Asılılıq: Mükafat Həssaslığının Azaldılması və Gözlənilən Həssaslığın Artırılması Beyinin İdarəetmə Dövrünü aşmaq üçün sui-qəsd hazırlayır (2010)

giriş

Son 25 il nöro-vizion tədqiqatında asılılığın beynin bir xəstəliyi olduğuna dair sübutlar yaranmışdır ki, buna əsasən ictimai təsirləri olan digər xəstəliklər üçün ümumi olanlar kimi, asılılığı olan bireyə eyni tibbi xidmət standartlarını qorumaq üçün güclü bir mübahisə verir. diabetdir. Həqiqətən, asılılıqla bağlı tədqiqatlar hadisələrin ardıcıllığını və bir asılılıq maddəsinin davamlı sui-istifadəindən yarana biləcək uzunmüddətli nümunələri ortaya çıxmağa başladı. Bu işlər, təkrarlanan dərman istifadəsinin əsas molekulları və beyin sxemlərini hədəf ala biləcəyini və nəticədə emosiyaların, idrakın və davranışın əsasını təşkil edən yüksək proseslərin pozulmasını göstərdi. Bağımlılığın beyində genişlənən bir disfunksiya dövrü ilə xarakterizə olduğu öyrənildi. Bu dəyərsizləşmə, adətən, mükəmməl prosesi həyata keçirən beynin təkamül yolu ilə daha çox ibtidai sahələrində başlayır və sonra daha kompleks idrak funksiyalarından məsul olan digər sahələrə keçid edilir. Beləliklə, mükafatla yanaşı, müstəqil şəxslər öyrənmə (yaddaş, kondisiyalaşdırma, habituation), icra funksiyası (impuls çəkdirmə, qərar qəbul etmə, gecikmiş xoşbəxtlik), bilişsel bilik (interaksiyon) və hətta duygusal (əhval və stress reaktivliyi) funksiyaları.

Pozitron emissiya tomoqrafiyasını (PET) istifadə edən beyin görüntüləmə işlərinin nəticələrindən əsasən, kronik narkotik maddə istifadəsindən təsirlənən əsas beynin dövrələrini təqdim edirik və daha sonra hansı bir asılılığın ortaya çıxdığına görə uyğun bir model təqdim edirik. bu sxemlər arasındakı və balanslaşdırılmış məlumatların emal edilməsi. Bu tədricən adaptiv (nöroplastik) beyin proseslərinin və onların ehtimalı təsir edən bioloji və ekoloji zəiflik faktorlarının dərin anlayışları asılılığı ilə mübarizədə daha təsirli profilaktik və müalicə yanaşmalarının inkişafı üçün vacibdir.

Bağımlılıq üçün yüksək, lakin qısa, dopamin partlayışları tələb olunur

Asılılıq, ilk növbədə, beynin mükafat sisteminin bir xəstəliyidir. Bu sistem, məlumat ötürmək üçün əsas valyuta olaraq nörotransmitter dopamin (DA) istifadə edir. Brain DA, diqqətlilik haqqında məlumatların işlənməsində əsas rol oynayır [1, 2], mükafatını tənzimləmək və ya təsir etmək bacarığının qəlbində olan [3, 4], mükafatın gözləntiləri [5], motivasiya, duyğular və zövq hissləri. Beynin ventral striatumunda DA-nın müvəqqəti sərbəst buraxılması, mükafat hissi yaradan mürəkkəb proseslərdə kifayət qədər də olsa zəruri bir hadisədir: DA artımı subyektlərin yaşadığı “yüksək” intensivliyi ilə müsbət əlaqəli görünür. Kondisionerləşdirilmiş cavablar, DA dərmanlara və ya dərmanla əlaqəli işarələrə cavab olaraq bu kəskin, keçici, dalğalanma şəklində təkrarən sərbəst buraxıldıqda əldə edilir.

