işarələrə cavab olaraq striatumda əhəmiyyətli DA artımlarını göstərir. Dərman təsirləri üçün gözləntilər (şərtli cavablar) və küt farmakoloji təsirlər arasındakı uyğunsuzluğun gözlənilən mükafata nail olmaq cəhdi ilə dərman qəbulunu davam etdirdiyini fərz edirik. Həmçinin, erkən və ya uzunmüddətli çəkilmə zamanı sınaqdan keçirilsə də, asılı subyektlər striatumda (NAc daxil olmaqla) D2 reseptorlarının daha aşağı səviyyələrini göstərirlər ki, bu da ön beyin bölgələrində əsas aktivliyin azalması ilə əlaqələndirilir (orbitofrontal korteks) və inhibe nəzarəti (anterior). cingulate girus), onun pozulması kompulsivlik və impulsivliklə nəticələnir. Bu nəticələr mükafat və kondisionerin əsasını təşkil edən dopaminerjik dövrələr ilə icra funksiyasının (emosional nəzarət və qərar qəbul etmə) əsasını təşkil edənlər arasında balanssızlığa işarə edir ki, bu, narkotik maddələrin kompulsiv istifadəsinə və asılılıqda nəzarətin itirilməsinə kömək edir.
Narkotiklərdən sui-istifadə (spirt də daxil olmaqla) təbii olaraq faydalıdır, buna görə də onlar insanlar tərəfindən istehlak edilir və ya laboratoriya heyvanları tərəfindən öz-özünə idarə olunur (1). Narkotiklərə məruz qalan şəxslərin yalnız kiçik bir faizi asılılığa çevriləcək, yəni nəzarət edilən narkotik istifadəsindən, mənfi nəticələrə baxmayaraq, qəbula nəzarəti itirməklə kompulsiv narkotik istifadəsinə keçəcək, lakin (2). Kimin asılılığını müəyyən edən faktorlara genetik (riskin 50%-i), inkişaf (yetkinlik dövründə risk daha yüksəkdir) və ətraf mühit (məsələn, narkotik vasitələrin qəbulu, stress) amilləri daxildir.2).
Mezolimbik dopamin (DA) yolu [ventral tegmental sahədə (VTA) nüvə akkumbensinə (NAc) proyeksiya edən DA hüceyrələri] dərman mükafatı üçün həlledici görünür (1). Digər DA yolları [mezostriatal (substantia nigra {SN} dorsal striatumda proyeksiya edən DA hüceyrələri) və mezokortikal (VTA-da frontal korteksə proyeksiya edən DA hüceyrələri)] narkotik mükafatına və asılılığına töhfə vermək üçün indi də tanınır.1). DA hüceyrələrinin atəşə tutulması rejimi, həmçinin narkotiklərin (əsasən fazik DA hüceyrə atəşi) mükafatlandırıcı və kondisioner təsirlərini, asılılıqda baş verən icra funksiyasındakı dəyişikliklərlə (əsasən tonik DA hüceyrə atəşi) fərqli şəkildə modullaşdırır (3, 4).
Bu araşdırma DA-nın narkotik mükafatı və asılılıqdakı rolunu qiymətləndirmək üçün PET-dən istifadə edən araşdırmaları ümumiləşdirir. Bu tapıntılar göstərir ki, asılılıq yalnız DA mükafat dövrəsinə deyil, həm də kondisioner / vərdişlər, motivasiya və icra funksiyaları ilə əlaqəli dövrələrə təsir göstərir (inhibe nəzarəti, diqqəti cəlb etmə və qərar qəbul etmə). Digər nörotransmitterlər (və neyropeptidlər) dərman mükafatı (yəni, kannabinoidlər, opioidlər) və təkrar narkotik istifadəsinin neyroadaptasiyaları ilə (yəni, glutamat, opioidlər, GABA, kortikotropik azad edən amil) iştirak edir. Bunlar burada müzakirə edilmir (qlutamat istisna olmaqla), lakin bir neçə rəy onlara müraciət edir (5, 6).
