Ödül İhtilafı Sindromu (RDS) ilə bağlı və arzu etməkdədir: beyin mükafat dövriyyəsində diferensial cavabdehliyini fərz etmə (2012)

Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.

Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M.

FULL ÇALIŞMA

mənbə

Psixiatriya və McKnight Brain İnstitutu, Florida Universiteti, Gainesville, FL 32610, ABŞ. [e-poçt qorunur]

mücərrəd

Mezolimbik dopamin (DA) sistemlərinin mükafatlandırılmasına səbəb olan mübahisələri həll etmək cəhdi ilə biz "rəqib", "öyrənmə" və "istəyən" üç əsas rəqabətçi kateqoriyanı qiymətləndiririk [1]. Yəni, DA (a) mükafatın hedonist təsiri (bəyənmə), (b) mükafatlandırıcı effektlər (öyrənmə) haqqında öyrənilmiş proqnozlar və ya (c) mükafatla əlaqəli stimullara (istəklərə) . Biz bu hipotezləri qiymətləndiririk, xüsusilə də Reward Deficiency Syndrome (RDS) ilə əlaqəli olduğumuz üçün DA funksiyasının təşviq tələbi və ya "istək" hipotezinin sübutların əksəriyyəti tərəfindən dəstəkləndiyini görürük. Neuroimaging tədqiqatlar göstərir ki, sui-istifadəsi, doyurucu qidalar və cinsi və oyun kimi gözlənilən davranışlar mükafat dövrünə aid beyin bölgələrini təsir göstərir və birbaşa istiqamətləndirilə bilməz. İstifadəsi olan dərmanlar, DA siqnalını artırır və mükafatlandırıcı töhfəni mükafatlandırmaq üçün inkişaf edən mesolimbic mexanizmləri həssaslaşdırır. Addictive dərmanlar, könüllü olaraq öz-özünə tətbiq edildiklərini, nüvə akumbenslərində dopaminerjik sinaptik funksiyanı (birbaşa və ya dolayı olaraq) artırdıqları və beyin mükafat dövriyyəsinin işlədilməsini stimullaşdırdıqları (narkotik istifadəçiləri axtaran "yüksək" istehsal). Başlanğıcda sadəcə hedonik tonun müəyyən nöqtəsini kodlaşdırmağına inanırdılarsa da, bu dövrələrin artıq funksional şəkildə daha mürəkkəb olması, diqqətin kodlaşdırılması, mükəmməllik gözləməsi, mükafatın gözlənilənliyinin dayandırılması və təşviq motivasiyası hesab olunur. Yüksək stress səviyyəsi, dopaminergik genlərin polimorfizmləri və digər nörotransmitter genetik variantları ilə birlikdə, asılılığa qarşı həssaslığa dair ümumi təsirə malik ola bilər. Etiyolojinin RDS modeli müxtəlif kimyəvi və davranışçı addictions üçün çox yaxşıdır.

Keywords: Mükafat çatışmazlığı sindromu (RDS), neyroimaging, dopamin, "istəkli" və "sevindirici"

Mükafat çatışmazlığı sindromunun nörobiyoloji

Terim, mükafat çatışmazlığı sindromu (RDS) ilk dəfə Blum tərəfindən hazırlanmışdır et al. [2-3] və qeyri-kafiliyi ifadə edir həqiqi məmnuniyyət hissi. RDS, "beyin mükafatı kaskadında", nörotransmitterlər arasında (əsasən dopaminerjik və opiodergik) kompleks bir qarşılıqlı bir disfunksiyaya səbəb olur. Ailənin alkoqolizm və ya digər addictions tarixi olan fərdlər bu nörotransmitterləri istehsal etmək və ya istifadə etmək qabiliyyətində olmamışdır. Uzun müddətə davam edən stress və alkoqol və ya digər maddələrə məruz qalma, həmçinin beyin mükafatının kaskad funksiyasının pozulmasına səbəb ola bilər. Hər halda, nörotransmitterlər aşağı olduqda və ya nəzərdə tutulan beyin reseptorlarına çatmaqdan məhrum olduqda, insanlar tez-tez narahatlıq və ya ağrı hiss edirlər. Normal olaraq məmnuniyyət təmin edən sistemin uğursuzluğundan yaranan davranışlar arasında narkotik və alkoqol istismarı, overeating, ağır sigara içmə, qumar və hiperaktivlik daxildir. Blum və həmkarları [2,3] bu bozuklukları genetik bir qüsurla əlaqələndirmişdir, xüsusilə dopamin reseptorlarının disfunksiyasına, çoxlu mutant formaları göstərən genlərə.

Dopamin (DA), sağlamlıq beyinlərini nəzarət edən güclü beyin nörotransmitteridir. Mood və cravings nəzarəti xüsusi intercellular funksiyaları xidmət xüsusi reseptorlar ilə bağlayan digər güclü beyin kimyəvi və nörotransmitter (məsələn, serotonin və opioids) ilə qarşılıqlı. Nörotransmiterin nöronal reseptorlara bağlanması kaskadın bir hissəsi olan bir reaksiyanı tetikler. Bu arterial cascades pozulması RDS, adekvatlıq, dürtüsellik və həddindən artıq risk alaraq daxil olmaqla, anormal davranış ilə nəticələnir. Beləliklə, DRD2 DA reseptor genində qüsurları olan insanlar beyin mükafatlarının kaskadını istehsal etmək üçün onların beyinlərində kifayət qədər DA reseptorlarının olmamasıdır. Öz növbəsində, bu, RDS-ə gətirib çıxarır, anormal cravings və nəticələnən anomal davranış daxildir. RDS, dopaminergik xüsusiyyətlərə genetik keçidlər axtaran mükafat bağlayan mürəkkəb bir konsepsiyadır və əhəmiyyətli məsələlər, 1996-da qurulduğu gündən bu yana bir çoxu tərəfindən həyata keçirilir.