Maraqlıdır ki, birbaşa və ya dolayı olaraq, bütün asılılıq dərmanlar mükafatın (limbik) bir əsas sistemində ekstrasellüler DA-da şişirdilmiş,6, 7xüsusilə, ventral striatumda yerləşən nekleum akumbenslərdə (Nac). Belə DA çalarları bənzəyir və bəzi hallarda olduqca üstündür, fizioloji artımlar təbii zövqlü stimullarla (adətən təbii gücləndiricilər və ya mükafatlar kimi istinad edilir) tetiklenir. Gözlədiyimiz kimi, pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) istifadə edən insan beyin görüntüləmə işləri, DA-nın müxtəlif dərman dərmanlarıməsələn. stimulantlar (Şəkil 1A), [8, 9], nikotin [10] və spirt [11]) ventral striatumun içərisində intoksikasiya zamanı eforiya (və ya yüksək) subyektiv təcrübəsi ilə əlaqələndirilir [12, 13, 14]. PET tədqiqatları uyanık insan mövzularında edilə biləcəyi üçün dərman təsirlərinin subyektiv hesabatları və DA səviyyəsində nisbi dəyişikliklər arasında əlaqəni qurmaq da mümkündür. Ən çox tədqiqatlar bildirir ki, ən böyük DA-nun dərman pozğunluqlarından sonra artdığı (amfetamin, nikotin, alkoqol, metilfenidat (MPH)] ən sıx yüksək və ya euphoriaŞəkil 1B).

Heyvan və insan tədqiqatları bir narkotikin daxil olduğu, hərəkət etdiyi və beyni tərk etdiyi sürəti göstərdiyəni onun farmakokinetik profili) onun gücləndirici təsiri müəyyən bir fundamental rol oynayır. Həqiqətən də, beyin farmakokinetikası PET (kokain, MPH, metamfetamin və nikotin) ilə ölçüldüyü hər bir sui-istifadəsi administrasiya intravenöz olduqda eyni profilə malikdir, yəni, insan beynindəki pik səviyyələrinə 10 min (Şəkil 2A) və bu sürətli alıcılıq "yüksək" (Şəkil 2B). Bu birliyə əsasən, bir asılılıq dərmanının beynə mümkün qədər yavaş-yavaş daxil olacağına əmin olmaq, onun gücləndirici potensialını minimallaşdırmaq üçün effektiv bir yol olmalıdır. Bu hipotezi kokain kimi DA-nı nəqliyyat vasitəsini presinaptik neyrona sürükləyərək stimulant narkotik MPH ilə dəqiq sınaq etdirmək üçün bir sınaq hazırladıq (yəni DA nəqliyyat vasitələrini bloklayaraq) DA sinyalini böyütməklə. Həqiqətən, biz MPH-nin intravenöz administrasiyası tez-tez euphorigenic, oral yolla verilmiş MPH isə striatum da DA artırır [15], lakin 6-12-dəfə yavaş farmakokinetikaya qədər, adətən gücləndirici olaraq qəbul edilmir [16, 17]. Beləliklə, oral MPH - və ya amfetamin [18bu məsələyə görə - yüksək səviyyədə həvəsləndirmək üçün onların beyinə yavaş-yavaş çəkilməsinin əksikliyi ehtimal olunur [19]. Buna görə də, istifadənin bir dərmanının beyinə daxil olduğu dərəcə arasındakı yaxın bir əlaqə varlığını təklif etməli, bu, ventral striatumda DA'nın artdığı sürəti və onun gücləndirici təsiri [20, 21, 22]. Başqa sözlə, bir dərman üçün gücləndirici təsiri göstərmək üçün birdən-birə DA-yı qaldırmalıdır. Niyə belə olmalıdır?

Neyron atəşinin qüvvəsi və müddəti əsasında DA sinyalizasiyası iki əsas formadan birini ala bilər: fasik və tonik. Fasik siqnalizasiya yüksək amplitüd və qısa burst atəşi ilə xarakterizə olunur, tonik siqnal isə adətən aşağı amplitüd və daha uzun və ya davamlı vaxt kursuna malikdir. Fərqlilik vacibdir, çünki fasik DA siqnalının gücləndirici stimullara (narkotik daxil olmaqla) təsir göstərən ilk neyroadaptatmalardan biri olan "şərti cavablar" əmələ gətirmək üçün sui-istifadələr üçün zəruri olduğu ortaya çıxır. Fasik siqnalların kondisionerlə əlaqələndirən fərqləndirici aspektlərindən biri də D2R və glutamatın iştirakıdır n-metil-d-aspartik turşusu (NMDA) reseptorları [23]. Digər tərəfdən, tonik DA siqnalları iş yaddaşının və digər icra proseslərinin modulyasiyasında rol oynayır. Fasik tipdən olan bu sinyalleri fərqləndirən xüsusiyyətlərdən bəziləri daha aşağı affinity DA reseptorları (DA D1 reseptorları) vasitəsilə fəaliyyət göstərir. Bununla yanaşı, müxtəlif mexanizmlərə baxmayaraq, uzanan dərmana məruz qalma (və bu reseptorlar vasitəsilə tonik DA-da dəyişikliklər) nevroplastik dəyişikliklərdə də nəticələnib ki,25NMDA və alfa-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazon-propionat (AMPA) glutamat reseptorlarının modifikasiyası vasitəsilə [24].