DA və Kəskin Dərman Mükafatı
Asılılığa səbəb ola biləcək bütün dərmanlar NAc-da DA-nı artırır ki, bu da onların müxtəlif dərman sinifləri tərəfindən müxtəlif molekulyar hədəflərlə qarşılıqlı təsiri nəticəsində əldə edilir (6) (Cədvəl 1). İnsanlarda PET tədqiqatları göstərmişdir ki, bir neçə dərman7, 8), nikotin (9), alkoqol (10) və marixuana (11)] dorsal və ventral striatumda (NAc-nin yerləşdiyi yerdə) DA-nı artırır. Bu tədqiqatlarda DA D2 reseptorlarına (D2Rs) bağlanan radiotraserdən istifadə edilmişdir, lakin bunlar yalnız DA tərəfindən tutulmadıqda (yəni, [[[]]11C]rakloprid). Plasebodan sonra və dərman qəbul etdikdən sonra bağlanmanı müqayisə edərək, bu tədqiqatlar DA artımına mütənasib olan dərmanın yaratdığı D2R mövcudluğundakı azalmaları təxmin edir (12). Əksər tədqiqatlar, dərman vasitəsi ilə ən böyük DA artımını göstərən iştirakçıların eyni zamanda ən sıx "yüksək" və ya "eyforiya" (nəzərdən keçirilmiş refer. 13).
Sui-istifadə edən dərmanların əsas sinifləri, onların əsas molekulyar hədəfləri və NAc-da DA-nı artıran bəzi mexanizm(lər)44)
PET tədqiqatları həmçinin göstərmişdir ki, dərmanın beyinə daxil olduğu və çıxdığı sürət (farmakokinetik profil) onun gücləndirici təsiri üçün çox vacibdir. Xüsusilə, pozitron emitentləri ilə etiketlənmiş dərmanların beyin farmakokinetikasının PET tədqiqatları göstərir ki, insan beynindəki pik səviyyələrə i.v. administrasiyası və bu sürətli dərman qəbulunun yüksək (13) (Əncir 1). Həqiqətən, beynə çatan ekvivalent kokain səviyyəsi üçün (DA daşıyıcı blokadasının ekvivalent səviyyəsi kimi qiymətləndirilir), kokain beynə sürətlə daxil olduqda (siqaret və i.v. tətbiqi), beynə daha yavaş daxil olduğundan daha sıx bir yüksəklik meydana gətirdi ( xoruldadı) (14). Bu, dərmanın beyinə nə qədər tez daxil olduğunu göstərən preklinik tədqiqatlara uyğundur, onun gücləndirici təsirləri bir o qədər güclüdür (15). Bu, yəqin ki, dərmanların yaratdığı kəskin və böyük DA artımlarının, mükafat və diqqətəlayiqlik haqqında məlumatların ötürülməsi ilə beyində əlaqəli olan fazalı DA atəşi ilə əlaqəli sürətli və böyük DA artımlarını təqlid etməsi faktını əks etdirir.16).
İnsan beynindəki stimullaşdırıcı dərmanların farmakokinetikası və "yüksək" ilə əlaqəsi. (A) paylanmasının eksenel beyin şəkilləri [11C] kokain, [11C]MP və [11C]metamfetamin tətbiq edildikdən sonra müxtəlif vaxtlarda (dəqiqələrdə). (B) [ konsentrasiyası üçün vaxt aktivliyi əyrisi11C] kokain, [11C]MP və [11C]metamfetamin striatumda i.v. sonra yüksək təcrübəli üçün müvəqqəti kurs ilə yanaşı. bu dərmanların tətbiqi. Qeyd edək ki, bu dərmanlar üçün beyinin sürətli mənimsənilməsi yüksəkin temporal kursuna uyğundur, bu da yüksəkin “DA-nın artım sürəti” ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Bunun əksinə olaraq, onların təmizlənməsi kokain və metamfetamin üçün yüksək olan, lakin MP üçün deyil. MP və kokain arasındakı fərq onların təmizlənməsi sürətindəki fərqləri əks etdirə bilər və MP ilə metamfetamin arasındakı fərq onların fərqli təsir mexanizmlərini əks etdirə bilər. Xüsusilə, MP və kokain DA daşıyıcılarını bloklayaraq DA-nı artırdığından, DA artımı DA-nın sərbəst buraxılmasını maneə törədən avtoreseptorların aktivləşdirilməsi ilə dayandırılır. Kokain üçün sürətli klirens sürəti (beyində 20 dəqiqəlik yarımxaricolma dövrü) qısamüddətli avtoreseptorların aktivləşməsi ilə nəticələnir, MP üçün isə daha yavaş klirensi (60 dəqiqəlik yarımxaricolma dövrü) DA-nın salınmasının uzunmüddətli inhibəsi ilə nəticələnir. Otoreseptorlar tərəfindən, dərman hələ də beyində olmasına baxmayaraq yüksəkliyi dayandırır. Bunun əksinə olaraq, bir DA buraxıcı olan metamfetamin, autoreseptorların aktivləşdirilməsinə həssas deyil; beləliklə, DA artımları bu mexanizm tərəfindən dayandırılmır, yüksəkin daha uzun müddət davam etməsini nəzərə alır. Referansdan dəyişdirilib. 18. Müəlliflik hüququ (1995) Amerika Tibb Assosiasiyası. Bütün hüquqlar qorunur. Referansdan yenidən çap edilmişdir. 43. Müəlliflik hüququ (2008), Elsevier-in icazəsi ilə.