RDS və Narkotik istismarı

Gardner [4], asılılıq dərmanları, onlar könüllü olaraq laboratoriya heyvanları tərəfindən idarə olunan və ümumiyyətlə, beyin mükafat dövriyyəsinin işlədilməsini (narkotik istifadəçisinin istədiyi "yüksək" istehsalını) artırdıqları bir yerdədirlər. Əsas mükafat dövrü, ventral tegmental sahəni (VTA), nüvəli accumbens (NAc) və ventral pallidumu medial forebrain paketi ilə birləşdirən bir sıra silsilədən ibarətdir. Başlanğıcda sadəcə hedonik tonun müəyyən nöqtəsini kodlaşdırmağına inanırdılarsa da, bu dövrələrin artıq funksional olaraq daha mürəkkəb, eyni zamanda diqqətini kodlaşdırma, mükafatın gözlənilməsi, mükafatın gözlənilənliyinin dayandırılması və təşviq motivasiyası hesab olunur. Bu sxemlər içərisində hedonik tənzimləmənin bağımlılığa gətirib çıxara biləcəyi ehtimal edilmişdir [5]. Bu mükafat dövriyyəsində ikinci mərhələli dopaminergik komponent mühüm addiction-drug-sensitive komponentidir. Bütün asılılıq dərmanlar da NAc-da dopaminergik mükafat sinaptik funksiyasını (birbaşa və ya dolayı və ya hətta transsintez yolla)6]. Bağışlayıcı maddələr (məsələn, opiatlar) üçün, euphoric təsirlərə tolerantlıq xroniki istifadə ilə inkişaf edir. Sonradan istifadə edilən dysphoria sonra mükafat dövr hedonik ton hökm sürür və asılılar artıq yüksək almaq üçün narkotik istifadə, lakin sadəcə normal geri almaq üçün ("düz almaq"). Mühüm olaraq, asılılıq dərmanlarının zövqlü təsirlərinə vasitəçilik edən beyin sxemləri anatomik, nörofizyolojik cəhətdən və neyrochemik olaraq vasitəçilik edən fiziki asılılıqdan və vasitəçilik edən özlem və nüksdən fərqlənir. Maddə asılılığına qarşı zəiflikdə əhəmiyyətli genetik dəyişikliklər var (məsələn, dopamin D2 reseptorunu kodlayan genin dəyişməsi - DRD2 genidir). Bununla yanaşı, stres kimi ətraf mühit faktorları (dopaminergik genlərdə polimorfizmlərlə birlikdə yüksək stress, həmçinin digər nörotransmitter genetik variantları) və ictimai məğlubiyyət də beyin mükafat mexanizmlərini asılılığa qarşı həssaslıq təmin etməklə dəyişir [7]. Beləliklə, yüksək stres səviyyələri, dopaminergik genlərin polimorfizmləri və digər nörotransmiter genetik variantları ilə birlikdə, bağımlılığa qarşı həssaslığa təsir edə bilər [8]. Etiyolojinin bio-psixo-sosial modeli asılılıq üçün çox yaxşıdır. Connerin sözlərinə görə et al. [9], asılılıq beynin mükafat dövrü içərisində bir hipodopaminerjik disfonksiyon dövlət ilə əlaqəli görünür və bu bir asılılıq meylli şəxsiyyət meydana gətirir.

İnsanlarda neyroimaging tədqiqatları bu hipotezə etibarlıdır. Etibarlı sübutlar, həmçinin beyin mükafatı şəlalə hipotezində göstərilən kimi serotonerqotik, opioid, endokannabinoid, GABAerqik və glutamaterjik mexanizmlərdən asılılığa da aiddir [10]. Kritik olaraq, narkotik asılılığı təsadüfi istifadədən impulsiv istifadəyə, adi kompulsiv istifadəyə doğru irəliləyir. Bu, mükafatla idarə edilən alışkanlıkla uyuşturucu arayan davranışa bağlı bir ilerleme ile ilişkilidir. Bu davranış inkişafı, ventral striatal / NAc-dən narkotik dərmanı davranışına qarşı dorsal striatal nəzarətdən neyroanatomik bir proqnoza bağlıdır. Ehtiras və relaps tətillərinin üç klassik dəsti, narkotik maddələrin alınması davranışları ilə əlaqəli ekoloji maddələrə, stresslərə və ətraf mühitə aid maddələrə (insanlara, yerlərə və əşyalara) yenidən baxmaqdır. Narkotik vasitənin tetiklediği relaps NSc və nörotransmiter DA, xüsusən də DA reseptorlarının yüksək həssaslığını ehtiva edir [11]. Stress-triggered relaps (a) amygdalanın mərkəzi nüvəsi, stria terminalinin yataq nüvəsi və nörotransmitter kortikotropin azad edən faktor və (b) beyin kökünün lateral tegmental noradrenergik nüvələri və nörotransmiter norepinefrin. Cue-triggered relapse amigdala, hippocampus və nörotransmitter glutamatın bazolateral nüvəsini ehtiva edir.

RDS və overeating

Stice et al. [12-15] və qeyriləri [16-19] dorsal striatal aktivləşdirmə ilə doyurucu qida alınması və yeməli yeməklərin alınması üçün əhəmiyyətli bir fərq tapdı. Həqiqətən, mesocorticolimbic sisteminin şokolad südünü qəbul etməsi üçün cüzi reaksiyası gələcək kiloların gözlənildiyini nəzərdə tutur [12,13], eyni bölgələrin yüksək səviyyədə cavab verməsi isə, gözlənilən südləmənin alınması (gözlənilənlik) də gələcəkdə çəki artımı proqnozlaşdırdı [13]. Bu müşahidə edilən fərq, hedonik "təvəccöh" və qeyri-ləzzətli motivasiya "istəkli" olan Berridge et al. [1,21-23]

Maraqlıdır ki, mükafat devresi içərisində beyin bölgələri, obezlərdə fərqi olmayanlara nisbətlə cavab verir və insanlarda kilo almanın potensial mexanizmlərini təklif edir [12]. Ng et al. [15yalansız qadınlara nisbətən şişmanlıq somatosensory (Rolandic operculum), gustatory (frontal operculum) və mükafat qiymətləndirmə bölgələrində (amigdala, ventromedial prefrontal korteks) daha çox aktivləşdirmə göstərdi ki, bu da südün alınması və gözlənilməməsi ilə dadsız həllinə, dəyişdirilmiş striatal aktivliyin sübutu. Yağsız qadınlara nisbətən obez də normal və aşağı yağ ilə etiketlenmiş izokalorik milkshakelərə cavab olaraq Rolandic operculum, frontal operculum və ventromedial prefrontal korteksdə daha aktivləşmə göstərdi. Müəlliflər somatosensory, gustatory və mükafat qiymətləndirmə beyin loci hiper-məsuliyyət overeating ilə bağlı ola bilər və yuxarıdan aşağı emal təsiri mükafat kodlaşdırma, bu da kilo əlavə kömək edə bilər. Eyni tədqiqatçılar buna bənzər nöral aktivləşdirmə nümunələri asılılıq kimi yemək davranışına və maddə asılılığına aid olduğuna dair inandırıcı sübutlar yaymışdılar: ərzaq kontekstlərinə cavab olaraq mükafat dövriyyəsində (dorsolateral prefrontal korteks və kaudat) yüksək aktivasiya və inhibitor bölgələrin azaldılması (yanal orbitofrontal korteks) qida qəbuluna cavab olaraq [14].

Berridge [20beyin mükafat sistemlərinin ərzaq və dərman mükafatları üçün motivasiya istəyən və hedonik təvəccöhə vasitəçilik etdiyini vurğuladı. Heçonik zövqün beyin mexanizmləri ilə bağlı son məqaləsində, o və həmkarları, NAc-də kub-millimetrlik hedonik qaynar nöqtələr və ventral pallidumda duyğu zövqünün opioid amplifikasiyası üçün tapdılar. Müfəttişlər həmçinin "istək" və ya təşviq işıqlandırma sistemlərini "21,22mesolimbic DA sistemi və hedonik qaynar nöqtələrin kənarında uzanan opioid motivasiya dövrləri kimi iştah üçün vacibdir. İstədiyiniz və sevməyin overeating ilə əlaqəli ola biləcəyi potensial yolları düşünürdük ki, hedonik təvəccöh motivasion qeyri-hedonik istəyəndən fərqli bir substrat ola bilər.

