Neuroimaging və primatlarda narkotik qəbul edir. (2011)

Pharmacokinetics

Bir dərmanın farmakokinetik xüsusiyyətləri dərman alma davranışının əhəmiyyətli bir belirleyicisidir. Bu administrasiyanın sürətli farmakokinetikası səbəbindən dərman vasitələrinin qəbul edilməsi davranışları laboratoriya heyvanlarında orqanizmin davranışına zidd olan intravenöz ilaç infüzyonları ilə tədqiq edilir. Dərmanın vaxtının gedişini tənzimləmək üçün sadə və sadə bir yol, dərmanın infuziya dərəcəsini dəyişdirməkdir. Belə tədqiqatlarda infuziya səviyyəsində dəyişikliklər dərmançılıq davranışını dramatik şəkildə dəyişdirir. Yüksək nümunəvi bir nümunədə, rhesus maymunlara fərqli sessiyalarda müxtəlif infuziya dərəcələrində kokain özünü idarə etmək imkanı verildi. İnfuziya nisbəti yavaşladığı üçün narkotik alma davranışı monotonik olaraq azaldı. Çətin olaraq, ən yavaş infuziya dərəcəsi olaraq, digər infuziya dərəcələrində dərman alma davranışını qoruyan bir kokain dozu artıq bunu etməmişdir. Başqa sözlə, bu infuziya nisbətində, bu kokain dozası artıq güclüPanlilio et al. 1998). Həm maymunlarda (həm də maymunlardaWoolverton və Wang 2004) və insan subyektləri (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

İnfuziya nisbətində dəyişikliklərin araşdırılması ilə yanaşı, dərman vasitələrinin qəbuledici davranışlarının müəyyənləşdiricisi kimi farmakokinetikanın da dərman vasitələrinin müxtəlif vaxt fəaliyyət istiqamətləri ilə müqayisə edilməsi nəticəsində müəyyən edilmişdir. Bu məqsədlə, kokainin bir neçə feniltropan analoqu hazırlanmışdır ki, bu da onların nörokimyəvi və farmakokinetik təsiri baxımından fərqlənir. Nörokimyəvi təsirlər kokainlə uyğunlaşdıqda, farmakokinetik dəyişənlər fərqli olduqda, maymunların özünü idarə etdiyi dərmanlar yavaş sızanaqda və kokainə nisbətən daha az müddətdə daha az müddətdə tətbiq olunurHowell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). Dərmanların biomüxtəlifləşmə və kinetiğinin PET nöro-müayinəsi kokain və əlaqəli stimulantların fəaliyyət mexanizmini daha yaxşı başa düşməyə kömək etmişdir. Erkən bir araşdırma, anesteziyalı babunların beynində kokain bağlamasının paylanmasına yönəlmişdir [¹¹C] -yaşlı kokain (Fowler et al. 1989). Kokain bağlayıcı heterojen idi, lakin dopamin taşıyıcısı (DAT) zəngin striatal bölgələr üçün bəzi seçicilik göstərdi. Striatal kokain bağlanması, norepinefrin transporter (NET) və ya serotonin taşıyıcısı (SERT) inhibitorları tərəfindən deyil, farmakolojik dozada kokain və DAT inhibitorları ilə əvvəlcədən müalicə olundu. İnsan subyektlərində birbaşa müqayisələr, striatumda ən yüksək konsentrasiyanı bağlayan bənzər bir payı göstərdi. Sonrakı bir tədqiqat, birləşmənin [¹¹C] -ə salınmış kokain və metilfenidat (Volkow et al. 1995). Əhəmiyyətli bir şəkildə, kokainin səbəb olduğu VAS'la "yüksək" özünü hesabatları arasında və striatal alım zamanı zamanı birbaşa əlaqə quruldu (Volkow et al. 1997a). Sonrakı bir araşdırma, tətbiq olunan kokainlə DAT doluluq səviyyələrini müqayisə etdi vasitəsilə müxtəlif marşrutlar (Volkow et al. 2000). İdarəetmənin bütün istiqamətlərində DAT-ın oxşar səviyyələrinə sahib olmasına baxmayaraq, ən tez başlanğıc ilə işlənmiş kokain VAS-da intranazal kokaindən daha yüksək "self" yüksək hesabat vermiş və fərdi farmakokinetik faktorların subyektiv kokain təsirləri. Kollektiv olaraq, bu tədqiqatlar göstərir ki, beyin paylanması və bir dərmanın kinetikası nörokimyəvi və subyektiv effektlər daxil olmaqla, narkotik maddə qəbuledici davranışının əsas determinantlarını qəti şəkildə proqnozlaşdırır.