Dəlillər DA-nın mədə-fasik DA-nin hüceyrə atışında kəskin dərman vasitələrinə səbəb olan artımların olduğunu göstərir. Bu, bir asılılıq maddənin xroniki istifadəsinin dərmana özü, onun gözləntiləri və istifadəsi ilə bağlı çoxsaylı istəkləri (insanları, əşyalarını və yerlərini) belə güclü şəraitli cavabları nəyə gətirə biləcəyini izah etməyə kömək edir. Buna baxmayaraq, belə sürətlə artan DA-lərdən asılı olan sui-istifadələrin dərin gücləndirici təsirləri, ehtiyatlılığın inkişafı üçün "zəruri" ola bilər, onlar açıq-aydın "yetərli deyil". Təkrarlanan dərman pozğunluğu DA-nın beyin funksiyasında dəyişikliklərə səbəb olur, digər nörotransmitter sistemlərində ikincil nörodejmentlər nəticəsindəməsələn glutamat [26] və bəlkə də γ-aminobutirid turşusu (GABA)) sonunda DA tərəfindən modulyasiya edilmiş əlavə beyin sxemlərini təsir edir. Bu dövrələr növbəti hissələrin mərkəzidir.

Xroniki dərman istifadəsi dopamin reseptorlarını və dopamin istehsalını azaldır: "yüksək" ləkələnir

Dərman istifadəsi əvvəlcədən kökəlmə halına gəlməsi faktı, xəstəliyin, həssas fərdlərdə, mükafat sisteminin təkrarlanan narahatlıqlarına səbəb olduğuna dair aydın bir göstəricidir. Dəyişikliklər nəticədə DA tərəfindən modulyasiya edilmiş bir çox digər dövrlərdə (motivasiya / sürücü, inhibitor nəzarət / icra funksiyası və yaddaş / kondisioner)27]. Bağımsız mövzularda ardıcıl olaraq bildirilmiş olan nöro-adaptasiyalar arasında, D2R (yüksək yaxınlıqlı) reseptorlarının səviyyələrində və DA hüceyrələri tərəfindən verilən DA miqdarı əhəmiyyətli dərəcədə azalıb [28] (Əncir 3). Əksəriyyətlə, bu çatışmazlıqlar prefrontal korteks (PFC) sahələrində aşağı səviyyəli metabolik aktivliklə əlaqələndirilir,yəni anterior cingulate girus (CG) və orbitofrontal korteks (OFC)) (Şəkil 4A). Bu müşahidə bizi dərman preparatının tətbiqi ilə bağlı narkotik maddə ilə bağlı pozuntuları və narkotik asılılığı ilə bağlı nəzarətin olmaması ilə əlaqələndirən mexanizmlərdən biri ola biləcəyini proqnozlaşdırdı [29]. Bundan əlavə, ortaya çıxan hipodopaminerjik vəziyyət, asılı bir insanın təbii mükafatlara (məsələn, qida, cinsiyyət və s.) Həssaslığının azalmasını və bu kəsiri müvəqqəti olaraq kompensasiya etmək üçün bir vasitə olaraq narkotik istifadəsinin davam etməsini izah edəcəkdir [30]. Bu biliklərin əhəmiyyətli bir nəticəsidir ki, bu çatışmazlıqların aradan qaldırılması (striatal D2R səviyyələrinin artırılması və striatum və prefrontal rayonlarda DA sərbəstliyini artıraraq) addiction təsirini yaxşılaşdırmaq üçün klinik strategiya təklif edə bilər [31]. Hipodopaminerjik vəziyyəti bərpa edən hər hansı bir sübut maddə-sui-istifadə ilə bağlı davranışlara müsbət təsir göstərə bilərmi? Cavab bəli. Araşdırmalarımız göstərir ki, kokain və ya spirtli təcrübəli siçovulların mükafat sistemi içərisində dərin D2R istehsalının zorla çıxarılması ilə biz kokainin özünü idarəsini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilərik [31] və ya spirt [32]. Bundan əlavə, kemiricilərdə olduğu kimi insan metamfetamin istismarçıları da [33], D2R-nin azalmış striatal səviyyəsi də dürtüsellik ilə əlaqələndirilir və gəmiricilərdə narkotik özünü idarə etmənin kompulsif nümunələrini nəzərdə tutur (aşağıda bax).

