Addiction, Ödül, Antireward ve Duygusal Hafızada Nöronal Devrelerin Dinamikleri (2009)

Konseptual çərçivə

Maddə bağımlılığı olaraq da bilinən narkotik maddə, dərmanı axtarmaq və aparmaq (1) ilə tənzimlənən (2) zorakılıq xroniki olaraq relapsing bir xəstəlikdir və (3) mənfi emosional vəziyyətin ortaya çıxması (XNUMX) dysphoria, anksiyete, qıcıqlanma) dərmana girişin qarşısı alındığında (asılılıq olaraq təyin olunur). Mənfi bir emosional vəziyyətin ortaya çıxması, müəyyən edilən Maddə Bağlılığının müəyyən bir meyarı deyil Psixi Bozukluğun Diaqnostik və Statistika Təlimatı, 4^th nəşr (DSM-IV, [4]), bu, motivasion çıxarılma deyilənlərin əksidir. Beləliklə, DSM-IV-də bir mitinqdir və geniş yayılmış asılılıq simptomudur [78]. Klinik olaraq, qeyri-qadağan bir dərmanın təsadüfi, lakin məhdud istifadəsi kompulsiv narkotik istifadə və kronik narkomaniyanın ortaya çıxması ilə fərqlənir. Mövcud nevrobioloji tədqiqatların əhəmiyyətli məqsədi, ara sıra nəzarətdə olan narkotik maddə istifadəsindən və narkotik maddələrdən istifadəyə və narkotik qəbuluna xroniki asılılığı müəyyən edən davranış nəzarəti itkisinə vasitəçilik edən nöro-pharmacologic və neuroadaptive mexanizmləri anlamaqdır. Narkotik maddə asılılığı üç mərhələdən ibarət olan bir asılılıq dövrü dövründə dözümsüzlükdən kompulsivliyə doğru gedən bir pozğunluq kimi konseptuallaşdırılmışdır: məşğuliyyət / gözləmələr, zəif intoksikasiya və çəkilmə / mənfi təsir [41, 44, 45].

Təcrübəli və sosial psixologiyadan neyrobiologiyaya qədər fərqli nəzəri perspektivlər bir-birinə qidalanma, daha sıxlaşmaq və pozitivdən mənfi möhkəmləndirməyə doğru hərəkət etmək kimi konseptual üç mərhələdən ibarət ola bilər. Pozitiv reinforcement bir stimul təqdim bir cavab ehtimalı artırır bir vəziyyət kimi müəyyən edilə bilər və mənfi möhkəmləndirilməsi bir stimul aradan qaldırılması bir cavab ehtimalı artırır bir vəziyyət kimi müəyyən edilə bilər. Narkotik maddənin götürülməsinin və narkotik maddə axtarılmasının müsbət gücləndirici xüsusiyyətləri üçün sinir substratları asılılığın nörobiyolojisi sahəsində üstünlük təşkil edir. Bununla yanaşı, daha yeni bir iş özünü göstərməmə ilə bağlı mənfi bir emosional vəziyyətin aradan qaldırılması və geri çəkilmənin / mənfi təsir mərhələsinin və addiction dövrünün qabaqcıllığı / gözləməsinin mərhələsindən uzaq durmağı ilə əlaqəli mənfi möhkəmləndirici mexanizmlərə yönəlib [34, 37]. Konseptual çərçivə, bağımlılığın "motivasion" aspektlərinə və narkotik istifadəindən mənfi bir emosional vəziyyətin (məsələn, "qaranlıq tərəf" deyilən disfiya, narahatlıq, qıcıqlanma) ortaya çıxması ilə əlaqədar asılılığa köçürməyə xüsusi diqqət yetirir. narkotik maddənin qarşısı alınır və bağımlılığın yaradılması və onun davamlılığının təmin edilməsi üçün əsas motivasion əsas təmin edir.

İki nevrobioloji sxem, narkotik maddələrin axtarışı üçün motivasiyanın hedonik aspektləri üçün əsas kimi təklif olunur: sui-istifadələrin (ventral striatal-pallidal-talamik döngələrin) pozitiv gücləndirici xüsusiyyətlərinin və tənəffüs işlərinin aparılması ilə əlaqəli nörobiyoloji dövriyyəsinin tənzimlənməsində iştirak edən nörobioloji circuit istifadənin narkotik maddənin mənfi gücləndirici xüsusiyyətlərinin (uzun amigdala) (Şəkil 1). Hazırkı araşdırma narkotik asılılığa, narkotik maddə asılılığına, çəkilmənin motivasiyalı təsirlərinə və uzun davamlılığa davamlı keçid ilə əlaqəli nörokimyəvi maddələrin plastisiyasına diqqət yetirərək, asılılığı dövrünün müxtəlif mərhələlərində iştirak edən asılılığın nörobiyoloji mexanizmlərini araşdırır və addım prosesini davam etdirməyə kömək edən emosional yaddaş ilə paraleldir.

Şəkil 1

Bağımlılık dövrünün üç mərhələsi ilə əlaqəli sinir dövriyyəsi, hazırda bu mərhələlərə yönəlmiş müalicə üçün istifadə olunan dərmanlar və bu baxışda bu mərhələdə müəyyənləşdirilmiş hədəflər. Binge / intoxication mərhələ: gücləndirilməsi ...