Son zamanlarda, metamfetaminin beyin farmakokinetiği anesteziyalı babunlarda kokainlə müqayisə olundu [¹¹C] -yaşlı d-metamfetamin və (-) kokain (Fowler et al. 2007). Nəticələr metamfetaminin kokainlə müqayisədə daha yavaş təmizlənməsinin, uzunmüddətli stimulant təsirlərə gətirib çıxardığını göstərdi. Nəhayət, bir neçə kokain analogunun gücləndirici təsiri,¹¹C] - uyanık rhesus maymunların kostyumuna qoyulmuş dərmanı (Kimmel et al. 2008). Kokain analogları etibarlı şəkildə özünü idarə etdi, lakin cavab vermə dərəcələri kokainlə təmin edilənlərə nisbətən aşağı idi. Vacibdir ki, zamanın zirvəyə çatması ilə ters münasibətə doğru aydın bir meyl var [¹¹C] - plakalı dərmanlar və iv infüzyonlarının pik sayıları, daha sürətli başlayan dərmanların daha yavaş başlayan dərmanlara nisbətən daha yüksək səviyyədə cavab verməsi ilə nəticələnmişdir. Beyində dərman preparatının alınması zamanı vaxt keçdikcə və kaudatda ekstrasellüler dopamində dərman vasitəsi ilə meydana çıxan artımlar arasında yaxın bir əlaqə var idi (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Bu işlər aydın şəkildə göstərir ki, BİD-in biomüxtəliflik və kinetik ölçüləri dərmanlar arasında və bütün təbəqələr arasında dərman qəbul edir. Lakin, bu tədqiqatlar təkcə stimulantların təsirlərini nəzərdən keçirərkən, bu üsulların digər dərman siniflərinə tətbiq edildiyi kimi faydalı olacağını müəyyən etmək hələ də qalmaqdadır.

Nörokimya

Dərman qəbul etmə davranışının digər əhəmiyyətli əsasları da tədqiq edilən dərmanın əsas neyrokimyasıdır. Ümumiyyətlə müxtəlif stimullar tərəfindən davranışın möhkəmləndirilməsi nörotransmitter dopamin ilə əlaqələndirilmişdir. Psikomotor stimulantların təsirlərinin ən çox göstərilən araşdırmalarından birində, bir sıra kokain analoqlarının öz-özünə tətbiq ediləcəyi potensialı və DAT-də onların affinləri arasında əhəmiyyətli bir korrelyasiya göstərilmişdirRitz et al. 1989). Bu tədqiqat seçici DAT inhibitorlarının pozitiv reinforcers (Wilcox et al. 2002). Vacibdir ki, bu məlumatlar SERT və ya NET-in selektiv inhibitorlarının təsiri ilə ziddiyyət təşkil edir, çünki bu birləşmələr laboratoriya heyvanları tərəfindən özünü idarə etmədi və ya əhəmiyyətli dərəcədə məsuliyyət daşıyırlar.Howell 2008; Howell və Byrd 1995).

Insan olmayan mövzularda qeyri-humanist primatlardan əldə edilən məlumatlara uyğun olaraq, dopaminin də dərman qəbul etməsi ilə əlaqələndirilmişdir. Bu işlər ilk növbədə neyroimaging üsulu ilə aparılmışdır və nəticələrin əksəriyyəti qeyri-humanist primatlarda aparılan preklinik tədqiqatlarla sıx bağlıdır. Məsələn, mövzular arasında, kokainin subyektiv təsirləri (Volkow et al. 1997a) və ya metilfenidat (Volkow et al. 1999b) DAT-ın işğalı ilə əlaqələndirilir. Buna görə, həm qeyri-insan, həm də insan primatlarında dopaminergik sistem dərmanla mübarizə davranışına yaxından bağlıdır. Bununla yanaşı, digər sistemlərin, xüsusilə də serotonerqik və glutamateriq sistemlərin, narkotik maddələrin alınması davranışında da əsas rol oynaya biləcəyini qeyd etmək vacibdir (Bubar və Cunningham 2006; Howell və Murnane 2008; Kalivas və O'Brien 2008; Kalivas və Volkow 2005).