Görüntüləmə tədqiqatları göstərmişdir ki, insanlarda asılılıq ventral striatumda və striatumun digər bölgələrində DA sərbəstliyinin azaldılması və dərmana aktiv və detokslaşdırılmış narkotik istifadəçilərdə dərmana xeyirli cavab verilməsi ilə bağlıdırƏncir 5) [34]. Bu, gözlənilməz bir nəticə idi ki, narkotik maddənin mükafatlandırılmasına (və dolayısı ilə də dopaminergik) cavab verən həssaslığı əks etdirirdi. Narkotik ittihamçılarda DA sərbəst buraxılan azalmalar mükafat dövriyyəsindəki pozulmuş nörofizyolojiyi əks etdirə bilər (yəni alternativ olaraq, prefrontal (icra nəzarət) və ya amygdalar (emosional) yollar (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamaterjik yollar) tərəfindən mükafat dövrünün pozulmayan geribildirim tənzimlənməsi. Striatumda təmiz bir dopaminerji disfunksiyasından, kronik narkomaniyaya bənzər şəkildə göründüyü kimi, addictive davranışları xarakterizə edən xüsusiyyətlərə, məsələn dürtüsellik, craving və narkotik maddələri ilə başlayan relaps, hesablanmır ki, prefrontal bölgələr həm də amigdala kimi) burada da iştirak edir, çünki onların pozulması bu davranış xüsusiyyətlərinə imkan verir və ya ən azı təsir edir.

Dopamin qəbuledicisi (DR2) səviyyəsinin aşağı salınması prefrontal korteks tərəfindən dürtüselliyin nəzarətini azaldır

Bağımlılığı xarakterizə edən kompulsiv dərman qəbul edən davranışlar üzərində pozulmuş nəzarət beynin frontal bölgələrindəki spesifik funksiyalara səbəb ola bilər,35]. D2R ilə davranış nəzarəti arasındakı əlaqəni tədqiq edən heyvan tədqiqatlarından başlayaraq bu anlayışı dəstəkləyən əhəmiyyətli bir sübut var. Siçovullarla edilən təcrübələr aşağı D2R və dürtüsellik arasında bir əlaqə göstərir [36] və dürtüsellik və narkotik özünü idarəetmə arasında [37]. Əlaqəsi nədir? Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, narkotik maddə istifadəsində, aşağı striatal D2R, PFC kimi əsas bölgələrdə aşağı beyin glukoz metabolizması ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqə saxlayır (məsuliyyətin təsbitinə və pozuntuları kompulsiv davranışlarla nəticələnir) və CG (inhibitor nəzarət ilə əlaqəli) və səhv izlənilməsi və pozulma dürtüsüzlüyə səbəb olur) (Şəkil 4B) [38, 39]. Bundan əlavə, biz bir qrup şəxsdə (ortalama SD ± yaş, 24 ± 3 il) bir alkoqolizm tarixini axtardıq, lakin spirtli içkiyə malik olmayan bir qrup olaraq biz də striatal D2R ilə frontal bölgələrdə metabolizm arasında əhəmiyyətli bir əlaqə yaratdıq (CG , OFC və dorsolateral PFC) və həmçinin ön insula (interoception, self-awareness, və narkotik istək)40] (Əncir 6). Maraqlıdır ki, frontal maddələr mübadiləsində fərqlənməməsinə baxmayaraq, bu şəxslərin ailənin alkoqolizm tarixi ilə əlaqələndirilməmişdən daha yüksək striatal D2R var idi. Striatal D2R də nəzarətlərdə, frontal metabolizm ilə əlaqəli olmadı. Bu bizi alkoqolizm üçün yüksək genetik riskləri olan subyektlərdəki normal striatal D2R-dən daha yüksək olduğunu prefrontal bölgələrdə fəaliyyətini gücləndirərək onları alkoqolizmdən qoruduğunu spekulyasiya etməyə yönəldirdi. Birləşdirildikdə, bu məlumatlar striatumda D2R-nin yüksək səviyyələrində dürtüsellik xüsusiyyətlərini nəzarəti altında tutaraq narkotik maddə istifadəsinə və asılılığa qarşı qoruya biləcəyini, yənidavranış reaksiyalarına mane olan və emosiyaların idarə olunmasında iştirak edən sxemləri tənzimləyir.