NAc-da narkotik səbəb olan DA artımları asılı olmayan, eləcə də asılılığı olmayan subyektlərdə baş verir ki, bu da onların asılılıqla necə əlaqəli olduğu sualını doğurur.
Başlamaq üçün artan sübutlar var ki, DA-nın gücləndirilməsində rolu sadəcə mükafatın kodlaşdırılmasından (hedonik həzz) daha mürəkkəbdir və sürətli və böyük DA artımına səbəb olan stimullar da şərtləşdirilmiş cavabları işə salır və onları əldə etmək üçün həvəsləndirici motivasiya yaradır.17). Kondisioner vasitəsilə gücləndirici ilə əlaqəli neytral stimul (yəni, təbii gücləndirici, dərman) mükafat gözləməsi ilə öz-özünə striatumda DA-nı (NAc daxil olmaqla) artırmaq qabiliyyətini əldə edir və bu, dərman axtarışı ilə əlaqələndirilir (17). Şərti stimula (CS) məruz qaldıqda təbii gücləndirici (qida) gözləmək üçün öyrədilmiş heyvanlarda DA neyronları ilkin gücləndiriciyə cavab verməyi dayandırır və bunun əvəzinə CS-yə cavab verir.16). Sui-istifadə dərmanlarına cavab olaraq oxşar prosesin nə dərəcədə baş verdiyi aydın deyil, çünki dərmanlar farmakoloji hərəkətləri ilə DA neyronlarını (yəni nikotin) birbaşa aktivləşdirə və ya DA-nın ifrazını (yəni amfetamin) artıra bilər.Cədvəl 1).
Buna cavab vermək üçün kokain asılılığı olan subyektlər və nəzarətçilər arasında stimullaşdırıcı dərman metilfenidat (MP) tərəfindən törədilən DA artımlarını müqayisə etdik. Kokain kimi, MP DA daşıyıcılarını bloklayaraq DA-nı artırır; hər iki dərman insan beynində oxşar paylanmaya malikdir və i.v. (18). Zərərsizləşdirilmiş kokain asılılığı olan subyektlərdə (n = 20, 3-6 həftəlik detoksifikasiya), biz narkotikdən sui-istifadə etməyən nəzarətlərlə müqayisədə, striatumda MP-nin səbəb olduğu DA artımlarının (50% aşağı) və yüksək öz hesabatlarında artımların nəzərəçarpacaq dərəcədə zəifləməsini göstərdik (n = 23). Oxşar tapıntılar i.v. amfetamin (başqa bir stimullaşdırıcı dərman), bu yaxınlarda detoksifikasiya edilmiş kokaindən sui-istifadə edənlərdə (2 həftə ərzində detoksifikasiya edilmiş), bu da striatumda DA-nın salınmasının azaldığını və eyforiyanın zəiflədiyini göstərdi.19). Bu tədqiqatlarda çaşqınlıq, narkotiklərin ləğvinin zəifləmiş DA reaksiyalarına səbəb olması ehtimalı olduğundan, biz bu işi aktiv kokain asılılığı olan subyektlərdə təkrarladıq (n = 19, zərərsizləşdirilməmiş) (20). Aktiv kokaindən sui-istifadə edənlərdə, MP-nin səbəb olduğu DA dəyişiklikləri plasebodan fərqlənmədi və DA dəyişiklikləri nəzarət edənlərə nisbətən 80% aşağı idi (n = 24); yüksək öz hesabatları da zəiflədi (Əncir 2). Detoksifikasiya olunmuş alkoqoliklərdə MP və ya amfetaminlə ikincil olaraq striatal DA-nın nəzərəçarpacaq dərəcədə kəskin azalması da sənədləşdirilmişdir (ref. 13). Hal-hazırda güman edildiyi kimi, NAc-də narkotik səbəb olan DA-nın artması narkotik mükafatının əsasını təşkil edirsə, nə üçün narkotikin səbəb olduğu DA artımlarının nəzərəçarpacaq dərəcədə zəifləməsini göstərən kokain asılılığı olan subyektlər dərmanı məcburi şəkildə qəbul edirlər?