PET nöro-müalicəsi, narkotik təsirləri ilə davranış təsirləri ilə əlaqəli protein hədəfləri ilə xarakterizə etmək üçün ən çox istifadə edilmişdir. Məsələn, Rhesus maymunlarında PET görüntüləmə [¹⁸F] -FECNT, bir DAT seçmə radioligand, FECNT'in bir kokain həssas bağlanma sahəsinin etiketlediğini göstərdi. Bundan əlavə, dərman qəbulunda narkotik dozunun əhəmiyyətinə uyğun olaraq, davranış təsiri üçün yüksək səviyyədə DAT doluluq istehsal edən kokain dozaları tələb olundu (Votaw et al. 2002). Eynilə, əhəmiyyətli DAT işğallarını və gücləndirici təsirlərini təmin edən lokal anesteziya dozaları arasındakı əlaqələr rhesus maymunlarındaWilcox et al. 2005). İki dərman preparatının çatdırılmasına dair ikitərəfli cədvəl üzrə maksimum cavab dərəcələrini saxlayan dimetokain dozaları 66-82% arasında DAT işğalı əmələ gətirdi. Bu dəyərlər insan PET görüntüləmə işlərinin nəticələrinə son dərəcə uyğun gəlir və DAT işğalları 60-77% ilə kokain dozaları arasında olub,Volkow və digərləri, 1997). Onlar 65-76% arasında kokain DAT işğallarının zirvə cavab dərəcələrini saxladığını aşkar edən rhesus maymunlarda PET görüntüləmə məlumatları ilə razılaşırlar (Wilcox et al. 2002).

Dimetokaindən fərqli və marjinal gücləndirici təsirlərin əvvəlki hesabatlarına uyğun olaraq (Ford və Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), procain özünü idarə etməkdə təsirsiz idi və 10-41% (Wilcox et al. 2005). Lakin, narkotikdən asılı olmayaraq, vivo ilə mikrodializ, gücləndirici təsirlərin və DAT dolğunluğunun ekstrasellüler dopamində dərmanla əlaqəli artımlarla yaxından əlaqəli olduğunu göstərdi. Bu işlər, xüsusilə monoamin nəql edənlərə aid olduğundan, dərman vasitələrinin qəbuledici davranışının təməl mexanizmlərini ləğv etmək üçün PET-in görüntüsünün gücünü göstərir və qeyri-humanist primatlarda PET-in görüntünün translational təbiətinin faydalılığını vurğulayır. Narkotik qəbulunun tanınmış determinantları və neyroimaging işlərinin nəticələri ilə əlaqənin bir nümunəsi üçün Cədvəl 1. Bu bulgulara uyğun olaraq, yaxınlarda göstərilmişdir ki, metilfenidat ilə DAT dolğunluq narkotikin qan səviyyələri uyğun olduqda rhesus maymunları və insanları arasında yüksək uyğunluq təşkil edir (Wilcox et al. 2008).

Cədvəl 1

Narkoman olmayan primatlarda və insanlarda neyroimaging tədqiqatlarının nəticələri və narkotik qəbul davranışının bilinən determinantları arasında əlaqə

PET neuroimaging də digər stimulantlar tərəfindən protein dolu öyrənilməsi üçün istifadə edilmişdir. Məsələn, son vaxtlara qədər, DAT-nin uyuşturucu maddə modafinilinin davranış təsirlərində rolu yaxşı sənədləşdirilməmişdir. Dərman qəbulunda subyektiv təsirlərin əhəmiyyətinə uyğun olaraq, bir sıra klinik tədqiqatlar göstərir ki, modafinil istək və kokainə səbəb olan euphoria (özbaşına və özbək reportajlarını azaltmaqla kokain asılılığının müalicəsi üçün klinik nəticələrin yaxşılaşmasına səbəb ola bilərAnderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) mümkün DAT vasitəsi mexanizmi (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). Bu məqsədlə, rezus maymunlarında edilən son bir araşdırma göstərir ki vivo ilə DAT-də modafinilin təsirləri digər stimulantlara, məsələn, kokainəAndersen et al. 2010). Modafinil gecə lokomotor stimulant təsirləri səbəb və əvvəllər kokain tərəfindən saxlanılan söndürülmüş cavab bərpa etdi. Modafinilin effektiv bir dozası striatumda təxminən 60% DAT dolaşmasına gətirib çıxardı və kokain dozalarından sonra müşahidə edilən effektlərlə müqayisə edilə bilən ekstrasellüler dopamin səviyyələrini,Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). Bu tapıntılara uyğun olaraq, Madras və həmkarları (2006) modafinilin (8.0 mg / kg) babun striatumunda təxminən 54% DAT dolu olduğu təsbit edildi. Eynilə, klinik cəhətdən müvafiq modafinil dozaları insan beyinində DAT-ın blokadası vasitəsilə dopaminin ekstraselüler səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdıVolkow et al. 2009).