Peciña et al. [23genetik mutant yanaşma istifadə edərək yüksək sinaptik DA nəticələrini: (a) spontan qida və suyun alınması; (b) təşviq motivasiyası və uçuş yolunda vəzifədə dadlı bir şirin mükafat almaq üçün öyrənmə; və (c) affektiv liking reaksiyaları sukroz dadı ilə ortaya çıxdı. Normal DA taşıyıcısının yalnız 10% -ini qoruyan DA-daşıyıcı nizamlama mutasiyası və bu səbəbdən mutant siçanların 70% sinaptik DA səviyyəsinə çatması səbəbi, DA-nın qida qəbuluna və mükafata təsirlərini müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir. Hiperdopaminergik DA-daşıyıcı nekroq sümüyünün mutant siçanlarının daha yüksək yemək və su alışı olduğu aşkar edilmişdir. Bir pist qarşıya qoyulan vəzifədə, heyvanlar şirin bir mükafat üçün daha çox qazanma və daha çox təşviq performans göstərdilər. Hiperpopaminergik mutant siçanlar, başlanğıc qutusunu yabanı tipli siçanlardan daha tez buraxdı, öyrənmək üçün daha az sınaq tələb etdi, pistte daha az durduruldu, distraksiyaya daha yaxşı müqavimət göstərdi və hədəfə daha çox davam etdi. Bu müşahidələr hiperdopaminerjik mutant siçanların uçuş-test testində şirin bir mükafata daha çox təşviq xarakterli olmağı təklif etdilər. Lakin sükroz dadı bir affektiv dad reaktivlik testində mutant siçanlardan daha yüksək orofasial hedonik təvəccöh reaksiyalarına səbəb ola bilmədi. Bu nəticələr kronik olaraq yüksəlmiş ekstrasellular DA'nın şirin bir mükafat üçün təşviq motivasiya tapşırığının olması və öyrənilməsini asanlaşdırdığını göstərdi, lakin yüksək olan DA şirin zövqlərin hedonik təsirinə qarşı sevinc reaksiyalarını artırmadı. Əksinə, təzyiq reaksiyalarının artması, ehtimal ki, DRD2 A1 allelinin daxil olduğu polimorfik genlərə bağlanmış bir hipodopaminergik və ya çatışmayan xassələrə bağlıdır [24-26].

RDS müalicəsi

RDS'yi müalicə edən hipotezi nəzərə alaraq (məsələn, kokain asılılığı kimi narkotik asılılığı) ən azı qismən DA D2 agonist agonist müalicə, Peng et al. [27] asılılıqla əlaqəli heyvan modelləri ilə bağlı, uzun müddət fəaliyyət göstərən uzunmüddətli monoamin bərpası inhibitoru 31,345, bir trans-aminotetralin analoqunu qiymətləndirdi. Onların tapıntıları 31,345-nun bir kokain kimi yavaş-başlayan uzunmüddətli monoamin nəql edən inhibitor olduğunu və kokain bağımlılığı üçün agonist terapiya ola biləcəyini irəli sürdü. Lakin, hərəkət nümunəsi bir agonist opioid terapevtik modal olaraq istifadə olunan metadondan fərqli olaraq fərqlənirdi. Peng et al. [27] kokain üçün ideal agonist əvəzedicilərin metadonun hərəkətlərini, yəni funksional antaqonize edən kokainin hərəkətini təqlid etməsi lazım olduğunu, monoamin taşıyıcılarının sinaptik DA-yı genişləndirməsini maneə törətməyi təklif etdi.

Bu agonist müalicə şərtləri, RD reseptorlarının bazal məbləğinin RDS-in diferensial klinik nəticələrinə görə öngörülənə biləcəyini bilmək vacibdir. Cohen et al. [28] 10 subyektləri Taq1A DRD2 genində allellə tədqiq edilmiş, bu, azalmış DA reseptor konsentrasiyası ilə əlaqədardır və mükafatlara qarşı neyron cavabları azaldır (A1 + subyektləri). Mövzular iki dəfə, bir dəfə plaseboda və bir dəfə Dumcumin reseptor agonist olan kabergoline üzərində skan edilmiş idi. DRDR2 polimorfizmi və narkotik təsirləri arasında ters-U münasibəti ilə uyğun gələn kabergoline medial orbitofrontal korteks, sinus korteks və A2 + subyektləri üçün striatumda neyron mükafat cavablarını artırdı, lakin bu bölgələrdə A1 subyektləri üçün mükafatlandırıcı reaksiyaları azaldı. Əksinə, cabergoline A1 + mövzularında vəzifə performansı və fronto-striatal keçidləri azaldı, lakin A1-subyektlərində əks təsir göstərdi. DRD1 A2 allelinin narkotik maddə asılılığına və onun müalicəsinə malik olmağın əhəmiyyəti Lawford'un digər tədqiqatları ilə razılaşdırılır. et al. [29] və Blum tərəfindən et al. [30].

RDS Davranışlarında Neuroimaging və Neyro Substratlar

Ko et al. [31] cue-induced oyun ittihamı ilə bağlı beyin sahələrinin qiymətləndirilməsi vasitəsilə online oyun bağımlılığının nevral substratlar müəyyən. Onlayn oyun bağımlılığı və online oyun bağımlılığı olmadan 10 nəzarət mövzusu olan 10 iştirakçı test edildi. Funksional maqnetik rezonans görüntüləmə (fMRI) tarama apararkən oyun şəkilləri və cütləşdirilmiş mozaika şəkilləri təqdim edilmişdir. Oyun şəkillərini görüntüləyərkən və mozaik şəkilləri izləyərkən beyin aktivasiyalarını qiymətləndirmək üçün qan oksigen səviyyəsində asılı olan (BOLD) siqnallardakı kontrast. Denekte kontrol grubuna göre bağımlı qrupda, sağ denize doğru orbitofrontal korteks, sağ NAc, bilateral anterior singulat, bilateral medial frontal korteks, sağ dorsolateral prefrontal korteks ve sağ kaudat nüvesi aktiv edildi. Yuxarıda göstərilən beyin sahələrinin aktivləşdirilməsi, özünü göstərən oyun üslubu və oyun şəkillərinin yaratdığı oyun təcrübələrini geri çağırması ilə müsbət əlaqələrə sahib idi. Nəticələr göstərdi ki, onlayn oyun bağımlılığında nişanla əlaqəli oyun üslubu / özleminin nüvə substratı maddə asılılığında replika səbəb olmuş istəklərə bənzərdir [32,33]. Müəlliflər, maddə asılılığına və onlayn oyuna cəlb olunanların istəklərinə kömək edən beyin bölgələri arasında bir ümumi olduğunu qeyd etdi. Beləliklə, onlayn oyun bağımlılığı və maddə asılılığında özlem içərisində oyun ürəkləri / istəkləri RDS tərəfindən müəyyən edilən eyni nörobiyoloji mexanizmi paylaşa bilər.

Coen, kumar vəzifəsi əsnasında DA mükafat sisteminin beyin aktivitesini araşdırmaq üçün fMRI istifadə edərək araşdırdı et al. [34zərif şəkildə ekstravisiyada fərdi fərqlər və DA D1 reseptor genində A2 allelinin iştirakı aktivasiya ölçüsünü nəzərdə tutdu. İki ayrı sınaqda iştirakçılar probabilistically ya bir davranış cavab və ya bir 7.5 s gözləmə müddəti sonra dərhal mükafat aldı. Qrupun aktivasiya xəritələri mükafat sistemində öyüd-nəsihət və mükafatla əlaqəli aktivasiyaların ortaya çıxdığına baxmayaraq, ekstravisiyada fərdi fərqlər və D2 Taq1A allelinin iştirakı mükafatla əlaqəli, lakin gözlənilməz əlaqəli aktivasiyaların ölçüsündə əhəmiyyətli dərəcədə inter-mövzu dəyişkənliyini nəzərdə tuturdu . Müəlliflər qeyd edirlər ki, onların tapıntıları genetik, şəxsiyyət xüsusiyyətləri və beyin funksiyası arasında əlaqə saxlayır.