Narkotik maddələrin istifadəsi ilə mübarizə aparan pozitiv gücləndirmənin neyrokimyası

Beyin mükafat sistemi elektriksel beyin stimullaşdırılması mükafatının və ya intrakraniyal özünü stimullaşdırmanın başlanğıcından bəri uzun müddətdir hipotez qoyulmuşdur [64] və heyvanların asılılıq tarixinə malik olmayan narkotiklərin özünü idarə edəcəyi kəşfi [81]. Beyin stimullaşdırılması mükafatı beynində yayılmış neyrokimyəvi hərəkətləri ehtiva edir, lakin ən aşağı mükafat eşikləri ilə təyin olunan ən həssas sahələr ventral tegmental sahəni bazal forebrain ilə birləşdirən medial forebrain paketinin traektoriyasını ehtiva edir [64]. Medial forebrain paketində artan monoamin sistemlərinin rolu ilə bağlı ilk növbədə diqqət mərkəzində olmasına baxmayaraq, medial forebrain paketi içərisində olan digər nondopaminergik sistemlərin əsas rolu var [27]. Hipotezli mükafat sistemi ilə sui-istifadənin narkotiklərlə qarşılıqlı əlaqəsi, bütün istismar dərmanlarının kəskin şəkildə tətbiq olunduğunda, beyin stimullaşdırılması mükafatının hədlərini azaltmasının müşahidəsi ilə vurğulandı [47].

İstifadəsi olan dərmanların kəskin gücləndirici təsirləri dopamin, serotonin, opioid peptidlərin və γ-aminobütirik turşusunun (GABA) sistemlərinin aktivləşdirilməsi ilə, ya bazal forebraində (xüsusilə amigdala nüvəsi akumbensləri və mərkəzi nüvəsi) ) və ya ventral tegmental ərazidə dolayı hərəkətlərlə [32, 35, 42, 61]. Çox sübutlar məhdud girişdə özünü idarəetmə zamanı mesolimbik dopamin sisteminin psixotraktiv maddələr tərəfindən kəskin şəkildə aktivləşdirildiyi hipotezini dəstəkləyir. Bütün narkotik maddələrin müalicəsi ilə ölçülmüş hüceyrə dopamin səviyyələri də ölçülür vivo ilə mikrodializ [14] özünü idarə etmə zamanı etanol, nikotin və opioidlər üçün nüvəli akumbenslərdə artımın əhəmiyyətli dərəcədə az olması [15, 97]. Bundan əlavə, opioid və etanolun özünü idarəsi mezolimbik dopamin sisteminin selektiv məhvindən təsirlənmir [16, 60, 66, 69]. Serotonin sistemləri, xüsusilə serotonin 5-HT ilə əlaqəli olanlar_1B reseptorların aktivləşdirilməsi, həmçinin psixostimulyant dərmanların kəskin gücləndirici təsirlərinə də toxunulmuşdur. Ventoid striatum, ventral tegmental sahə və amigdala olan opioid peptid reseptorları opioid və etanolun özünü idarəedici təsirlərinin əsasən opioid antaqonistlərin təsirlərinə əsaslanan gücləndirici təsirlərinə vasitəçilik etmək üçün hipotez qoyulmuşdur. Amygdalanın nüvəli akumbenslərinə və mərkəzi nüvəsinə injection edilmiş opioid antagonistlər xüsusilə opioid və etanolun özünü idarə etməsinin qarşısını alır [28, 92]. GABAerjik sistemlər, amigdala içərisində etanolla intoksikat dozalarında əvvəlcədən və postsinaptik olaraq aktivləşdirilərək, GABA antagonistləri amigdala blok etanolun özünü idarə etməsinə yola salırlar (baxırlar, bax:35, 61]).

Nüvə substratları və dərmanın çəkilməsinin mənfi motivasion təsirləri üçün nöro-farmakoloji mexanizmlər, eyni zamanda nörokimyəvi sistemlərin və nörokimyəvi maddələrin pozuntuların pozitiv təsirlərini pozan, sistem içərisində neyroxodlaşdırma adlandırdığı nörokimyəvi sistemlərin pozulmasına səbəb ola bilər. İstifadənin bütün dərmanları kəskin çıxarılma zamanı beyin mükafatlarını artırır [43] və asılılıq keçidinin heyvan modelləri, beyin mükafatlarını (yəni azalmış mükafat) artdıqdan müvəqqəti olaraq əvvəlcədən dərman vasitəsi ilə qəbulda artımla əvvəlcədən və yüksək səviyyədə əlaqələndirilir [1, 31] (Şəkil 2).

Şəkil 2

(A) İntrakranial özünü stimullaşdırma (ICSS) mükafat eşikləri və kokain qəbulunun artması arasında əlaqələr. (Sol) Əsas ICSS eşiklərindən faiz dəyişməsi. (Sağ) Hər birinin ilk saatında əldə edilən kokain inyeksiya sayı ...

Belə kəskin çəkilmə zamanı mesokortikolimbik dopamin sisteminin azalması, həmçinin opioid peptid, GABA və glutamat sistemlərində nüvəli akumbens və amigdalda funksional aktivliyin azalması müşahidə olunur. Psikostimulyantların təkrar idarə edilməsi dopamin və glutamat nörotransmusiyasının ilkin olaraq asanlaşdırılmasını təmin edir.91, 96]. Lakin, kronik idarəetmə kəskin çıxarılma zamanı nüvəli akumbenslərdə dopaminerjik və glutamateriqik nörotransmission azalmasına səbəb olur [29, 97], opioid çıxarılması zamanı çekirdek akumbensində opioid reseptor transdüksiya mexanizmlərinin əks reaksiyaları [84], spirt çəkilmə zamanı GABAerjik nörotransmission dəyişiklikləri [25, 71nikotinin çıxarılması zamanı nikotinik asetilkolin reseptor funksiyasında diferensial regional dəyişikliklər.