DA dəyişiklikləri i.v. Nəzarətdə və aktiv kokain asılılığı olan subyektlərdə MP. (A) Orta yerdəyişməyən təklif potensialı (BPND) şəkilləri [11C]rakloprid aktiv kokain asılılığı olan şəxslərdə (n = 19) və nəzarətdə (n = 24) plasebodan sonra və i.v. millət vəkili. (B) D2R mövcudluğu (BPND) caudate, putamen və ventral striatumda plasebodan sonra (mavi) və MP-dən sonra (qırmızı) nəzarət və kokain asılılığı olan subyektlərdə. MP D2R-ni nəzarətdə azaldıb, lakin kokain asılılığı olan subyektlərdə yox. Qeyd edək ki, kokaindən sui-istifadə edənlər həm ilkin striatal D2R mövcudluğunda azalma (platsebo ölçü), həm də i.v. MP (əsas səviyyədən D2R əlçatanlığında azalma kimi ölçülür). Kokaindən asılı olan subyektdə aşağı striatal D2R mövcudluğunun MP-dən daha çox azalma aşkar etmək qabiliyyətini nə dərəcədə məhdudlaşdırdığı sual altına alınsa da, kokain asılılığı olan subyektlərin kokain siqnallarına məruz qaldıqda D2R mövcudluğunda azalma göstərməsi faktı (Əncir 3) göstərir ki, MP-nin zəifləmiş təsirləri [11C]raklopridin bağlanması azalmış DA buraxılışını əks etdirir.
DA və Narkotik Istekalarına Kondisioner
İzahat, dərmanlara məruz qaldıqdan sonra ilkin neyroadaptasiyalardan biri olan və DA faz siqnalını (əsasən D1R) və NMDA və AMPA reseptorlarında (qlutamat tərəfindən modulyasiya edilmiş) sinaptik dəyişiklikləri əhatə edən kondisioner prosesindən yarana bilər.21, 22). Bu şərtləndirilmiş cavabların narkotikə olan şiddətli istəyin (özlem) və asılılığı olan subyektlər narkotik siqnallarına məruz qaldıqda baş verən kompulsiv istifadənin əsasını təşkil etdiyinə inanılır.
