Bağımlılığın Nörokimyası (2010)

Gücləndirən qaynaqlar: Motivasiya, Rəqib prosesi, Təşəbbüskarlıq

Dərman və təbii mükafatların motivasiyasında dəyişikliklər asılılığın əsas komponentidir (Cədvəl 1). Erkən işi Wikler (1952) asılılıq ilə əlaqəli sürücülük vəziyyətlərindəki dəyişikliklərin funksiyasını vurğuladı (burada bağımlılıq adlandırılır. Mövzular geri çəkilmə dəyişikliklərini 'aclıq' və ya birincil ehtiyac və morfinin 'doyma' və ya birincil ehtiyacın doyması kimi bir vəziyyətə təsirlərini izah etdilər (Wikiler, 1952). Wikler həqiqi həssas mövzularda (məsələn, intravenöz opioid inyeksiyasının həyəcanını) hətta müsbət gücləndirilməsinin saxlanıldığını iddia etsə də, bağımlılıq yeni bir xoşbəxtlik mənbəyi yaratdı,Cədvəl 1).

Motivasiya konsepsiyası, Süleymanın rəqibinin motivasiya nəzəriyyəsi tərəfindən asılılığa keçiddə hedonik, affektiv və ya emosional hallarla ayrılmaz şəkildə əlaqələndirildi. Süleyman və Corbit (1974) bir dəfə başladılan hedonik, təsirli və ya emosional vəziyyətlərin, hedonik duyğuların intensivliyini azaldacaq mexanizmləri ilə mərkəzi sinir sistemi tərəfindən avtomatik olaraq modüle edildiyini bildirir. Narkotik istifadədə müsbət hedonik cavablar bir stimulun təqdim olunmasından qısa müddət sonra meydana gələr, gücləndiricinin intensivliyi, keyfiyyəti və müddəti ilə yaxından əlaqələndirilir və tolerantlıq və ya təsirli və ya hedonik çəkilmə (qadağan) göstərir. Əksinə, mənfi hedonik cavablar pozitiv hedonik cavabları təqib edir, başlanğıcda darmadağın edilir, asimptotu qurmaq üçün yavaş, çürüməyə yavaş və təkrarlanan ifşa ilə daha da artır. Rəqib proseslərinin rolu dərmanın dərhal qəbul olunmasından başlayır, beyin mükafatı və stress sistemindəki dəyişiklikləri əks etdirir və daha sonra motivasiyal çəkilmə sindromu şəklində narkotik maddə götürməsində kompulsivliyin əsas səbəblərindən birini təşkil edir.

Bu formulda, kəskin ya da uzun müddətli xroniki dərmanların idarəsinin aradan qaldırılmasından sonra çəkilmə sindromunun təzahürü olaraq, mənfi bir emosional vəziyyətin (məsələn, disfiya, narahatlıq, qıcıqlanma) ortaya çıxması kimi asılılığın motivasiya aspektləri baxımından müəyyən edilir dərmana qarşı önlənir (Koob və Le Moal, 2001), qısa müddətə meylli olan asılılığın fiziki əlamətlərindən daha çoxdur. Həqiqətən də, bəziləri iddia edirlər ki, belə bir mənfi təsirli dövlətin inkişafı asılılığa nisbətən asılılığı müəyyən edə bilər (Russell, 1976; Çörəkçi et al, 1987) və belə mənfi təsir göstərən dövlət mənfi möhkəmləndirici mexanizmlər vasitəsilə kompulsivliyə kömək edir (Koob və Le Moal, 2005).

Bağımlılığa bağlı motivasion dəyişikliklərin başqa bir konseptual təsdiqi gücləndirilməsi, təşviq motivasiyası, davranış həssaslığı və təşviq-cavab tədbiqi ilə bağlı erkən işdən əldə edilir, bunların hamısı stimullaşdırıcı motivasiyanın motivasion konseptualaşdırılması altına alınır. Narkotiklər, növlərin mühafizəsi üçün istifadəyə stimullaşmaq üçün heyvanları birbaşa yönləndirmək üçün qoyulan beyin sistemlərini ələ keçirmək üçün hipotezdir. Təşəbbüskarlıq ehtimalı hipotezi narkotik maddə asılılığının ümumi elementi kimi əhəmiyyətli heuristik dəyərə malikdir, çünki təbii mükafatların hesabına narkotik maddə axtarmaq üçün daralır. Maddə istifadəsi pozuqluğuna sahib olanların təbii mükafatların istisna edilməsinə yönəldilən narkotik maddə axtarışına qeyri-adi diqqət göstərən klinik müşahidə təşviq zəifliyi baxımına uyğun gəlir.

Psikostimulyant dərman preparatları tərəfindən stimullaşdırıcı zəifliyin artması kondensasiya edilmiş möhkəmləndirmənin və dərman vasitələrinin axtarışı prosesində erkən köklərə malikdir (Robbins, 1976; Hill, 1970). Burada dərman vasitəsi axtarış vasitəsi ilə ardıcıl reaksiyaların nəticəsi kimi təqdim edildikdə də kondensator gücləndiricilər kimi fəaliyyət göstərən dərmanla əlaqəli ayrı-seçkilik stimulların ardınca nəzarət olunur (Everitt et al, 2008). Bir çoxları assosiativ öyrənmə vasitəsi ilə inkişaf etmiş təşviq zəifliyi dövləti narkotik maddələrlə əlaqəli stimullara yönəlmiş olur və bununla da narkotik vasitələrin axtarışı və alınması üçün məcbur edilməsinə səbəb olurHyman et al, 2006; Kalivas və Volkow, 2005). Təşəbbüskarlıq ehtimalı dövlətinin qorunmasında iştirak edən neytral strukturların təməl hərəkətləri uzun müddətli relapslara məruz qalmış insanlara həssas davranır.