Narkomanların çəkilmə və ya uzadılmaması halında istifadəsi olan insan görüntüləmə işləri, heyvan tədqiqatlarına uyğun nəticələr verir. Dopamin D₂ reseptorların azalması (hypodopaminergic funksiyasını əks etdirmək üçün hipotez) və orbitofrontal infralimbik korteks sisteminin hipoaktivliyi meydana gəlir [95]. Mükafat nörotransmitter funksiyasının azalması kəskin narkotik dərinliyi ilə əlaqəli mənfi motivasiya vəziyyətinə əhəmiyyətli dərəcədə kömək etmək üçün hipotez olunmuşdur və uzun müddətli biyokimyəvi dəyişmələrə səbəb ola bilər ki, bu da uzun müddət davam edən kəskinliyin klinik sindromuna və relapsa məruz qalmasına kömək edir.

Narkotik maddələrin istifadəsinin ilkin istifadəsi ilə bağlı mənfi təzyiqin neyrokimyası

Bağımlılığın qaranlıq tərəfi [43] nəhəng dövrlərin fəaliyyətində uzunmüddətli, davamlı plastisiyanı cəlbedici dövlətləri idarə edən antirevard sistemlərinin işə salınmasından irəli gələn motivasion sistemlərə vasitəçilik etmək üçün hipotez qoyulmuşdur. Yuxarıda göstərilən çəkilmə / mənfi təsir mərhələsi, xroniki qıcıqlanma, emosional ağrı, xəsarət, dysphoria, aleksitimi və təbii mükafatların motivasiya itkisi kimi əsas motivasion elementlərdən ibarətdir və heyvanların bütün növlərindən çıxarılması zamanı mükafat eşiklərində artımla xarakterizə olunur böyük sui-istifadə istifadəsi. Antireward mükafatı məhdudlaşdırmaq üçün beyin sistemlərinin mövcud olduğu fərziyyəsinə əsaslanan bir konseptdir [41, 45].

Genişletilmiş amigdala adlandırdığımız nöroanatomik varlıq antirevard kimi təyin olunan mükafat funksiyasına mənfi təsirlər üçün nöroanatomik substratı təmsil edə bilər. Genişletilmiş amigdala, amygdalanın mərkəzi nüvəsi olan stria terminalisin yataq nüvəsini və nüvəli akumbensin medial subregionunda (çekirdek akumbensin qabığı) ibarətdir. Bu bölgələrin hər biri müəyyən sito-meşəlik və circuit oxşarlıqlarına malikdir. Uzunmüddətli amigdalanın mərkəzi bölməsi bazolateral amigdala və hipokampus kimi limbik strukturlardan çox sayda afferentsi alır və ventral pallidi və lateral hipotalamusun medial hissəsinə efferentlər göndərir, beləliklə də xüsusi beyin sahələrini təsvir edən klassik limbik ( emosional) ekstrapiramidal motor sistemi ilə strukturları [2].

Uzunmüddətli amigdala içərisindəki nörokimyəvi sistemlər, antirevardiya üçün nörokimyəvi əsasları təmin edə bilər və hedonik homeostazın qorunması üçün kompleks bir tampon sistemi əks etdirir [41]. Ancaq antirevand nörotransmitter sistemləri üçün bir nörokimyəvi nöqtə kortikotropin azad edən faktor (CRF), norepinefrin və dynorphindir. CRF, norepinefrin və dynorphin, xroniki narkotik dərmanı zamanı, çəkilmə zamanı həddindən artıq və ya stress kimi dövlətlərin istehsalında işə salınır [36, 45].

Stress modulasiyasında iştirak edən müxtəlif neyrokimyəvi sistemlər də beyin stress sistemlərinin neyrokimyası içərisində də narahatlıq verən dərmanın kronik varlığını aradan qaldırmaq və narkotik arasındakı sistem arasındakı neyroloqaptaşmanın mövcudluğuna baxmayaraq normal funksiyanı bərpa etmək cəhdləri ilə məşğul ola bilər. Hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen və CRF vasitəsi ilə baş verən beyin stress sistemi, bütün əsas dərmanların kəskin çıxarılması zamanı yüksək adrenokortikotropik hormon və kortikosteron və uzun müddətli amygdala CRF-nin ortaq cavabı ilə, sui-istifadələrin kronik idarə edilməsi ilə tənzimlənir sui-istifadə [43, 48]. İstifadəsi olan dərmanlardan kəskin çıxarılması stri terminalının yataq nüvəsindəki norepinefrin sərbəstliyini artıra bilər və amygdala da nöropeptid Y (NPY) funksional səviyyələrini azalda bilər [65, 77].