Narkotiklə bağlı göstərişlərin kokain asılılığı olan subyektlərdə DA-nı artırıb-artmadığını qiymətləndirmək üçün biz aktiv kokain asılılığı olan subyektləri sınaqdan keçirdik (n = 18) subyektlər neytral videoya (təbiət səhnələri) baxdıqları zaman və kokainlə bağlı videoya baxdıqları zaman (kokain əldə edən və çəkən subyektlərin səhnələri) (23). Kokain siqnalları dorsal striatumda DA-nı əhəmiyyətli dərəcədə artırdı və bu artımın böyüklüyü özlemin subyektiv təcrübəsi ilə əlaqələndirildi (Əncir 3); oxşar tapıntılar başqa bir laboratoriya tərəfindən bildirildi (24). Dorsal striatumda ən böyük işarə ilə səbəb olan DA artımı olan subyektlər də asılılığın şiddəti ölçüləri üzrə ən yüksək ballara sahib olublar. Dorsal striatum vərdiş öyrənmə ilə əlaqəli olduğundan, bu birləşmə, asılılığın xronikiliyi irəlilədikcə vərdişlərin güclənməsini əks etdirə bilər. Bu, asılılığın əsas pozulmasının məcburi narkotik istehlakına gətirib çıxaran vərdişlərlə nəticələnən DA tərəfindən tetiklenen şərtli cavablar ola biləcəyini göstərir. Kokainə aludə olan subyektlərdə şərtləndirilmiş işarələrin yaratdığı DA artımları stimullaşdırıcı dərman tərəfindən istehsal olunanlardan daha böyük görünür, bu, şərtləndirilmiş cavabların dərmanı qəbul etmək motivasiyasını tetikleyen və saxlayan DA siqnalını idarə edə biləcəyini göstərir. Dərman (onun DA-nı gücləndirən təsirləri zəiflədikdə belə) mükafatı proqnozlaşdırdığı dərəcədə, onun tətbiqi aktı (məsələn, inyeksiya, siqaret çəkmək) şərti işarə ola bilər və beləliklə, DA-nı artıra bilər. Beləliklə, dərmanlar ilkin olaraq striatumda DA-nın sərbəst buraxılmasına (siqnal mükafatı) səbəb ola bilsə də, təkrar tətbiq olunmaqla və vərdişlər inkişaf etdikcə, təbii gücləndiricilər üçün bildirildiyi kimi, DA artımında dərmandan CS-yə keçid var.16). Preklinik tədqiqatlar göstərmişdir ki, prefrontal korteksdən VTA/SN və NAc-a daxil olan qlutamaterjik proqnozlar bu şərtləşdirilmiş cavablara vasitəçilik edir (5).
Aktiv kokain asılılığı olan subyektlərdə şərtləndirilmiş işarələrin səbəb olduğu DA dəyişiklikləri. (A) Orta yerdəyişməyən təklif potensialı (BPND) şəkilləri [11C] rakloprid kokain asılılığı olan şəxslərdə (n = 17) neytral videoya (təbiət səhnələri) baxarkən və kokainlə bağlı videoya baxarkən (kokain qəbul edən subyektlər) sınaqdan keçirilir. (B) D2R mövcudluğu (BPND) neytral video (mavi) və kokain siqnalları üçün video (qırmızı) üçün kaudat, putamen və ventral striatumda. Kokain siqnalları kaudat və putamenlərdə D2R-ni azaldır. (C) D2R-dəki dəyişikliklər (DA-nın artımını əks etdirir) və kokain siqnalları videosunun səbəb olduğu kokain istəyinin öz hesabatları arasında korrelyasiya. Referansdan dəyişdirilib. 23.
DA və Asılılıqda İnhibitor Nəzarət
Qabaqcıl reaksiyaları maneə törətmək qabiliyyəti, çox güman ki, fərdin narkotik qəbul etməkdən çəkinmə qabiliyyətinə və beləliklə, onun asılılığa qarşı həssaslığına kömək edəcəkdir (25).