Dərmanla əlaqəli stimullar, narkotik maddə axtarma davranışına səbəb olan, bağımlı xəstələrdə özlemə səbəb ola bilər. Bundan əlavə, tədqiqatlar, asılı xəstələrin normal, hedonik reaksiyada və ya anhediyona çatışmazlıq olduğunu göstərən xoş, qeyri-narkotiklə əlaqəli stimullara daha az həssas olmağı göstərdi [24]. Zijlstra et al. [35VTA əvvəlki tədqiqatlarda müəyyənləşdirilmiş daha çox anatomik olaraq paylanmış mesolimbik və mesokortikal yolların tutulmasına əlavə olaraq, heroinlə əlaqəli stimullara uyğundur ki, vuruşa səbəb olan opioid istəklərinə diqqət yetirmişdir. Onların tədqiqatları, narkotik maddələrə aid olan maddələrə daha çox aktivləşdirmə ilə, xoşagəlməz narkotik maddələrlə əlaqəli stimullara cavab olaraq, heroin-asılı xəstələrdə azalmış beyin aktivliyinin mövcudluğunu dəstəkləyən əlavə sübutlar təqdim edir.

Təşəbbüskarlıq nəzəriyyəsi nəzəriyyəsi və mükafat mexanizmləri

Obezite, hedonik və homeostatik siqnalların nisbətən əhəmiyyətli bir balansını əks etdirən, doyurucu / mükafatlı qidaların çox istehlakı ilə xarakterizə olunur. Qida mükafatının təşviq tələbi hipotezi yalnız bir hedonic / zövq komponenti (liking) deyil, eyni zamanda stimul motivasiya komponenti (istək) ilə tanış olur. Ən əsası, beyin mükafat mexanizmlərinin nörobiyoloji işlədilməsi mesoaccumbal DA sistemi yalnız ərzaq kimi təbii mükafatlar üçün deyil, həmçinin addictive narkotik kimi süni mükafatlar üçün təşviq motivasiyasını təmin edir. Bu mesoaccumbal DA sistemi metabolik vəziyyət haqqında məlumatlarla qidaların təşviq / mükafat dəyəri haqqında məlumat alır və qəbul edir. Egecioğlunun sözlərinə görə et al. [36] problemli çox yemək ehtimal hipotalamik və mükafat sxemləri və / və ya yemək mükafatı üçün hedonic set nöqtəsində allostatik bir dəyişiklik ilə tətbiq edilən nəzarətdə dəyişən bir tarazlığı əks etdirir. Həmin tədqiqatçılar ghrelinin mesoaccumbal DA sistemini aktivləşdirdiyini və mərkəzi qrelin siqnalının hem bağımlılıklı narkotik maddələrin (məsələn, spirt), həm də doyurucu qidaların mükafatlandırılması üçün tələb olunduğunu göstərmişdir.

Qrelin əvvəlcə qida ilə bağlı hipotalamik dövrlərdə hərəkət edərək enerji tarazlığı, aclıq və yemək təşəbbüsü ilə məşğul olan mədədən törədilmiş hormon kimi ortaya çıxdığına baxmayaraq, indi ghrelin də, qidalanmanın mükafatlandırılmış davranışlarda, kolinergik-dopaminerjik mükafat əlaqəsi deyilən [37,38]. Dickson görə et al. [38bu mükafat bağlantısı, əsasən, laterodorsal tegmental (LDTg) sahəsindən yaranan bir kolinergik girişlə birlikdə VTA'dan NAc'ya DA proyeksiyasını ehtiva edir. Üstəlik, VTA və ya LDTg-də ghrelin administrasiyası bu xolinergik-dopaminergik mükafat əlaqəsini aktivləşdirir və grellin mükafatlandırma (istək və təşviq motivasiyası) kimi motivasiya olunan davranışların stimullaşdırıcı dəyərini artıracağını nəzərdə tutur. Mühüm olaraq, beyin qarışığına və ya VTA-ya qrelin birbaşa inyeksiya etməsi mükəmməl qidaların, eləcə də siçanlar və siçovulların spirt istehlakını artırır. Kemirgenlərdə edilən araşdırmalar ghrelin reseptorunun (GHS-R1A) antagonistlərinin xoşagəlməz yeməklərin alınmasını basdırmaq, kalorili qidalara üstünlük vermək, yemək mükafatını və qida üçün motivasiya davranışını azaltmaq üçün faydalı təsiri göstərir [39]. Qrelin reseptoru (GHS-R1A) antagonistləri spirt istehlakını azaldır, alkoqol, kokain və amfetaminin əmələ gətirdiyi mükafatı boğur. Bundan əlavə, GHS-R1A və pro-ghrelin genlərindəki dəyişikliklər alkoqollu alkoqol istehlakı, siqaret çəkmə və alkoqol asılı şəxslərdə artan çəki artımı, həmçinin bulimiya nervoza və piylənmə ilə əlaqələndirilir [40]. Bu məlumatların ghrelin antagonistləri və əlaqəli genlərə təsiri RDS nəzəriyyəsi ilə proqnozlaşdırıldığı kimi bir çox addictive davranışları təsir göstərir.

Yaxın zamanda bioloji davranışlar üzərində iş bir çox laboratoriyadan çıxdı. Davis et al. [41] obezitenin tədqiqatının bir çox daxil olan paradiqmadan əziyyət çəkdiyini, buna görə bütün iştirakçıların bədən kütləsinin müəyyən bir kəsilmə dəyərindən (məsələn, 30) adətən bir qrupda birləşdirilir və normal çəki ilə müqayisədə. Obez böyüklərdəki hedonik yeməyin genetik və psixoloji göstəriciləri və binge yemək xəstəliyi (BED) araşdırıldı. Onların təhlili DA və opioid genetik markerlərə diqqət yetirmişdir, çünki onların beyin mükafat mexanizmlərinin işlədilməsi ilə bir araya gələrək. D2 reseptoru (DRD2) geninə aid olan üç funksional polimorfizm, həmçinin mu-opioid reseptorunun (OPRM118) geninin funksional A1G polimorfizmi hədəf alındı. Onlar A1G-in funksiyalı G allele BED qrupunda daha çox fəsildə meydana gəldiyi halda, əhəmiyyətli dərəcədə daha çox obez nəzarəti onların BED həmkarları ilə müqayisədə Taq1A-nın funksionallığı A118 alleli olduğunu tapdılar. X2 analizi bir əhəmiyyətli gen-gen birləşməsi də qazanc genotipi (G + və A1), 80%, BED qrupunda iştirak edənlərin, zərərsiz-zərər genotipi (G- və A35 +) olan yalnız 1% bu qrupda. BDT mövzusu hedonik yeməyin özünü hesabat ölçüsündə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək puanlar tapdı. Onların tapıntıları BED-in bioloji əsaslı obezite və ya RDS alt növü olduğunu və binge yeməyə meylliliyinin qida xüsusiyyətlərinə hiper-reaktivlikdən təsirləndiyini göstərə bilər - Davis görə et al. [41] yüksək səviyyədə görünən və asanlıqla əldə edilən şirin və yağlı qidalarla mövcud mühitdə asanlıqla istifadəsi mümkündür. DA "istək" və opioidlərin "sevmə" üçün olduğu qənaətində olduqları nəticələr çox sadə ola bilər. Nörotransmitter fəaliyyətinin hadisələrin mütərəqqi kümülatif interaktiv şəlaləsi olduğunu və heç kimin tək nükleotid polimorfizmi (SNP) və ya bir nörotransmitterin belə fərqli təsirləri təmin etmədiyini dərk etmək vacibdir.