Məsələn, spirt ilə, CRF asılılıq dövründə həddindən artıq içki içərisinə çəkən stress və narahatlıqlara nöroendokrin, avtonom və davranış reaksiyalarının vasitəçiliyində əsas rol oynaya bilər [40]. Uzun amigdala bölgələri (amigdalanın mərkəzi nüvəsi daxil olmaqla) yüksək miqdarda CRF terminalları, hüceyrə orqanları və reseptorları ehtiva edir və "ekstrahipotalamik" CRF stres sisteminin bir hissəsini təşkil edir [57]. Çoxsaylı araşdırmalar qorxu və narahatlıq ilə əlaqəli davranışlara cavab verən geniş amigdala CRF sisteminin iştirakını nümayiş etdirdi [40]. Etanolun çıxarılması zamanı ekragenipotalamik CRF sistemləri hiperaktiv olur, amigdala mərkəzi nüvəsi içərisində həddindən artıq hüceyrəli CRF və qarışıq siçovulların stri terminalının yataq nüvəsindəki artımla [19, 58, 65, 99] və beyin CRF sistemlərinin bu tənzimlənməsi, həm də inkişaf etmiş anksiyete kimi davranışları və etanolun çıxarılması ilə əlaqəli inkişaf etmiş etanolun özünü idarə etməsinin əsasını qoymuşdur. Bu hipotezi dəstəkləyən alt tipli seçilməyən CRF reseptor antagonistləri α-helikal CRF_9-41 və dCRF_12-41 (intraserebroventricular administrasiyası) həm etanolun çəkilməsinin səbəb olduğu narahatlıq kimi davranışını, həm də bağımlı heyvanlarda etanolun özünü idarə etməsini azaldır [5, 93]. CRF reseptor antagonistləri də narahatlıq kimi davranışı azaldır [68etanolla bağlı sümüklərdə etanolun özünü idarə etməsi [19]. CRF sistemli idarəsi₁ antaqonistlərin kəskin və uzun müddət qalıcılığına və etanolun özünü idarə etməsinə bağlı narahatlıq kimi cavablara bənzər hərəkətləri var,36]. Bu məlumatlar, ilk növbədə, amigdalanın mərkəzi nüvəsi içərisində, asılılıqla əlaqəli artan self-administrasiyanın vasitəçiliyində mühüm rol oynayır. Eynəkli erotiyaya giriş ilə əlaqədar intravenöz intensiv özünü idarəetmə ilə oxşar nəticələr müşahidə olundu [24], kokain [85] və nikotin [21].

Bu nəticələr, dopamin, opioid peptidlər, serotonin və GABA funksiyalarının azalması kimi bağımlılığın inkişafı zamanı istifadənin dərinləşməsinin dərin gücləndirici təsirləri ilə əlaqəli nörotransmitterlərin funksiyasında dəyişiklik deyil, həm də CRF sisteminin (Şəkil 3). Motivasiya çəkilmə ilə əlaqəli sistemli neyrokontinasiyalar arasında əlavə olaraq dynorphin / operativ sisteminin aktivləşdirilməsi, norepinefrin beyin stress sisteminin aktivləşdirilməsi və NPY beyin antistress sisteminin tənzimlənməsi daxildir [43]. Bundan əlavə, beyin stress sistemlərinin aktivləşdirilməsi yalnız kəskin abstinensiya ilə əlaqəli mənfi motivasiya vəziyyətinə deyil, eyni zamanda insanlarda uzaq durma zamanı müşahidə edilən stressorlara qarşı zəifliyə də təsir göstərə bilər. Tam nörokimyəvi tədqiqatlar (asılılıq nörobiyolojisindən) və neyroanatomik tədqiqatlar (davranışçı nevrologiyadan) zəif substratın nöqteyi-nəzərindən həssaslıq hissi verən dövlətin "qarışıq tərəfi" ilə əlaqəli emosional stimulların inteqrasiyasına gətirib çıxarır. Bağımlılığın mənfi möhkəmləndirilməsi.

Şəkil 3

Nörokimyası, narkotik maddənin kökəlməsini və qarışıqlığın mənfi möhkəmlənməsinin və qaçaqmal dərmandan asılı dərman alaraq keçid prosesində necə dəyişdiyini göstərir. Mükafatın əsas elementləri ...

Addiction və Antireward: Qorxu və Ağrı

Genişləndirilmiş amigdala və emosional vəziyyətlərin inteqrasiyası üçün başqa bir məcburi argüman Le Doux və həmkarlarından, amigdala mərkəzi nüvəsindəki kondense qorxu reaksiyasının ifadəsinin birləşməsini göstərmiş geniş məlumatlardan gəlir [50]. Qorunma kondisyonunun neyrokimyası ilə bağlı tədqiqatlar göstərir ki, eşitmə korteksindən və somatosensor korteksdən gələn ağrıdan sonra qulaq asmaq amigdala ilə əlaqələndirilir ki, daha sonra amigdala mərkəzinin nüvəsini nəzərdə tutulan qorxuya görə müxtəlif otonomik və davranış reaksiyalarını ortaya qoymaq üçün layihələndirir [50]. Bəlkə də daha maraqlıdır ki, amigdalanın mərkəzi nüvəsi emosional ağrı emalında iştirak edən neyrokimya elementinin əsas komponentidir [67]. Dorsal buynuzdan mezenfalik parabraxial sahəyə qədər amigdalanın mərkəzi nüvəsinə qədər işləyən spino (trigemino) -ptoto-amigdaloid yolunun emosional ağrı emalında iştirak etmək üçün hipotezi olmuşdur [7]. Bu çərçivədə, ağrı, nosicepsiyaya vasitəçilik edən homeostatik beyin tənzimləyici mexanizmləri ilə bir araya gəlir.

Opioidlərin ağrıları aradan qaldırması və homeostazın bərpa edilməsi şərtləri, ağrının pozulmasına səbəb olan ağrı vəziyyətləri ola bilər və bu mövzunu homeostatik hedonik bir vəziyyətə qaytarır; Buna görə rəqib prosesləri məşğul olmaq lazım deyil. Lakin, çox opioid tətbiq edilərsə, ya overdosing və ya farmakokinetik dəyişənlər səbəbindən, cisim rəqib proseslərin birləşməsi ilə bu tənəzzülə reaksiya verəcəkdir. Opioidin özü homeostaz ilə bir fasilə çıxardığı mövzularda opioidlərə hipergalesiya meydana gələ bilər. Hiperaljeziya, opioid əslində homeostazın bərpası halında baş verə bilər. Sistemin bərpa edilməsi üçün vaxt olmadan rəqib prosesləri təkrar birləşdirmək, hiperalgiyalara deyil, aşağıda göstərilən allostatik prosesə də mane olur. Bu proseslər bir çox opioid doza ilə müalicə edilə bilər, doza farmakokinetik məsələlər üzündən ağrı ehtiyacını aşdıqda və / və ya əslində heç bir ağrı olmadığı bir mövzuda müalicə edildikdə (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, yayınlanmamış nəticələr).