Həvəsləndirici cəlbediciliyin başqa bir görünüşü, ümumiyyətlə bir dərmanın təkrarən verilməsinə lokomotor reaksiyaların artması ilə ölçülən davranış həssaslığına aiddir. Davranış həssaslaşması paradiqması, yalnız asılılığın sinir dövriyyəsini deyil, həm də narkotik istifadəsindən asılılığa keçid zamanı yarana biləcək neyroplastiklik modelini araşdırmağa böyük təkan verdi. Burada, hedonik reaksiyalarla əlaqəli "bəyənməyin" əksinə olaraq, kompulsiv istifadəyə bağlı olaraq "istəmək" olaraq xarakterizə edilən bir təşviq edici vəziyyətdəki bir dəyişiklik, sui-istifadə narkotiklərinə dəfələrlə məruz qalmaqla tədricən artdığı fərz edildi (Robinson və Berridge, 1993).

Çıxar / Mənfi Səhnəyə Et

Nöroanatomik subyekt uzun müddətli amigdala (Heimer və Alheid, 1991) asılılığın inkişafı ilə bağlı mənfi möhkəmləndirici mexanizmləri təşviq edən mənfi emosional vəziyyətlərin yaranması üçün hedonik emal sistemləri ilə beyin arousal-stress sistemlərini birləşdirən ümumi anatomik substratı təmsil edə bilər. Uzunmüddətli amigdala CeA, stria terminalis yatağının nüvəsi (BNST) və nüvə akumbenslərinin orta (qabıq) alt hissəsində keçid zonasından ibarətdirŞəkil 2b). Bu bölgələrdən hər biri sito-arxitektura və circuit oxşarlıqlar (Heimer və Alheid, 1991). Uzun amigdala bazolateral amigdala və hipokampus kimi limbik strukturlardan çox sayda afferentsi alır və ventral pallidi medial hissəsinə efferentlər və lateral hipotalamusa böyük bir proyeksiya göndərir, beləliklə daha dəqiq olan klassik limbik (emosional) ekstrapiramidal motor sisteminin çıxışı ilə strukturlarAlheid et al, 1995). Uzun müddətli amigdala uzun müddət qorunma şəraitində yox,Le Doux, 2000), həmçinin ağrı prosesinin emosional tərkibindəNeugebauer et al, 2004).

Xroniki dərmana məruz qalmaq üçün sistem içərisində neyrokodunamalar nörotransmitter sistemlərinin funksiyalarında azalma ilə yanaşı, sui-istifadənin dərin gücləndirici təsirlərinə aid olan nörokimyəvi maddələrdir. Bir görkəmli fərziyyə ki, dopamin sistemlərinin, çəkilmə kimi addiction dövrünün mühüm mərhələlərində təhlükəyə məruz qalması və nondrüklə əlaqəli stimulların azalması və istismar edilən dərmanlara qarşı həssaslığın artırılmasıdırMelis et al, 2005; aşağıda beyin görüntüləmə işlərinə baxın). İnsanlarda psixostimulyar çıxarılma yorğunluq, azalmış əhval-ruhiyyə və psixomotor retardasiya ilə əlaqədardır və heyvanlarda təbii mükafatlar üçün işləmək üçün motivasiya azalırBarr və Phillips, 1999) və lokomotor fəaliyyəti azalmışdır (Pulvirenti və Koob, 1993), dopaminergik funksiyanın azaldığını ehtiva edən davranış təsiri. Amfetamin çıxarılması zamanı heyvanlar şirin bir həll üçün mütərəqqi nisbət cədvəlinə cavab verməkdə azalmışdır və bu azalmış cavab dopamin partial agonist tergurid (Orsini et al, 2001aşağı dopamin tonunun psixostimulyar çıxarılma ilə əlaqəli motivasion çatışmazlıqlara gətirib çıxardığını düşünür. Mezolimbik dopamin sisteminin fəaliyyətində azalma və nüvəsindəki akumbenslərdə serotonerqik nörotransmanın azalması heyvan tədqiqatlarında baş verən sui-istifadənin bütün əsas dərmanlarından kəskin narkotik dərhal çıxarılmasıRossetti et al, 1992; Ağ et al, 1992, 1996).

Geri çəkilmənin / mənfi təsir mərhələsinin ikinci komponenti stress modulyasiyasında iştirak edən müxtəlif nörokimyəvi sistemlərin beyin stressinin və nizamsız sistemlərin nörokimyası içərisində də ola biləcəyi sistem arasındakı nöro-düzəltmədir narkotik maddə varlığına baxmayaraq normal funksiyanı bərpa edəcək. Hem hipotalamik-hipofiz-adrenal ox və kortikotropin azad edən faktor (CFF) vasitəsi ilə baş verən beyin stressi / aversiv sistemi kökəlmə potensialı ilə bütün əsas dərmanların xroniki tətbiqindən çəkilmə zamanı yüksəlmiş adrenokortikotropik hormon, kortikosteron, kəskin çıxarılması zamanı amygdala CRF (Koob, 2008; Koob və Kreek, 2007). Bütün sui-istifadədən dərhal çıxarılması həmçinin CRF və digər stress-əlaqəli sistemlərin (həmçinin noradrenergik yollar daxil olmaqla) əsas rol oynadığı təcili və ya narahatlıq kimi bir vəziyyət yaradır.

Dərman çəkilməsinin qarşısını ala bilən stimul təsirləri yerdən qaçınma (Əl et al, 1988) və opioid qismən agonist buprenorfin dozası qarışıqlı opioid çəkilməsindən yaranan yerdən asılılığı azaldıb. CRF sistemli idarə edilməsi₁ reseptor antagonisti və bir peptid CRF-yə birbaşa intraserebral administrasiyası₁/ CRF₂ antaqonist də opioidlərin çəkilməsinə səbəb olan yerlərin aversiyalarını azaldıb (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). BNST-in birbaşa tətbiq etdiyi funksional noradrenergik antagonistlər dərman preparatlarının dərhal çəkilməsini (və ya digər dərman vasitələrindən) çəkən stress reaksiyalarında noradrenergik stimullaşdırmanın əhəmiyyətinə toxunaraq,Delfs et al, 2000). Həqiqətən də, heroin qadağan edən və alkoqoliklərin fiziki çəkilməsini müalicə etmək üçün istifadə olunan klassik dərmanlar daxildir αnoradrenerjik sərbəstliyi maneə törətmiş və spirt və eroin çəkilməsinin bəzi əlamətlərini azaldan antiretroviral preparatlar (məsələn klonidin).

