Drug mükafatı və asılılıqdakı nevrobioloji prosesləri (2004)

ŞƏRHLƏR: Sadəcə asılılıq mexanizmləri üzərində yaxşı bir kağız.

Tam tədqiqat: Narkotik maddələri və asılılıqda nevrologiya prosesləri

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psixiatriya. 2004; 12 (6): 305-320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

mücərrəd

Neurophysiologic proseslər müstəqil dövlət müəyyənləşdirən nəzarətsiz, kompulsiv davranışların əsasını təşkil edir. Beyindəki bu "qoşulmuş" dəyişikliklər təsadüfi və asılılıqdan narkomaniyaya keçid üçün vacib sayılır. Preklinik və klinik (ilk növbədə neyroimaging) tədqiqatların bu baxışları bu proseslərin əsasını təşkil edən bioloji mexanizmlər haqqında anlayışımız olduğundan, zövq, mükafat və asılılıq arasında kəsişmənin necə inkişaf etdiyini təsvir edəcəkdir. Dərman mükafatı ilə əlaqəli olan mesolimbik dopaminergik efflux daha əvvəl zövqün bioloji ekvivalenti hesab edilsə də, dopaminergik aktivasiya gözlənilməz və yeni stimulların (ya xoşagəlməz və ya çirkin) olması ilə meydana gəlir və istək və ya gözləntinin motivasiya vəziyyətini müəyyənləşdirir. Kronik narkotik istifadə zamanı dopaminin davamlı sərbəst buraxılması tədricən limbik beyin bölgələrini və prefrontal korteksləri amygdalana (glutaminergik mexanizmlər vasitəsilə) yerləşdirmək və amigdala, anterior sinqul, orbitofrontal korteks və dorsolateral prefrontal korteksə daxil olmaq üçün obsesif istəkləri cəlb edir. narkotik. Bağışlayan, asılı olan beyin sonradan nisbətən fərqli bir beyin bölgəsi və ya neyron yol ilə təyin olunan hər bir proses ilə bir dərman istifadəsi, bağlamsal dərman istəkləri, istək və ya stress ilə təkan verərkən narkotik istifadə üçün geri dönmək üçün asılmışdır. Dərman istifadəsinə qarşı kompulsif sürət, orbitofrontal korteks və anterior sinqulata vasitəçilik edən impuls nəzarətində və qərar qəbuletmə prosesində çatışmazlıqlar ilə tamamlanır. Bu çərçivədə farmakoloji müalicə üçün gələcək hədəflər təklif olunur.

Keywords: amigdala, kokain, cues, dopamin, dürtüsel davranış, çekirdek accumbens, madde ile ilgili bozukluklar, ventral tegmental alan

Mükafatlar xoşdur. Addictions zərər. Mükafat təkrarlanan stimullara cavab olaraq, həzz və həzz verir. Addictions hem maladaptive və dağıdıcı olan davamlı, kompulsif və nəzarətsiz davranışlar daxildir. Bu açıq-aydın fərqlərə baxmayaraq, mükafat və asılılıq daha əvvəl ümumi nörobiyoloji əsaslarını paylaşmağı düşünürdü. Bu vahid model dramatik bir revizyona məruz qalmışdır və mükafat və asılılıq fərqli olsa da, üst-üstə düşən, neyroanatomik dövrlərdə iştirak edən fərqli nörokimyəvi proseslərdir. Bu baxımdan mən mesolimbik dopaminin və mükafatın tarixi bir perspektivi ilə başlayacağam, sonra bir neçə ildir dərman preparatlarının inkişafına rəhbərlik edən iki asılılıq nəzəriyyəsini (yəni dopamin tükəndirilməsi və həssaslaşdırma) izləyəcəyəm. Daha sonra, dopaminin gözləntilərin, istəklərinin və yeniliklərinin vasitəçiliyi kimi dopaminin mövcud anlayışını əks etdirən mükafat və asılılıqda dopamin rolunun yeni şərhləri təqdim edilir. Dərman relapsına cəlb edilən iki ümumi mexanizm müzakirə olunacaq: hər biri ayrı bir relaps tetikleyicisi (yəni priming, narkotik istəkləri, istək və stres) vasitəsi olan dörd beyin regionu / yolları kimi qəbul edilən kompulsiv sürücülük dövlətləri; və kompulsif narkotik sürətini daha da gücləndirə bilən inhibitor dyscontrol. Mezokortikolimbik dopaminergik və glutaminergik yolların, intraselluler mexanizmlərin və müvafiq beyin bölgələrinin kompulsiv narkotik aparatında və inhibitor dyscontroldakı rolu dərman relapsına yönəldiləcəkdir.

Bir neçə xəbərdarlıq təmin edilir. Birincisi, mən tez-tez "addiction"¹ (Amerikan Ağrı Tətbiqi Akademiyası, Amerika Ağrı Cəmiyyəti və Amerikan Addiction Tibb Təşkilatı tərəfindən tövsiyə edilmiş terminologiyadan istifadə edərək) "müstəqillik"² çəkilmə, tolerantlıq, nəzarətin itirilməsi, kompulsiv istifadəsi və mənfi nəticələrə baxmayaraq davamlı istifadəni ehtiva edən davranış kompleksinə müraciət etmək. İkincisi, asılılıq xüsusi olaraq, xüsusilə sui-istifadə, ilk növbədə kokain maddələri ilə bağlı müzakirə olunacaq. Lakin, maddələrin asılılıqla istifadəsi ilə məşğul olan nörobiyoloji, beyin strukturları və davranış və bilişsel proseslər, ehtimal ki, cinsi və qumar ilə bağlı olmayan qeyri-maddi addictions ilə əlaqədardır. Üçüncüsü, asılılıq içərisində nevrobioloji proseslərin nəzərdən keçirilməsi, zəruri hallarda, öz yanaşmasında seçicidir və bu sahədəki mühüm irəliləyişləri təəssüflə törətməlidir. Sonda, bu araşdırma addiction təbiətini başa düşən ən maraqlı və təəccüblü suallar yaradan bir müddətdən sonra maddə istifadəsinə qayıtmaqda iştirak edən bioloji proseslərə yönəldiləcək. Beləliklə, "rəqib" və ya çəkilmə prosesləri ilə bağlı asılılıq nəzəriyyələri müzakirə olunmayacaqdır.³^-⁵

MÜKAFAT və MESOLİMBİK DOPAMİN

Olds və Milner⁶ 1954-da beynin mükafat mexanizmlərinin müasir anlayışımızı başlatdıq. Bu seminal işdə gəmiricilərə müxtəlif beyin bölgələrinə elektrik stimullaşdırma imkanı verildi. Xüsusi beyin sahələri, tez-tez hər hansı bir davranışdan kənarlaşmaq üçün davamlı özünü stimullaşdırmaq üçün tapıldı. İnsanlarda Olds və Milner, Heath nəticələrini təsdiq⁷^,⁸ subyektlərin bənzər bir "zövq" sahələrinə elektrik stimullarını özünü idarə edəcəyini nümayiş etdirdi (etik şərh üçün, baxın Baumeister nin 2000 məqaləsi).⁹ Ardıcıl onilliklər ərzində mükafat və möhkəmləndirmə təcrübəsinə aid olan beyin strukturları, nöron yolları və müvafiq nörotransmitterlər daha da zərif olmuşdular (baxın Gardner tərəfindən baxın).¹⁰ Xüsusilə mesolimbik yol, mükafat qiymətləndirməsində əsas komponent olaraq təyin olundu. Bu yol ventral bölməsində (VTA) dopaminergik hüceyrə orqanlarından, orta məxluqun ventral hissəsində (ya da tegmentum, "əhatə edən") yerləşən dopamin zəngin bir nüvədən başlanır. Bu dopaminergik akson layihəsi və əsasən ventral striatumda nucleus accumbens (NAc) ilə sona çatır, həm də amygdala, stria terminalis yatağı nüvəsi, lateral septal sahə və lateral hipotalamusun uzanır. VTA, əsasən nigra, digər dopamin zəngin bir nüvəyə yaxındır. Əsas nigra, əsasən dorsal striatuma (mezostriatal yolla) və motor fəaliyyətinə vasitəçilik edərkən, mesolimbik yolun mükafatına vasitəçilik edir.¹¹

Mükafat təcrübəsi, mesolimbik dopaminerjik yolun aktivləşməsi ilə müşayiət olunur. Alkoqol, amfetamin, kofein, kokain, marixuana, nikotin, opiatlar və feniksididin də daxil olmaqla insanlar tərəfindən istismar olunan maddələr və ərzaq kimi cinsi təbii təzahürlər¹⁰^,¹²^-¹⁷- mezolimbik dopaminin (DA) ekstrasellüler konsentrasiyalarının artırılması. Stimulyatorların kokain və amfetamin birbaşa postsinaptik DA reseptorunda müxtəlif sinaptik mexanizmlər vasitəsilə mesolimbik dopaminergik siqnalını birbaşa artırır. Kokain, presinaptik dopamin taşıyıcısını (DAT) bloke edərək sinaptik dopaminerjik konsentrasiyaları artırır.¹⁸ DAT synaptic DA-ni presinaptik nörona qaytarmaqdan məsuldur və DAT-nin kokain tərəfindən doldurulması DA-nın yenidən alınmasına mane olur. Amfetaminlər Sinaptik DA-nı sinaptik vəziklərdən DA salığını artıraraq əsasən artırır.¹⁹ Həm kokain, həm də amfetaminlər həm synapse DA-nin mütləq konsentrasiyasını, həm də postsinaptik reseptor sahəsindəki DA-nın qaldığını sübut edir. Dopaminergik fəaliyyətə təsir göstərdikləri üçün stimulantlar (xüsusilə kokain) mükafatın prototipik dərmanları sayılır və böyrək bioloji və müalicə işlərinin mərkəzinə çevrilirlər (aşağıdakı bölmələrə baxın). Qeyri-stimullaşdırıcı dərmanlar müxtəlif reseptor sistemləri vasitəsi ilə mezolimbik yollarla dolaysız şəkildə qarşılıqlı olmasına baxmayaraq, bu birləşmələr, əvvəlcə NAc-da stimullaşdırıcı mesolimbic DA-ın ümumi farmakoloji xüsusiyyətini bölüşürlər.¹⁰ Bu qeyri-stimullaşdırıcı dərmanlar ya G proteini birləşmələri və ya ligandla bağlı ion kanal reseptorları ilə əlaqələndirirlər. G proteinli birləşən reseptorlarla (və onların bağlanma sahələrinə) bağlanan dərmanlar tetrahidrokannabinol (THC) (kannabinoid reseptorlarında agonist) daxildir; eroin və ya morfin kimi opiatlar (opioid reseptorlarda agonistlər, VTA GABAerjik disinhibə vasitəsilə dopamini aktivləşdirmək);²⁰ və kofein (striatal adenosin A2 reseptorlarında antaqonist). Ligand-ateşli ion kanal reseptorları ilə əlaqəli dərmanlar spektri (GABAerqik reseptorların allostatik vasitəçi və N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat reseptorlarının inhibitoru); feniklididin (PCP) (blokları NMDA glutamat reseptorları); və nikotin məhsulları, məsələn, siqaret (nikotinik xolinergik reseptorlarda agonist).

Dərman mükafatı və narkotik maddə çıxarılması arasında edilən anatomik fərq, narkotik maddənin özünü idarə etməsində mezolimbik yolun əhəmiyyətini daha da təsdiqlədi. Bozarth və Wise tərəfindən klassik bir araşdırmada,²¹ morfin, 72 saatı üçün PVA və ya periventriküler boz (PVG) bölgəsinə verildi (PVG, yüksək konsentrasiyalı opioid reseptorları olan bir beyin kök hüceyrəsi idi). Opioid antagonist nalokson administrasiyasının tətbiqindən sonra PVG morfinə yoluxan siçovulların çəkilmə əlamətlərini göstərdi, VTA morfinə yoluxan sıçanlar isə vermədi. Bundan əlavə, siçovulların morfini VTA'ya deyil, PVG-yə yönəltməyə öyrədilmiş ola bilər. Bu tədqiqat mükafatın əvəzinə çəkilmə ilə məşğul olan bioloji proseslər arasındakı aydın bir ayrılığı nümayiş etdirdi və dərman mükafatında VTA rolunu daha da dəstəkləyirdi.