Çıxar, Yalvarma Abstinence və Allostasis

Bağımlılığı mənfi gücləndirməyi maneə törətmiş ehtiraslı emosional vəziyyətin inkişafı asılılığın "qaranlıq tərəfi"43, 45] və ilkin dərman təsiri euphoria olduğunda rəqib prosesi kimi tanınan hedonik dinamikanın motivasion çıxarılması komponenti kimi fərz edilir. Yuxarıda göstərilən çəkilmə / mənfi təsir mərhələsini əhatə edən mənfi emosional vəziyyət, insanlarda təbii mükafatlar üçün xroniki qıcıqlanma, emosional ağrı, xəsarət, dysphoria, aleksitimi və motivasiya itkisi kimi əsas motivasion elementlərdən ibarətdir və heyvan modellərində əks olunur Anksiyete kimi davranışlar, dysphoric-kimi cavablar və sui-istifadə bütün əsas narkotiklərdən çəkilmə zamanı mükafat eşikləri artır. Yuxarıda qeyd olunduğu kimi, iki proses həvəsləndirici çəkilmənin nörobiyoloji əsasını formalaşdırmaq üçün hipotez qoyulmuşdur: mükafat sistemlərində funksiyaların itirilməsi (sistem içərisində neyroadaptaşma) və beyin stressinin və ya antirevard sistemlərin (sistem neyroaptaptasiya arasında) işə götürülməsi [38, 41]. Bağımlılıq və çəkilmə inkişaf etdiyindən, CRF, norepinefrin və dynorphin kimi beyin stress sistemləri işə salınır və ya həssas və ya stress kimi dövlətlər istehsal olunur [45]. Eyni zamanda, ventral striatum genişletilmiş amigdala motivasion sxemləri çərçivəsində, mükafat funksiyası azalır. Ödül nörotransmitter funksiyasında azalma və antirevard sistemlərin işə salınması kombinasiyalı dərmanla mübarizə davranışına və bağımlılığına kömək edən güclü bir mənfi güc qaynağı təmin edir.

Buradakı ümumi konseptual mövzu, narkotik maddə asılılığının, heyvanın emosional vəziyyətini tənzimləyən homeostatik beyin tənzimləyici mexanizmləri ilə bir fasilə olduğunu ifadə edir. Bununla belə, narkotik asılılığının homeostaz ilə sadə bir fasilə verdiyini görünüşündən asılılığın bir sıra əsas elementlərini izah etmək kifayət deyil. Yüksək qan təzyiqi kimi digər kronik fizioloji xəstəliklərə bənzəyən narkotik asılılığı, vaxt keçdikcə pisləşir, əhəmiyyətli ətraf mühit təsirlərinə məruz qalır və detoksifikasiya və istifadədən sonra aylar və illər sürətlə "yenidən addım" təmin edən qalıq neyroloqaptiv iz buraxır. Geri qayıtmaq və ya qadağan olunan dövrlərdən sonra narkotik istifadəsinə qayıtmaq, spirtə olan maddə asılılığının əsas xüsusiyyətlərindən biridir. Bağımlılığın inkişafı, kompulsiv istifadənin davamlılığında mühüm rol oynamağa və sonrakı dövrlərdə relapsa yola salınmağa yönəldilmişdir.

İnsan alkoqolunda mənfi emosional vəziyyətlərlə xarakterizə edilə bilən çoxsaylı əlamətlər etanoldan kəskin fiziki çəkilmədən uzun müddət davam edir. Bu simptomlar, post-kəskin çəkilmə, təbiətdəki təsirli və subakut və tez-tez relapsın qarşısını alırlar. Həssaslıq, məyusluq, xəyal qırıqlığı, narahatlıq və günahkarlıq elementləri kimi mənfi duyğuları da əhatə edən mənfi təsirli vəziyyətlər, relapsın aparıcı çöküntüsüdür [53]. Bu vəziyyət "davamlı qaçınılmazlıq" adlandırılıb və Hamilton Depressiya reytinqini ≥ 8 göstərən insanlarda aşağıdakı üç maddə ilə izah edilir: depresif əhval, narahatlıq və günahkarlıq [53]. Məsələn, yorğunluq və gərginlik 5 həftədən sonra geri çəkilməyə davam edildiyi bildirilir [3]. Anksiyete 9 aya qədər davam etməkdədir [73] narahatlıq və depressiya 20-25% alkoqoliklərə qədər davam edir və 2 ildən sonra geri çəkilməyə qədər davam edir.