Reseptorlarda Relaps və DA Super Həssaslıq

Əvvəllər depressiv-amplifikasiya relapsing terapiyası (DART) haqqında [11], biz sui-istifadəyə və digər asılılıqlara qarşı relapsın DA D2 reseptorunun super-həssaslığına bağlı ola biləcəyini bildirdik. Xüsusilə, A1 / A2 genotipinin daşıyıcıları D2 reseptorlarının az sayda olmasına baxmayaraq, qumar oynandıqlarında (mükafatın gözlənilməsini ehtiva edən bir fəaliyyət) normal məbləğlərdə presinaptik DA ola bilər, baxmayaraq ki, onlar DA-nın həddindən artıq azad edilməsinə məruz qala bilərlər. Maraqlıdır ki, fərqli ipuçları və / və ya maddələr NAc DA azad müxtəlif miqdarda ilə bağlıdır. Məsələn, qida bir 6% DA azadlığına, bir 9% azadlığına musiqi və bir 22%42]. Qidalandıran qadınlara nisbətən qısa müddət ərzində ağırlıq qazanan qadınlarda yeməkli qida istehlakı üçün qidalandırıcı striatal cavab da istehsal etdi [12]. Aberrant DA genetikası ilə əlaqəli qumar [43], həddindən artıq həssas cavab verdi [44]. Qumarla bağlı stressin, DA-nın sinapsına salınmasında dramatik bir artım olduğunu düşünürük [45], ancaq bu qida DA daşqınının dərəcəsini vermir.

Blum et al. [11] hətta DRD2 A1 pozitiv subyektlərində (30-40%) D2 reseptorları ilə hətta yüksək həssaslıq ola bilər. Bu super həssaslıq deprivasiya-amplification səbəb ola bilər. D2 reseptorlarının azaldılmış sayıları (ehtimal ki, D2 polimorfizmləri və ya digər vasitələrlə) qalan D2 reseptorlarının super həssaslığını meydana gətirirlər [46]. Bu fikri dəstəkləyən Harrison və LaHoste [46] striatal DA reseptorlarının dopaminergik giriş ya cərrahi denervation və ya farmakoloji tükənməsi, ya da gen polimorfizmləri vasitəsi ilə çıxarıldığı zaman əvəzolunmaz oldu.

Striatuma dopaminergik giriş əməliyyatdan və ya farmakoloji cəhətdən xaric olunduqda reseptorlar çox həssas olur. Yüksək həssas striatal toxumada artmış D2 reseptorun bağlanması və artan reseptor-G protein bağlaması kimi dəyişikliklər süper həssaslıq mexanizmində rolları qeyri-müəyyən olaraq qalır. Striatumda (Ras) zəngin olan Ras Homolog Ras-oxşar GTP-bağlayıcı protein ailə üzvlərinə bənzəyir və dopaminergik daxil olan beyin bölgələrində ifadə edilir. Harrison və LaHoste [46Rhes ifadəsində dəyişikliklərin siçovulların DA reseptorunun yüksək həssaslığını təşviq edən müalicəyə müşayiət ediləcəyi barədə testlər aparılıb. 6-hidroksidopamin bilan denarata görə DA-nın girişinin çıxarılması stitatum boyunca Rhes mRNA ekspresyonunun kəmiyyətli in situ hibridizasiyası ilə ölçüldüyü üçün azalmasına gətirib çıxardı. Bu azalma iki həftə erkən, əməliyyatdan yeddi ay keçdikdən sonra müəyyən edilmişdir. Bundan əlavə, Rhes mRNA-nın azalması təkrarlanan və ya reserpin ilə kəskin müalicədən sonra (A DA depleatoru) aşkar edilmişdir. D2 antagonisti olan etikloprid ilə sıxın kronik gündəlik enjeksiyonu, D2 reseptorlarını dərin retseptorların super həssaslığını indükləmədən tənzimləmədən bilinir, striatumda Rhes mRNA ifadəsini dəyişdirməmişdir. Beləliklə, Rhes mRNA ifadəsində dəyişikliklər, ehtimal ki, dopaminergik girişin davamlı aradan qaldırılması nəticəsində, reseptorun super həssaslığı ilə sıx əlaqələndirilmişdir, çünki genetik olaraq indiyədək RDS-46]. Bu tapıntılar Rhes mRNA ifadəsinin DA tərəfindən saxlandığını və normal DA reseptorlarının həssaslığının müəyyən edilməsində rol oynaya biləcəyini göstərir. Bu DA reseptorunun super həssaslığının özünü necə göstərə biləcəyi ilə bağlı bir nümunəsidir. Beləliklə, psixoaktiv maddələrdən (məsələn, alkoqol, kokain, heroin, nikotin, qlükoza və s.) Və davranışlardan (cins, qumar və s.) Psixoloji təsirlərdən olduqca mürəkkəb görünür və ya daha yüksək təsir göstərə bilər və molekul-reseptor qarşılıqlı təsirləri davranışlar. Biz bu görünən müxtəlif təsirlər substrat-bağımlı və mükafat çatışmazlığı müstəqil ola bilər ki, fərz edirəm. Buna görə də daha çox istintaq, mükafat asılılıq davranışlarını tənzimləyən mexanizmləri açmaq üçün lazımdır.

Dopaminin rolu "İstədiyin", "Öyrənmə" və ya "sevmək" mi?

Beyin mükafat mexanizmlərində DA rolunu fərqləndirmək çətin görünsə də, bir sıra tədqiqatçılar bunu etməyə cəhd göstərdilər. Robinson et al. [47] DA, məqsədli davranışlar zamanı mükafatların sevilməsini, istəklərini və / və ya öyrənməsini tənzimləyir. Tədqiqatçılar genetik cəhətdən dopamin çatışmazlığı (DD) siçanlarını endogen olmayan DA sinyalizmə ilə və olmadan iştahlı T-labirent tapşırığının əldə edilməsi üçün sınaqdan keçirmişlər. Onlar L-dihidroksifenilalanin (L-dopa) ilə müalicə edilən DD siçanlarının təvəccöhləri, istəkləri və mükafatların öyrənilməsi üçün nəzərdə tutulmuş T-labirent vəzifəsi ilə eyni şəkildə həyata keçirildiyini təsbit etdilər. Lakin, T-labirentdə salin, kafein və L-dopanın müalicə olunmuş DD siçanlarını test edən digər təcrübələr bilişsel proseslərdən işləyən faktorları ayırdılar və tapıntılar siçanların siçanlara xoşuna gəlməməsi və ya öyrənilməsinə ehtiyac olmadığını ortaya qoydu mükafatlar, lakin siçanların məqsədli davranışı zamanı mükafatlarını axtarmaq üçün zəruri idi. Əslində, Robinson et al. [47] siçanların öyrənilmədən əvvəl kafein verildiyi halda, öyrənmə zamanı heç bir DA ehtiva etməməsinə baxmayaraq, mükafat tədrisinin DD siçanlarının beynində normal şəkildə davam edə biləcəyini nümayiş etdirdi. Kafein DD siçanlarını bilinməyən qeyri-dopaminergik bir mexanizm ilə aktivləşdirdi və T-labirent pistinde yemək mükafatını harada əldə edəcəyini öyrənməyə imkan verdi. Onların mükafat-öyrənmə-DA-ləri sonrakı bir sınaq günündə DA funksiyası L-dopanın idarəsi ilə bərpa edildikdə aşkar edilmişdir. Robinson et al. [47] DA mükafatların normal öyrənilməsinə, ya da öyrənmə zamanı mükafatların hedonik təvəccöhünə görə deyil, xüsusilə mükafatın motivasion istəkli komponenti - təşviq tələbi üçün lazım olmadığı qənaətinə gəldi. Bu nəticələr Davisin tapıntıları ilə razılaşır [41] (əvvəllər göstərildiyi kimi) DA "istək" və "opioidlərin" "xoşuna gəlir" olduğunu göstərir.