Dərmanların çəkilməsinin qarşısını alan digər bir namizəd dynorphindir. Dynorfin dopaminergik aktivasiyaya cavab olaraq, dynorphin'in artırıldığını və dynorphin sistemlərinin aşırı aktivliyini dopaminerjik funksiyanı azalda biləcəyini göstərir. κ-Opioid agonistləri çaşqındır, kokain, opioid və etanolun çəkilməsi nüvəli akumbens və / və ya amigdalda artan dynorphinKoob, 2008). İstisna salvidorin Adir κinsanlar tərəfindən təcavüzkar, lakin bu, hər hansı bir xoşagəlməz xüsusiyyətlərdən daha çox halusinogenic təsirlərini əks etdirə bilər (Gonzalez et al, 2006).

Şiddətin sıxışdırılmasına və sıxışdırılmasına dair bütün əsas dərmanlardan uzaq durmağına qarşı sistem arasında bir başqa ümumi reaksiyalar narahatlıq kimi cavabların təzahürüdür. Məsələn, təkrarlanan kokain idarəsindəki çəkilmə, hər ikisi də CRF antagonistləri tərəfindən tərsinə düşən yüksək artı labirent və müdafiəçi basdırılma testində anksiyogenik reaksiyaya səbəb olur. Eynilə, etanolun çəkilməsi, intraserebroventrikulyar CRF administrasiyası tərəfindən tərsinə çevrilən narahatlıq kimi davranır₁/ CRF₂ peptiderqik antagonistlər, kiçik bir molekul CRF sistemli tətbiqi₁ antaqonist və bir peptideriq CRF mikroinjectionu₁/ CRF₂ amigdala daxilində antagonist (Funk et al, 2006; Koob, 2008). CRF antagonistləri intraserebroventricularly ya da sistematik şəkildə də kronik etanoldan uzaq tutulma zamanı müşahidə olunan streslərə qarşı potensiallaşdırılmış narahatlıq kimi cavabları bloklayır və CRF antagonistlərinin təsiri CeA (Koob, 2008). Nikotindan çəkilməklə çəkilmə həyəcanına bənzər cavablar çıxarır, bu da CRF antagonistləri tərəfindən geri qaytarılır (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).

Beləliklə, kəskin çəkilmə mesolimbik dopamin sistemində dopaminergik fəaliyyətdə azalma və sistem və ya CRF və dynorfin kimi stress və anksiyete kimi təsirləri olan neyrotransmitter sistemlərinin işə salınması ilə sistem içi dəyişikliklərlə bağlıdır. Narkotik maddənin çəkilməsinin motivasion təsirlərinin emosional pozulmasına təsir göstərən digər neyrotransmitter sistemləri arasında norepinefrin, maddə P, vazopressin, nöropeptid Y (NPY), endokannabinoidlər və nosiseptinKoob, 2008).

Binge / Zehirlenme Mərhələsi

Bağımlılığın əksər halları, hedonik xüsusiyyətləri səbəbiylə istənilən maddələrin istifadəsi ilə başlanır. Bununla yanaşı, dərman təcrübəsi də sosial qruplara (peer təzyiqinə) uyğun gücləndirici təsirin nəticəsidir ki, nəhayət, motivasiyanın ötürülməsinin təsirinə görə dərman qəbul etməsinə səbəb olur. Nadir hallarda, bir dərmanın ilk istifadəsi onun terapevtik xüsusiyyətləri ilə bağlı ola bilər (məsələn, ağrı üçün diqqətəlayiq analjeziklər və diqqət kəsici hiperaktivlik pozuqluğu üçün stimulantlar). Preklinik tədqiqatlarda göstərildiyi kimi, dərmanların gücləndirici təsirlərinin əsas elementi limbik bölgələrdə (nüvəli accumbens də daxil olmaqla) ekstrasellüler dopamində böyük artımların tetiklenebilme qabiliyyətini geniş şəkildə qəbul edir. Dərman dərmanının özünü idarəsi dərman intoksikasiya üçün yaxşı bir heyvan model olmasına baxmayaraq, dərman vasitələrinə səbəb olan dopamin artımlarının subyektiv korrelyasiyalarını qiymətləndirmək üçün heyvan modelləri istifadə etmək çətindir. Striatumda dopaminin (nüvəli akumbensin yerləşdiyi ventral striatum daxil olmaqla) dərman vasitələrinə səbəb olan artımların mükəmməl subyektiv descriptorlarla (məsələn, zövq, yüksək, euphoria; Volkow et al, 1996b). Bundan başqa, bu işlər sürətli dopamin dəyişmələrinin subyektiv mükafat algısı ilə əlaqəli olduğunu göstərdi, yavaş və sabit dopamin artımı isə bu subyektiv cavablarıGrace, 2000; Volkow və Swanson, 2003).

Beynə çatdırılma sürətini və hərəkətlərinin müddəti təsir edən dərmanların farmakokinetik xüsusiyyətləri onların asılılıq potensialının əsas elementləridir. Farmakokinetik xüsusiyyətlər müəyyən bir bent epizodunda dozaları, tətbiqetmə marşrutlarını və narkotik istifadəsinin tezliyini müəyyən edir. Məsələn, beyin farmakokinetiğinin kokain və metamfetaminin müqayisəsi, həm də beyinə sürətlə çatdığını göstərir (kokain metamfetamindən bir qədər daha sürətli olmasına baxmayaraq), lakin kokain beynindən metamfetamindənŞəkil 3). Bu fərq, kokainin hər 30-60-da nə üçün qəbul edildiyini izah edirmin bir binge zamanı, hər iki saatda metamfetamin alınır (Fowler et al, 2008). Farmakokinetikanın əhəmiyyəti həmçinin ən çox təhqir olunmuş dərmanların (alkoqol istisna olmaqla) enjekte edilmiş, dumanlanmış və ya xırda salma səbəblərini açıqlamağa kömək edir. Bu marşrutlar dərman qəbul edildikdən çox dərmana beynə daha sürətli çatdırılmasına imkan verir (Volkow et al, 2000). Farmakokinetikalar həmçinin dopaminin artmasına səbəb olan metilfenidat və ya amfetamin kimi stimulant preparatların tipik olaraq terapevtik qaydada qəbul edildiyi zaman şifahi qəbul edildikdə gücləndirilməyəcəyiChait, 1994; Volkow et al, 2001b).