Eynilə, prefrontal bölgələrin də qarışıqlıqda müşahidə edilən striatal DA sərbəst buraxılmasının (və möhkəmləndirilməsinin) azalması ilə əlaqədardırıq. Çünki onlar orta hüceyrədə DA-nın hüceyrə atışını və striatumda DA sərbəstliyini tənzimləyirlər. Bu hipotezi test etmək üçün PFK-da bazal metabolizma və STİ-nin intravenöz administrasiyalarda və detoksifik alkoqollarda intravenöz administrasiyasının səbəb olduğu striatal DA artımları ilə əlaqəni qiymətləndirdik. Hipotez ilə uyğun olaraq, alkoqolizmdə bazik prefrontal metabolizma və striatumda DA azadlığı arasında normal bir əlaqəni təsbit edə bilməmişik, spirtli içində görülən striatumda DA susuzluğunun azalması prefrontal beyin bölgələri tərəfindən beynin fəaliyyətinin qeyri-düzgün tənzimlənməsini əks etdirir [34].

Beləliklə, biz PFC-də azalmış bazal aktivlik və narkotik maddə asılılığına məruz qalmış subyektlərdəki striatal D2R azaldılmış bazilik fəaliyyəti arasında və BK-nın aktivliyi və bağımlılarla əlaqəli fərdlərdə mövcud olmayan nəzarətdə DA azadlığı arasında bir əlaqə gördük. Bu dərnəklər PFC yolunda yoluxma və kompulsivliyə PF-nin təsirindən ötəri DA mükafat və motivasion sistemdə aşağı akış çatışmazlıqları arasında neyrokodaptatlar arasında güclü əlaqələri ortaya qoyur. Bununla belə, bunlar əlavə davranışçı hadisələri, məsələn, yaddaş və öyrənmə sxemlərini ehtiva edən ehtiyatların tetiklenmesindeki uyuşturucuya bağlı ipuçlarının etkisini hesaba vermir.

Durulmuş yaddaşlar və stereotipik davranışlar "yüksək" sürücünün yeri olaraq əvəz olunur

Ventral striatumda DA hüceyrələrinin çox stimullaşdırılması nəticədə beynində yeni funksional əlaqələri təmin edir və bu ətrafdakı situasiya hadisələri (məsələn, ətraf mühit, dərman preparatlarının hazırlanması və s.), Yeni davranışı tetikleyebilen güclü öyrənilmiş dərnəklər. Nəhayət, yalnız yaddaş və ya preparatın gözləməsi, asılılığı olan şəxsləri xarakterizə edən dürtüsel davranışları tetikleyebilir. Təkrarlanan narkotik istifadə edərkən, striatumdakı DA hüceyrələrinin atəş edilməsi, birləşən öyrənmənin əsasını təşkil edən nörokimyanın dəyişməsinə başlayır. Bu, dərmanla əlaqəli maladaptif yaddaş izlərinin konsolidasiyasını asanlaşdırır və bu, narkotik maddələrlə əlaqəli stimulların hər cür qabiliyyətini izah etməyə kömək edir (bu stimullara məruz qaldıqda dərman mükafatının alınması barədə öyrənilən gözləniləndə)41DA] hüceyrələrini atəş etməyə hazırlaşır. Və DA-nin motivasiyasında rolu səbəbindən, bu DA mükafatı təmin etmək üçün lazım olan motivasiya sürətini tetikler [42]. Şübhəsiz, siçovulların dərmanla əlaqəli neytral stimuluna dəfələrlə məruz qaldığı zaman, DA-nın artımına səbəb olur və dərmanların özünü idarə etməsini bərpa edə bilər [43]. Bu cür şəraitli cavablar maddə istifadəsi pozuqluqlarında klinik cəhətdən vacibdir, çünki onlar asılı şəxsin detoksifikasiya müddətlərinin uzadılmasından sonra belə davam etməsi ehtimalı yüksəkdir. İndi beyin görüntüləmə üsulları, insanların dərmanla əlaqəli ipuçlarına maruz qalmağı laboratoriya heyvanlarında göstərildiyi kimi dərman istəklərinə səbəb ola biləcəyini test etməyə imkan verir.