Alkol bağımlılığı ilə heyvan işi, əvvəlcədən asılılığın əvvəllər asılı heyvanların təkrar qarışıqlıqdan daha çox fiziki çəkilmə və narahatlıq kimi simptomları ilk dəfə spirt almış qruplara nisbətən daha çox sədaqət göstərdiyini göstərir "əvvəlcədən asılılıq"6, 8]. Alkoqol təcrübəsi və xüsusilə asılılığın inkişafı alkoqolun reaksiyasında nisbətən daimi dəyişikliklərə gətirib çıxara biləcəyi hipotezini dəstəkləyir. Lakin relaps, tez-tez kəskin olaraq çəkilmə əlamətləri azaldıqdan sonra baş verir və bu, asılılığın inkişafı zamanı ortaya çıxan nörofaraxanik dəyişikliklərin çəkilmənin son açıq əlamətlərindən ("uzunmüddətli motivasion çəkilmə sindromu") kənara çıxa bilər. Belə uzadılmış çəkiliş motivasion əhəmiyyətə malikdir. Siçovulların və siçanların içərisindəki asılılıq tarixi, gündəlik çıxarılma və detoksifikasiyadan sonra gündəlik 30 min sessiya uzunluğunda etanolun özünü idarəetmə müddətində uzunmüddətli yüksəliş əldə edə bilər [70, 72]. Self-administrasiyanın artması stressorlara artan davranışla cavabdehlik ilə müşayiət olunur və CRF reseptor antagonistlərinə cavabdehliyini artırır [46]. Etanolun özünü idarəedilməsində və streslərə olan qalıqlıq həssaslığında bu kədərli dəyişikliklər özbaşına "uzadılmış abstinensiya" dövləti kimi özbaşına təsbit edilə bilər. Sıçanda uzanan qalıcılıq etanolun başlanğıcdan yuxarı qalxdıqda və davranış səviyyəsinin artması ilə kəskin fiziki çəkilmədən sonra bir müddətə uzanır stressə qarşı məsuliyyət davam edir (xNUMX-2 həftə xroniki etanoldan sonrakı çəkilmə). Uzun müddət davam edən abstinensiya zamanı narkotik maddənin özünü idarə etməsinin davamlı artması, dərman mükafatı üçün təyin edilmiş nöqtənin yüksəldiyi (hedonik tolerantlıq) olduğu kimi, allostatik tənzimləməni əhatə etmək üçün hipotez edilmişdir [42]. Maddə asılılığının bu xüsusiyyətləri hedonik funksiya və icra funksiyasının sadəcə homeostatik tənzimlənməsi deyil, daha çox allostaz adlandırılan bu sistemlərin homeostazı ilə dinamik bir fasilə deməkdir.

İlk növbədə arousal və avtonom funksiyanın davamlı morbidliyini izah etmək üçün konseptual olaraq "dəyişikliklə sabitlik" kimi tanınır [86]. Allostaz, ehtiyacların davamlı yenidən qiymətləndirilməsi və yeni parametrlər istiqamətində bütün parametrlərin davamlı olaraq yenidən qurulması ilə homeostazın mənfi geribildirim mexanizmlərindən daha irəli bir mexanizmdir. Beləliklə, ətraf mühit problemlərinin tez reaksiyasına imkan verən çox fizioloji mexanizm, ifrazın bağlanması üçün kifayət qədər vaxt və ya resurs olmadığında (məsələn, CRF, norepinefrin və dynorphin ilə bazal forebrain patoloji anksiyete və dysphoria)33]. Allostatik mexanizmlər, addiction patoloji ilə əlaqəli olan fəaliyyət göstərən beyin emosional sisteminin saxlanılmasına cəlb edilmək üçün hipotez olunmuşdur [42]. Bağımlılıqla əlaqəli mənfi emosional vəziyyətin hesablanması üçün nəzərdə tutulan iki komponent beynin mükafat vericiləri və dövrələrinin funksiyasını azaldır və beyin əvvəldən və ya stress sistemlərini işə salırŞəkil 3). Təkrarlanan çətinliklər, sui-istifadəsi ilə əlaqədar bir vəziyyətdir, molekulyar, hüceyrəli və nörokimyəvi dəyişikliklər vasitəsilə beynin cəhdlərinə gətirib çıxarır; Xərclər kəskin və uzadılmış çəkilmə zamanı mənfi emosional vəziyyətin pisləşməsi və allostatik yükün tərifinə uyğundur [54]. Burada hazırlanmış narkotik asılılığı çərçivəsi üçün, qalan mənfi emosional vəziyyət hesab olunur allostatik vəziyyət [42]. Aşağıda hazırlanmış maraqlı bir hipotez, "mübarizə və ya uçuş" cavabı ilə məşğul olan eyni emosional sistemlərin asılılıqla əlaqəli xatirələrin konsolidasiyasında da iştirak edə bilməsi.

Addiction, Antireward və Duygusal Yaddaş

Çox sübutlar göstərir ki, dərmanlar, daha spesifik olaraq psixotraktiv maddələr, bilişsel performansı artıra bilər. Bu təsirlər qəbul, diqqət, təşviq və motivasiya, habelə öyrənmə və yaddaş haqqında hərəkətləri əhatə edə bilər. Lakin ehtimal ki, asılılığın nörobiyolojisi, sui-istifadə dərmanları dərman tədbirlərinin müsbət və mənfi gücləndirici təsirlərinin yaddaşını dəyişə bilər. Daha da maraqlıdır ki, narkotik tədbirlərinin xatirəsi bu cür xatirələrə daha çox xüsusi diqqət yetirən hər hansı nadir substrata malikdir. Burada nəzərdən keçirilməli olan hipotez, asılılığın qaranlıq tərəfi üçün neytral substratların "emosional" yaddaşın neytral substratları ilə əlamətdar bir şəkildə örtüşməsidir.