Şəkil 3

Brain şəkilləri administrasiyadan sonra müxtəlif vaxtlarda əldə edilmişdir [¹¹C] metamfetamin və [¹¹C] kokain (n= Hər bir dərman üçün 19) axial təyyarələri bazal ganglionları keçən bir səviyyədə göstərir. Beyində və dərmanların hər ikisinin sürətli alımına diqqət yetirin ...

Klinik tədqiqatlar da göstərdi ki, dərmanın təsiri ilə bağlı gözləntilər dərmanlara verilən cavab reaksiyalarını əhəmiyyətli dərəcədə təsir edir, belə ki, beynin dərmana davranış və regional beyin aktivləşdirmə reaksiyası ilə müqayisədə mükafatlandırıcı bir dərman gözlənildiyi zaman daha sıx olur. eyni dərman gözlənilmədən alındıqda (Volkow et al, 2003). Dərmanın mükafatlandırıcı təsirlərinin kontekstə və gözləntiyə olan asılılığı, dopamin hüceyrələrinin reaktivliyini və nüvə hüceyrələrində dopamin salınmasını, sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı təsirlərini tənzimləyən glutamat kimi digər nörotransmitterlərin vacibliyini göstərir (Kalivas və Volkow, 2005).

Çıxar / Mənfi Səhnəyə Et

Dərman intoksikasiya mərhələsini izləyən cavab dərman vasitəsi ilə fərqlənir və istismarın xronikası və tezliyindən təsirlənir. Opiatlar, alkoqol və sedativ hipnotiklər kimi bəzi dərmanlar üçün, kronik narkotik istifadəçilərində dərmanın dayandırılması, düzgün idarə edilmədikdə və ağır olduqda bəzən ölümcül ola biləcək bir sıx, kəskin fiziki çəkilmə sindromuna səbəb ola bilər. Bütün sui-istifadələr dysphoria, qıcıqlanma, emosional narahatlıq və uzanan çəkilmədən sonra da davam edən yuxu pozuntuları ilə xarakterizə olunan motivasion sökülmə sindromu ilə əlaqələndirilir. Kəskin çəkilmə nörobiyolojisi uzanmış və ya motivasion şəkildə çəkilmədən fərqlənir və həm də relapsa kömək edir. Kəskin çəkilmə zamanı az görüntüləmə işləri aparılmışdır. Əvvəllər heroinin çəkilməsində dopamin dəyişmələrini ölçən bir belə tədqiqat əvvəlcədən kemirgen beyində mikrodializ ilə bildirilmiş olan nüvəli akumbenslərdə dopamin azalmalarını sübuta bilmədi (Wang et al, 1997). Bu araşdırmadan əldə edilən nəticələr, heroin pozucuları və ya pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) texnologiyasının məhdud həssaslığında kəskin çıxarılması zamanı striatal dopaminin iştirakının olmamasını əks etdirmir.

Kəskin çəkilmənin əsasını təşkil edən mexanizmlər narkotik maddələrə xüsusi aiddir və bu dərmanların molekulyar hədəflərində uyuşmaları əks etdirir. Məsələn, kokain çəkilməsinin ilk bir neçə günündə beynin GABA-artırıcı dərmanların təsirlərinə qarşı həssaslığı artır, bu nörotransmiterin kronik kokain istifadə ilə aşağı tənzimlənməsini əks etdirə bilər (Volkow et al, 1998). Eyni şəkildə, beyin görünüşü tədqiqatları kokain çəkilmə zamanı endogen opioidlərdə də azalmışdır ki, bu motivasion çəkilmənin bu mərhələsində baş verən qıcıqlanma, fitnə və dysphoria (Zubieta et al, 1996).

Uzun sürən çəkilmə zamanı, kəskin çıxarmanın əlamətləri və əlamətləri dayandırıldıqdan sonra, görüntüləmə işləri Dopamin yollarında hipofoniyanı sənədləşdirdi və D₂ reseptor ifadəsi və dopamin sərbəstliyindəki azalma, anhedonia (yəni stimullaşdırıcı stimullara həssaslıq azalması) və uzun sürən çəkilmə zamanı narkotik maddələrdən asılı olan şəxslər tərəfindən bildirilən amotivasiyaVolkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). Dopaminin stimullaşdırıcı stimullara olan reaktivliyini azaldır, kəskin fiziki çəkilmənin dayandırıldığı zaman spirtdən çəkilməkdən sonra da mövcuddur. Ödəmələrə (narkotik mükafatlarını da daxil olmaqla) azalmış həssaslığdan fərqli olaraq, görüntüləmə tədqiqatları detoksifikasiya zamanı kondensasiya edilmiş istəklərə qarşı daha həssaslığın meydana çıxdığını bildirmişdir. Misal üçün, siqaret çəkmədən qaçınma, siqaretlə əlaqəli istəklərə olan neytral cavabları dramatik şəkildə gücləndirə bilər (McClernon et al, 2009). Bu şərti cavablar maddənin istifadəsi pozuntularını xarakterizə edən abstinensiya və relapsın dövrünə davam edir (Childress et al, 1988).

Bundan əlavə, beyin funksiyasının markerlərini qiymətləndirən görüntüləmə işləri göstərir ki, uzanan detoksifikasiya zamanı sınaqdan keçirilmiş narkotik istifadələri frontal rayonların pozulmuş aktivliyini sübut edir, məsələn dorsolateral prefrontal bölgələr, cingulate girus və orbitofrontal korteks, onların pozulmuş inhibitor nəzarəti və dürtüsüzlük və relapsa qatqı təmin edir (müzakirə üçün aşağıdakı bölməyə baxın).

