Bağımlılığın Nörobiyoloji və Müalicə üçün Təsirləri (2003)

ŞƏRHLƏR: Mən bu redaksiyanı seçdim, çünki başa düşmək nisbətən asandır və gözəl strukturlaşdırılmışdır. Bu, bütün əsasları ortaya qoyur və fərdi dərmanları müzakirə edir. Unutmayın ki, bütün asılılıqlar, istər porno, istər narkotik, istərsə də qumar, eyni əsas mexanizmləri və sinir yollarını ehtiva edir.


TAM TƏDQİQAT: Asılılığın Neyrobiologiyası və Müalicə üçün Nəticələr

  1. ANNE LİNQFORD-HUGHES, MRCPsych
  2. DAVID NUTT, FRCPsych

+ Müəllif iştirakçıları


  1. Tibb Elmləri Məktəbi, Bristol Universiteti, Böyük Britaniya
  1. Dr Anne Lingford-Hughes, Psixofarmakologiya Bölməsi, Tibb Elmləri Məktəbi, Bristol Universiteti, Bristol BS8 1TD, Böyük Britaniya. Tel: 0117 925 3066; faks: 0117 927 7057; e-poçt: [e-poçt qorunur]
  • A.L.-H. Merck-Lipha-dan (akamprosat istehsalçıları) fond qrantı alan və konfranslarda iştirak etmək, mühazirələr oxumaq və məsləhət vermək üçün bir sıra əczaçılıq şirkətlərindən fəxri mükafatlar almış Böyük Britaniya Alkoqol Forumunun üzvüdür. D.N. mühazirələrə və məsləhətlərə görə Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha və Reckitt & Coleman-dan qonorar alıb.

Narkotik və alkoqoldan sui-istifadə həm fərdi, həm də cəmiyyət səviyyəsində böyük zərərlə nəticələnir. Bu pozğunluqların neyrofarmakologiyası haqqında anlayışımız, neyroimaging və gen hədəfləmə kimi yanaşmaların istifadəsi və xüsusi reseptor agonistləri və antaqonistlərinin mövcudluğu ilə artır. Burada məqsədimiz müalicədə irəliləyişləri xəbərdar edəcək bəzi maraqlı yeni tapıntıları təsvir etməkdir.

DOPAMİNERGİK YOLU

Mükafat

Son 20 il ərzində mezolimbik dopaminerjik sistemə böyük maraq olmuşdur; Əksər sui-istifadə dərmanları (benzodiazepinlər istisna olmaqla) burada dopamini artırır. Nüvə akkumbensindəki artan dopaminin səviyyəsinin sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı təsirlərinə və ya müsbət gücləndirilməsinə vasitəçilik etməkdə əsas rol oynadığı geniş şəkildə qəbul edilir (Koob & Le Moal, 2001). Bunu təsdiqləyən dəlillər hələ də toplanır. Məsələn, alkoqol və morfin D vitamini olmayan siçanlarda artıq fayda vermir2 reseptor (D2 nokaut siçanlar; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). İnsanlarda, Volkow et al (1999) kokain və ya metilfenidat istifadə edərək bir sıra neyroimaging tədqiqatlarında göstərdi ki, beyində artan dopamin səviyyələri eyforiya və həzzlə əlaqələndirilir. Maraqlıdır ki, aşağı səviyyədə dopamin D2 reseptorları narkotik istifadə etməyən insanlarda metilfenidatdan sonra həzzlə əlaqələndirildi, yüksək reseptor səviyyələri isə xoşagəlməz hisslərlə əlaqələndirildi. Bu araşdırma, bəzi insanlar üçün narkotikdən istifadənin niyə xoşagəlməz və təkrarlanma ehtimalı, digərləri üçün isə xoşagəlməz və təkrarlanmadığını izah etməkdə neyrobiologiyanın rolu haqqında bir fikir verir.

əvvəlcədən hiss etmə

Dopaminin asılılıqdakı rolu indi gözləmə və çəkilmədə də kritik olaraq tanınır. Zərif bir sıra təcrübələrdə Schultz (2001) bir işarəni xoş təcrübə (yemək) ilə əlaqələndirmək üçün öyrədilmiş primatlarda dopaminerjik aktivliyin qidaya deyil, işarəyə cavab olaraq artdığını aşkar etdi. Yemək təqdim edilmədikdə, dopaminerjik funksiya azaldı. Azaldılmış dopaminerjik funksiyanın mənfi təsirlə (məsələn, disforiya) əlaqəli olduğu düşünülür. Beləliklə, asılılığı olan bir şəxs "işarə" (məsələn, ictimai ev, güzgü və ya iynə) görə bilər və əgər onların seçdiyi dərman mövcud deyilsə, disforiya hiss edə bilər ki, bu da dərmanı əldə etmək həvəsini artıra bilər.