Təkrarlanan narkotik istifadə edərkən, striatumdakı DA hüceyrələrinin atəş edilməsi, birləşən öyrənmənin əsasını təşkil edən nörokimyanın dəyişməsinə başlayır. Bu, dərmanla əlaqəli maladaptif yaddaş izlərinin konsolidasiyasını asanlaşdırır və bu, narkotik maddələrlə əlaqəli stimulların hər cür qabiliyyətini izah etməyə kömək edir (bu stimullara məruz qaldıqda dərman mükafatının alınması barədə öyrənilən gözləniləndə)41DA] hüceyrələrini atəş etməyə hazırlaşır. Və DA-nin motivasiyasında rolu səbəbindən, bu DA mükafatı təmin etmək üçün lazım olan motivasiya sürətini tetikler [42]. Şübhəsiz, siçovulların dərmanla əlaqəli neytral stimuluna dəfələrlə məruz qaldığı zaman, DA-nın artımına səbəb olur və dərmanların özünü idarə etməsini bərpa edə bilər [43]. Bu cür şəraitli cavablar maddə istifadəsi pozuqluqlarında klinik cəhətdən vacibdir, çünki onlar asılı şəxsin detoksifikasiya müddətlərinin uzadılmasından sonra belə davam etməsi ehtimalı yüksəkdir. İndi beyin görüntüləmə üsulları, insanların dərmanla əlaqəli ipuçlarına maruz qalmağı laboratoriya heyvanlarında göstərildiyi kimi dərman istəklərinə səbəb ola biləcəyini test etməyə imkan verir.

Bu sual aktual kokain iflicçıları ilə araşdırılmışdır. PET və [¹¹C] raclopride, iki müstəqil tədqiqat göstərdi ki, bir kokain-cues video (təbii səhnələri subyektləri), lakin neytral video (təbii səhnələri) deyil, kokain bağımlı insan subyektləri striatal DA artıbƏncir 7) və DA artımlarının narkotik özleminin subyektiv hesabatları ilə əlaqəli olması [44, 45]. DA kokain-cues video məruz qalması ilə tətik ali artması, narkotik intensivliyi daha sıx. Bundan əlavə, DA artımlarının böyüklüyü də asılılıq şiddətinin skorları ilə əlaqədardır və addiction klinik sindromunda şərtli cavabların əhəmiyyətini vurğulayır.

Bununla yanaşı, bu maladaptiv assosiasiyaların ehtimal olunan gücünə baxmayaraq, son vaxtlarda biz kokain istifadəyə verən şəxslərin istəklərini maneə törətmək qabiliyyətini saxlaya biləcəyinə dair yeni sübutlar topladıq. Buna görə, fronto-striatal tənzimləmə gücləndirilməsi strategiyaları potensial terapevtik üstünlükləri təklif edə bilər [46].

birlikdə bütün verilməsi

Narkotik asılılığının ən təhlükəli xüsusiyyətlərindən bəziləri, illərdən bəri qalmağından sonra hətta dərman vasitəsi almağı və bədxassəli fərdlərin tanınmış mənfi nəticələrə baxmayaraq istəklərini aradan qaldıracaq dərmanı maneə törətmək qabiliyyətinə ciddi şəkildə zərər verə biləcək dərmanlardır.

Bağımlılığın bir modeli təklif etdik [47bu xəstəliyin multidimensional xarakterini izah edir ki, birləşdirilmiş funksionallıqdan asılılığın bir çox stereotipik davranış xüsusiyyətlərini izah edə bilən bir-birinə aid olan dörd birləşmə şəbəkəsinin şəbəkəsini təklif edir: (a) bazal gangliyiyada bir neçə nüvə ventral striatum, Nac ventral tegmental sahədən daxil olur və məlumatı ventral palmituma (VP) ötürür; (b) OFC-də, subkallosal korteksdə, dorsal striatumda və motor korteksində yerləşən motivasiya / sürücülük; (c) amigdala və hipokampusda yerləşən yaddaş və öyrənmə; və (d) dorsolateral prefrontal korteks, anterior CG və inferior frontal korteksdə yerləşən planlaşdırma və nəzarət. Bu dörd sətir DA neyronlarından birbaşa innervasyonları alır, eyni zamanda doğrudan və ya dolayı proqnozlar (əsasən glutamateriqik) vasitəsilə bir-biri ilə əlaqələndirilir.