Mesolimbic Dopamin Sistemi: Təşəbbüs Tələbləri Yolları, Müalicə Təyinatı

Bağımlılığa bağlı nöroplastisiteyi idarə edən bir əsas fərziyyə mesolimbik dopamin sisteminə yönəldilmişdir. Hipotez, sui istifadəsi, xüsusilə də kokain və amfetamin dərmanlarının təbii stimullardan daha uzun müddətli və tənzimlənməmiş bir şəkildə dopamin sərbəstliyini artırmasıdır və dopamin sistemində, həm də dopamin qəbuledici neyronlarda sinaptik plastisitədə dəyişikliklərə gətirib çıxarırWolf, 2002). Bu dəyişikliklər nəticə etibarı ilə neyrokimyəvi maddələrin dərnəklərə keçməsi üçün normal öyrənmə mexanizmlərini və əhəmiyyətli mənfi nəticələr (kompulsivliyin bir komponenti; Everitt və Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).

Heyvanların davranış həssaslaşması modelləri, əsasən, stimulyasiya məruz qalma tarixinə malik olan heyvanlarda psixomotor stimulant maddələrin artan lokomotor-aktivləşdirici təsirlərinə yönəldilmişdir. Bu cür tədqiqatlar mezolimbik dopamin sistemləri ilə əlaqəli zəngin bir nöroplastisiyanı və onun ventral striatumuna (nüvəli accumbens yerləşdiyi yerə) terminal proyeksiya göstərdi. İstehlakçı dərmanları VTA-da dopamin nöronlarının qısa və uzun müddətli dəyişdirilməsinə gətirib çıxarır (Bonci et al, 2003). Araşdırmalar göstərir ki, VTA-da dopamin nöronların partlayışları bir duysal stimulun yönəldilməsi ilə qarşılıqlı görünür (Freeman et al, 1985). Tək bir vivo ilə kokain və ya amfetaminə məruz qalma, dopamin nöronlarındakı AMPA-nın vasitəçiliyi olan eksitatör neyrotransmissiyasının uzun müddətli potensiasiyasını (LTP)Qüsursuz et al, 2001). Sinaptik AMPA cavablarının potensiasiyası burst atışının insidensiyasını artırmaq üçün hipotez qoyulmuşdur (Jones və Bonci, 2005). 3 aylıq davamlılığına davam edən LTP-lər sıçanlarda VTA-da fəal şəkildə öz-özünə tətbiq olunan kokain, lakin passiv şəkildə enjekte edilmiş siçovulların (Chen et al, 2008). Dopamin nöronlara glutamat ötürülməsi LTP-nin indüksiyasına oxşar təsirləri morfin və nikotinSaal et al, 2003).

Lakin psikostimulyantların daha çox kronik təkrarlanan administrasiyası, ölçülmüşdür ki, mesolimbik dopamin aktivitesinin həssaslaşmasına səbəb ola bilmədi vivo ilə mikrodializ (Maisonneuve et al, 1995). Bundan əlavə, kokainə uzunmüddətli giriş lokomotor həssaslaşmasıBen-Kent et al, 2004) həssaslaşdırılmış stereotipli davranış reaksiyasına səbəb olur (Ferrario et al, 2005). Bundan əlavə, insan kokainli abuserlər, mezolimbik dopamin aktivliyinin artmış həssaslaşması ilə öngörülmüş olan bir stimulant dərmanla mübahisə edildikdə zəifləmiş dopamin reaksiyalarını göstərdi (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).

Ventral Striatum: Təşəbbüskarlıq Tədqiqat Yolları, Siyasi Atribut

Davranış həssaslaşması ilə əlaqəli başqa bir plastisiyan təkrarlanan narkotik dərhal sonra uzun müddət dərman müddəti keçdikdən sonra müşahidə olunan nüvəli accumbens uyarıcı sinapsların davamlı bir potensialıdır (Kourrich et al, 2007). Yenidən təkrarlanan kokain idarəsi yalnız glutamat nörotransmusiyasını artırır ki, bu da davranış həssaslığınısancılmaq et al, 1996). Bundan əlavə, kokain həssaslaşmış siçanlar, çəkilmə zamanı nüvə akumbens dilimində LTP-nin artımını göstərdi, ehtimal ki glutamateriq aktivliyinin artımını əks etdirir (Yao et al, 2004). Glutamat-1 reseptorlarının (GluR1) artan səth-hüceyrə nisbəti kokainin sonunca enjeksiyasından 21 gün sonra müşahidə edilir və AMPA reseptorlarının nüvə adaptumbarı neyronlarının səthinə yavaş-yavaş inkişaf edən bir hissəsinin, xüsusilə də GluR2Boudreau və Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Hücre səthində AMPA reseptorlarının artması dopamin D-nin aktivliyinə bağlıdır₁ reseptorları və sonrakı protein kinaz A siqnalları (Chao et al, 2002). Funksional olaraq, GluR1-in nüvəsindəki akumbenslərdə aşırı ekspresyonu, kokain axtarma cavablarınınSutton et al, 2003) və artan beyin stimullaşdırılması mükafat eşiklərini artıraraq, azalmış mükafatı əks etdirir və bəlkə motivasiya davranışını azaldırTodtenkopf et al, 2006). Bununla birlikdə, uzun müddət çəkilmə zamanı kokainə bir təkrar reaksiya kokain reekspoziyası zamanı inkişaf etmiş glutamat sərbəstliyini əks etdirən sinaptik depressiya meydana gətirdi (Kourrich et al, 2007). Məgər maraqlıdır ki, kokainlə müşahidə edilən AMPA reseptorlarının ifadəsinin artması amfetamin-sensitləşdirilmiş siçovullarda baş vermir və bu, qlükamat proqnozlarının müxtəlif funksional effektlərin kokain dövründə nüvəli akumbenslərə olan hipotezinə gətirib çıxarır vs amfetamin çıxarılması (Nelson et al, 2009).