Çıxarılması

Azaldılmış dopaminerjik funksiya bir çox sui-istifadə dərmanlarından çəkilmə və erkən imtinada müşahidə edilmişdir. Kokain, opiat və alkoqol asılılığında neyroimaging tədqiqatları dopamin D səviyyəsinin azaldığını aşkar etdi.2 abstinens zamanı müəyyən dərəcədə bərpa oluna bilən, lakin aylarla davam edən reseptorlar (Volkow et al, 1999). Abstinensiyanın erkən mərhələləri yüksək ehtiras, narkotik axtarışı və residiv riski ilə əlaqələndirilir və ehtimal ki, hipodopaminerjik funksiya vasitəçi rol oynayır. Ehtimal ki, seçilmiş dərman tərəfindən istehsal olunan dopaminin sərbəst buraxılması çəkilməni aradan qaldırır, baxmayaraq ki, bu hələ öyrənilməmişdir.

Farmakoterapiya (Cədvəl 1)

Cədvəl 1  

Sui-istifadə dərmanlarının molekulyar hədəfləri və bunlara yönəlmiş farmakoloji yanaşmalar (cari və nəzəri)

Asılılıqda dopaminerjik mükafat sisteminin üstünlüyü səbəbindən bu, farmakoterapiya üçün hədəf olmuşdur, lakin qarışıq nəticələrlə. Məsələn, bir strategiya kokainin dopamin daşıyıcı sahəsinə bağlanmasını bloklamaq olmuşdur.Nutt, 1993). Kokain asılılığında dopaminerjik qismən agonistlərin inkişafı D3 BP-897 kimi reseptor hazırda müəyyən vəd verir. Siçovullarda BP-897 işarələrə cavab olaraq kokain axtarma davranışını maneə törədir (Pilla et al, 1999). Qismən agonist kimi bu dərman D3 geri çəkilməyi dayandırmaq üçün kifayət qədər reseptor, lakin "yüksək" və ya mükafatlandırmaq üçün kifayət deyil. Hazırda 1-ci faza sınaq mərhələsindədir.

Dopaminerjik sistemə təsir edən və nikotin asılılığının müalicəsində effektivliyi sübut edilmiş bir dərman bupropiondur (Jorenby et al, 1999). Bu təsirin altında yatan dəqiq mexanizm hələ də tam olaraq xarakterizə edilməlidir; lakin, bupropionun qəbul inhibitoru kimi fəaliyyət göstərərək dopamin və noradrenalin səviyyələrini artırdığı göstərilmişdir (Ascher et al, 1995).

Mükafatla əlaqəli sistemlər

Mükafatda iştirak edən və dopaminerjik fəaliyyəti modullaşdıra bilən digər neyrotransmitter sistemləri haqqında anlayışımız farmakoterapiya üçün əlavə hədəflər təmin edir.

Opioids

Opioid sistemin üç reseptor alt növü var: mu, kappa və delta. Mu alt növü opiat asılılığında açar kimi görünür: bu reseptoru olmayan siçanlar üçün morfin artıq mükafatlandırıcı və ya gücləndirici deyil (Kieffer, 1999). Bundan əlavə, bu heyvanlarda morfin çəkilmə sindromu müşahidə edilmir. Neyroimaging tədqiqatları göstərir ki, muopiat reseptor səviyyələrində dəyişikliklər asılılıq üçün əsas ola bilər. [ istifadə edərək11C]-karfentanil pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) beyindəki opiat reseptorlarını etiketləmək üçün, Zubieta et al (2000) kokain və ya opiatlara aludə olan, yaxınlarda abstinent olan insanlarda anterior singulatda reseptor səviyyələrinin artdığını aşkar etdi. Bu, yüksək muopiat reseptor səviyyələrini və ya azalmış endogen opioid səviyyələrini əks etdirə bilər. Hər iki halda istək yarana bilər.

Asılılıqda kappa və delta opiat reseptorlarının rolu da aydındır. Mu reseptorlarından fərqli olaraq, kappa reseptorlarının stimullaşdırılması akumbens nüvəsində dopamin funksiyasını azaldır. Bu, disforiya ilə nəticələnə bilər. Heyvan modellərində delta antaqonistləri spirtin öz-özünə qəbulunu azalda bilər ki, bu da bu reseptorun gücləndirilməsində əsas rol oynadığını göstərir.