Bu modelin dörd dövrəsi birlikdə işləyir və onların əməliyyatları təcrübə ilə dəyişir. Hər biri əhəmiyyətli bir konsepsiya ilə əlaqələndirilir: məsuliyyət (mükafat), daxili dövlət (motivasiya / sürücü), öyrənilən birliklər (yaddaş, kondisioner) və münaqişələrin həlli (nəzarət). Bundan əlavə, bu sxemlər əhval-ruhiyyəyə cəlb olunan dövrələrlə (stres reaktivliyi də daxil olmaqla) qarşılıqlı fəaliyyət göstərir [48] və qarşılıqlı əlaqə ilə (narkotik niyət və əhval-49]. Buradakı dörd dövrəli şəbəkədə fəaliyyət növünün normal fərdlərin rəqib alternativlər arasında seçim etməsinə necə təsir etdiyini təklif etdik. Bu seçimlər mükafat, yaddaş / kondisiyalaşdırma, motivasiya və idarəetmə sxemləri ilə sistematik şəkildə təsirlənir və bu, öz növbəsində, əhval-ruhiyyə və şüurlu məlumatlandırmanın əsasını təşkil edən sxemlər ilə modullaşdırılır (Şəkil 8A).

Bir təşviqə cavab onun ani xarakterindən, yəni gözlənilən mükafatdan təsirlənir. Öz növbəsində, mükafat gözləntiləri DA neyronları ventral striatuma daxil olan və OFC-dən glutamateriq proqnozlar (kontekst funksiyası kimi saliency dəyərini təyin edir) və amygdala / hippocampus (şərti cavablar və yaddaş xatırlamalarına aracı olan) tərəfindən təsirlənərək işlənir. Uyarıcının dəyəri digər alternativ stimullara qarşı müqayisəsidir, eyni zamanda əhval-ruhiyyə (stress reaktivliyi daxil olmaqla) və interoseptiv məlumatlılıq ilə modulyasiya edilən fərdin daxili ehtiyaclarının funksiyası kimi dəyişir. Xüsusilə, stresə məruz qalma dərmanların əhəmiyyətini artırır, eyni zamanda amigdala prefrontal tənzimlənməsini azaldır [50]. Bundan əlavə, kronik narkotikə məruz qalma stress reaksiyalarına gücləndirilmiş həssaslaşdırma ilə əlaqəli olduğundan stress stress halında klinik hallarda tez-tez dərmanların relapsını tetikleyebilir. Əvvəlcədən yadda qalan təcrübələrlə formalaşdıran stimulun səliqəldici dəyəri nə qədər güclü olsa, motivasion dövrənin aktivləşdirilməsi və onu əldə etmək üçün daha güclü vasitədir. Stimanı təmin etmək üçün fəaliyyət göstərmək üçün (və ya deyil) düşünmə qabiliyyəti qərarı, gecikmiş mənfi nəticələrə qarşı və dərhal pozğun korteks (Broadmann Area 44) ilə bərabər müsbət arasında balansı olan PFC və CG tərəfindən işlənir. hərəkətə keçmənin qarşısını almaq üçün çalışır.51].

Bu modelə görə, asılılığı olan mövzuda (Şəkil 8B), sui-istifadənin və onunla əlaqəli istifadəsinin səmərəliliyinin dəyəri, müəyyənliyi azaldılmış digər təbii mükafatların hesabına artırılır. Bu, dərmanı axtarmaq üçün artan motivasiyanı izah edəcəkdir. Bununla yanaşı, kəskin narkotik dərmanı da mükafat eşiklərini sıfırlayır və mükafat dövrünün gücləndiricilərinə həssaslığını azaldır [52], bu da asılılığı olmayan insanlarda qeyri-narkotik maddə gücləndiricilərinin azalma dəyərini izah etməyə kömək edir. Dərmanın gücləndirilməsinin digər bir səbəbi təbii mükafatların mövcud olduğu normal alış-verişlə müqayisədə, sui-istifadə (tolerantlıq) dərmanlarına DA cavablarının həssaslığının olmamasıdır və doyma ilə nəticələnir [53].