Kokain-həssaslaşmış sıçanlarda dəyişmiş glutamat nörotransmusiyasının nəticələrinə uyğun olaraq, mikrodializ və mikroinjeksiyon tədqiqatları göstərir ki, kronik kokaindən sonra glutamatın bazal salınması azalır, lakin sıçanlarda söndürülmüş dərman-axtarışın bərpası zamanı sensitləşdirilmiş sinaptik glutamat sərbəst buraxılırKalivas və O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Bu glutamat tənzimləməsinin sistin-glutamat eşanjörünün azalmış funksiyasınınÇörəkçi et al, 2003) və metabotropik glutamat mGlu2 / 3 reseptorunun desensisizasiyası. Glutamatın aşağı bazal səviyyələrində prefrontal korteks afferentlərin nüvəli akumbensə aktivləşdirilməsindən sinaptik glutamatın sərbəst buraxılması ilə birlikdə dərman preparatı ilə məşğul olmaqKalivas, 2004).

Bu uzunmüddətli sinaptik effektlər dərmanın xroniki tətbiqi zamanı glutamat nörotransmusiyasının azalmasına və çəkilmədən sonra bərpa zamanı glutamateriqik sinaptik neyrotransmissiyanın effektivliyinin artmasına səbəb olur. Bu dinamik dəyişikliklər, həssaslaşdırma və dərmana bağlı öyrənmə üçün asılılıq halında vacib substrat olmaq üçün hipotezi olan mobil həyəcanlanmanı təşviq edə bilər (Kauer və Malenka, 2007; canavar et al, 2004).

Əvvəllər heyvan modellərinin təklif etdiyi kimi, insanlarda striatal dopamin sindromunun (xüsusən də ventral aspektdə) böyüklüyü amfetamin (o cümlədən amfetamin)Drevets et al, 2001), kokain (Volkow et al, 1997a), metilfenidat (Volkow et al, 2002) və nikotin (Sharma və Brody, 2009). Dopamində dərmana asılı, sürətli və suprafisyolojik artımlar, ehtimal ki, dərman stimuluna yüksək səviyyədə olan bir şey kimi təsnif edilən, təcrübi bir nəticə kimi təsnif edilən, dopaminli hüceyrə atəşi ilə ortaya çıxan dopamin dəyişmələrini təqlid edəcəkdir əməllər diqqət və təşviq, şərtli öyrənmə və motivasiya təşviq edir (Volkow et al, 2004b). Laboratoriya heyvanlarının tapıntılarına əsasən, narkotik maddə istifadəsində bu narkotik dərmanlarına tez-tez məruz qalma təbii reinforcers üçün dopamin-aktivləşdirən (mükafat) eşiklərinin təkrarlanmasına səbəb olur.

Beləliklə, bir dərman administrasiyası ilə başlayan mesolimbik dopamin neyronlarının atəşkəsindəki dəyişikliyin inkişafını nəzərdə tuta bilər, ilk olaraq VTA-da LTP-yə çevrilir, sonra isə nüvəli akumbens və geriqiymətli looplar vasitəsilə dorsal striatumla məşğul olur. Üstəlik, CeA və medial prefrontal korteksdə uzunmüddətli dəyişikliklər baş verə bilər və beyin stress sistemlərinin (aşağıya baxın) disregulasiyası ilə birləşən dərman çəkilməsindən sonra da aylarca narkotik maddə axtarma davranışı üçün güclü bir vasitə təmin edə bilər (Şəkil 4 və and55).

Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: Könüllü, Habitual Drug-Seeking

Dorsal striatal dövriyyənin adi kompulsiv kokain istifadəsinin inkişafında əsas rol oynadığı hipotezi stimul cavab vərdişinin öyrənilməsində dorsal striatumun əhəmiyyətini göstərən məlumatlarla dəstəklənir (Yin et al, 2005) və uzun müddətli kokain axtarışının dorsal striatumda dopamin sindromunu artırdığını göstərən mikrodializ tədqiqatları, lakin ventral striatumIto et al, 2002). Siçovullarda kokainin ikinci dərəcəli cədvəldə öz-özünə tətbiq edilməsində ventral striatumun dorsal striatumdan ayrılması yalnız köklü 'kompulsif' qəbulu olan heyvanlarda bir çatışmazlıq göstərdi, lakin bu yaxınlarda ikinci sifariş cədvəlini alan heyvanlarda yox idi (Belin və Everitt, 2008). Beləliklə, fərziyyə narkotik maddələrdən asılılığın birləşmə strukturlarında dəyişikliklərin avtomatik və ya adi olmaq və dorsal striatal mexanizmlərin tədricən bir şəkildə iştirakını nəzərdə tutur.

Heyvan tədqiqatları, dərmanla əlaqəli olan təkrarlanan narkotik dərhal neytral stimullarla nəticədə özləri tərəfindən dopamini artırmağı bacara biləcəyini təklif etdi. Brain görüntüleme işləri, bağımlı insanlarda bunu təsdiqlədi (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Bu tədqiqatlar göstərir ki, dərmanla əlaqəli ipuçları, dorsal striatumda (kaudat və pitamen) dopaminin artmasına səbəb olur, bu da özünü özünə aid hesabatlarla əlaqələndirir. Dopaminin böyüklüyünün ipuçlarının tetiklediği, bağımlılık şiddetinin derecesi ile ilişkilendirildiğinin insanlarda narkotik bağımlılığı sürecinde bu koşullu dopamin cevabının önemini vurgulamaktadır.

Kliniki tədqiqatlar göstərir ki, striatal yavaş dopaminin ağızdan metilfenidatın kəskin şəkildə tətbiqi ilə artması kokain istifadəyə verən maddələrə uyuşturucuya aid olan maddələrə aid olmadıqdaVolkow et al, 2008a). Bu, çox güman ki, sürətli dopaminin artımından fasik dopamin atəşi ilə nəticələnən özlemin tonik dopamin atışları ilə əldə edilən yavaş dopamin artımlarına və ağız metilfenidat ilə sınaqdan fərqli olaraq əksini tapır. Əslində, sürətli dopaminin artmasına səbəb olan metilfenidatın intravenöz tətbiqi sıx istəklərə səbəb olur.