Naltrekson uzun müddət fəaliyyət göstərən opiat antaqonistidir. Onun opiat asılılığında istifadəsi opiatların istənilən təsirini antaqonizasiya etmək qabiliyyətinə əsaslanır. Bununla belə, alkoqolizmdə naltreksonun effektivliyi onun alkoqol tərəfindən ifraz olunan endorfinlərin hərəkətlərini maneə törətmək və həzz almağa vasitəçilik etmək qabiliyyətinin nəticəsi olduğu düşünülür.Herz, 1997).

Glutamat

Qlutamat beynin əsas həyəcanverici nörotransmitteridir və bunun üçün üç reseptor var - ion kanalları N-metil-D-aspartat (NMDA), alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol-4-propionat (AMPA) və kainat, həmçinin G-zülalları ilə birləşən başqa bir reseptor ailəsi və ikinci (metabotropik) ) messencer sistemi. Prefrontal korteksdən və amigdaladan olan qlutamaterjik neyronlar, qarşılıqlı dopaminerjik proqnozların yarandığı mezolimbik mükafat yoluna keçir (Louk et al, 2000). Prefrontal korteksdən nüvə akumbensinə qədər olan glutamaterjik proyeksiyanın stimullaşdırıcı axtarış davranışının bərpasında rol oynadığına dair sübutlar var.

NMDA reseptorunun nikotin, etanol, benzodiazepin və kannabinoid asılılığında rolu var.Wolf, 1998). Məsələn, NMDA antaqonistləri kokain və amfetamin kimi stimulantlara qarşı həssaslığı (yəni gücləndirilmiş cavabları) və opioid asılılığının inkişafını maneə törədir. Bütün NMDA antaqonistləri psixomimetik xüsusiyyətlərinə görə klinik cəhətdən faydalı deyildir (müq. ketamin, fensiklidin). Buna baxmayaraq, memantin qeyri-rəqabətli NMDA reseptor antaqonistidir, nevroloji pozğunluqların müalicəsində istifadə olunur və bu yaxınlarda opiatlara aludə olan insanlarda naloksonun çöküntüsü ilə çəkilməsini zəiflətdiyi nümayiş etdirilmişdir.Bisaga et al, 2001).

Dopaminerjik sistemdən müstəqil ola bilən metabotrop reseptor kimi digər glutamat reseptorları üçün mühüm rolu təklif edən son sübutlar var. Metabotropik qlutamaterjik reseptorun mGlu5 alt tipi olmayan siçanlarda kokain hələ də nüvə akkumbensindəki dopamini artırır; lakin siçanlar kokaini öz-özünə qəbul etmir və ya artan lokomotor aktivlik göstərmir (Chiamulara et al, 2001).

cannabinoids

Opioidlər və kannabinoidlər sedasyon, hipotermiya və anti-nosisepsiya kimi təsirlər yaradan bəzi farmakoloji xüsusiyyətləri paylaşırlar. Bundan əlavə, opiat-kannabinoid qarşılıqlı təsirlərinin narkomaniyada əhəmiyyətli olduğu, onların dəqiq təbiəti hələ də səciyyələndirilməli olsa da, artan etiraflar var. Esrarda ən güclü kannabinoid Δ-dir 9-tetrahidrokannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Kannabinoidlərin opioid sintezini və/və ya salınmasını artırdığı göstərilmişdir (Manzanares et al, 1999). Bu, opiat antaqonistlərinin nə üçün sirrin bəzi təsirlərini maneə törətdiyini və Δ-da çəkilməyə səbəb olduğunu izah edə bilər.9-THC-dən asılı siçovullar və ya əksinə, marixuana niyə opiatın çəkilməsini azalda bilər.

İki kannabinoid reseptoru var: CB1 beyində, bunun üçün endogen birləşmə anandamid və CB2 immun hüceyrələr üzərində. CB1 reseptorlar bütün beyində geniş yayılmışdır, lakin xüsusilə beyin qabığında, hipokampusda, beyincikdə, talamusda və bazal qanqliyada (Ameri, 1999). CB olmayan siçanlarda1 reseptor, kokainə deyil, morfin və kannabinoidlərə mükafat və geri çəkilmə reaksiyaları azalır (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). Bu onu göstərir ki, CB1 reseptor təkcə kannabinoidlərdən deyil, həm də opiatlardan asılılıqda iştirak edir. Nəticədə CB1 agonistlərin opiat asılılığının müalicəsində klinik faydası ola bilər.