PET tədqiqatları göstərdi ki, asılılığı olan subyektlərdə uzun sürən detoksifikasiyadan aylar sonra da davam edən striatumda D2R mövcudluğunda əhəmiyyətli azalmalar var (ref. 13). Striatal D2R azalmalarının funksional əhəmiyyətini araşdırmaq üçün onların beyin qlükoza mübadiləsinin əsas göstəriciləri ilə əlaqəsini qiymətləndirdik (beyin funksiyasının markeri). Biz göstərdik ki, striatal D2R-nin azalması orbitofrontal korteksdə (OFC), anterior singulat girusda (ACC) və dorsolateral prefrontal korteksdə (DLPFC) metabolizmin azalması ilə əlaqələndirilir.26-28) (Əncir 4). OFC, CG və DLPFC diqqətəlayiq atribut, inhibitor nəzarət/emosiyaların tənzimlənməsi və qərar qəbulu ilə əlaqəli olduğundan, asılılığı olan subyektlərdə onların DA tərəfindən düzgün tənzimlənməməsinin onların davranışlarında və nəzarətin itirilməsində narkotiklərin artan motivasiya dəyərinin əsasını təşkil edə biləcəyini irəli sürdük. həddindən artıq narkotik qəbulu (29). Bundan əlavə, OFC və ACC-dəki pozğunluqlar kompulsiv davranışlar və dürtüsellik ilə əlaqəli olduğundan, biz DA-nın bu bölgələrin pozulmuş modulyasiyasının asılılıqda görülən kompulsiv və impulsiv narkotik qəbulunun əsasını təşkil edə biləcəyini fərz etdik.30, 31). Həqiqətən, metamfetamindən sui-istifadə edənlərdə aşağı striatal D2R impulsivliklə əlaqələndirildi (32) və aşağı striatal D2R, gəmiricilərdə impulsivlik və proqnozlaşdırılan kompulsiv kokain tətbiqi ilə əlaqələndirildi (33).
Prefrontal beyin bölgələrində striatal D2R mövcudluğu və metabolizm arasında əlaqə. (A) Striatumda D2R mövcudluğunun ilkin təsvirləri üçün nəzarət və kokain asılılığı olan subyekt üçün eksenel beyin şəkilləri ([ ilə əldə edilmişdir)11C] rakloprid) və OFC-də beyin qlükoza mübadiləsi (18F]FDG). (B) Kokain asılılığı və metamfetamin asılılığı olan subyektlərdə striatal D2R və OFC-də metabolizm arasında əlaqə. Referansdan yenidən çap edilmişdir. 13, Müəlliflik hüququ (2009), Elsevier-in icazəsi ilə.
Narkotik istifadəsi üçün ilkin zəifliyin prefrontal bölgələrdə baş verməsi və təkrar narkotik istifadəsi striatal D2R-nin azalmasına səbəb olması da mümkündür. Həqiqətən, alkoqolizm riski yüksək olmasına baxmayaraq (müsbət ailədə alkoqolizm tarixi) alkoqolik olmayan subyektlərdə aparılan bir araşdırmada, OFC, ACC və DLPFC-də normal metabolizmlə əlaqəli olan normal striatal D2R mövcudluğunun daha yüksək olduğunu göstərdik. (25). Biz bunu belə şərh etdik ki, normal prefrontal funksiya bu subyektləri alkoqoldan sui-istifadədən qoruya bilər.
DA və Asılılıqda Motivasiya
DA həmçinin NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorsal striatum və ventral pallidum da daxil olmaqla bir neçə hədəf bölgəni tənzimləməklə motivasiyada (yəni, güc, əzmkarlıq, gücləndirici stimulların axtarışı istiqamətində səy) iştirak edir.34).
Narkotik vasitələrin alınması üçün artan motivasiya asılılığın əlamətidir. Narkomaniyaya aludə olan insanlar, hətta ciddi mənfi nəticələr hesabına narkotik əldə etmək üçün həddindən artıq davranışlara gedəcəklər (2). Narkotik axtarışı və narkotik vasitələrin qəbulu onların əsas motivasiyasına çevrilir və digər fəaliyyətləri (35). Beləliklə, narkomaniyaya meylli subyekt narkotiki əldə etməyə çalışarkən oyanır və həvəslənir, lakin narkotiklə əlaqəli olmayan fəaliyyətlərə məruz qaldıqda geri çəkilməyə və laqeyd olmağa meyllidir. Bu dəyişiklik şərtləndirilmiş siqnallara məruz qaldıqda baş verən beyin aktivləşdirmə nümunələri ilə bu cür işarələr olmadan baş verənlərlə müqayisə edilərək tədqiq edilmişdir.
Detoksifikasiya olunmuş kokaindən sui-istifadə edənlərdə narkotik və ya narkotik siqnalları ilə stimullaşdırılmadıqda bildirilən prefrontal aktivliyin azalmasından fərqli olaraq (ref. 13), bu prefrontal bölgələr kokaindən sui-istifadə edənlər ehtiras yaradan stimullara (ya dərmanlar və ya işarələr) məruz qaldıqda aktivləşir (36-39). Eynilə, kokain qəbulu epizodundan qısa müddət sonra tədqiq edilən kokaindən sui-istifadə edənlər, OFC və ACC-də (həmçinin dorsal striatum) metabolik aktivliyin artdığını göstərdilər ki, bu da istəklə əlaqələndirilir.40).