Preklinik tədqiqatlardan ibarət zəngin birbaşa dərman preparatlarının idarəsi ilə əlaqədar NAc-da artan və ya azalmış DA-nın təsirlərini birbaşa araşdırdı.²²^-²⁴ Bir in vivo "mikrodializ" üsulu istifadə edərək, ekstrasellüler nörotransmitter konsentrasiyalarında dəqiq dəyişikliklər eksperimental manipulyasiyalar zamanı real vaxtda qiymətləndirilə bilər. Bu texnika ilə Pettit və Ədalət²⁵ gəmiricilər tərəfindən özünü idarə edən kokain miqdarı ilə NAc-də çıxarılan ekstrasellüler DA arasındakı bir əlaqə tapdı. Əksinə, stimulantların özünü idarəedilməsinin zəifləməsi DA antagonistlərinin (məsələn, haloperidol)²⁶^,²⁷ ya da NAc-da dopaminergik hüceyrələrin nörotoksik lezyonları.²⁸ Funksional neyroimaging tədqiqatları da mesolimbik yolun və DA azadlığının kokainlə bağlı yüksəkliyə uyğunluğunu təsdiqlədi. Funktsional maqnit rezonansının görüntülenmesi (fMRI), Breiter və həmkarları²⁹ kokain kokain-bağımlılığına məruz qaldıqları mövzularda beyinləri taranırken. Növbəti bir neçə dəqiqə ərzində subyektlər ilk dəqiqədə və ya iki kokain istifadə etdikləri "tələsməyin" təcili şəkildə yayılmasının ardından baş verən "istək" dən ayırdılar. FHİİ üsulları regional beyin aktivliyinin hər bir neçə saniyədə qiymətləndirilməsinə imkan verdikdən sonra, həm "tələ", həm də "istək" təcrübəsi zamanı beyin fəaliyyətinin fərqli görünüşləri əldə edilmişdir. Xəsarət zamanı, lakin özlem olmadığı zaman, VTA-da beyin aktivasyonunun artması, mesolimbik yolun aktivləşməsi ilə izah edilmişdir. Pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET), Volkow və həmkarlarını istifadə edən bir işdə³⁰ görüntüləmə zamanı subyektlərə idarəsindəki kokain və DAT doluluq və ya DAT blokadasının səviyyəsinin özünü göstərdiyi yüksəklik dərəcəsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli olduğunu bildirdi. Volkow və iş yoldaşları tərəfindən əlavə tədqiqatlar³¹ Bundan əlavə DA-nın azad edilməsi (D2 reseptor işğalı tərəfindən qiymətləndirilmişdir) DAT blokadasiyasından yüksək intensivliyin daha yaxşı bir göstəricisi idi. Son iki onilliklərdən çoxunda asılılıq tədqiqatına rəhbərlik edən ümumi bir fərziyyə budur ki, sui istifadənin əsas maddələrinin asılılıq təsirləri mesolimbik yolun dopaminergik aktivasiyasına bağlıdır.

Əlaqədarlığa baxmayaraq, keçid dövrü: Dopamin üzərində bir diqqət

Bağımlılığın Dopamin Depletion Hipotezi

Mezolimbik aktivləşdirmə ilə əlaqəli yüksək və ya tez-tez nörotransmiter DA mükafatlarla əlaqəli zövqlü hisslərdən məsuldur. Davamlı dərmanların idarə edilməsi üçün sürücülük (yəni bağımlılık davranışları) artan DA konsentrasiyalarının ortaya çıxması və bunun nəticəsi olan mesolimbik yol və əlaqəli beyin bölgələrində davamlı bir ehtiyacın nəticəsi hesab edilmişdir. Bu hipotez daha da kokainin binge istifadəsinin DA çatışmazlığı vəziyyətinə gətirib çıxaracağını,³^,³²^,³³ kokain qəzası (yəni, anhedoniya, depressiya) və tükənmiş DA mağazalarını artırmaq üçün daha çox kokain üçün bioloji tələbat (yəni özlem) ilə nəticələnir. Dərmanla əlaqəli DA-nın tükənməsi müxtəlif olaraq "dopamin tükənməsi hipotezi"³² və ya "ümumi anhedoniya modeli".³⁴ Artmış striatal DAT reseptorlarının sübutudur³⁵ (kokain tərəfindən davamlı DAT doluluqlarına cavab verməkdə upregulation) və DA D2 reseptorlarını azaldıb³⁶^,³⁷ (postsinaptik sahədəki əziyyətli yüksək DA konsentrasiyalarına cavab verən aşağı tənzimləmə) PET görüntüləmə işləri ilə daha da dopaminerjik sistemin disregozasını dəstəklədi. Zəiflədilmiş D2 striatal konsentrasiyaları təbii mükafatların möhkəmləndirilməsini azaltmaq və dopaminergik effektdə maddə asılılığının yüksəldilməsi üçün hipotez qoyuldu. Məsələn, D2 reseptorlarında artım gəmiricilərdə spirtlərin özünü idarə etməsini azaldır,³⁸ aşağı D2 reseptorları olan primatlar kokainin özünü idarə etməsinin yüksək dərəcələrini nümayiş etdirirlər.³⁹ Kokainə qarışıq subyektlər həmçinin metilphenidat infuziyasından sonra nəzarətə nisbətən aşağı səviyyədə olan dopaminergik hüceyrənin aktivliyini (striatal [11C] raclopride bağlamasında azalmış dəyişikliklər ilə sübut etdiyi kimi) də nümayiş etdirdi və NAc-da ekstrasellular DA konsentrasiyaları idi həmçinin siçovulların içərisində kokainin özünü idarə etməsi ilə əlaqədardır, belə ki, DA səviyyələri aşağı səviyyədə yüksək özünü idarəetmə dərəcələrinə malikdir və yüksək DA səviyyəsi orta dərəcədə özünü idarəetmə dərəcələrindən aşağı səviyyədə istehsal edir.⁴⁰

Bu günə qədər dopaminergik reseptorları aktivləşdirərək kokain bağımlılığına müdaxilə cəhdləri və bununla da dopaminerjik ton artırılması uğurlu olmayıb. Bir sıra dopaminergik agonistlər (məsələn, pergolid,⁴¹ amantadin,⁴²^,⁴³ bromokriptin,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidat,⁴⁶ və mazindol)⁴⁷ kokain bağımlılığı mövzusunda relaps nisbətlərini azaltmadı. Xüsusilə şaşırtıcı DAT-çatışmaz siçanlarda ventral striatal DA azad və kokain özünü idarə edən kliniki tədqiqat idi. Rocha və həmkarları⁴⁸ DAT reseptorunun ifadə edilmədiyi (DAT - / - knockout siçanları) genetik cəhətdən dəyişmiş siçanları tədqiq etmişdir. Bu siçanlarda kokain bağlamaq üçün bir DAT reseptoru olmadığı üçün kokain idarəsi ventral striatal DA-da bir hüceyrə artımına səbəb olmadı. Ancaq gözlənilməz olaraq DAT - / - siçanlar, yabanı tipli siçanlar kimi səciyyəvi miqdarda kokainin özünü idarə etdiyi (sağlam DAT reseptorları olan siçanlar). Bu tapıntı kokainin özünü idarə etməsi üçün nə DAT, nə də synaptic DA-nın artması vacib deyildir. Rocha və əməkdaşları tərəfindən əlavə tədqiqatlar⁴⁸ (eyni məqalədə bildirilmişdir) kokainin möhkəmləndirici xüsusiyyətləri kokainin serotonerqiyal geri götürmə vasitəsinin işğalı ilə vasitəçiliyinə səbəb ola bilər. Spanagel və Weiss tərəfindən nəzərdən keçirilən digər araşdırmalar,⁴⁹ həmçinin stimulantlar istisna olmaqla, mesolimbik DA nörotransmitasiyası sui-istifadəsi ilə qorunub saxlanılmasında vacib rol oynayır.

Həssaslıq və asılılıq

Həssaslaşdırma hipotezi, dopaminin asılılıq prosesinə aid olduğu təzadlı bir görünüşü ortaya qoydu. Bu hipotez proqnozlaşdırıldı ki, təkrarlanan dərman preparatları DA sistemini narkotik və əlaqəli narkotik maddələrinə "həssaslaşdırır".⁵⁰^-⁵² Bu fenomeni müşahidə edildikdən sonra, limbik beyin bölgələrinə elektrik stimulyatorlarının aralıq və təkrarlanan tətbiqi mütərəqqi olaraq həyəcan verici bir nöron yerini yaratdı. Həssaslaşmış yer daha sonra orijinal stimulun və ya onunla əlaqəli istəklərinin tətbiqinə davamlı, həssas həssaslıq nümayiş etdirir.⁵³^,⁵⁴ Kokainlə əlaqəli sensitizasiya ilk dəfə 1912-da Grode tərəfindən müşahidə edildi,⁵⁵ gündəlik kokain tətbiqindən sonra ümumiləşdirilmiş nöbet ehtimalında mütərəqqi inkişaf göstərən pre-klinik tədqiqatlar izlədi⁵¹ və psikomotor stimulantlara dopaminergik reseptorların həssaslığını artırır.⁵⁶^-⁵⁸ Kokain səbəb olduğu limbik həssaslaşdırma, kronik kokain istifadə və kokainə səbəb olan nöbetlerle,⁵⁹ panik hücumları,⁶⁰^,⁶¹ psikoz,⁶² və özlem.⁵⁰ Bağımlılığın həssaslaşması hipotezi (xüsusilə də kokain ilə bağlı) bu səbəblə narkotik istifadə istifadəsi ya nöronal hyperexcitability (məsələn, temporal lob epilepsi üçün karbamazepin) və ya hipersensitive dopaminergik cavab antagonize ki, dopaminergic antagonists qarşısını almaq üçün istifadə dərmanlar reaksiya azalacağı proqnozlaşdırdı . Karbamazepinin cüt-kor, plasebo-nəzarətlı tədqiqatları kokain asılılığının müalicəsində məhdud təsir göstərdi,⁶³^-⁶⁵ Lakin, dopaminergik antaqonistlər (məsələn, flupentixol, risperidon və ekopipam) kokainin istifadəsinin azalması zamanı təsirsiz olmuşdur.⁶⁶

DA-tükəndirmə və ya şüursuzluq fərziyyələrinə əsaslanan farmakoloji müdaxilələr kokain asılılığının müalicəsi üçün faydalı dərmanlar yaratmırdı. Bu klinik tədqiqatlar dopaminergik ötürülmənin pozğunluqları yalnız hüceyrəli sərbəst buraxılma və ya dopaminerjik həssaslığın artması və ya azalması ilə müqayisədə daha az idi. Buna görə, dopaminin asılılıq pozğunluqlarında rolunun yenidən qiymətləndirilməsi təmin edilmişdir.

TƏHLÜKƏSİZLİK, ÖYRƏNMƏ VƏ NOVELTY: MESOLİMBİK DOPAMİNİN TƏMİN EDİLMƏSİ

Dopaminergik agonistlərə və antagonistlərə xəyanətkar klinik cavab verməklə yanaşı, DA-nın rolu ilə bağlı bir paradiqma dəyişməsi (1) DA'nın "zövq" (2) mesolimbic DA efflux yalnız bir mükafata cavab olaraq deyil, həm də potensial mükafatın qarşısını almaqda və ayaq şoku, dayanıqlı stress və anksiyogen dərmanların idarəsi də daxil olmaqla,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) akumbensdə ekstrasellular artımlar da kemiricilərdə özünü idarə edən kokainin zəiflədilməsinə ("digər" kemiricilərin özünü idarə edən eyni miqdarda kokainə passiv olaraq qəbul edən gəmiricilər) nisbətən zəiflədildiyini,⁶⁷ kokainin özünü idarəsinin daha az mesolimbik DA effluxunu kokainin passiv idarə edilməsinə nisbətən ortaya çıxardığını və (4) DA stimulyasiya şərhində və təbii mükafat və uyuşturucu stimulları ilə gücləndirilmiş davranışların əldə edilməsində kritik və üst-üstə düşən rol oynayır. .