Bundan əlavə, kondensasiya edilən stimullara məruz qalma mükafat eşiklərini artırmaq üçün kifayətdir [54]; Beləliklə, bir addımlı şəxsdə, şərtləri olan bir mühitə məruz qalma təbii mükafatlara olan həssaslığını daha da azaldacaqlarını təxmin edəcəyik. Digər gücləndiricilər tərəfindən rəqabət olmadığı təqdirdə, öyrənilən öyrənmə dərmanın fərdi üçün əsas motivasion sürət səviyyəsinə çatdırılmasını artırır. Biz narkotik maddələri (və ya stress) ventral striatumda və narkomaniya üçün motivasiyanı idarə edən və dysfunctional PFC tərəfindən düzgün qarşılana bilməyən dorsal striatumda NAC-da sürətlə DA artmasına səbəb olduğunu fərz edirlər. Beləliklə, narkotik istehlakı və intoksikasiya edildikdən sonra DA sinyallerinin artması PFC-ni (prefrontal inhibisyon sıx amigdala aktivasiyası ilə baş verən) başlayan motivasion / sürüş və yaddaş dövrələrinin müvafiq bir şəkildə aşırı aktivləşdirilməsinə gətirib çıxaracaqdır [50, motivasion / sürət dövrünə nəzarət etmək üçün PFC-nin gücünü maneə törədir. Bu inhibitor nəzarəti olmadan kompulsiv dərman qəbuluna səbəb olan müsbət rəy loopları qurulur. Döngülər arasındakı qarşılıqlı əlaqələr ikitərəfli olduğundan, intoksikasiya dövründə şəbəkənin aktivləşdirilməsi narkotik maddənin əhəmiyyətini daha da gücləndirməyə və narkotik maddənin istifadəsinə şərait yaratmağa xidmət edir.

Nəticələr

Qısacası, asılılıq üçün hesabat verən bir model təklif edirik: Bağımlılıq dövründə, yaddaş dövründəki narkotik maddə tapıntılarının artması, mükafat gözləmələrini idarə edir və dərmanı istehlak etmək üçün motivasiyanı artırır və artıq fəaliyyətsiz PFC tərəfindən inhibitor nəzarəti aradan qaldırır. Narkomaniya ilə bağlı dərman preparatlarının DA artımının əhəmiyyətli dərəcədə zəiflədilməsinə baxmayaraq, preparatın farmakoloji effektləri öz-özünə cəlb olunub, dərmanı qəbul etmək motivasiyasını daha da sürətləndirir və indi pozulma səbəbindən pozitiv-geribildirim loopunu üstün tutur prefrontal idarəetmə dövrünün. Eyni zamanda, asılılıq, əhval-ruhiyyəni və bilinçli məlumatlandırmanı (qara rəngli qaranlıq çalarları təmsil edən) meydana gətirən sxemləri bərpa edə bilərŞəkil 8Beksperimental olaraq təsdiq edildikdə balansı inhibitor nəzarəti və özlem və kompulsiv dərman alaraq uzaqlaşdıracaq yollarla.

Biz asanlıqla bu bir sadələşdirilmiş model olduğunu etiraf edirik: biz bilirik ki, digər bölgələr də bu bölgələrdə iştirak etməlidirlər ki, bir bölgə bir neçə dövrəyə qatqı verə bilər və digər dövrlərdə asılılığa da məruz qalacaqdır. Bundan əlavə, bu model DA-yə yönəlib olsa da, preklinik tədqiqatlardan aydın olur ki, glutamateriqik proqnozlarda dəyişikliklər addiction müşahidə edilən bir çox uyğunlaşmaya vasitəçilik edir və biz burada müzakirə etdik. Digər nörotransmitterlərin kannabinoidlər və opioidlər də daxil olmaqla narkotiklərin möhkəmləndirici təsirlərinə cəlb olunduğu kliniki tədqiqatlardan da aydındır. Təəssüf ki, son vaxtlara qədər, PET-in görüntülənməsi üçün radioaktiv cihazlara məhdud giriş digər neyrotransmitterlərin dərman mükafatında və asılılıqda iştirakı ilə bağlı araşdırma imkanlarını məhdudlaşdırmışdır.

İxtisarlar