Neyroimaging ilə əldə edilən nəticələr modafinilin hərəkət mexanizmi haqqında vacib məlumatlar verir və qeyri-humanist primatlarda insanlarda istifadəsi ilə əlaqəli ola biləcək potensial DAT ilə bağlı təsirlərin az olduğunu göstərir. Həqiqətən, modafinil dozaları, klinik cəhətdən müvafiq dozadan daha yüksəkdir, rhesus maymunlarda dərman qəbul edirGold və Balster 1996) və insanlar müəyyən laboratoriya şəraitində plaseboya nisbətən daha çox dərəcədə modafinilin özünü idarə edirlər (Stoops et al. 2005). Lakin, DAT-dəki aşağı potensialı qeyri-humanist primatlarda modafinilin özünü idarə etməsini məhdudlaşdırırGold və Balster 1996) və insanlarda köləlik məsuliyyəti (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Bu işlər kollektiv olaraq stimulantların nəqli ilə bağlı təsirlərini və onların narkotik maddə davranışlarına olan münasibətlərini xarakterizə etmək üçün PET-in görüntülərini gücləndirir.

Kokaindən sui-istifadəni müalicə etmək üçün dərmanların inkişafına yönəlmiş geniş səylərə baxmayaraq, hazırda klinik istifadədə təsirli bir farmakoterapiya yoxdur. DAT-nin dərman qəbulunda vacib rolunu nəzərə alaraq, DAT-nı hədəf alan birləşmələrin inkişafı, kokain istifadəsinin farmakoloji müalicəsi üçün ağlabatan bir yanaşmanı təmsil edir. DAT inhibitorlarının kokainin öz-özünə verilməsini azaltmaqda effektivliyini qiymətləndirən qeyri-insani primatlarda bir sıra işlər aparıldı. PET neyro görüntüləmə, davranışa uyğun dozalarda DAT doluluğunu təyin etdi, beyində dərman alma müddətini xarakterizə etdi və beyin aktivasiyası modeli olaraq beyin qan axınındakı dərman səbəb olduğu dəyişiklikləri sənədləşdirdi. Seçici DAT inhibitorları kokain qəbulunu azaltmaqda təsirli idi, ancaq DAT dolğunluğunun yüksək (>% 70) səviyyələrində. Məsələn, dozadan asılı olaraq kokain tərəfindən qorunma reaksiyasını azaldan DAT-selektiv inhibitor RTI-113-in effektiv dozaları, DAT tutmalarını% 72-84 arasında meydana gətirdi (Wilcox et al., 2002). Benzer nəticələr feniltropanın RTI-177 və fenilpiperazin GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Selektiv serotonin nəql edən (SERT) inhibitorları da kokain qəbulunu və blokaj edilən kokainin səbəb olduğu beyin aktivliyini və ekstrasellüler dopamininCzoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell və Wilcox 2002). Eynilə, DAT və SERT, RTI-112-in qarışıq-hərəkət inhibitoru, DAT-nin dolğunluq səviyyəsini aşkarlayan dozanın dozası olan rhesus maymunları tərəfindən kokain özünü idarəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdıLindsey və digərləri, 2004). Bundan əlavə, selektiv SERT inhibitorlarının birgə tətbiqləri fluoksetin və ya sitalopram və selektiv DAT inhibitoru olan RTI-336, RTI-336 ilə DAT-ın müqayisəli səviyyələrində olsa da, yalnız 336-dən yalnız kokain içərisindəki özbaşına daha güclü azalma təmin etdiHowell et al. 2007). Operativ cavab verməkdə stimulant səbəbli artımların bastırılmasına bənzər və narkotik qəbul davranışının müəyyən edilməsində nörokimyanın əhəmiyyətinə uyğun olaraq, serotonergik təsirlər DAT inhibitorları tərəfindən kokainin özünü idarə etməsinin qarşısını alır.