Beləliklə, "mükafat" yollarını müəyyənləşdirməkdə elektrik beyin stimullaşdırma roluna dair ilk fərziyyələr olduqca asan idi. Berridge⁶⁸ Heath'in erkən işini astillərlə qeyd etdilər⁷^,⁸ (yuxarıda bax) xəstələrin elektrik stimullarını kompulsiv şəkildə tətbiq etdiyini bildirdi. Ancaq təcrübədən "zövqü" təsdiqləməmək əvəzinə, bu xəstələr daha çox stimullaşdırma və digər hedonik peşəkarlar arzusunu təsvir ediblər. Göründüyü kimi, ilk növbədə heyvanların öyrənilməsindən (onların əsl əhval vəziyyətlərini bölüşmək istəməyənlərindən) müəyyənləşdirilmiş "zövq" yolu, mislabeled ola bilərdi. Bunun yerinə, Berridge və yoldaşları²³ və qeyriləri⁶⁹ Mezolimbik yolun təyin edildiyini irəli sürmüşdür təşviq səyləri, or istəyən, bir mükafatın mükafatının xoşagəlməz təcrübəsi deyil. Bu yolun stimullaşdırılması bu səbəbdən "istək" motivasiya vəziyyətinə səbəb olacaq (a intizar mükafatın hedonik, təsirli dövləti və ya "sevgilisi" ilə vasitəçilik etməyəcəkdir.⁷⁰ Bir maddənin kuporiqenik gücünü onun asılılıq potensialından ayırdığına görə "sevmə" və "istək" arasında fərqlilik çox vacib idi. Əslində əvvəlki araşdırmalar, subyektiv zövq olmadıqda narkotik maddənin özünü idarə etməsi bağımlı bir mövzuda saxlanıla biləcəyini ortaya çıxardı, yəni uyuşturucu sevgisi narkotik maddə axtarma və dərmanlama davranışları üçün bir şərt yox idi.⁷¹ Di Chiara¹⁵ Mesolimbik dopaminergik aktivləşdirmənin təsir göstərdiyini nəzərə alaraq, NAc rolunu bir qədər bənzər, motivasiya öyrənmə, yoxluq (növbəti hissəyə baxın). Schulz və həmkarları⁷² DA neyronlarının stimulun hedonik dəyərindən asılı olmayaraq yalnız yeni mükafatlara cavab olaraq yanğının göstərildiyini nümayiş etdirdi; siqnalın aktivləşdirilməsi mükafatın öngörülənməsindən asılı idi. Beləliklə, gözlənilməz, yeni, diqqətəlayiq və həyəcan verici stimul stimul motivasion valentliyindən asılı olmayaraq güclü dopaminergik siqnal yaradır.⁷³ Uyarıcının hər təkrar təqdimatı ilə stimul artıq neyron cavab verməyincə DA boşaltma azalır. DA-nın bu rolu metilphenidata cavab olaraq DA azadının kokain-asılılığına məruz qalmış subyektlərdə yoxlanılmamış nəzarətlərə nisbətən azaldılmasını göstərən PET işlərinə uyğun gəlir.⁷⁴ Şübhəsiz, kokain stimuli kokainlə asılı olan könüllülərə nisbətən qeyri-səmərəli mövzulara daha yeni bir stimuldur. Mesolimbic DA reaksiyasının müxtəlif rollarını, Salamone və həmkarlarını körpüləndirmək cəhdi³⁴ NAc DA'nın "motivasiya, cavab ayırma və cisimləndirilmiş stimullara cavab verən aktivləşdirici aspektləri üçün vacib olan yüksək səviyyəli motor və sensorimotor proseslərdə iştirak edən" "sensorimotor inteqrator" olduğunu bildirmişdir. dili mükəmməl bir şəkildə "mükafat" kimi silkələyin. "

Mezolimbik yolun, xüsusilə də NAc rolunun, əvvəllər inanıldığına görə daha mürəkkəbdir (və daha mübahisəli). Buna baxmayaraq, yuxarıdakı konstruktların ümumi bir xüsusiyyəti, mesolimbik dopamin sisteminin perspektivli müsbət və mənfi gücləndiricilərin təfsiri və öyrənilməsinə vasitəçilik etdiyini və DA sinyalizmasının gücləndirici tipdən asılı olmayaraq hədəfli davranışları təşviq etməsi kimi göründüyünü nəzərə ala bilər. Daha dəqiq bir şəkildə, mesolimbic sistemi potensial gücləndiricinin istək və ya dəyərini qiymətləndirir. Bu qiymətləndirməni etmək üçün, digər kortikal və limbik beyin bölgələri də beyin mükafat dövrü ilə eyni vaxtda işləməlidirlər. Buna görə də, asılılıq prosesinin rolu anlayışı da VTA və NAc-ə nörolə bağlı beyin bölgələrinin daxil edilməsini tələb edir. Daha əvvəl qeyd etdiyimiz kimi, VTA dopaminergik innervasyonu yalnız NAc üçün deyil, amigdala və BNST də təmin edir. Bundan əlavə, VTA üçüncü dopaminergik yoldan DA, orbitofrontal korteks (OFC) və anterior sinqulunu əhatə edən prefrontal kortikal bölgələri innervasiya edən mesokortikal yoldan DA layihələri.¹¹ Glutaminergik və digər qarşılıqlı nörotransmitter əlaqələri ilə birləşən NAc, OFC, anterior sindrom, insular korteks və hipokampusa inteqrasiya olunur. Aşağıda müzakirə olunan asılılıq proseslərini anlamaqda bu bölgələrin əhəmiyyəti səbəbindən mətn qutusuna bu beyin sahələrinin qısa bir təsviri və diaqramı verilir və Şəkil 1.

Bağımlılıklara aid beyn bölgələri (bölgələrin təsviri üçün mətn qutusuna bax). Sağ paneli sagittal beynin MRG'sini təmsil edir (SPM96-dan) Talairach koordinatlarında x = 4-16; sol paneldə, x = 34-46. Hər Talaraich koordinasiya edir ...

Mezolimbik dopamin yolunun bu yeni anlayışı və digər limbik və prefrontal kortikal bölgələrin daxil edilməsi, bizi asılılıq prosesi anlayışımıza necə yönəldir? Dərman preparatlarının istifadəsi ilə əlaqəli mesolimbik yolun təkrarlanan aktivləşdirilməsi narkotikin stimullaşdırma dəyərini və ya ehtiyatını artırırdıqca, ilkin narkotik istifadəindən asılılığa qədər inkişaf ola bilər. Müqayisəli istəklər təkrarlanan dərman administrasiyası ilə əlaqəli və gücləndikcə başlanğıcda mesolimbic DA sisteminin nəzarəti altında proses ilkin mərhələdə emosional yaddaş, mübahisəli düşüncələr, stress cavab, qərar qəbuletmə və davranışçı inhibisyona daxil olan neyrokimyəvi preparatı dərman təcrübəsinə daxil edir. Bu neuroadaptive cavablar davam edən narkotik istifadə olunmaması halında hətta davam edir və dərman relapsında əsas amil hesab olunur. Aşağıdakı iki bölmə, dərmana asılı olan maddələrdə müşahidə olunan kompulsiv dərman vasitəsi və inhibitor discontrol da daxil olmaqla, narkotik maddə istifadəsinə qayıtmaqda iştirak edən beyin mexanizmlərini, habelə narkotik aparatının və inhibitor dyscontrolın dopaminerqik tənzimləmə ilə əlaqəsini müzakirə edəcək.

Bağımlılıkta iştirak edən Brain Alanları

Amygdala:Amygdalar fəaliyyəti həssas hadisələr üçün yaddaş konsolidasiyasına aiddir. Amigdala stimullara mükafat dəyərinin təyin edilməsi və yeni stimullara qorxu verməklə məşğuldur. Məsələn, narkotik maddələrin idarəsi ilə müəyyənləşdirilmiş xüsusi bir qəfəsə üstünlük verən gəmiricilər, amigdala ablated olduqda bu şərti stimulu itirəcəkdir.

Anterior cingulate: Duyğu və diqqət insan pozuqluğuna təsirli olan anterior cingulate, emosional özünü idarə etmək, odaklı problem həll etmə, səhv aşkarlama, performansın monitorinqi və dəyişən şərtlərə adaptiv cavab verməkdə iştirak edir.⁷⁵ Xüsusilə aşağı tezlikli cavablar yerinə yetirildikdə, emal münaqişələrinin aşkar edilməsində rol oynayır,⁷⁶ həm də motivasiya və təsirli dövlət tərəfindən təsirlənir.

Stri terminalının (BNST) yataq nüvəsi: Stressin reaksiyasını ehtiva edən qorxulu stimullara, otonomik və davranış reaksiyalarına cəlb edilən BNST, geniş amigdalanın bir hissəsi hesab olunur və nüvə ilə payları dopamin stimullaşdırmasına həssaslıq verir. Sıçanlarda, BNST, ayaq şoku sonrasında axtaran kokainin bərpasına iştirak edir.⁷⁷

Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC): DLPFC, bir neçə ədəd "xətt" və ya qısa müddətli saxlama (yəni "iş yaddaşı") tutan / saxlayan çətinliklərlə əlaqədar, hadisələrin sıralanması, planlaşdırma, və qol seçilməsi.

Hipokampus: Yeni faktiki məlumatların alınması və şəxsən təcrübəli hadisələr (yəni epizodik yaddaş) haqqında yeni xatirələrin formalaşması üçün kritik, hipokampus Alzheimer xəstəliyində yaddaş itkisinə səbəb olmuşdur. Hipokampa ziyan anterograde amneziya və daha az dərəcədə retrograd amneziya ilə nəticələnir.

Insular Cortex: Ağrının işlənməsi üçün vacibdir, insular korteks visseral, koflin, doymamış və digər somatosensory girişləri alır. Yəqin ki, interoceptive siqnalların digər modalitələrə aid məlumatlarla əlaqələndirilməsində mühüm rol oynayır və tez-tez kəskin narahatlıq yaradan neyroimaging tədqiqatlarında aktivliyini göstərir.

Orbitofrontal korteks (OFC): Dürtüsüzlük və qərar qəbuledilməzlik pozuntularında iştirak etməklə yanaşı, OFC gözlənilməz və ya qeyri-müəyyən vəziyyətlərdə iştirak edir və son təcrübə kontekstində stimulyasiyanın möhkəmləndirici dəyərini tənzimləyir. Mövcud seçki seçimlərinin ehtimal olunan dəyərini və ya davranışla bağlılığını qiymətləndirir və şifrələir və müvafiq hərəkət planını müəyyənləşdirmək üçün kifayət qədər məlumat olmadıqda, bu, aktivləşdirilir. Son sübutlar hipokampus və sinqulla əlaqələrlə bağlı medial OFC (ventromedial korteks) bir vəziyyəti tanışlıq və ya "haqq" qiymətləndirmək və nəticə gözləmələri inteqrasiya olunmasında iştirak edir. Yanal OFC, amigdala və insula ilə əlaqələri ilə əvvəlcədən ödüllendirilmiş cavabların basdırılması ilə əlaqələndirilir və davranışın dəyişdirilməsini tələb edir (yəni, "dayandır" siqnalları təmin etmək üçün).⁷⁸

KİMLİK SÜRÜCÜ RELAPSE

Kompulsif dərman istifadəsi konseptləşdirilə bilər (Koob & Moal-dan uyğunlaşdırılıb)³ dörd üstü örtülü beyin bölgəsindən və ya yollardan yaranan hər bir maddə istifadəsinə fərqli bir çəki ayırır. Dörd bölgə / şəbəkələr relaps üçün ümumi təzyiqlərlə üst-üstə düşür: (1) priming (yəni, bir binge çökən bir içki),⁷⁹ (2) narkotik maddələri, (3) cravings və (4) stress. Astma və narkotik maddələri haqqında bölmələr də asılılıq proseslərinə cəlb edilən intrasellular mexanizmləri təsvir edir.