CB-nin inkişafı1 reseptor antaqonisti, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), nəinki kannabinoidlərə dair tədqiqatları sürətləndirdi, həm də mümkün müalicəni təmin etdi. Bu antaqonist hisə verilmiş marixuananın həm fizioloji, həm də psixoloji təsirlərini bloklayır və buna görə də naltreksonun eroinə nə olduğu sirr üçün də ola bilər.

ALKOLUN ÇƏKİLMƏSİ: GLUTAMATIN ROLU

Alkoqolizmin neyrobiologiyası bir çox müxtəlif neyrotransmitterləri əhatə edir, lakin əsas qamma-aminobutirik turşu (GABA)-ergik sistem və qlutamaterjik sistemdir.Nutt, 1999). Alkoqoldan imtina zamanı artan glutamaterjik NMDA funksiyası mövcuddur və Ca2-nin artması ilə nöbet və hüceyrə ölümü ilə əlaqəli olduğu düşünülür.2+ onun kanalı vasitəsilə axını və aşağı Mg2+. Hipokampus belə glutamaterjik hiperaktivlik üçün kritik bir yer kimi görünür. Taurin törəməsi olan akamprosat, alkoqoldan imtina etmək üçün getdikcə daha çox istifadə olunur, çünki onun abstinensiya nisbətini ikiqat artırdığı göstərilmişdir. Akamprosatın terapevtik təsirini necə əldə etdiyi hələ tam olaraq xarakterizə edilməmişdir; NMDA reseptorunu antaqonlaşdırır (ehtimal ki, poliamin yeri vasitəsilə). Akamprosat həmçinin qlutamat səviyyəsini azaldır və neyroprotektiv ola bilər (Dahchour & De Witte, 2000). Əgər insanlarda belə neyroproteksiya baş verərsə, bu, alkoqolizmin müalicəsi üçün mühüm təsir göstərəcək; hal-hazırda bəzi işçilər akamprosatdan detoksifikasiya ilə başlamağı müdafiə edirlər.

OPIOİD ASLILIĞI: DİGƏR HANSI NEYROTRANSMİTTER SİSTEMLƏR İŞLƏDİR?

Yuxarıda təsvir olunduğu kimi, muopiat reseptoru opiat mükafatında əsas rol oynayır, lakin opiata tolerantlıq, asılılıq və çəkilmənin əsasını təşkil edən mexanizmlərin çoxu çətin olaraq qalır. Opiat reseptoru xroniki opiat məruz qalma ilə dəyişməyə bildiyindən, reseptorun “aşağı axını” dəyişiklikləri daha kritik ola bilər. Məsələn, noradrenergik həddindən artıq aktivlik opiatın kəsilməsi zamanı müşahidə olunur və α ilə müalicə edilə bilər.2 lofeksidin və ya klonidin kimi agonistlər (Strang et al, 1999).

Opiat asılılığının müalicəsində buprenorfinin istifadəsi artsa da, metadon ən çox təyin olunan dərmandır. Metadon (heroin kimi) mu reseptorunda tam agonistdir, buprenorfin isə qismən agonistdir. Qismən agonistlər reseptorların maksimal tutulmasında daha aşağı səviyyədə cavab verirlər. Həmçinin, qismən agonist reseptorları tutduqda, tam agonist (məsələn, heroin) üçün daha az maddə mövcuddur. Buna görə də qismən agonist antaqonist kimi çıxış edir. Nəticə etibarilə, buprenorfin muopioid reseptorunu stimullaşdıracaq, lakin maksimal dərəcədə deyil (buna görə də, həddindən artıq dozada tənəffüs depressiyası riski daha azdır) və həmçinin “yuxarı” qəbul edilən heroinin təsirinin qarşısını alacaqdır. Bundan əlavə, onun daha uzun yarım ömrü gündəlik dozadan daha az istifadəyə imkan verir ki, bu da nəzarətli istehlakda üstünlükdür.

EKSTAZİ: 5-HT SİSTEMİ VƏ NEYROTOXİKLİK

Ekstazi (3,4-metilendioksimetamfetamin və ya MDMA) və onun törəmələri MDA (Adam) və MDEA (Eve) həm stimullaşdırıcı, həm də halüsinogen xüsusiyyətlərə malikdir. MDMA kəskin şəkildə 5-hidroksitriptamin (5-HT və ya serotonin) səviyyələrini və daha az dərəcədə dopamin səviyyələrini, sərbəst buraxılmağı stimullaşdıraraq və qəbulu maneə törətməklə artırır.