Beyin görüntüləmə tədqiqatları göstərir ki, narkotik maddələrdən asılı olan mövzularda bu proseslər, orbitofrontal korteks, şişkinlik təsvirinə və motivasiyasına aid olan bir beyin bölgəsi, kompulsivliyə yol açan pozğunluq və dorsal striatuma ağır proqnozlar olan bir beyin bölgəsidir . Cingulate girus da iştirak edir və inhibitor nəzarəti və münaqişənin həlli ilə əlaqəli bir beyin bölgəsidir, bunun pozulması dürtüselliyə gətirib çıxarır (Volkow et al, 2004b). Bundan başqa, kokain-asılılığı olmayan, lakin substandard olmayan maddələr, kokain istismarçı hesabatlarının kokainə oxşar təsirləri olan metilfenidatın intravenöz tətbiqi, orbital və mediyal prefrontal korteksləri aktivləşdirdi və bu aktivasiya kokain özlemiVolkow et al, 2005). Eynilə, esrar asılılığına uğrayan mövzularda, fəqih olmayan fərdlərdə deyil, Δ⁹-TC obitofrontal korteksini aktivləşdirdi (Volkow et al, 1996a). Obitofrontal korteks və sinqulator girusunun aktivləşdirilməsi də mükafat və təxirəsalınmaz istəkləri öngörən şərtləri ilə tetiklenir (McClernon et al, 2009). Maraqlıdır ki, bunlar bağımlı bireylerde uyuşturucu maddenin artan motivasyon değerleri üçün lazım olduğunun (heyvan araşdırmalarına dayanan bir hipotezi yansıtması; Volkow et al, 1999). Birləşdirildikdə, bu müşahidələr güclü olaraq kondisyonlu istəklərlə əlaqəli dopamin artımlarının əsas cavabları deyil, əksinə, prefrontal korteks və / və ya amigdalanın glutamateriqik afferentlərinin dopamin hüceyrələrinin geribildiriminin nəticəsidir. Bu tapıntılar əsasında, obitofrontal korteksin dərman tərəfindən istehsal edilən dopaminin artması ilə aktivləşdirilməsi, bağımlı fərdlərdə dərmanların bişirilməsini xarakterizə edən kompulsiv narkotik istehlakına kömək etmək üçün hipotez olunmuşdur (Volkow et al, 2007).

Həqiqətən, insan neyroimaging tədqiqatları göstərir ki, prefrontal korteks (orbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulate) və bazolateral amigdalan insanlarda narkotik və təzyiqə səbəb olan özlemdəFranklin et al, 2007). Prefrontal bölgələrdə (məs. Cingulate girus və obitofrontal korteks) bu dəyişikliklər striatal dopamin D₂ asılılığı olan subyektlərdə müşahidə edilən reseptorların mövcudluğu (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Bu birləşmələr ya striatal dopamin aktivliyindəki dəyişikliklərə təkan verən frontal beyin bölgələrinin pozulmasını əks etdirə bilər və ya alternativ olaraq dopamin hüceyrəsinin fəaliyyətini tənzimləyən frontal bölgələrin əsas pozuntusunu əks etdirə bilər. Həqiqətən də, yeni bir PET tədqiqatı, prefrontal beyin bölgələrinin ventral striatumda dopaminin artımını modullaşdırmaqla mükafatların dəyərini tənzimləməsinin, bağımlı bireylerde qeyri-işlevsellik halına gətirən bir tənzimləmə mexanizminin (Volkow et al, 2007).

Beləliklə, dorsal striatumda, vərdiş öyrənmə və fəaliyyət təşəbbüsü ilə əlaqəli bir bölgədə birgə dopamin və glutamat nörotransmitasiyası cue / kontekstə asılı istəkdə iştirak edir. Beləliklə, dorsal striatum asılılığın əsas komponenti ola bilər (Volkow et al, 2006). Düyün şəraitində dopamin və glutamatın reaksiyasını maneə törətmək üçün yeni strategiyaların tədqiqi mövcud dərmanların inkişafı səylərinin əsas diqqət mərkəzidir.

Thalamus, asılılıq kontekstində geniş şəkildə tədqiq edilməmişdir. Buna baxmayaraq, arousal və diqqətli modulyasiya tənzimlənməsi onun inteqrativ funksiyası, bu region getdikcə addiction prosesi ilə bağlı olmuşdur. Məsələn, kokain ifraz edənlərdə stimulant preparatın intravenöz tətbiqi, lakin nəzarətdə deyil, talamusda dopamin nörotransmusiyasının artması, özlem ilə əlaqəli təsir (Volkow et al, 1997a). Əksinə, idarələrlə müqayisədə, kokain təcavüzkarları talamusun hipoaktivasiyasını göstərirlər, ehtimal ki, kognitiv vəzifəni yerinə yetirərkən noradrenergik və / və ya dopaminergik çatışmazlıqları əks etdirir (Tomasi et al, 2007b). Eynilə, talamusa nikotinə məruz qalan siqaret çəkənlərdə görmə qabiliyyətli bir tapşırıq yerinə yetirərkən zəif aktivləşdirmə göstərildiyi bildirildi (Sharma və Brody, 2009). Bu nəticələr göstərir ki, kokain istifadəsindəki talamik anormallıqlar yalnız duyğuların emalı və diqqətində olan qüsurlara deyil, özlemə də kömək edə bilər. Maraqlıdır ki, talamus və striatumda dopaminin ötürülməsində dəyişikliklər bilişsel performansın (məsələn, vizual diqqət və iş yaddaşının) pisləşməsində, yuxu məhrumiyyətindənVolkow et al, 2008b). Beləliklə, mövcud ilkin məlumatlara əsaslanaraq daha çox tədqiqat təmin edilir.

Dorsolateral Frontal Korteks, İnferior Frontal Korteks, Hipokampus: Kognitiv Nəzarət, Gecikmiş Xoşbəxtlik və Yaddaş

Addiction həmçinin kortikon tənzimlənmiş bilişsel və emosional proseslərdə narahatçılığa səbəb olur ki, bu da təbii gücləndiricilərin dəyərsizləşməsinə səbəb olan narkotik maddənin gücləndiricilərinin üstünlüyünə səbəb olur və narkotik reaksiyalarının inhibitor nəzarətiGoldstein və Volkow, 2002). Nəticədə, aşağı səviyyəli bir prefrontal sistem asılılıq prosesi üçün çox vacibdir.