Həm insan, həm də heyvan tədqiqatlarından çox sübutlar sui-istifadənin dərinləşməsinin pozitiv gücləndirici xüsusiyyətləri və kosmik mənfi gücləndirici xüsusiyyətləri nəql edə biləcəyi hipotezini dəstəkləyir. Dərman intizamının və relapsının heyvan modelləri inkişaf etdirilməkdə və nəfis şəkildə davam etməkdədir, lakin bu günə qədər əsasən gücləndirilmiş ikincil qaynaq mənbələri əks olunmuşdur [52, 87]. Kondensasiya edilmiş bir gücləndirici birincil reinforcer ilə assosiasiyalar vasitəsilə gücləndirici xüsusiyyətləri əldə edən hər hansı bir neytral stimul kimi müəyyən edilə bilər. Dərman özünü idarə edən cəlbedici bir paradiqmada, subyektlər iki qolu olan bir əməliyyat qutusuna öyrədilir ki, bunun nəticəsində bir qolu əks etdirən cavablar bir dərman stimullaşdırılması (aktiv qolu) tərəfindən qısa bir stimul təqdim olunacaq və digər qolu Denemede heç bir nəticə yoxdur (effektiv qolu;12, 82]). Sonradan, əvvəlcədən neytral, narkotiklə əlaqələndirilmiş stimulun narkotik enjeksiyonu olmadıqda cavab verməməsi qabiliyyəti stimulun gücləndirici dəyərinin ölçüsünü verir. İkinci möhkəmləndirmənin planları dərmanların kondensasiya edilmiş gücləndirici xüsusiyyətlərinin ölçüsü olaraq da istifadə edilə bilər [22]. Primatlar və siçovulların işi kokain üçün etibarlı cavab vermənin ikinci dərəcəli planla qurulmasını təklif edir [79]. Uyuşturucu daşıma və ya dərman vasitəsi ilə əlaqələndirilmiş əvvəlcədən neytral stimullar, həmçinin tükənmə (bərpa) sonrasında axtaran dərmanlar çıxara bilər. Dərmanların özünü idarə etməsi ilə əlaqələndirilən və ya narkotik özünü idarə etməyi öngörən narkotik və ya istəklər tükənməzdən sonra qeyri-konstruktiv şəkildə tətbiq edildikdə və narkotik vasitələrin axtarış davranışının bərpa olunmasına gətirib çıxaracaq ayrı-13, 82, 88]. Kondensasiya edilmiş yer imtiyazları paradiqması da operativ paradiqmaların göstərdiyi tədbirlərə konseptual şəkildə oxşar olan şərti gücləndirilmiş bir ölçü təmin edir. Yer imtiyazlı paradiqma haqqında bir neçə geniş baxış yazılmışdır [10, 89, 90, 94].

Fəsadların istifadəsi, xüsusilə neytral bərpası substratı kimi kondensasiya edilmiş pozitiv gücləndirici təsirləri üçün neytral substratlar frontal korteksdən nüvəli akumbensə və basolateral amigdaladan amigdala və nüvəli akumbenslərin mərkəzi nüvəsinə qədər glutamateriqik yolların aktivləşdirilməsini ( nəzərdən keçirmək üçün [17, 30, 83].

Kliniki olaraq müşahidə edilən opiate çıxarılması müşahidə edilmişdir. Köhnə opioid asılılar tez-tez narkotik təcrübələrinə aid olan mühitə qayıdarkən opioid qüsuruna bənzər simptomları bildirirlər [62]. Metadonda saxlanılan köhnə heroinli asılıların eksperimental tədqiqatında opioid antagonist inyeksiya təkrarlanan bir ton və nanə qoxusu ilə birləşdi [63]. Yalnız ton və iyinin sonrakı təqdimatı həm narahatlıqların subyektiv təsirlərini, həm də obyektiv fiziki əlamətlərini ortaya çıxardı. Hem primat hem de kemirgen modellerinde benzer etkiler gözlenmiştir. Xroniki intravenöz 23-24 gündə opioidlərin özünü idarə etməsinə icazə verilmiş primatlar və kemiricilər bir opioid antaqonist və əvvəllər nötr stimul ilə mübahisələndirildi. Opioid antagonist opioid üçün cavabdehlik kimi kompensasiya kimi bir artım ortaya qoydu. Təkrarlanan cütlüklərdən sonra, təklənən stimulyatorun təqdimatı yalnız opioid antagonisti ilə müşahidə edilənə bənzər opioid üçün cavabdehlik artımına gətirib çıxardı [23, 31]. Şüurlu dərmanların kosmik mənfi gücləndirici təsirləri yalnız heyvan modellərində opioid dərmanları kontekstində öyrənilmiş, lakin bazolateral amigdala [80] və sui-istifadənin narkotik maddələri ilə əlaqəli pozitiv gücləndirici xüsusiyyətlərinə bənzəyən birləşmə mexanizmləri. Bununla birlikdə, çəkilmə üçün ayrılan emosional bir komponent də narkotik çıxarılması və uzun davamlılığının mənfi gücləndirici xüsusiyyətlərinə aid olan beyin stress dövriyyəsini işə götürə bilər. Həqiqətən, bu "emosional yaddaş" uzanan çəkilmənin davamlılığını təmin etmək üçün nəzərdə tutulan allostatik vəziyyətə kömək edə bilər.