Priming: Nucleus Accumbens və Dopamin

Preklinik tədqiqatlar klinik araşdırmaları təsdiqləyir - bir dərman administrasiyası narkotik istifadəni yeniləmək üçün ən güclü stimuldur. Dopamin hem primerada kritik rol oynayır, həm də opiate və stimulant axtaran davranışların bərpası birbaşa fəaliyyət göstərən dopaminergik agonistlərin idarəsi ilə ortaya çıxır və eroin, amfetamin və kokainin astar təsiri DA antagonistləri tərəfindən bloklanır.⁵⁸ (Reinstatement, əvvəlki narkotik maddənin idarəsinin yox edilməsindən sonra heyvan modellərində axtaran dərmanların bərpasını nəzərdə tutur. Şaham və həmkarlarının nəzərinə baxın).⁸⁰ DA-nın narkotik-istifadə davranışına qarşı DA-nın hüceyrə azadlığının NAc-yə təsiri, DA reseptor subtiplərinin heterojen cavabları ilə mürəkkəbdir. Dopaminergik reseptorlar iki geniş ailədən (D1 və D2) və beş alt tipdən ibarətdir (D1 kimi: D1, D5; D2 kimi: D2, D3, D4).⁸¹ Hər iki D1 və D2 agonisti gücləndirici xüsusiyyətlərə sahib olsa da, iki reseptor dərmanı bərpa etməkdə fərqli təsir göstərir. NAc-dakı D2 reseptorlarının stimullaşdırılması dərman tetiklemiş residivə səbəb olur, D1 reseptorlarını stimullaşdıran dərmanlar dərman tetiklemesini maneə törədir (bax Self & Nestler⁵⁸ baxış üçün). D1- və D2 benzeri reseptorları arasındakı fərqlər ikinci peyğəmbər yolları üzərinə dərmanla bağlı nörotransmitter sərbəst buraxılan postreceptor təzyiqlərinin qiymətləndirilməsi vasitəsilə yaxşı başa düşülə bilər. D2 reseptorları cAMP istehsalını azaldan inhibitor G proteinləri ilə əlaqələndirərək intrasellüler adenilil siklaza mane olur, D1 reseptorları isə adenilil siklaza stimulyasiya edən membran G proteini aktivləşdirərək cAMP meydana gəlməsini stimullaşdırır. Kokain, eroin, morfin və etanolun kronik məruz qalması, adenilil siklaza və nəticədə, protein kinaza ilə nəticələnən artımlar nəticəsində, NAc cAMP ikinci messenger yolunun upregulmasına səbəb olur. Beləliklə, xroniki dərman administrasiyası sonrası intrasellüler cAMP-də nisbətən davamlı D2-inaktiv azalmalar dərmanların özünü idarəedilməsinin artmasına səbəb ola bilər, bu təsirlər isə D1 reseptorlarının stimullaşdırılması ilə qarşılaşa bilər.

D2 reseptor ligandları stimulant asılılığının müalicəsində faydalıdır; D2 reseptor agonistləri heyvan modellərində gücləndirir və D2 reseptor antagonistləri insan tədqiqatlarında təsirli deyil. Lakin, D2 agonistlərinin priming indüksiyasında xüsusilə güclü olduğu göründüyündən, D2 kimi D3 və D4 reseptorlarını hədəf alan dərmanlar tədqiq edilmişdir. Bundan əlavə, D1 və D2 reseptorları beyin boyunca daha çox yayılmışdırlar, D3 reseptorları xüsusilə NAc-da mesolimbik sistemdə ifadə edilirlər və D4 reseptorları prefrontal korteksdə (PFC) və suprakiazmatik hipotalamus nüvəsində ən yüksək sıxlığa malikdir .¹¹ Preklinik tədqiqatlar göstərir ki, D3 reseptor antagonistləri həm kokainin gücləndirici hərəkətlərini, həm də kokainə səbəb olan kokain-axtarış davranışlarını bərpa etməyə mane olur;⁸²^,⁸³ qismən seçməli D3 reseptor ligandı indi insan sınaqları üçün qiymətləndirmə aparır.⁸⁴ Genetik amillər və narkotik istifadə arasındakı qarşılıqlı əlaqəni qiymətləndirən həyəcan verici bir insan işində, müxtəlif D4 dəyişən sayılı tandem təkrarları (VNTR) polimorfizmləri olan sağlam subyektlər bir priming doza spirt tətbiq edilmiş və sonra özlem üçün qiymətləndirilmişdir. Müxtəlif D4 VNTR polimorfizmləri olan qruplar D4 antagonistinə fərqli bir cavab göstərmişlər,⁸⁵ fərdi genotipə əsaslanan dərmanların məqsədli istifadəsini məlumatlandırmaq üçün farmakogenetikanın inkişaf edən əhəmiyyətini əks etdirir.

Drug Cues: Nüvə Akumbens və Amygdala

Dərman istifadəsinə qayıtmaq üçün narkotik maddələrlə əlaqəli ipuçlarının gücü klinik baxımda müntəzəm olaraq müşahidə olunur və asılı xəstələr üçün narkotik maddələrin istifadəsi ilə əlaqəli olan "insanlar, yerlər və əşyalar" dan çəkinməyə kömək edir. (Bu cues özlemi isteyə bilər, baxmayaraq ki, bu hadisələr aşağıdakı hissədə müzakirə olunur). Di Chiara¹⁵ narkotiklərin təkrar istifadəsi həm stimul-reaksiya, həm də stimul-mükafat dərnəklərinin güclənməsinə səbəb olur, beləliklə, mesolimbik yolun həssaslaşması və maddənin və onunla əlaqəli uyuşturucu maddələri arasındakı əlaqəni birləşdirməkdir. Maddə istifadəsinin tandemdə iştirak edən şərtlərlə ətraf mühitin stimulları ilə tətbiq olunmasının "addiction memory"⁸⁶ və ya "neytral hayalet" (Glenn Horwitz, şəxsi ünsiyyət). Bu neytral hayalet mesolimbik dövrəyə, xüsusilə amigdalana salınmışdır⁸⁷- tez-tez şüurlu məlumatlandırmanın xaricində. Mezolimbik yolun stimullaşdırılmasından sonra ya şərtli narkotik maddələri ilə⁸⁸ və ya narkotik astarlanaraq, dövr aktivləşdirilir, əlavə bir dərman üçün arzu və ya istək gətirir.

Amigdala, emosional xatirələrin alınması, saxlanması və ifadə edilməsinə aiddir. PET və fMRI-nin kokain-⁸⁹^-⁹² və nikotin-asılılığı olan mövzular⁹³ uyuşturucuya bağlı uyarıcılara qarşı vuruşun amigdalar bölgəsinin bir aktivisiyasına səbəb olduğunu göstərir. Heyvanlar xüsusi bir "yer" ni dərman vasitəsi ilə birləşdirmək üçün təlim edildikdə (yəni şərtli yerin üstünlükləri), dərman qəbul etməsi ilə əlaqəli mühitə qayıdırlar. Amigdalanın ablasyonundan sonra heyvanlar bu birliyi unutdurur.⁹⁴^-⁹⁵ Bununla birlikdə narkotik maddənin gücləndirici təsiri amygdalar ablasyonundan sonra dərmanların özünü idarə etməməsi kimi qalır. Dental amillərdən və məcburi (və ya həzm edən) hadisələr arasında dərnəklərin formalaşdırılması dopaminergik nöronların stimullaşdırılması ilə asanlaşdırılır.⁴⁹ Lakin, glutamat həmçinin amigdaladan NAc-a layihə olan glutamateriqik əlaqələr vasitəsilə replika ilə əmələ gələn davranış plastisitesinin əsas vasitəçisi kimi görünür.⁹⁶ Yenidən təkrarlanan kokain tətbiqindən sonra glutamat sərbəstliyindəki artım, ən azı qismən, kokainə səbəb olan sensitizasiyanı təmin edir.⁹⁷^,⁹⁸

İstintaqın nisbətən yeni bir sahəsi təkrarlanan dərman istifadəsinə müşayiət olunan hüceyrə mexanizmlərini tədqiq edir. Bu, təkrarlanan relapsın əsasını təşkil edən mnenomik əlaqələrin nisbətən uzunmüddətli mobil və molekulyar adaptasiyaların vasitəçiliyi olduğunu göstərir. Nörotransmitterlərin ekstrasellüler sərbəst buraxılması, bu dəyişiklikləri, xəbərdarlıq, transkripsiya və iskele (və ya struktur) proteinlər də daxil olmaqla, protein sintezini artırmaq və ya azaltmaqla yarada bilər. Messenger (məsələn, G) zülalları əvvəlki hissədə müzakirə edilmişdir. Transkripsiya faktorları xüsusi genlərin tənzimləyici bölgələrinə bağlanaraq mRNA gen transkripsiyasını tənzimləyir. Xroniki dərmanların idarəsi ilə ən çox əlaqəli olan iki transkripsiyanın faktorları ΔFosB və CREB (cAMP cavab elementi-bağlayıcı protein) (bax Nestler⁹⁹ və Chao & Nestler¹⁰⁰ qiymətləndirmələr üçün). ΔFosB dərhal erkən gen transkripsiyası faktorlarının Fos ailəsinin üzvüdür. Amfetamin kokain, etanol, nikotin, opiatlar və PCP-yə kəskin təsir göstərdikdən sonra, bu ailənin çoxu və ehtimal bütün üzvləri sürətlə istifadəyə verilir. ΔFosB bu zülalların arasında çox asılıdır və bir neçə həftə və ya ay ərzində intrasellüler olaraq davam edir.¹⁰¹ Təkrarlanan dərman preparatı, əsasən, dynorphin və P maddəsini ehtiva edən striatal GABAergic orta spiny neyronlarda ΔFosB yığılması ilə nəticələnir.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB bu striatal proyeksiya nöronlarında dynorphin ifadəsini azaldır. ΔFoxB'nin dərman vasitəsi ilə əmələ gəlməsi kokain və morfinin mükəmməl təsirlərinə həssaslıq yaradır,¹⁰³^,¹⁰⁴ VTA dopaminergik neyronlarda kappa-opioid reseptorlarına qarşı striatal dynorphin-in reaksiya təsiri ilə bağlıdır. Fövqəladə sabit ΔFosB də amigdala və PFC-də toplandığından, ΔFosB dərman istifadəsi dayandırıldıqdan sonra dərman mükafatı və dərmanla əlaqəli ipuçları arasında əlaqə saxlayan "molekulyar keçid" ola bilərdi. ¹⁰⁵

Narkotiklərlə əlaqədar Obsesif Sürücü: Striato-Thalamo-Orbitofrontal Devre

Maddələr üçün kompulsiv sürücüyə daxil olan yol striato-talamo-orbitofrontal dövrədir. Bu dövr digər prefrontal və limbik bölgələrlə, anterior cingulate, insula, dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) və amigdala da daxil olmaqla sıx bir şəkildə əlaqələndirilir. Yenidənqurma həm MOK bölgələrinə, həm də OFC və anterior sinqulla daxil olan mesokortikal dopaminergik yola daxildir,¹¹ və PFC və amigdala arasındakı qarşılıqlı olaraq, həm də PFC-dən NAc və VTA arasında olan proqnozlaşdırılan glutamat nöronları.⁹⁶ Bu striato-talamo-orbitofrontal dövrə obsesif kompulsif bozuklukta (OKB) təsir göstərmişdir; yəni narkotik və alkoqol üçün sürücülük maddələrin alınmasına və idarə olunmasına yönələn intruziv düşüncələrə və kompulsiv davranışlara nəzarətin olmaması daxildir.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Maddə istifadəsinin obsesif-kompulsif təbiəti Obsessive Compulsive Drinking Scale ilə empirik olaraq qiymətləndirilə bilər,¹⁰⁶ müalicə nəticəsinin bir proqnozlaşdırıcı ölçüsü.¹⁰⁸ Tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi (SPECT) ve PET görüntüleme çalışmaları, OKB'de OFC, anterior singulat ve striatum aktivasyonunu arttırdığını göstermekte ve bu beyin aktivitesi başarılı farmakolojik ya da psikososyal tedavi sonrasında normalleşmektedir.¹⁰⁹^-¹¹¹ Kokainin özlemi zamanı kokain-asılı maddələrdə OFC-nin yüksək aktivləşdirməsi də müşahidə edilir¹¹² və həm procaine¹¹³ və metilfenidat¹¹⁴ administrasiyası, OFC'nin müxtəlif psixoloji və farmakoloji problemlərə həssas olduğunu düşünür. Bundan başqa, digər PET⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ və fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ kokain, metilfenidat və alkoqol üçün istəklər zamanı aparılan tədqiqatlar anterior singulat, DLPFC, insula və amigdala aktivliyini nümayiş etdirdi. Garavan və həmkarları,¹¹⁷ ancaq fiziki şəxsləri ya siqaret çəkən kokaini təsvir edən və ya cinsi fəaliyyətlə məşğul olan filmləri seyr edərkən, kokain-bağımlı və qeyri-həssas mövzularda fMRI ilə regional beyin aktivliyini müqayisə etdi. Kokain istəkləri kokain asılılığı olan subyektlərin təbii (cinsi) stimulları kimi oxşar nöroanatomik substratları aktivləşdirmiş və bu kortikal və limbik bölgələrin aktivləşdirilməsi narkotik maddələrinə aid xüsusi bir dövrə ilə əlaqələndirilə bilməz. Bununla yanaşı, kokain-asılılığı olan subyektlərin nəzarətdən (gözlənildiyi kimi) yox, kokain istəklərinə daha çox reaksiya göstərdiyini nəzərə alsaq, kokain-asılılığı qrupu cinsi stimullara cavab olaraq zəifləmiş beyin siqnalını göstərmişdir qeyri-bağımlı qrup. Kliniki müşahidələrlə uyğun olaraq, bu araşdırma davamlı dərman istifadəsi yalnız təbii istəklərinə cavab olaraq deyil, dərmanla əlaqəli ipuçlarına cavab olaraq "istəkli" olur. Buna görə də narkotiklərin xroniki istifadəsi yuxarı səviyyəli neyron dövriyyələrinə üstünlük verir, belə ki, icra fəaliyyətinin əsasən narkotiklə əlaqəli stimullara cavab verdiyi, planlaşdırma, qərar qəbul edilməsi və diqqətli proseslərin hamısı dərmanların alınması və səciyyələnməsinə mane olur.