Heyvan tədqiqatları ekstaz və onun törəmələrinin serotonergik neyronlar (MDA>MDMA>MDEA) üçün neyrotoksik olduğunu ortaya qoydu, lakin eyni şeyin insanlarda olub-olmaması və nə dərəcədə baş verməsi mübahisəlidir.Çəkmə et al, 2000). Daimi ağır ekstaz istifadəçiləri olan insanlarda 5-HT daşıyıcı səviyyələrini ölçmək üçün PET və tək foton emissiya tomoqrafiyasından (SPET) istifadə edən neyroimaging tədqiqatları səviyyələrin azaldığını bildirir. Bununla belə, izləyici ilə bağlı metodoloji suallar, qan axınının töhfəsi və mövzuların seçimi bu nəticələri mütləq məhdudlaşdırır (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Xroniki istifadə müddətindən sonra da davam edə bilən ekstazdan istifadə edən fərdlərdə koqnitiv pozğunluqlara dair bəzi dəlillər var və bunların zamanla nə qədər geri dönə biləcəyi aydın deyil. Heyvan modellərində fluoksetinin 5-HT neyronlarına ekstazın qəbulunu maneə törətməklə, neyroprotektiv olduğu göstərilmişdir, lakin bu qoruyucu təsirin insanlarda baş verib-vermədiyi məlum deyil.

GABAERGİK SİSTEM: SEDATİV MƏLUMATLAR ÜÇÜN HƏQƏDDİR

Bu sistemə təsir edən ən çox sui-istifadə edilən dərman qrupu benzodiazepinlərdir. Bunlar GABA-benzodiazepin reseptorunu modulyasiya edir, GABA-nın təsirini artırır və beləliklə beyində daha çox inhibitor fəaliyyətlə nəticələnir (Nutt və Malizia, 2001). Digər sui-istifadə dərmanlarından fərqli olaraq, benzodiazepinlər mezolimbik sistemdə dopamin ifrazını artırmır. Bu dərmanların sui-istifadəsi, ehtimal ki, bu dərmanlar qəbul edilmədikdə, çəkilməyə səbəb olan tolerantlığın inkişafı ilə əlaqədardır. Benzodiazepinlərin böyük dozada qəbul edildiyi narkotik asılılığı kontekstində benzodiazepin asılılığı, narahatlıq üçün təyin edilmiş benzodiazepinlərin uzunmüddətli istifadəsi kontekstində asılılıqdan fərqlidir.

Qamma-hidroksibutirat (GHB) digər təsirlərlə yanaşı, GABAergik funksiyanı gücləndirən qısa zəncirli yağ turşusudur. GHB mərkəzi sinir sisteminin fəaliyyətini maneə törədir və sedativdir, eyni zamanda eyforigendir, ehtimal ki, dopaminin artması ilə əlaqələndirilir (Nikolson və Balster, 2001). O, getdikcə daha çox "istirahət klubu dərmanı" kimi istifadə olunur və xüsusilə qadınları cinsi təcavüzə məruz qoymaq üçün spirtlə birləşdirildikdə təhlükəsizliyi ilə bağlı narahatlıqlar artır.

NƏTİCƏ

Asılılıq pozğunluqlarının neyrobiologiyası daha aydınlaşdığı üçün bu, asılılıqda həyəcanverici bir dövrdür. Belə səciyyələndirmə nəinki insanların nəyə görə aludəçiliyə çevrildiyini və maddələrdən sui-istifadə etdikdən sonra beyində nə baş verdiyini daha yaxşı başa düşməyə imkan vermir, həm də mövcud farmakoterapiyaları daha yaxşı başa düşməyə və ümid edirik ki, yeni müalicə üsullarının inkişafına imkan verir.

  • Alınan Yanvar 22, 2002.
  • Revizyon alındı May 22, 2002.
  • qəbul May 29, 2002.

References

  1. â † μ
  2. â † μ
  3. â † μ
  4. â † μ
  5. â † μ
  6. â † μ
  7. â † μ
  8. â † μ
  9. â † μ
  10. â † μ
  11. â † μ
  12. â † μ
  13. â † μ
  14. â † μ
  15. â † μ
  16. â † μ
  17. â † μ
  18. â † μ
  19. â † μ
  20. â † μ
  21. â † μ
  22. â † μ
  23. â † μ
  24. â † μ
  25. â † μ
  26. â † μ
  27. â † μ
  28. â † μ
  29. â † μ
  30. â † μ

Bu məqaləyə istinadən məqalələr