Belə bir sistemdəki komponentlərdən biri, maddə istifadəsi pozuqluqları üçün ən möhkəm kognitiv risk faktorlarından biri olan impuls nəzarətidir. Kokain, impuls nəzarətinin altında yatan nörobiyolojiye birbaşa təsiri var. Kokain intravenöz enjeksiyonundan sonra, kokain istifadəçiləri, motorlu cavab inhibisyonu vəzifəsində bir düzəliş göstərmişlər və sağ dorsolateral və inferior frontal kortekslərdə birgə artmışdırGaravan et al, 2008). Bu sahələrdə impuls nəzarətində əhəmiyyətli olduğuna görə, bu müşahidələr göstərir ki, kokainin bəzi kəskin təsirləri faktiki olaraq impuls nəzarət dövründə xroniki hipofoniyanın keçici bir şəkildə geri çevrilməsinə vasitəçilik edə bilər.

Frontocortical bölgələrdə yaşayan digər bir əhəmiyyətli funksiya, gecikmiş bir diskontlaşdırma vəzifəsi ilə ölçülə bilən böyük, lakin təxirə salınmış mükafatlara görə kiçik və dərhal mükafatların arasında seçim imkanıdır. Son zamanlardakı bir araşdırmada, hem dorsolateral hem de inferolateral frontal korteks boz madde hacimlerinin karar verme sürecinde derhal memnuniyetin tercih edilmesi ile tersine bağlandığı bulunmuşturBjork et al, 2009). Bu tapmaq, önkortik bölgələrdə anormalliklərin, xoşagəlməzliyi gecikdirə bilməməsi, bağımlılığı və digər psixiatrik xəstəliklərin xarakterik xüsusiyyətləri ola bilər.

Xroniki nadir substratlar və kondisiyalı öyrənmə xroniki dərmanlara məruz qalma əleyhinə qüsurlu nörodejmentlərin başlıca dövrələrindəndir (Volkow et al, 2004a). Müxtəlif yaddaş sistemlərinə narkomanlığa cəlb edilməsi, kondisiyalaşdırılmış stimullaşdırıcı öyrənmə (nüvə accumbens və amigdala vasitəsilə), vərdiş öyrənmə (kaudat və putamen vasitəsilə) və deklarativ yaddaş (hipokampus vasitəsilə; Ağ, 1996), bu bölmənin mərkəzidir.

Son on il ərzində, çox təxribat heyvan tədqiqatları, asılılıq verən dərmanların hipokampusda yetkin hipokampusa (Kanallar, 2007). Hipokampusun ventral subikulumuna ziyan siçovullarda kokainin özünü idarə etməsinə təsir göstərmişdir (Caine et al, 2001). Bu cür müşahidələr, insan həddindən artıq hipokampusun insan qarışığına tutulmasının mümkünlüyünə fikir vermişdir. Bu hipotez, mövcud biliklərin genişləndirilməsidir, çünki hipokampus kontekstli kondisionerlərdə, yəni xatirələrin əldə edilməsi və əldə oluna biləcəyi kontekstli istəklərin işlənməsində əhəmiyyətli dərəcədə vacibdir. Əslində, deklarativ yaddaş uzun müddət öyrənmə ilə məşğul olmaq və narkotik maddələrin alınması təcrübələrinə təsir göstərən şərait və ya vəziyyətlərin əlaqələndirilməsində iştirak edir. PET və funksional maqnit-rezonans görüntüləmələri ilə işləyənlər, hipokampus və amigdalanı aktivləşdirən hipokampus və kəskin intoksikasiyaVolkow et al, 2004a). Məsələn, kokain istifadəçilərinin uyuşturucuya bağlı stimullara məruz qaldıqları müddətdə yaşadığı istək, amygdala (o cümlədən) bir neçə formada tətbiq olunan paylanmış bölgədə qan axını artırırChildress et al, 1999; Qrant et al, 1996; Kilts et al, 2001) və hipokampus (Kilts et al, 2001).

Buna görə də, yaddaşın yenidən yığılmasının pozulmasına gətirib çıxaran yeni yanaşmalar kontekst və narkotik arasında güclü birliklərinLee, 2008; Küləktutmayan et al, 2005). Maraqlıdır ki, β-blockers artıq təbii gücləndiricilərə və təcavüzkar stimullara kondisyonlu cavabları inhibe etmək üçün perspektivli bir potensial göstərmişlər (Miranda et al, 2003). Bununla yanaşı, daha yeni bir araşdırmadan əldə edilən nəticələrə görə, dərmanla əlaqəli cəlbedici cavablar da həssas ola bilər β-blockade müalicə (Milton et al, 2008). Eynilə, GABA-nı artırmaqda olan dərmanlarla əlaqədar daha çox araşdırma da zəmanət altındadır. Pavlovyanın kondisionerini ləngitə biləcək GABAer stimullaşdırılması, heyvanlarda sui-istifadəyə qarşı reaksiyanı pozmağa bənzəyir (Volkow et al, 2004a) və insanlarda asılılığı müalicə etmək üçün faydalı bir strategiya ola bilər (Dewey et al, 1998).

Bu Scripps Araşdırma İnstitutundan 20084 nəşr sayıdır. Bu işin hazırlanması Alcoholism and Addiction Research və Alcohol Abuse and Alcoholism üzrə Milli İnstitutun AA12602, AA08459 və AA06420 Səhiyyə Təşkilatları Milli İnstitutları Pearson Mərkəzi tərəfindən dəstəklənmişdir; DA04043, DA04398 və DA10072, Narkotik maddələrin istismarı üzrə Milli İnstitutundan; DK26741 Diabet və Həzm və Böyrək Xəstəlikləri İnstitutu; və 17RT-0095 Tütünə bağlı xəstəliklərin tədqiqat proqramından Kaliforniya ştatından. Kağız hazırlığı ilə bağlı kömək etdikləri üçün Michael Arends və Ruben Balerə təşəkkür edirik.