Stressə Bağlı Relaps: Limbik-Hipotalamik-Pituiter-Adrenal Eksen

Stress, asılı xəstələrdəki relapsın ortaq bir çökməsidir,¹¹⁸ və aralıq vəziyyətdə olan stress, heyvan modellərində maddənin istifadəsinin bərpası üçün güclü induksiyadır.⁵⁸^,¹¹⁹ Bu fenomenləri tədqiq edən preklinik tədqiqatlar göstərir ki, streslər (məğlub stress, fasiləsiz şok, maternal ayrışma, prenatal stress, sosial təcrid, quyruq çimdik, qeyri-sabit sosial mühit və ərzaq məhrumluğu və ya məhdudiyyət daxil olmaqla) dərman vasitəsi axtarış davranışının bütün əhəmiyyətli modulatorlarıdır hər hansı bir xüsusi stresə təsir stressor, prosedur və dərmana xasdır. Ancaq fasiləsiz ayaq şoku, dərmanların bərpasının ən ardıcıl stress indulatorudur (bax: Lu və s.¹¹⁹ baxış üçün). Stress dövrü, amigdala və BNST daxil olmaqla, hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) və ekstrahipotalamik kortikotropin azad edən faktor (CRF) stress sistemlərini əhatə edir.³ Xarici streslər, BNST vasitəsilə narkotik maddələrdən istifadəyə qayıtmağı stimullaşdırır⁷⁷ və amigdala,⁵⁸ Nöropeptid CRF'nin anksiyogen təsirlərinə xüsusilə həssas olan bölgələr. Ayaq şokundan sonra narkotik maddənin istifadəsinə bərpa CRF antagonistlərinin administrasiyası tərəfindən bloklanır,¹²⁰ CRF'nin bu relaps prosesində vasitəçi olduğunu ortaya qoyur. Norepinefrin (lokus coeruleusdan layihələndirilməsi)¹²¹^,¹²² və glutamat (amigdaldan layihələndirilməsi)¹²³ həmçinin narkotik maddənin istifadəsinin stressə səbəb olduğu vəziyyətə gətirilir. Dərmanla əlaqəli istəklər və istəkləri ilə izah edildiyi kimi, ayaq şokundan yaranan bərpa də PFC və amigdala'dan NAc-yə glutaminergik proqnozlar daxildir.¹²³

Stres, glukokortikoidlərin periferik salınması yolu ilə mesolimbik DA ilə qarşılıqlı əlaqə yaradır. HPA ekssusunun stress tə'sirli aktivasiyasından sonra qlükokortikoidlər qan-beyin bariyeri ilə mərkəzi sinir sisteminə keçərək VTA (və digər) glukokortikoid reseptorları ilə əlaqələndirirlər.¹²⁴^,¹²⁵ Glukokortikoidlərin mesolimbic DA-dan icazə verici təsiri vardır,¹²⁶^,¹²⁷ istifadənin hər iki stressi və maddəsi (məsələn, amfetamin, kokain, etanol, morfin və nikotin) midbrain dopaminergik hüceyrələrin oxşar hərəkətlərinə səbəb olur.¹²⁸ Beləliklə, həm də ekstrahipotalamik CRF və qlükokortikoidlərin stressə səbəb olan sərbəstliyi maddə istifadəsi üçün kompulsiv sürücüyə daxil olan nöronal yolları stimullaşdırır. Əksinə, alkoqoldan asılı olaraq. mövzular nümayiş etdirir. farmakoloji və psixososyal stressorlara cavab olaraq HPA ekseninin zərif cavabdehliyi.¹²⁹^-¹³¹ Glyukokortikoidlərin həm azlığı, həm də həddən artıq miqdarda zərər verə biləcəyi bu "tərs U" nüvəsi geniş diapazonlu fiziologiya funksiyalarında müşahidə olunur.¹³² İlkin tədqiqatlar HPA ekseninin işlədilməsinin zəifləməsinin müalicədən sonra relapsın olduğunu nəzərdə tutur,¹³³^,¹³⁴ HPA tonunu artıran dərmanlar alkoqoldan asılı olan subyektlərin müalicəsində faydalı ola bilər. Məsələn, opioid antagonistləri naltrekson və nalmefen endojen endorfinlərin paraventricular kortikotropin salıcı hormon (CRH) üzərində inhibitor təsirini,¹³⁵^,¹³⁶ bununla da kortikotropin və kortizol artır. Opioid antagonistlər sonradan HPA ekssusunun spirtlə əlaqəli bastırılmasının yumşaldılması ilə stressin azalmasına səbəb ola bilər və bu da stressə HPA-ekssusunun reaksiyasına səbəb olur.

Xülasə olaraq, dopaminergik və glutaminergik proqnozların dörd çakışan şəbəkəsi duyğu yaddaşını, dərman istəklərini və stresə cavab verən dərman ehtiyatının əsas ehtiyatına, yəni VTA və NAc-yə vasitəçilik edən beyin bölgələrini birləşdirir. Ekstrasellüler sinaptik hadisələr, dərman istifadəsindən sonra uzun müddət dərmanla əlaqəli ipuçlarının davamlılığına səbəb ola bilən hüceyrə içi dəyişikliklərə səbəb olur. Dəri relapsının və onların əlaqəli əlavə və intraselluler pozuqluqların fərqli çöküntüsü narkotik relapsına qarşı farmakoloji müdaxilələrin birdən çox nöronlu dövrəyə müdaxilə etməsi, ehtimal ki, ayrı-ayrı dövlətlər üçün xüsusi yolları hədəf alması lazım olduğunu göstərir.

TƏHLÜKƏSİZLİK SÜRÜCÜ DEVLETİNİN İNHİBİTARİ DİSCONTROLU

Kompulsif dərman vasitəsi təkrarlanan relaps üçün tam olaraq hesablana bilməz. Alkoqol və ya narkotik maddələrə olan dözümlülük arzusuna baxmayaraq, asılı xəstələrin böyük bir hissəsi ömür boyu davam etməyi davam etdirir. Yırtıqla bağlı relaps, təzyiqə səbəb olan istəklər, obsesif düşüncələr və travmatik hadisələrdən sonra narkotik maddənin geri qaytarılması kompulsiv sürücünün vəziyyətinə qarşı güclü bir inhibitor nəzarəti ilə aradan qaldırıla bilər. Bununla yanaşı, inhibitor dayanıqlıq (yəni dürtüsellik) bir çatışmazlıq, dərman vasitəsinin özünü ifadə edə biləcəyi bir pəncərə təmin edə bilər. Kompulsif narkotik sürücüsünün olmadığı hallarda belə inhibitor nəzarətin nisbi olmaması spontan narkotik istifadə etməyə gətirib çıxara bilər (bax Şəkil 2). Bağımlılıqlı subyektlərdə inhibitor dayanıqlığın nisbi olmaması dürtüsellik və qərarların standartlaşdırılmalı və eksperimental nörokognitiv tədbirlərdə,¹³⁷^-¹⁴² müstəqil subyektlərin qabaqcıl (və ya güclü alışqanlıqlı) cavabı maneə törətmək qabiliyyətini aşkar edən¹³⁷ və daha az dərhal olanlardan daha çox gecikmiş mükafatların seçilməsi.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Dərman istifadəsinə qarşı kompulsiv sürət dərman preparatları, narkotik maddələri, istəkləri və ya stressi astarlıq dozasına reaksiya göstərir. Uyuşturucuya qayıtmaq üçün bu tetikleyiciler, beyin bölgeleri / devreleri ile örtüşürler: mesolimbic (priming), mesolimbic ve ...

OFC, potensial mükafatların və cəzaların (yəni yüksək və aşağı pul mükafatlarının, dərhal və gecikməmiş mənfəətin, oxşar və ya oxşar olmayan obyektlərin) ehtiyatını qiymətləndirməkdə kritik şəkildə iştirak edir və həm dürüstlük, həm də qərarlar qəbul edir. Məsələn, OFC-nin lezyonları olan xəstələr məsuliyyətsiz və dürtülü qərarlar qəbul edirlər, lakin yaddaş, öyrənmə, dil və diqqət kimi intellektual bacarıqları tez-tez saxlanılır. Ümumiyyətlə, davranışların davamı olaraq görünür, artıq stimullaşdırıcı olmayan stimullara cavab verməklə davam edir; möhkəmlətmə şəraitinin bərpası davranışlara cavab vermir.¹⁴³ Məsələn, OFC'nin lezyonları olan fənlər Qumar tapşırığında zəif çıxış edirlər,¹⁴⁴ qeyri-müəyyənlik, mükafat və cəzanı əhatə edən real həyatda yaşanan təcrübələri simulyasiya edir. Bir neçə tədqiqatçı narkotik və spirtli bağımlılığı olan subyektlərin bu işdə zəif performans göstərdiyini nümayiş etdirdi.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Inhibitör məhdudlaşdırma ilə məşğul olan digər bir əsas bölgə, performansını izləyən, münaqişələri aşkarlayan və emosional özünü nəzarət edən ön sinquludur. Qumar tapşırığının yerinə yetirilməsi anterior sindromun rCBF-in dinamikası ilə bağlıdır.¹⁴⁷

PET görüntüləmə üsullarından istifadə edərək, Volkow və həmkarları striatal D2 reseptor sayı və OFK-nin enerji istifadə və kokain-³⁶ və metamfetamine asılılığı¹⁴⁸ xəstələr. D2 reseptorlarının sayının aşağı olması, OFC və anterior sindromun aktivliyinin aşağı olmasıdır. Kokain asılılığına məruz qalan subyektlərdə nəzarətə nisbətən bazal OFC regional serebral qan axınının (rCBF) azalması laboratoriyamızda SPECT görüntüləmə üsulları (bax. Şəkil 3).¹¹³ Volkow və həmkarları tərəfindən bildirilən D2 reseptor sayı və OFC və anterior cingulate fəaliyyəti arasında korrelyasiya³⁶^,¹⁴⁸ kompulsiv sürücülük dövləti və narkotik asılılığı ilə əlaqəli inhibitor kəsici arasında nevrobioloji bir əlaqə təklif edə bilər. Beləliklə, mesokortikal yolda oxşar bir dəyişiklik dərhal dərman vasitələrinə səbəb olan stimullaşdırma üçün yüksək istək (üzərində striatal azalma ilə əlaqədar təbii gücləndiricilərə zərif cavab səbəbiylə) pozğun bir inhibitor nəzarəti (PFC daxil azalmış mesocortical giriş səbəbiylə) istehsal edə bilər D2 reseptorları).