Emosional yaddaş üçün neytral substratlar geniş şəkildə tədqiq edilmiş və sui-istifadə ilə əlaqəli pozitiv və mənfi möhkəmləndirilmə üçün bəzi neyro substratları ilə üst-üstə düşmüşdür. Emosional yaddaş üçün neytral substratlar narkomaniya ilə bağlı olan mənfi emosional vəziyyətlərlə əlaqəli neyro substratlarla paralel olan nevroparoqoloji parlaqlığını təşkil edir. Duygusal təcrübələr, tez-tez "flashbulb xatirələri" kimi təsvir edilmiş kalıcı və canlı xatirələrlə əlaqələndirilir [11]. Bu cür emosional xatirələrin birləşməsinə vasitəçilik edən əsas beyin bölgəsi basolateral amigdala və stress hormonları və digər neyromodulyar noradrenerjik sistemlərin sistemlərindəki sistemlərin yaxınlaşmasıdır [55, 56]. McGaugh, Roosendal və iş yoldaşlarının bir sıra zərif tədqiqatlarında basolateral amigdalanın adrenal stress hormonlarının yaddaş tənzimləyici təsirlərinə noradrenergik aktivasiya üçün əsas rol oynayan mediaya göstərildiyi göstərilir. Bazolyar sistem bir çox müxtəlif növ məlumatların konsolidasiyasını tənzimləyir. İnsan tədqiqatlarında, amqiyalanın emosional yanaşma ilə aktivləşdirilməsi dərəcəsi sonradan geri çağırmaqla yüksək nisbətdə əlaqəlidir [9]. Bundan əlavə, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, basolateral amigdala sui-istifadəsi ilə əlaqəli pozitiv və şərtli mənfi möhkəmləndirməyə vasitəçilikdə əsas rol oynayır.

Yaddaş konsolidasiyasının gücləndirilməsində noradrenergik mexanizmlərin rolu bazolateral amigdalaya noradrenergik agonistlərin və antagonistlərin inyeksiya ilə bir sıra tədqiqatlarda müəyyən edilmişdir. Nöropein və ya noradrenergik agonistlər birbaşa post-təhsil sonrası amygdalana dərhal intiqal edilərək, dərhal post-təlim, inhibitor qaçmaq kimi emosional olaraq həyəcan verici təlim vəzifələrinin yaddaşını asanlaşdırdı [18], kontekstli qorxu kondisionerləri [49], su labirentinin məkan vəzifəsi [26] və obyektlərin tanınması məsələsi [74]. Β-noradrenergik antaqonistlərin post-təlimli inyeksiya- ları emosional ardıcıl vəzifələrin yaddaşının konsolidasiyasının zəif təsiri idi [20, 26, 59]. Adrenal hormonlar, həmçinin, basolateral amigdalada noradrenergik mexanizmlər ilə qarşılıqlı əlaqələr vasitəsilə emosional ardıcıl vəzifələrin konsolidasiyasını asanlaşdırdı [75]. Xüsusilə hazırkı tezis üçün çürümüş, CRF-bağlayıcı proteinin inhibisyonu vasitəsilə basolateral amigdalda CRF aktivləşdirilməsi yaddaş konsolidasiyasının noradrenergik-asılı asanlaşdırılmasına səbəb olmuşdur [76]. Bu nəticələr, CRF-nin emosional həyəcanlı təcrübələrin uzunmüddətli xatirələrinin konsolidasiyasında seçici rol oynaya biləcəyini göstərir [76].

Amigdala'nın iki səviyyəsində beyin stres sistemlərinin inteqrasiyası, asılı fərdlərdə dərman axtarmaq üçün ağır bir vasitə təmin etmək üçün etibarlı bir əsas təmin edə bilər. Bazolateral amigdalanın amigala mərkəzi nüvəsinə böyük bir proyekti var. Klassik olaraq, qorxu kondisyonunda, bazalateral amigdala üçün birləşmə prosesləri lokalizə edilmiş və qorxu ifadəsi amigdalanın çıxışına - amigdalanın mərkəzi hüceyrəsinə yerləşdirilmişdir. Beləliklə, amygdala və bazolateral amigdalanın mərkəzi nüvəsində CRF və norepinefrin sistemlərinin aktivləşdirilməsi hər bir sahəni potensiallaşdırmaq üçün birləşdirə biləcək iki ayrı bölgəyə təsir göstərə bilər: kəskin çəkilmənin mənfi emosional vəziyyəti və uzun müddət davam edən abstinensiya və emosional cəlbedici xatirələrin konsolidasiyası təcrübə (Şəkil 4). Məsələn, amigdalanın mərkəzi nüvəsi hipotalamus və beyin kökləri kimi emosional ifadəyə aid olan beyin bölgələrinə çıxış üçün yaxşı sənədləşdirilmişdir. Əksinə, bazolateral amigdala nüvəsiz akumbens, kaudat nüvəsi, hipokampus və entorinal korteks vasitəsilə emosional həyəcan doğuran təcrübə xatirələrinin konsolidasiyasına vasitəçilik etmək üçün hipotezdir [56]. Təhlükə kondisionerində, amigdala daxilində informasiya işləyən iki rəqib modellər öyrənmə zamanı məşğul olmaq üçün hipotez qoyulmuşdur. Serial modelində kondensasiya edilən stimul və şərtsiz stimul haqda məlumat BLA ilə daxil olur və əlaqələndirilir və bu məlumatlar qorxu ifası üçün amigdalanın mərkəzi nüvəsinə ötürülür. Alternativ olaraq, paralel model amigdalanın bazolateral amigdala və mərkəzi nüvəsinin birləşmə funksiyalarını yerinə yetirməsini təklif edir [98]. Beləliklə, hormonal, noradrenergik və CRF sistemlərinin dərman vasitələrinin çıxarılmasının çirkin nəticələri ilə aktivləşdirilməsi hipotezi ola bilər, bu, narkotik maddə axtaran və gücləndirən birləşmə mexanizmlərini gücləndirən, .

Şəkil 4

Motivasiya asılılığı və emosional yaddaş arasında hipotezli əlaqəni ümumiləşdirən sxematik diaqram. Duygusal vəziyyətlər relapsın tetiklenmesiyle yaxşı bilinir və mexanizm paralel bir hərəkət ola bilər ki, bu da mənfi emosional vəziyyətin ...

Minnətdarlıq

References