Wilson et al. [48] sistematik olaraq "istək" və "sevmə" kimi nörotransmitterlərin rolunu araşdırdı. Onlar istəyən və sevməyi ölçmək üçün nəzərdə tutulmuş bir davranış vəzifəsində serotonin və noradrenalin (imipramin), DA (GBR 12909) və opioid (morfin) funksiyasını qlobal səviyyədə gücləndirən kəskin, sistemli dərman preparatlarının tətbiqindən sonra siçovulların sınaqdan keçirilməsini test etdi. GBP 12909 mükafatın "istəyən" mükafatına və dadın "mükafat" üstünlüyünə təsiri təsirini azaltdı və "morfin" gecikmənin effektini mükafat ölçüsünə endirdi " Morfin, mükafatını "xoşlayır" deyə təsirsiz hala gətirdikdən sonra, əvvəllər dad reaktivlik testlərində "xoşuma gəlir" mükafatını artıracaq və DA "istəkli" və "sevindirici" kimi təsirləndiyinə görə bu məlumatlar bu konsepsiya, daha qəti araşdırma ehtiyacının yanında.

Bununla yanaşı, DA-nin funksiyası özündən xoşbəxtlik yaratmaq deyil, bunun əvəzinə zövq axtarmağı tələb edir. Schmidt'in tapıntıları et al. [49] mərkəzi dopaminergik disfunksiyanın anhedoniya hipotezini tədqiqatçılar tərəfindən təklif etdiyi kimi dəstəkləməmişdir [50-52]. Əksinə, DA reseptorunun həssaslığını əks etdirən təsirli düzəldici, mükafatlandırıcı stimullara qarşı təsirli cavabın olmaması ilə nəticələnə bilər. Bu bulgular dopaminerjik disfunksiyalı xəstələrin zövq ala bilmədiklərini, lakin mükafat almaq üçün ekoloji xəbərdarlıqların motivasiya edilmədiklərini göstərdilər. Mükafat mexanizmlərinin kompleks təbiəti Mirenowicz və Schultz [53maymunlarda DA nöronları qida və maye mükafatları kimi gözlənilməyən iştahı stimulları və kondisyonlu mükafat öngörən stimullar ilə aktivləşdirildiyini irəli sürmüşdür. Bundan əlavə, iştahsızlıq hadisələrindən fərqli olaraq, əsas və şərtli həssas stimulların DA nöronlarını aktivləşdirməməsi və ya iştahı stimulundan daha zəif cavablar verməməsi mümkün olmadı. Beləliklə, DA neyronları təbii motivasiya dəyərindən çox iştahlı ekoloji xəbərdarlıqları bildirmişlər.

Qeyd edək ki, qəzəbli və əzma verən stimulların bəzi oxşar təsirlərə malik olması fikri DA-nin zəifliyini göstərir. Ancaq bu şəkildə davranan DA yalnız deyil. Kortikotropin salıcı hormon kimi peptidlər həm də stimulların hər iki növü ilə eyni şəkildə cavab verirlər, baxmayaraq ki, dəyişikliklərin dərəcəsi eyni deyil. Son olaraq, Koob və Volkow [54] bağımlılığın nörokimyası müzakirə edilərkən, üç mərhələdən ibarət üçqat addım dövrü dövrünə gedən dürtüsellik və kompulsivliyin rolunu vurğuladı: binge / intoxication, çəkilmə / mənfi təsir, və ehtiras / gözləmə (özlem). Dəyməzlik və kompulsivlik, həmçinin dövründəki müxtəlif mərhələlər, xüsusi beyin sistemlərinə bağlıdır. Aydındır ki, şəkil sadə bir şey deyil.

Geniş nəticələr

Sharot və əməkdaşlarının ingilis dilində etdiyi bir araşdırmaya görə [55], beyin kimyəvi DA insanların sadə və mürəkkəb qərarlar, uşaqlar olub olub yemək üçün nə etmək üçün necə təsir göstərir. "İnsanlar digər heyvanlara nisbətən daha çox mürəkkəb qərarlar qəbul edirlər - məsələn, tətil edildiyi kimi, bir ailənin başlanğıcı olsunlar - biz də bu cür qərarların qəbul edilməsində dopaminin rolunu başa düşmək istəmişik". Araşdırmalar göstərir ki, L Pozitif gələcək həyat hadisələrinin yaratıcı quruluşu zamanı dopaminergik funksiyanı gücləndirmişdir, sonradan bu eyni hadisələrdən əldə edilən hedonic zövqün ("liking") artan qiymətləndirmələri. Bu nəticələr insanlarda subyektiv hedonik gözləntilərin modullaşdırılmasında DA rolunun dolayı dəlillərini təmin etmişdir.

Nəticələr

İlkin RDS hipotezi, mesolimbic DA'nin bir disregoziyası və ya disfonksiyonu, mükafata əsaslanan stimulları axtarmaq üçün bir motivasiya yaratdığını göstərir [2,3]. Daha sonra, narkotik maddə istifadəsi üçün hərəkətə gətirən bir qüvvə yalnız "istək" deyil, "sevindirici" olduğunu göstərmək üçün irəli sürülən əhəmiyyətli sonrakı sübutlar [51-52,56], amma bəzi sübutlar 'öyrənmə'23]. Dəlillərin yığılmasına əsaslanaraq, RDS-in "istək", "öyrənmə" və ya sevmək üçün DA-nın fərqli rolunu müəyyənləşdirmək üçün yenidən təyin edilməsini təklif edirik. Ancaq RDS hipotezi, hipodopaminergik funksiyanın DA-nın çatışmazlıqlarını aradan qaldırmaq üçün beyinin mükafat dövrlərində DA-nı azad etmək üçün psixoaktiv maddələr və davranışlar axtarmaq üçün bir fərdini hazırlayır. Əvvəlcə sadəcə hedonik tonun təyin edilmiş nöqtəsini kodlaşdırdığına inanırlarsa da, bu DA dövrələri hazırda funksionallıqdan daha mürəkkəb, eyni zamanda diqqətini kodlaşdırır, mükafatın gözlənilməsi, mükafatın gözlənilənliyinin dayandırılması və təşviq motivasiyasına inanır. Bu sxemlər içərisində Hedonik tənzimləmə, bağımlılığa səbəb ola bilər [5]. Bu mükafat dövründəki ikinci mərhələdə dopaminergik komponent, mühüm addiction-drug-sensitive komponentidir. Bütün asılılıq dərmanları NAc-da dopaminergik mükafat sinaptik funksiyasını (birbaşa və ya dolayı və ya hətta transsintez yolla)6]. Narkotiklərin özünü idarə edilməsi NAc DA səviyyələri ilə tənzimlənir və NAc DA-nın müəyyən bir yüksək səviyyədə (istənilən hedonik səviyyədə saxlanması üçün) saxlanılması üçün aparılır. Bundan əlavə, köhnə bir DA hipotezinin [57], bir sistem modeli, nörotransmitter DA bütün stimul siniflərinin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə vasitəçilikdə əsas rol oynadığını bildirmişdir. Əksinə, nondeprived / deprived və saliency attribution modelləri ayrı sistemlərin mükafat üçün müstəqil töhfələr verdiyini iddia edirlər. Köhnə iki sistem tərəfindən müəyyən edilən psixoloji sərhədi nondeprivation (məsələn, qidalanma) və deprivation (məsələn, aclıq) dövlətlər arasında olduğu kimi müəyyən edir. İkincisi liking və istəyən sistemləri arasında bir sərhəd müəyyən edir. Bunu etməklə, Berriq və başqalarının daha yeni anlayışı [1,54RDS konsepsiyası ilə təklif edilən asılılığın əsas kök səbəbini inkar etmir. Bizim fikrimizcə, DA çatışmazlığının rolu mükafat axtaran davranışın əsasını təşkil edir. Görüntüləmə vasitələrindən istifadə edən daha tədqiqat DA mükafat dövriyyəsində və RDS davranışlarında DA rolunu tamamilə xarakterizə etmək üçün vacib bir əlavə məlumat verəcəkdir.