Medial və lateral orbitofrontal korteksdə azalmış qan axışı, asılılığı olan subyektlərdə müşahidə edilən inhibitor nəzarətdə çatışmazlıqlara səbəb ola bilər. Bu rəqəm azalmış rCBF (p <0.01, mavi ilə) 37-nin orbitofrontal korteksində ...

İnhibə proseslərində, xüsusilə OFC və anterior sindromda iştirak edən beyin bölgələri, maddə istifadəsi pozuqluğu olan subyektlərin bir neçə neyroimaging işinin mərkəzində olmuşdur. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, həm PET, həm də SPECT tədqiqatları göstərir ki, kokain,³⁶^,¹¹³ alkoqol,¹⁴⁹ və metamfetamine asılılığı¹⁵⁰ subyektlər OFC-də azalmış bazal fəaliyyət göstərirlər. Əvvəlcədən reaksiya (yəni reaksiyaya qarşı inhibə) maneə törətmək qabiliyyətini qiymətləndirən Stroop Interference Task zamanı, vəzifənin icrası ilə OFC aktivasiyası arasında əlaqələr kokain və alkoqoldan asılı olan mövzularda pozulur.¹⁶¹ FİMİ tərəfindən qiymətləndirildiyi kimi OFC aktivasiyası da metamfetamin asılılığı olan mövzularda bir qərar vermə vəzifəsində susdurulur.¹⁵² Anterior cingulate, reaksiya inhibisyonu vəzifəsi əsnasında bağımlılıklı mövzularda azalma aktivasyonunu göstərir,¹⁵³ procain idarəsi,¹¹³^,¹⁵⁴ və skriptə istiqamətləndirilmiş stress induksiyası.¹⁵⁵ OFC-nin işləməməsi¹⁵⁶^,¹⁵⁷ xüsusilə də inhibitor proseslərin və ya qərarların qəbul edilməsi ilə məşğul olan bilişsel vəzifələrə cavab olaraq, anterior eşitmə, bu beyin sahələrinin relaksın sürücüyə müvafiq şəkildə maneə törətməməsi ilə bağlı ola biləcəyini göstərir.

OFC və anterior cingulate də əvvəllər təsvir edilmiş obsesif fikirlər və istəklərdə görkəmli bir rol oynayır. Buna baxmayaraq, bu beyin bölgələri özəlləşdirmə induksiyası zamanı regional beyin aktivliyini (idarələrlə müqayisədə) artdığını nümayiş etdirirlər, digər aktivləşdirmə vəzifələri zamanı (yuxarıda bax) ümumiyyətlə azaldılmış aktivliyin (nəzarətə nisbətən) olduğunu göstərir. Bu nəticələr mesocorticolimbic yolunun qeyri-dərmanla əlaqəli bilişsel və ya emosional stimullarla uyğun gəlmədiyini göstərir, lakin narkotik maddələrlə əlaqəli ipuçlarına həssasdır.

GƏLƏCƏK DİREKTORLARI: MEDİKASİYA İNKİŞAFI

Bu araşdırma dopaminin mükafat və asılılıqda oynadığı xüsusi rolu diqqət mərkəzində saxlayan neyrobioloji mexanizmlərin mütərəqqi açıqlanmasını təsvir etdi. Bu səylərin əsas məqsədi asılılıq pozğunluqları üçün dərmanların inkişaf etdirilməsinə yönəltməkdir. Dopaminergik qəbuledicilərə yönəlmiş müdaxilə ilə bir sıra potensial hədəflər qeyd edilmişdir. Baxış, bağımlılık prosesinin erkən müdaxiləsi üçün optimal bir sayt ola biləcəyi bir addiction inkişafında mesolimbik yolun əhəmiyyətini vurğulayır. Yüksək riskli şəxslərdə (maddə istifadəsi pozuqluğunun inkişafı üçün güclü genetik və ya ətraf mühitə bağlı risk faktoru olanlar), dərman vasitələrinin təşviq edilməməsini azaltmaq üçün mesolimbik yolla qarşılıqlı dərmanlar hətta profilaktik tədbir kimi faydalı ola bilər. Əksinə, təkrarlanan narkotik istifadəsi - prefrontal bölgələri əhatə edən halda - mesokortikal yol müalicə üçün daha uyğun bir hədəf ola bilər. Tədqiqat müxtəlif növ tetikleyicilerin nisbi əhəmiyyətini qeyd edir və fərdi xəstənin xüsusi relaps stilini təcrid etmək üçün mexanizmlər hazırlandığı üçün hədəflənmiş müdaxilələr (həm psixososial, həm də farmakoloji) tetikleyici neyrotransmitter sisteminə və nöron dövrəsinə yönəldilə bilər. Məsələn, xüsusi göstərişlərə sıx bir cavab verən asılı xəstələr amygdalar-mesolimbik əlaqələrindəki pozğunluqlara ən yaxşı cavab verə bilərlər, buna görə də xəstə impulsiv relapser¹⁵⁸ orbitofrontal və ya anterior sindromun işlənməsinin səmərəliliyinin artırılmasını tələb edə bilər, bəlkə də dopaminergik gərginliyi artırır. İzolyasiya edən genotiplər müəyyən bir genetik polimorfizmə uyğun xüsusi bir dərman müalicəsi təklif edən narkotik inkişafına farmakogenetik yanaşmaya səbəb olmalıdır. Nəhayət, struktur strukturda dərmanla bağlı postsinaptik dəyişikliklər,¹⁵⁹ messenger və transkripsiya zülalları gələcək dərman hədəfləri üçün maraqlı bir diqqət təklif edir. Əvvəllər müzakirə edilən perspektivli dərmanlara əlavə olaraq, qiymətləndirilən dopaminergik maddələr vanokerin,¹⁶⁰^,¹⁶¹ dopamin-B-hidroksilazın inhibe edən presinaptik DAT-in uzun müddətli, qeyri-rəqabətqabilici bir inhibitoru və disulfiram.¹⁶²

Digər reseptor sistemləri dopaminergik nöronlarla birbaşa sinaps olunur və farmakoloji müdaxiləsi üçün əla imkanlar təklif edir. Araşdırma zamanı erkən qeyd edildiyi kimi, sui istifadəsinin çoxu dopaminergik sərbəstliyi aktivləşdirən G proteini vasitəçiliyi və ya ion kanal reseptorları ilə sıx bağlılığa malikdir. Bu reseptor sistemlərinin farmakoloji manipulyasiyası narkotik vasitələrin müalicəsində bir sıra faydalılığı sübuta yetirmişdir və bir sıra yeni yanaşmalar inkişafdadır. Naltrekson, məsələn, spirt istehlakını azaldır¹⁶³^,¹⁶⁴ GABAerjik nöronları boğan mu-opioid reseptorlarını bloklayaraq. Bu nöronlar, öz növbəsində, tonik olaraq VTA dopaminergik nöronları inhibə edir.¹⁶⁵ Mu-opioid reseptorlarının antagonizmi bu səbəbdən GABAerjik nöronların disinhibasiyasına səbəb olur və VTA DA azadlığında bir azalma olur. Opioid antagonistləri, lakin, heroin də daxil olmaqla, digər maddələr üçün istəklərinə az təsir göstərirlər. Baclofen, bir GABA_B dopamin sindromunu inhibe edən reseptor agonist, preklinik tədqiqatlarda stimulant özünü idarə etməyi azaldır¹⁶⁶ insan tədqiqatlarında kokain istifadəinin azaldılmasında erkən vəd vermişdir.¹⁶⁷ Kokainə bağlı subyektlərdə klinik effektivliyin erkən təklifləri həmçinin GABA transaminazının selektiv, geri çevrilməz bir inhibitoru olan vigabatrin ilə də bildirilmişdir.¹⁶⁸ Kappa-opioid reseptorlarına bağlanan və DA azadını mane olan Enadoline kokainin preklinik tədqiqatlarda nörokimyəvi və davranış təsirlərini azaldır və insan sınaqları üçün qiymətləndirilir.¹⁶⁹ Topiramat həm GABA-da qeyri-benzodiazepin sayəsində fəaliyyət göstərir_A alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionik turşusu (AMPA) və kianat reseptorlarında glutamat aktivliyini qəbul edir və antagonize edir. Bu mürəkkəb həm spirtli-¹⁷⁰ və kokaindən asılıdır¹⁷¹ fənlər. Glukokortikoid antagonistləri və ya agonistləri xüsusilə stress dövrlərində, mesolimbik DA azadlığının təsirini dəyişdirərək faydalı ola bilər. Ketinolin miqdarının azalmasına təsir edən Ketokonazol tərəfindən HPA-eksen aktivliyinin basdırılmasına baxmayaraq, kortizol sintezini blok edən Metyrapone, hazırda kainatın I mərhələsində kokain bağımlılığı üçün qiymətləndirilir.¹⁷² Əvvəl müzakirə edildiyi kimi, HPA-ekssusunun fəaliyyətini aktivləşdirən, inhibə edən dərmanlar daha faydalı ola bilər. 5HT3 reseptorları NAc və striatum kimi mərkəzi DA terminalı sahələrində çoxdur və DA neyronlarından yuxarı hərəkət edən maddələrin eksitatör təsirinə vasitəçilik edir.¹⁷³ 5HT3 antagonist ondansetron ilə 5HT3 ötürülməsini dəyişdirmək kokain səbəbli sensitizmini maneə törədir,¹⁷⁴ erkən başlayan spirtə bağlı maddələrdən spirt istifadəini azaldır,¹⁷⁵ kokain asılılığı üçün II mərhələdə klinik sınaqlarda qiymətləndirilməkdədir.¹⁷⁶ Cannabinoids, CB1 reseptoru vasitəsilə mesolimbic DA-ni aktivləşdirir və CB1 reseptor antagonist rimonabant kokain bərpasını azaldır.¹⁷⁷ DA iştahı davranışını artırarkən, kolinerjik agonistlər iştah davranışını maneə törətmiş və qaçınma davranışını artırmışlar.¹⁷⁸ Davranış gücləndirilməsi bu səbəbdən NAc DA və kolinerjik sistem arasında bir tarazlıq olaraq nəzərdə tutulmuşdur¹⁷⁹Ən azı qismən, NAc daxilində xolinergik internöronlar tərəfindən aparılır. Preklinik tədqiqatlar kolinergik agonistlərin kokain özünü idarə etməsinə qarşı inhibitor təsir göstərmişdir.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Doğal olaraq indole alkaloid olan iboinə, kappa-opioid, NMDA glutamat və nikotinik reseptorları bağlayır və kokain-sensitləşdirilmiş heyvanlarda NAc DA ifadəsini blok edir.¹⁸² Ibogaine heyvan modellərində kokain, etanol, morfin və nikotinin özünü idarə etməsini azaldır,¹⁸³ və geniş anekdot dəlilləri bu dərman kokain və eroin bağımlılığında müalicə effektinə sahib olduğunu göstərir.¹⁸⁴ Bu yeni yanaşmalardan bir neçəsi, Narkotik İstismarının Klinik Tədqiqatın Effektivliyi üzrə Təcrübə üzrə Milli İnstitut tərəfindən hədəflənir.¹⁷⁶

Depressiya, epilepsiya, hipertansiyon və şizofreniya kimi digər kronik tibbi və psixiatrik xəstəliklərlə təcrübəsi, bir çox bağımlısı şəxslərin müvəffəqiyyətli müalicəsi üçün farmakoloji müdaxilələrin kokteyli olacağını göstərir. Birdən çox reseptor sistemini hədəf alan və fərdi xüsusi relaps xüsusiyyətləri, genotip və bağımlılık şiddəti üçün nəzərdə tutulan dərmanlar dərman preparatlarının inkişafı kimi optimal müdaxilə ola bilər.

Dəyişikliklər

Bu əlyazmanın hazırlanması Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutu tərəfindən dəstəklənmişdir. DA11434 və Alkoqolsuzluq və Alkoqolizm üzrə Milli İnstitutu. AA1570.