Üstəlik, cavabı i.v. Kokaindən asılı olan və asılı olmayan subyektlər arasında MP, biz MP-nin yalnız asılı olan subyektlərdə ventral ACC və medial OFC-də (özlemlə əlaqəli təsir) maddələr mübadiləsini artırdığını, halbuki asılılığı olmayan subyektlərdə bu bölgələrdə metabolizmi azaltdığını göstərdik (41). Bu onu göstərir ki, bu prefrontal bölgələrin narkotikə məruz qalması ilə aktivləşməsi asılılığa xas ola bilər və dərmana qarşı artan istəklə əlaqəli ola bilər. Bundan əlavə, kokain asılılığı olan subyektləri narkotik siqnallarına məruz qaldıqda məqsədyönlü şəkildə özlemini maneə törətməyə təşviq etdiyimiz sonrakı bir araşdırmada göstərdik ki, istəkləri inhibə etməkdə müvəffəq olan subyektlər medial OFC (gücləndiricinin motivasiya dəyəri prosesləri) və NAc (proqnozlaşdırır) maddələr mübadiləsini azaldırlar. mükafat) (42).
Bu tapıntılar OFC, ACC və striatumun narkotik maddəni asılılıqda əldə etmək üçün gücləndirilmiş motivasiyada iştirakını təsdiqləyir.
Asılılığın Sistem Modeli
Yuxarıda ümumiləşdirilmiş kimi, bir neçə beyin dövrələri asılılığın neyrobiologiyasında aktualdır. Burada biz bu dövrələrdən dördünü vurğuladıq: mükafat/diqqət, motivasiya/sürücülük, kondisioner/vərdişlər və inhibə nəzarəti/icra funksiyası (Əncir 5). Əhval tənzimləmə dövrəsi (stress reaktivliyinin tənzimlənməsinə töhfə verir) və interoception dövrə (narkotik istək və əhval-ruhiyyə haqqında məlumatlılığa kömək edir) də asılılıqda iştirak edir, lakin onların insan beynində iştirakı çox az araşdırılıb. Bu dövrələrin pozulmasının nəticələri, digər gücləndiricilər (mükafat dövrəsinin həssaslığının azalması ilə ikincil) hesabına dərmanın gücləndirilmiş motivasiya dəyəridir (kondisioner və vərdişlər vasitəsilə öyrənilən birləşmələrdən ikinci dərəcəli) və qəsdən hərəkətləri maneə törətmək qabiliyyətinin pozulmasıdır. narkotik qəbul etmək üçün güclü istəklə (icra funksiyasının pozulmasından sonra ikinci dərəcəli) asılılıqda kompulsiv narkotik qəbulu ilə nəticələnir (35).
Asılılığın əsasını təşkil edən qarşılıqlı əlaqə sxemləri şəbəkəsini təklif edən model: mükafat (nüvə akkumbens, VTA və ventral pallidum), kondisioner/yaddaş (amigdala, qabarıqlığın aidiyyatı üçün medial OFC, hipokampus və vərdişlər üçün dorsal striatum), icra nəzarəti (DLPFC, ACC) , aşağı frontal korteks və lateral OFC) və motivasiya/sürücü (gözəlliyin aidiyyatı üçün medial OFC, ventral ACC, VTA, SN, dorsal striatum və motor korteks). Nac, nüvə accumbens. (A) Bu sxemlər balanslaşdırıldıqda, bu, düzgün inhibe nəzarəti və qərar qəbulu ilə nəticələnir. (B) Asılılıq zamanı, mükafat, motivasiya və yaddaş dövrlərində dərmanın artan gözlənti dəyəri nəzarət dövrəsini aşdıqda, bu, dərmanın istehlakı ilə başlayan və motivasiyanın gücləndirilmiş aktivləşdirilməsi ilə davam edən müsbət əks əlaqə dövrəsinə üstünlük verir. sürücü və yaddaş sxemləri. Bu sxemlər həmçinin əhval-ruhiyyənin tənzimlənməsində iştirak edən dövrələrlə, o cümlədən stress reaktivliyi (amigdala və hipotalamusu əhatə edir) və interoception (insula və ACC daxildir və özlem haqqında məlumatlı olmağa kömək edən) ilə qarşılıqlı əlaqə qurur. Bu neyroadaptasiyalarda bir neçə nörotransmitter iştirak edir, o cümlədən glutamat, GABA, norepinefrin, kortikotropik-relizinq faktoru və opioid reseptorları. CRF, kortikotropik-relizinq faktoru; NE, norepinefrin. Referansın icazəsi ilə dəyişdirilib. 35; Müəllif Hüquqları üzrə Clearance Center, Inc vasitəsilə ötürülən icazə.