Minnətdarlıq

Marlene Oscar Berman, Ph.D. NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) və ABŞ-ın Qazi İşləri Nazirliyinin Tibbi Tədqiqat Xidmətindən alınan qrant alıcısıdır.

Dəyişikliklər

 

Maraqların toqquşması:

Kenneth Blum, PhD, LifeGen, Inc., mükafat yetersizliği sindromu (RDS) ilə bağlı patentlərin dünya üzrə eksklüziv distribyutoruna sahibdir.

References

1. Berridge KC. Dopaminin mükafatdakı rolu ilə əlaqədar müzakirə: təşviq zəifliyi. Psikofarmakoloji (Berl) 2007 Apr; 191 (3): 391-431. [PubMed]
2. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC və digərləri. Ödül eksikliği sindromu belirleyicisi olaraq D2 dopamin reseptörü genidir. J Royal Soc Med. 1996; 89 (7): 396-400. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
3. Blum K, Braverman ER, Holder JM və digərləri. Mükafat çatışmazlığı sindromu: dürtüsel, asılılıq və kompulsif davranışların diaqnozu və müalicəsi üçün biyogenetik bir modeldir. Psixoaktiv dərmanlar. 2000; 32 (Əlavə i-iv): 1-112. [PubMed]
4. Gardner EL. Bağımlılıq və beyin mükafatı və antirevasion yollar. Adv Psychosom Med. 2011; 30: 22-60. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. mükafat neyrokimyası və narkomaniyanın 'qaranlıq tərəfi' mükəmməlliyi. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1442-4. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. İnsanlar tərəfindən istismar edilən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını artırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 1988; 85 (14): 5274-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
7. Madrid GA, MacMurray J, Lee JW, Anderson BA, Comings DE. DRD2 Taqİ polimorfizmi və alkoqolizm arasında birləşmədə vasitəçilik edən bir amil kimi stress. Alkol. 2001; 23 (2): 117-22. [PubMed]
8. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Zocchi A, Angelucci L. Limbik strukturlarda dopamin və asetilkolin azadlığının səbəb olduğu stress: kortikosteronun rolu. Eur J Pharmacol. 1989; 20; 165 (2-3): 337-8. [PubMed]
9. Conner BT, Hellemann GS, Ritchie TL, Noble EP. Adolesanlarda narkotik maddə istifadəsinin genetik, şəxsiyyət və ekoloji proqnozları. J Subst sui-istifadə müalicəsi. 2010; 38 (2): 178-90. [PubMed]
10. Blum K, Chen AL, Braverman ER, et al. Diqqət çatışmazlığı-hiperaktivlik pozğunluğu və mükafat çatışmazlığı sindromu. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; 4 (5): 893-918. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
11. Blum K, Chen TJ, Downs BW, Bowirrat A, Waite RL, et al. Beyin mükafat dövriyyəsinin və relapsın aktivləşdirilməsində dopaminergik reseptorun supersensitivliyinin nörogenetikası: "depressiya-amplifikasiya relapsı terapiyası" (DART) Postgrad Med. 2009; 121 (6): 176-96. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
12. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Kilo qazanımı, doyurucu yeməklərə azaldılmış striatal cavab ilə əlaqələndirilir. J Neurosci. 2010; 30 (39): 13105-9. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
13. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Qidaya mükəmməllik dövriyyəsi məsuliyyəti bədən kütləsinin gələcək artımlarını nəzərdə tutur: DRD2 və DRD4-nun müasir təsirləri. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618-25. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
14. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Qida bağımlılığı ilə bağlı sinir əlaqələri. Arch Gen Psychiat. 2011; 68 (8): 808-16. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
15. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. Obezitenin, yemək mükafatının və qəbul edilən kaloriya sıxlığının bir fMRI işi. Yağsız bir etiket, yemək daha az cazibədar edirmi? İştaha. 2011; 57 (1): 65-72. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
16. Zhang Y, von Deneen KM, Tian J, Gold MS, Liu Y. Qida bağımlılığı və neyroimaging. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1149-57. [PubMed]
17. Kringelbach ML. İnsan orbitofrontal korteks: mükafatı hedonik təcrübəyə bağlamaq. Nat Rev Neurosci. 2005; 6 (9): 691-702. [PubMed]
18. Elliott R, Newman JL, Longe OA, William Deakin JF. Mükafatlara qarşı instrumental cavab, subkortikal mükafat sistemlərində inkişaf etmiş nöronal cavab ilə əlaqələndirilir. Neuroimage. 2004; 21 (3): 984-90. [PubMed]
19. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. İnsanlarda "nonhedonic" ərzaq motivasiyası dorsal striatumda dopamini ehtiva edir və metilfenidat bu təsiri gücləndirir. Sinapse. 2002; 44 (3): 175-80. [PubMed]
20. Batterink L, Yokum S, Stice E. Bədən kütləsi adolesan qızlar arasında qidaya cavab olaraq inhibitor nəzarəti ilə tərəddüd edir. Neuroimage. 2010; 52 (4): 1696-703. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
21. Berridge KC. İstədik və sevirəm: Nörobilim və psixologiya laboratoriyasından müşahidələr. Sorğu (Oslo) 2009; 52 (4): 378. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
22. Tindell AJ, Smith KS, Berridge KC, Aldridge JW. Təşviq tələbinin dinamik hesablanması: "istəyən" heç vaxt xoşlanmırdı. J Neurosci. 2009; 29 (39): 12220-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
23. Peciña S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. Hyperdopaminergik mutant siçanları "istəkli" olduqca yüksəkdir, lakin şirin mükafatların "sevilməsidir". J Neurosci. 2003; 23 (28): 9395-402. [PubMed]
24. Fuşan AA, Simons CT, Slack JP, Drayna D. Şirin dad siqnal komponentləri və insan sukroz qavrulmasını kodlayan genlər arasında ümumi dəyişikliklər. Chem Senses. 2010; 35 (7): 579-92. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
25. Garcia-Bailo B, Toguri C, Eny KM, El-Sohemy A. Dadın genetik dəyişməsi və qida seçiminə təsiri. OMICS. 2009; 13 (1): 69-80. [PubMed]
26. Ren X, Ferreira JG, Zhou L, Shammah-Lagnado SJ, Yeckel CW, de Araujo IE. Dad reseptoru siqnalının olmaması zamanı qidalanma seçimi. J Neurosci. 2010; 30 (23): 8012-23. [PubMed]
27. Peng XQ, Xi ZX, Li X, və s. Metadon eroin kimi yavaş-başlayan uzun müddət fəaliyyət göstərən monoamin nəqliyyat blokadasını kokaine mi verir? Anti-addiction dərmanları üçün təsir. Neuropsychopharmacol. 2010; 35 (13): 2564-78. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
28. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C. Extraversion və dopamin genetika fərdi fərqlər neyron mükafat cavabları proqnozlaşdırır. Brain Res Cogn Brain Res. 2005; 25 (3): 851-61. [PubMed]
29. Lawford BR, Young RM, Rowell JA və digərləri. D2 dopamin reseptoru A1 alleli ilə alkoqolların müalicəsində Bromokriptin. Nat Med. 1995; 1 (4): 337-41. [PubMed]
30. Blum K, Chen TJH, Chen ALC və digərləri. Dopamin D2 reseptoru TAq A1 alleli, LG839-in müalicə uyğunluğu Hollandiyada pilot tədqiqatın bir alt analizində nəzərdə tutulur. Gen Təcrübə Mol Biol. 2008; 12: 129-140.
31. Ko CH, Liu GC, Hsiao S, et al. Online oyun bağımlılığı oyun ittihamı ilə bağlı Brain fəaliyyəti. J Psychiatr Res. 2009; 43 (7): 739-47. [PubMed]
32. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. Alkoqollu gənc qadınlarda spirtli stimullara cavab verən fMRI BOLD. Addict Behav. 2004; 29 (1): 33-50. [PubMed]
33. Han DH, Hwang JW, Renshaw PF. Bupropion davamlı sərbəst müalicə İnternet video oyun bağımlılığı olan xəstələrdə video oyun və cue-induced beyin fəaliyyəti üçün özlem azaldır. Exp Clin Psychopharmacol. 2010; 18 (4): 297-304. [PubMed]
34. Cohen MX, Krohn-Grimberghe A, Elger CE, Weber B. Dopamin geni dopaminerjik dərmana beynin reaksiyasını təxmin edir. Eur J Neurosci. 2007; 26 (12): 3652-60. [PubMed]
35. Zijlstra F, Veltman DJ, Booij J, van den Brink W, Franken İH. Son zamanlarda qaçırılmış opioidlərə bağlı kişilərdə nüvə-biologiya substratları tapılmışdır. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2009; 99 (1-3): 183-92. [PubMed]
36. Egecioğlu E, Skibicka KP, Hansson C, ve ark. Bədən çəkisi nəzarəti üçün Hedonik və təşviq siqnalları. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12 (3): 141-51. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
37. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, et al. Grelin iştahanı təşviq edərkən midbrain dopamin nöronlarının sinaptik və sinoptik giriş təşkilini modullaşdırır. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
38. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, Skibicka KP, Engel JA, Jerlhag E. Mərkəzi qrelin sisteminin ərzaq və kimyəvi maddələrdən mükafatdakı rolu. Mol Cell Endocrinol. 2011; 340 (1): 80-7. [PubMed]
39. Jerlhag E, Engel JA. Grelin reseptor antagonizmi nikotin səbəbli lokomotor stimullaşdırılması, sümüklərdə uyğunlaşdırılmış dopamin sərbəstliyi və kondisiyalaşdırılmış yer üstünlüyünü azaldır. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2011; 117 (2-3): 126-31. [PubMed]
40. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S və digərləri. Spirtli mükafat üçün mərkəzi ghrelin siqnalının tələbi. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2009; 106 (27): 11318-23. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
41. Davis CA, Levitan RD, Reid C və digərləri. "İstəyirəm" üçün dopamin və "sevmək" üçün opioidlər: şişman yetişkinlərin binge yeməksiz və müqayisəsi. Obezite (Silver Spring) 2009; 17 (6): 1220-5. [PubMed]
42. Salimpoor VN, Benovoy M, Larcher K, Dagher A, Zatorre RJ. Musiqi zirvəsi duyğusunun gözləməsi və təcrübəsi zamanı anatomik olaraq fərqli dopamin sərbəstliyi. Nat Neurosci. 2011; 14 (2): 257-62. [PubMed]
43. Lobo DS, Souza RP, Tong RP və digərləri. Sağlam Qafqaz mövzularında qumar davranış riski olan dopamin D2 kimi reseptorlarda funksional varyantların birləşməsi. Biol Psychol. 2010; 85 (1): 33-7. [PubMed]
44. O'Sullivan SS, Wu K, Politis M, və s. Parkinson xəstəliyi ilə əlaqədar impulsiv-kompulsiv davranışlarda Cue-induced striatal dopamin azad. Brain. 2011; 134 (Pt 4): 969-78. [PubMed]
45. Sullivan RM. Sıçan prefrontal korteksdə stress müalicəsində hemisferik asimmetriya və mesokortikal dopaminin rolu. Stress. 2004; 7 (2): 131-43. [PubMed]
46. Harrison LM, LaHoste GJ. Rhes, striatumda zənginləşdirilmiş Ras homologu, dopamin supersensitiv şəraitində azalır. Neuroscience. 2006; 137 (2): 483-92. [PubMed]
47. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Dopaminin təvəccöh, istək və / və ya mükafatların öyrənilməsini tənzimləməməsini fərqləndirir. Behav Neurosci. 2005; 119 (1): 5-15. [PubMed]
48. Wilson DI, Laidlov A, Butler E, Hofmann D, Bowman EM. Siçovullarda "istək" və "seviş" mükafatını ölçən davranış məsələsinin hazırlanması. Fiziol Behav. 2006; 30; 87 (1): 154-61. [PubMed]
49. Schmidt K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, Heinz A. Depressiya, şizofreniya və opiat və spirt asılılığında azalmış dopamin reseptorlarının həssaslığının psixopatoloji göstəriciləri. Farmakopsiatriya. 2001; 34 (2): 66-72. [PubMed]
50. Nader K, Bechara A, van der Kooy D. Tədqiqatın davranış modelləri üzərində nevrologik məhdudiyyətlər. Annu Rev Psychol. 1997; 48: 85-114. [PubMed]
51. Berridge KC. Yemək xəstəliklərində beyin substratları və rolu: "Güzəşt" və "istək" qazanmaq. Fiziol Behav. 2009; 97 (5): 537-50. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
52. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW. Mükafatın komponentləri: "istək", "istək" və öyrənmə. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9 (1): 65-73. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
53. Mirenowicz J, Schultz W. Midbrain dopamin neyronlarının təcəssüm etdirici stimullar deyil, iştahı ilə üstün aktivləşdirməsi. Təbiət. 1996; 379 (6564): 449-51. [PubMed]
54. Koob GF, Volkow ND. Narkomaniya asılılığı. Neuropsychopharmacol Rev. 2010; 35: 217-38. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
55. Sharot T, Shiner T, Brown AC, Fan J, Dolan RJ. Dopamin insanlarda xoşbəxtlik gözləməsini artırır. Curr Biol. 2009; 29; 19 (24): 2077-80. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
56. Kornetsky C. Beyin stimullaşdırılması mükafatı, morfinə səbəb olan ağız stereotipi və həssaslaşdırma: sui-istifadəyə təsirlər. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 777-86. [PubMed]
57. Dackis CA, Gold MS. Kokain asılılığında yeni anlayışlar: dopamin tükənməsi hipotezi. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9 (3): 469-77. [PubMed]