References

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Maddə asılılığı terminologiyasının dəqiqləşdirilməsi və standartlaşdırılması. Jama. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Amerika Psixiatriya Assosiasiyası. Psixi xəstəliklərin diaqnostikası və statistikası. 4. Vaşinqton, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Narkomaniya, mükafatın tənzimlənməsi və allostaz. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Alkol çıxarılması və limbic yandırılması. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Narkotik vasitələrin istifadəsi: motivasiyanı psixoloji analiz edir. Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redaktorları. Motivasiya haqqında Nebraska simpoziumu, 1986: spirt və asılılıq davranışı. Lincoln: University of Nebraska Press; 1986.

6. Olds J, Milner P. Sümük beyininin digər bölgələrini və septumun elektrik stimullaşdırılması nəticəsində yaranan müsbət gücləndirici. J Comp Fiziol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG. İnsanda beynin elektrik stimullaşdırılması. Am J Psixiatriya. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG. Insanlarda zövq və beyin fəaliyyəti. Orgazm zamanı dərin və yerüstü elektroansefalogramlar. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. Tulane Elektrik Beyin stimullaşdırma proqramı tibbi etikada tarixi bir vəziyyət araşdırması. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Brain mükafat mexanizmləri. In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktorları. Maddə istifadəsi: hərtərəfli dərslik. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Mezotelensefalik dopamin liflərinin heterojenliyi: fiziologiya və farmakologiya. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Nükleus akumbens qabığında və frontal korteksdə feniksididin və əlaqəli dərmanların hərəkətlərini ödəmək. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Adenozin-dopaminin qarşılıqlı təsirləri: bir konseptin inkişafı və terapevtik imkanlara dair bəzi şərhlər. Nevrologiya. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Wise RA. Narkomaniyadan asılılıq. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Kompulsiv narkotik istifadədə mesolimbik dopaminin rolu haqqında motivasion öyrənmə hipotezi. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Alkoqol və dopamin. Alkol Sağlamlıq Res World. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jensch JD, Taylor JR. Narkomaniyaya qarşı ön mühasirə disfunksiyasından qaynaqlanan impulsivlik: mükafata bağlı stimullarla davranış nəzarəti üçün təsirlər. Psixofarmakologiya (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Dopamin daşıyıcılarında kokain reseptorları kokainin özünü idarə etməsi ilə əlaqələndirilir. Elm. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Ağayyan GK. D-amfetamin səbəbindən mərkəzi dopamin nöronların depressiyası: hər iki otorizgetiklər və bir striato-nigral geribildirim yolu ilə vasitəçilik üçün sübutlar. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, Şimali RA. Opioidlər yerli internöronların hiperpolarizasiyası ilə dopamin nöronları həyəcanlandırırlar. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomik olaraq fərqli opiat reseptor sahələri mükafat və fiziki asılılığa vasitəçilik edir. Elm. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Uyuşturucu özünü idarə edən heyvan modellərindən asılılıq haqqında öyrəndiklərimiz. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Dopaminin mükafatdakı rolu nədir: hedonik təsir, mükafat öyrənmə və ya təşviq zəifliyi? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Təbii mükafatların neyrokimyası: asılılıq verən dərmanlara aiddir. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Ədalət JB., Jr Dozun kokain özünü idarə edilməsi davranışına və dopamin səviyyələrinə təsirləri. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Seçmə dopamin D (l) və D (2) antaqonistləri tərəfindən kokain özünü idarə etmənin antagonizmi. Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Haloperidolun (+) - amfetaminin özünü idarə etməsinə təsiri. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Mezolimbik dopamin tükənməsinin kokain və qida ilə təmin olunmasına təsirinə təsiri. Xəyanət Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Kokainin insan beynindəki fəaliyyətinə və duyğusuna təsirləri. Neyron. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW və digərləri. Kokain və dopamin daşıyıcısının doluluqun subyektiv təsirləri ilə əlaqəsi. Nature. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. İnsan beyinində [11C] raclopride ilə endogen dopamin rəqabətini görüntüləyin. Sinapse. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Kokain asılılığında yeni anlayışlar: dopamin tükənməsi hipotezi. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopaminin, frontal korteksin və yaddaş sxemlərinin narkomaniyaya olan rolu: görüntüləmə tədqiqatlarından fikir. Neurobiol Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Nucleus accumbens dopaminin davranış funksiyaları: Anhedoniya hipotezi ilə ampirik və konseptual problemlər. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH, et al. [123I] beta-CIT SPECT tərəfindən ölçüldüyü üçün kəskin kokain tutma zamanı striatal dopamin taşıyıcılarını yüksəltdi. Am J Psixiatriya. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Azalmış dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğu kokain istifadəsində azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Sinapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, və s. Metamfetamin istifadəsində olan beyin dopamin d (2) reseptorlarının aşağı səviyyəsi: orbitofrontal korteksdə metabolizm ilə əlaqə. Am J Psixiatriya. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Dopamin D2 reseptorlarının aşınca yayılması spirtlərin özünü idarə etməsini azaldır. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD və digərləri. Maymunlarda sosial dominantlıq: dopamin D2 reseptorları və kokain özünü idarə etmə. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Sıçanlarda kokainin özünü idarə etməsi üçün neyrokimyəvi meyl: dopamin və onun metabolitlərində fərdi fərqlər. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Kokain asılılığından dolayı pergolitin ikiqat kör, plaseboya nəzarətli ayaqda müalicəsi. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Amantadinin kokain asılılığına qarşı bir dərman testi. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Kokain asılılığı üçün dopamin agonistləri. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Kokain çəkilməsində bromokriptin və plasebonun cüt kör müqayisəsi. Am J Narkotik Alkoqol İstifadəsi. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M və digərləri. Kokain asılılığı üçün bromokriptin. Klinik bir sınaq. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Kokain asılılığının dəyişdirilməsi müalicəsi: metilfenidat. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Kokain asılılığı üçün Mazindol müalicəsi. Drug Alkoqolundan asılıdır. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR və digərləri. Dopamin taşıyıcılı knockout siçanlarında kokain özünü idarə etmə. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Dopamin mükafatına görə: keçmiş və mövcud vəziyyət. Trends Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Kokainin özlemi mümkün neyrofizioloji bazası. Ann Klinik Psixiatriya. 1990;2: 79-83.