DA dəyişikliklərinin asılılıqda bəzi anormal davranışların əsasını təşkil etməsi ehtimalı olsa da, bəzi DA dəyişikliklərinin digər neyrotransmitterlərdəki çatışmazlıqları kompensasiya etmək cəhdlərini əks etdirməsi də mümkündür, xüsusən də DA glutamat tərəfindən modulyasiya edildiyi üçün (GABA daha az araşdırılıb). Kortikostriatal glutamaterjik terminallar yaxşı qurulmuş davranışların öyrənilməsinə və artıq adaptiv olmadıqda bu davranışların dəyişdirilməsinə cavabdehdir və bu proqnozlarda (və amigdalostriatal glutamat yollarında) təkrar narkotik istifadəsi (o cümlədən qlutamatın sinaptik ifrazının pozulmuş tənzimlənməsi) ilə neyroadaptasiyalar. asılılıqda baş verən narkotik axtarışı üçün gücləndirilmiş motivasiyada (5). Narkomaniyaya xroniki məruz qalma ilə qlutamatın yaratdığı nöroplastikanın pozğunluqları, həmçinin asılılığı olan şəxslərdə bildirilən prefrontal funksiya defisitlərində də iştirak edə bilər ki, bu da inhibe nəzarətində pozğunluqlar və uyğunlaşmayan davranışları dəyişdirə bilməməsi və narkotik istifadəsinin mənfi nəticələrindən dərs ala bilməməsi ilə nəticələnir.
Bu model narkotik vasitələrin gücləndirici xüsusiyyətlərini azaltmaq, təbii gücləndiricilərin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini artırmaq, şərtləşdirilmiş öyrənilmiş birləşmələri maneə törətmək, narkotiklərlə əlaqəli olmayan fəaliyyətlər üçün motivasiyanı artırmaq və inhibitor nəzarəti gücləndirmək üçün asılılığa çoxtərəfli terapevtik yanaşma təklif edir.
Dəyişikliklər
- 1Yazışma kimə müraciət edilməlidir. E-poçt: [e-poçt qorunur].
Müəllif töhfələri: N.D.V., G.-J.W. və J.S.F. tərtib edilmiş tədqiqat; N.D.V., G.-J.W., J.S.F., D.T. və F.T. tədqiqat aparmışdır; N.D.V., G.-J.W., J.S.F., D.T. və F.T. təhlil edilmiş məlumatlar; və N.D.V. kağız yazdı.
Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.
Bu məqalə Nora Volkovun iyunun 11-də Vaşinqtonda, AAAS Auditoriumunda təqdim etdiyi “Asılılıq: Beyin dövrələri arasında münaqişə” adlı Sackler mühazirəsindən irəli gəlir. Mühazirə Milli Elmlər Akademiyasının Artur M. Sakler Kollokviumunu “Davranışın kəmiyyətinin müəyyən edilməsi” mövzusunda açdı. Əksər təqdimatların tam proqramı və audio faylları NAS-ın internet saytında mövcuddur www.nasonline.org/quantification. Bu kollokviumun bütün sənədlərinə 3-ci cildin 108-cü əlavəsində baxın.
Bu yazı PNAS birbaşa təqdim edir.
References
Facebook- Twitter
- CiteULike
- Connotea
- ləzzətli
- Digg
- Mendeley
;