51. Post RM, Weiss SR. Psixomotor stimulant və kokainin lokal anestezik təsirləri: davranış həssaslığının və tutuşmanın rolu. NİDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. Dərman intizamının neyro əsasları: asılılığın stimullaşdırıcı sensitizasiya nəzəriyyəsi. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Gündəlik elektrik stimullaşdırılması nəticəsində beynin funksiyasının daimi dəyişməsi. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Yanan nöbetlərin klassik kondisionerləri. Epilepsi. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber, crocisedarrechung bei tieren wirkung langerer ölmək. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP və digərləri. Nigrostriatal dopamin sistemində kokainə həssaslaşma. NİDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Kokain asılılığının özünü və nəfəsindəki həssaslığın rolu. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Narkomaniya və molekulyar mexanizmlər. Drug Alkoqolundan asılıdır. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Kronik, adi kokain istismarının uzun müddətli nevroloji komplikasiyaları. Neurotoksikologiya. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Xroniki kokain istifadəsi: sağlamlığa və fəaliyyətə mənfi təsiri göstərən sübutlar. Psixiatr Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Kokain səbəbli panik pozuqluğunun müalicəsi. Am J Psixiatriya. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Kokain səbəbli paranoyə və psixoz proneness. Am J Psixiatriya. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Kokain istismarının müalicəsində karbamazepinin təsadüfi bir cüt-kor işi. Klinik Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Kokain asılılığının müalicəsində karbamazepin: affektiv bozuklukla subtipləşdirmə. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine kokain asılılığı üçün. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Kökəlmə və kokain asılılığı üçün farmakoloji müalicələr. Am J Addict. 2003;12(suppl 2): S5-18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Sıçanda reaksiyaya bağlı və reaksiya göstərmədən müstəqil kokain tətbiq edilərkən, hüceyrə dopamin konsentrasiyalarında fərqliliklər. Psixofarmakologiya (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Beyin sevincləri. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken İH. Narkotik istək və bağımlılığı: psixoloji və nöropsikofarmakoloji yanaşmaların inteqrasiyası. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Mükafat ayrılması. Trends Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Quzu RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. Postfaqtiklərdə morfinin gücləndirici və subyektiv təsiri: dozada cavab tədqiqatı. J Pharmacol Exp Müraciətlər. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Primat orbitofrontal korteks və bazal ganglionlarda mükafatlandırılması. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Vacül olmayan mükafat hadisələrinə Mesolimbokortik və nigrostriatal dopamin reaksiyaları. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Detokslaşdırılmış kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminergik reaksiyanın azalması. Nature. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Anterior singulat korteks. Təbzi və idrak arasında bir interfeysin təkamülü. Ann NY akad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch DM, Boz JR, Molfese DL, Snyder A. Anterior cingulate korteks və cavab mübahisəsi: tezliklərin, inhibisyonun və səhvlərin təsirləri. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Kortikotropin salıcı faktorun kokain istintaqının stresə səbəb olduğu bərpa edilməsinə təsirləri nəticəsində, stria terminalinin yataq nüvəsi, amigdala deyil. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Medial və lateral orbitofrontal korteksdə dissociable funksiyalar: insan neyroimaging tədqiqatlardan sübutlar. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. İlk içki: özlemin psixoloji cəhətləri. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Şaham Y, Şalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Drug relapsının bərpası modeli: tarix, metodologiya və əsas tapıntılar. Psixofarmakologiya (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Qəribə PG. Dopamin reseptorlarının molekulyar biologiyası. In: Stone TW, redaktoru. CNS nörotransmitterləri və neyromodulyatorlar: dopamin. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. 65-87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, et al. Mezolimbik dopamin D (3) reseptorlarının blokadası siçovullarda kokain axtarışının stress təzyiqli istifadəsini maneə törədir. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M və digərləri. Dopamin D3 reseptor antagonizmi siçovullarda kokain axtaran və kokain inkişaf etmiş beyin mükafatını maneə törədir. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, kokain-bağımlılığının müalicəsi üçün terapevtik potensiala malik selektiv dopamin D3 reseptor ligand. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Taxta A, Swift RM, et al. Olanzapin spirt üçün özlemi azaldır: bir DRD4 VNTR polimorfizmi, farmakoterapiya ilə qarşılıqlı təsir. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Narkomaniyadan asılılıq yaddaşı. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Narkotik addiction, relapse və amigdala baxın. Ann NY akad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Narkotik maddə istifadəsində kondensasiya faktları: onlar məcburiyyəti açıqlaya bilərmi? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A., Şizgal P. Nəzərdən gələn gözləntilərə və pul vəsaitlərinin və zərərlərinin təcrübəsinin funksional görünüşü. Neyron. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. İstehsalçı kokainin özlemi zamanı limbik aktivasiya. Am J Psixiatriya. 1999;156: 11-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Kokain asılılığında narkotik intensivliyi ilə bağlı sinir fəaliyyəti. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB və s. İstifadəyə verilmiş kokain istəkləri zamanı yaddaş dövrələrinin aktivləşdirilməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Siqaret tapşırıqları ilə ortaya çıxan mesolimbik və visuospatial neyron sxemlərdə aktivləşdirmə: funksional maqnit rezonans görüntülərindən sübutlar. Am J Psixiatriya. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, Ağ NM. Amigdalanın yanal nüvəsi amfetamin istehsal edən kondensasiya edilmiş yerin üstünlükünü ifadə edir. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, Bax RE. Basolateral amigdalanın losyonları, dərmanla əlaqəli ipuçlarının özünü idarə kokaindən çəkilmə zamanı cavab verməyini bərpa etməyə qadirdir. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Kokain asılılığında glutamat sistemləri. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Təkrarlanan kokain idarəsi ventral tegmental sahədə hüceyrəli glutamatı dəyişir. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Orta ağardakı GluR1 səviyyəsinin yüksəldilməsi: sui-istifadəyə qarşı həssaslaşdırma üçün bir tetikleyici? Trends Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Bağımlılığın və yaddaşın ümumi molekulyar və hücum substratları. Neurobiol Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Narkotik asılılığının molekulyar nörobiologiyası. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Xroniki Fos ilə əlaqəli antijenlər: kronik müalicələrlə beyində səbəb olan deltaFosB'nin sabit variantları. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Xroniki kokain müalicəsi və çəkilmə zamanı striatumda induksiyalı Fos-Jun proteinlərinin ifadəsində şəbəkə səviyyəsində dəyişikliklər. Neyron. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: uzunmüddətli nöral plastisiyaya əsaslanan molekulyar bir keçid. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, və digərləri. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Bağımlılığa əsaslanan uzun müddətli plastisiyanın molekulyar əsasları. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Obsesif Kompulsif İçmə Ölçeği: spirt və içmə davranışı ilə bağlı düşüncələrin ölçülməsi üçün özünü göstərən bir vasitədir. Alcohol Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Alkoqol üçün özlemin üç yollu psikobioloji modeli. Alkol Alkol. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Obsesif Kompulsif İçmə Ölçeğinin faktor strukturu və proqnozlaşdırıcı etibarlılığı. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Obsesif-kompulsif bozuklukta bilişsel-davranışçı terapiya yanıtının nöroanatomik yönleri. Beyin və davranışa dair inkişaf edən bir perspektiv. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S və digərləri. [18F] Obsesif-kompulsif bozuklukta FDG PET çalışması. Müalicədən sonra klinik / metabolik korrelyasiya tədqiqatı. Br J Psixiatriya. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Bölmə 133xenon serebral qan axını və müalicə əvvəli və müalicə zamanı obsesif-kompulsif bozukluğu olan xəstələrdə serebral 99mTc-HMPAO alınması. Biol Psixiatriya. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Əvvəlki narkotik təcrübələrini geri çağırmaqdan ötrü özlem içində regional beyin metabolik aktivasiyası. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limbic kokain-bağımlı mövzularda procaine cavab verən. Am J Psixiatriya. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kokain ifraz edənlər hüququ striato-orbitofrontal metabolizmə dəyişikliklər ilə metilfenidat-induced ehtiras Dərnəyi: asılılıq nəticələri. Am J Psixiatriya. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. İstifadəyə səbəb olan kokainin özlemi zamanı insan beyninin aktivləşdirilməsinin funksional magnetik rezonans görüntüsü. Am J Psixiatriya. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M və digərləri. Keçmiş alkoqollu xəstələrdə ehtiyat daxildən subkortikal əlaqədir. Am J Psixiatriya. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A və digərləri. Cue-induced kokain istək: narkotik istifadəçilər və narkomaniya üçün neyroanatomik spesifiklik. Am J Psixiatriya. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Stressin narkomaniya və relapsın riski necə artır? Psixofarmakologiya (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Şaham Y. Ətraf mühit stressorlarının opiat və psixostimulant möhkəmləndirilməsinə təsiri, siçovulların bərpası və ayrı-seçkilik: bir baxış. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Kokinotropin salıcı faktör 154,526 reseptorunun selektiv, qeyri-peptid antagonisti olan kokain və heroin təlim keçmiş siçovulların istifadəsi üçün stressə səbəb olan relapsın təsirini azaldır. Şəfa Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-1. Psixofarmakologiya (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Şaham Y, Stewart J. Alpha-2 adrenerjik reseptor agonistləri kokain istintaqının stress təzyiqini aradan qaldıracaq. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Şaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine, siçovulların axtarışında eroin istifadəsinin stresə səbəb olduğu restorasyonunu bloklaşdırır: locus coeruleus noradrenergic neuronsdan asılı olaraq təsir. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbik və mühərrik dövriyyəsi, kokain axtarış davranışının əsasını ayaq üstə birləşdirmişdir. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fux K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Reseptor, normal kişi sıçanının çekirdek traktus solitariusundaki 125I-nöropeptid Y bağlanma sahələrinin yüksək sıxlığı üçün autoradiografik dəlillər. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Dopamin nöronlarında kolokalizasiya. In: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktorları. Psychopharmacology: dördüncü nəsil tərəqqi. New York: Raven; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. Nucleus accumbens qabığının dopaminergik hiper-həssaslığı hormonlara bağlıdır. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Morfinə olan dopaminə bağlı cavablar gluko-kortikoid reseptorlarından asılıdır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1998;95: 7742-7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. İstismar və stress dərmanları dopamin nöronlarında ümumi sinaptik uyğunlaşmaya səbəb olur. Neyron. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Stressin müdaxiləsi: spirtin çəkilməsi və qaçırılması zamanı HPA oxunun rolu. Alkol Sağlamlıq Res World. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Tomas TL, Nixon SJ. Qarışıq stressli kortizol reaksiyası, spirtli və polysubstance-sui-istifadə edən kişilərdə. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Qısa və orta müddətli istifadədən sonra alkoqolda siqaret çəkmənin ACTH / kortizol sekresiyasına təsiri. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. Endokrin tarixi olan McEwen-in modulyasiya: qismən bir baxış. Stress. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Alkoqol özünü idarə etmə, özlem və HPA axis fəaliyyəti: maraqlı bir əlaqə. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U və digərləri. Zəifləmiş serum kortizol stress reaksiyası erkən relapsın proqnozudur. Alkol Alkol. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrekson spirtə qarışıq subyektləri içində spirt və spirtlərin özünü idarə etməsini azaldır və hipotalamo-hipofiz-adrenokortik oxunu aktivləşdirir. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M və digərləri. Nalmefen, normal könüllülərdə naloxona nisbətən daha hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen aktivliyinə səbəb olur: alkoqolizmin müalicəsi üçün təsirlər. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Kronik kokain istifadəçilərindəki davranışın maneə törətməməsi. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Zamanın üfüqlərini qısaldır və eroin addımlarında gələcək nəticələrə qarşı laqeydlik. Asılılıq. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Qərarların pozulması və davamlı qanunsuz narkotik istifadəsi: Distributed seçim və bağımlılığı təcrübəli bir araşdırma. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, et al. Antisosyal şəxsiyyət pozuqluğundan və təcavüzdən asılı olmayan kokainə bağlı mövzularda dürüstlük artdı. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A və digərləri. Kronik amfetamin pozucuları, opiate abusers, prefrontal korteks fokal zədələnmiş xəstələr və triptofan tükənmiş normal könüllülər olan qərarların qəbul edilməsi idrakında fərdi çatışmazlıqlar: monoaminergik mexanizmlərə dair sübutlar. Nöropsik-xofarmakologiya. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Narkomaniyalılar laboratoriya qərar qəbuletmə testində pozğunluq nümayiş etdirirlər. Nöropsikoloji. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mişkin M. Ruşa maymunlarında obyekt və məkan yaddaşında orbital frontal və anterior sindromlu lezyonların təsiri. Nöropsikoloji. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. İnsan prefrontal korteksində qərar qəbulundan iş yaddaşının ayrılması. J Neuroscience. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Alkoqol və stimulant istismarçılarda aşkar olan qeyri-funksional ventromedial prefrontal korteks ilə əlaqəli qərar qəbul edən çatışmazlıqlar. Nöropsikoloji. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Münasibətsizlik pozğunluğu olan və maddə asılılığı olan böyüklər arasında qərar qəbul etmə. Am J Psixiatriya. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, et al. Kokainə bağlı subyektlərdə regional serebral qan axını və qumar vəzifəsi icra edilməsi və sağlam müqayisə mövzular. Am J Psixiatriya. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. İnsanlarda regional beyin glukoz metabolizmasına metilfenidatın təsiri: dopamin D2 reseptorları ilə əlaqəsi. Am J Psixiatriya. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, və s. Neyroloq sağlam sağlam alkoqolizmdə beyin metabolizminin azalması. Am J Psixiatriya. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. İnsanlarda regional beyin glukoz metabolizmasına metilfenidatın təsiri: Dopamin D2 reseptorları ilə əlaqəsi. Am J Psixiatriya. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Bağımlılık orbitofrontal girus funksiyası: cavab inhibisyonuna cəlb. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Metamfetamin bağlı maddələrdəki prefrontal disfunksiya üçün davranış və funksional neyroimaging sübut. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Hadisə ilə əlaqəli funksional maqnetik rezonans görüntüləmə nəticəsində ortaya çıxan bir GO-NOGO vəzifəsi zamanı kokain istifadəçilərindəki hipoaktivite. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Limbik aktivliyə əsaslanan qadın kokain-asılılığı olan subyektlərdəki regional beyin qan axını. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Kokainin özlemini və nüksünü anlamaq üçün stress-mükafat devresini sınayır. Nöropsikofarmatologiya Amerika Kollecinin 2003 illik yığıncağında təqdim olunan sənəd; San Juan, Puerto Rico. Dekabr 2003; [Xülasə no. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal korteks və insan qaçaqmalçılığı: funksional görüntüləmə. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Bağımlılık, zorakılıq və sürücülük xəstəliyi: orbitofrontal korteksin iştirakı. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Impulsive Relapse Sorğu: inkişaf və doğrulama. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002;66(Əlavə): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokain özünü idarəsi dendritlərin və dendritik spinlerin morfologiyasını dəyişir və nüvəli akumbens və neokorteksdə dəyişir. Sinapse. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Dopaminerqik maddələrin insanlara, heyvanlara və narkotik axtarış davranışlarına və dərmanların inkişafına təsirlərinin nəzərdən keçirilməsi. GBR 12909-ə odaklanın. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Preti A. Vanoxerine Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitutu. Curr Opin Investig Dərmanları. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA və s. Kokainə bağlı ayaqqabılardakı disulfiram və bilişsel davranış terapiyasının effektivliyi: bir randomizə plasebo-nəzarətlı sınaq. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrekson spirt asılılığının müalicəsində. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone və alkoqol asılılığı üçün mübarizə bacarıqları müalicəsi. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrekson, uyanık, sərbəst hərəkət edən sıçanlarda nüvəli akumbenslərdə etanolla bağlı dopamin azadını geri qaytarır. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Psikostimulant asılılığın müalicəsində GABA (B) agonistləri üçün potensial rol. Alkol Alkol. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Kokain asılılığı üçün baklofenə randomize plasebo nəzarətli sınaq: kokain istifadə kronik desenli şəxslər üçün ilkin təsirlər. J Clin Psixiatriya. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Kokain bağımlılığının müalicəsi: preklinikdən gamma-vinil GABA ilə klinik sınaq təcrübəsinə qədər. Sinapse. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line və butorphanol: kappa-agonistlərin kokain farmakodinamikası və insanlarda kokain özünü idarə etməsinə dair qiymətləndirməsi. J Pharmacol Exp Müraciətlər. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al. Spirt asılılığının müalicəsi üçün şifahi topiramat: randomizə nəzarətli sınaq. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. Kokain asılılığının müalicəsi üçün topiramatın pilot sınaqları. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketoconazole metadon saxlanılan xəstələrdə kokain və opioid istifadəsini artırır. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. 5-HT3 reseptor antagonistinin, ondansetronun beyin stimullaşdırılması mükafatına təsiri və mərkəzi dopaminergik ötürücünün doğrudan və dolayı stimulantları ilə qarşılıqlı təsiri. J Neural Transm Gen Sekt. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Ondansetronla bir 5-HT (3) reseptor antagonisti tərəfindən kokain həssaslığının ifadəsinin uzun müddətli blokası. Eur J Farmakoloji. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA və digərləri. Bioloji cəhətdən məcburi spirtli xəstələr arasında içməliyin azalması üçün ondansetron. Jama. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Kokain istismarının idarə olunması üçün inkişafda olan agentlər. Narkotik. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Şaham Y, Homberg JR, və s. Kokain axtarmağa başlayan bir cannabinoid mexanizmi. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Aversiv hipotalamik stimulasiya nüvəli akumbensdə asetilkolini buraxır və stimullaşdırma-xilasetmə onu azaldır. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Hipotalamik paraventriküler nüvə içərisində nore-pinefrin mikroinjectionları hüceyrə dopaminini artırır və nüvəli akumbenslərdə asetilkolini azaldır: qidalanma gücünə aiddir. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X, və s. Xolinergik nöronal sistemlərin intravenöz kokain özünü idarəsində iştirakı. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB və digərləri. Muscarinik reseptor agonistləri dərmana qarışıq siçanlarda kokain özünü idarə nisbətlərini azaldır. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Psikomotor stimulantlar ilə Iboga qarşılıqlı əlaqələr: paradoksda panacea? Toxicon. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. İbogain əleyhdarı hərəkətlərin mexanizmləri. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Maş DK, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Şapşak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. İqoinin dərmana asılılıq üçün farmakoterapiya kimi dərmanlamanın inkişafı. Ann NY akad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]