Radiolabeled ligandlar və endogen nörotransmitterlər arasında rəqabət dərman qəbuledici nörokimyəvi determinantların qiymətləndirilməsi üçün alternativ vasitə təmin edir. Xüsusilə, bu texnika ekstrasellular nörotransmitter konsentrasiyalarında dərmana bağlı dəyişikliklərin qiymətləndirilməsinin effektiv bir vasitədir vivo ilə (Bax: Laruelle 2000). Məsələn, dopamin D2 reseptor ligandı ilə SPECT görüntüləmə [¹²³Babunlarda və rezus monkeyslərində I-iodobenzamid (IBZM) plakalı ampetamin-əmələ gətirən bağlanma, sənəddə ekstraselluar dopamininInnis et al. 1992). Metamfetamin tətbiqindən sonra babunlarda D2 reseptorlarının bağlanması və vervet maymunlarında mikrodializlə ölçülən dipamin dopaminin salınması arasında müsbət korrelyasiya olmuşdur (Laruelle və digərləri 1997). Bundan başqa, dopamin sintezi inhibitoru, alfa-metil-paratirosin, deksin effektinin dopamin sərbəstliyi ilə vasitəçiliyini təsdiq edən, D2 reseptorun bağlanmasının ekstrasellüler dopamin və yerdəyişməsinin zəifləmiş amfetamin səbəbli artması ilə əvvəlcədən müalicə.

PET ilə neyroimaging [¹⁸F] plaklanmış fluoroclebopride (FCP), reversible D2 reseptor ligand olaraq rezus maymunlarda stimulant səbəbli dopamin sərbəstliyini (Mach et al. 1997). Kozain, amfetamin, metilfenidat və metamfetaminin intravenöz administrasiyası hər bir dərmanın ekstrasellüler dopamini yüksəltmək qabiliyyətinə əsasən bazal gangliadan FCP yuyulma dərəcəsini artırdı. [¹¹Cəbhədə babellərdə ralloprit tədqiqatlarıDewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) və [¹⁸Rhesus maymunlarda F-plaqramlı fallypride tədqiqatları (Mukherjee et al. 1997bu təsirlərin bir neçə radioliganda və çoxlu primat növlərində nümayiş etdiriləcəyini təsdiqləyib. Beləliklə, radioligand bağlamasının dərman vasitəsi ilə yerləşdirilməsi rolu öyrənmək üçün mühüm vasitədir vivo ilə dərmançılıq davranışında nörokimya. Bununla yanaşı, narkotik maddə mexanizminin, radioliqanın və endogen neyrotransmiterin nisbi yaxınlığının, spesifik beyin bölgələrindəki proteinlərin sıxlığının və narkotik və onun metabolitləri arasında birbaşa qarşılıqlı təsirlərin protein hədəfinə sahib olduğunu qeyd etmək vacibdir. nəticəsini və təfsirini təsir vivo ilə yerdəyişmə işləri.

PET görüntülənməsi qeyri-humanist primatlarda da dopamin sərbəstliyinə təsir edən reseptor farmakologiyasını araşdırmaq üçün istifadə edilmişdir. Bir araşdırmada, mGluR1 reseptor antagonisti 2-metil-6- (feniletinil) piridinin (MPEP) metamfetamin ilə dopamin salınması,¹¹C] -yaşlı MNPA (Tokunaga et al. 2009). Eynilə, mGluR2 agonist LY354740, amfetamin-elastikləşdirilmiş dopamin salınmasını potensiallaşdıran [¹¹C] -yaşlı raclopride (van Berckel və digərləri. 2006). Biomüxtəliflik tədqiqatlarında olduğu kimi, neyrotransmiter səviyyələrində dərman vasitələrinə səbəb olan artımlarla radiotraşların yerdəyişməsi dərmanla müalicə müddətinin öyrənilməsi üçün istifadə edilə bilər (Narendran et al. 2007). Bundan əlavə, son zamanlarda PET radioligandlarının daxili təsirinin əhəmiyyəti də tanınmışdır. Məsələn, D2 reseptor agonist radioligand MNPA D2 antagonist radioligand və raclopride amfetamin-dopamin səviyyələrində artımlara görə daha həssasdır (Seneca et al. 2006). Bu əvvəlcədən uyğun gəlir vitro agonistlərin antagonist radyoligandalara nisbətən agonist radioligandlarla etiketlənmiş reseptorlar üçün daha yüksək bir görünüşə sahib olduğunu göstərir.Sleight et al. 1996). Bu farmakodinamik və farmakokinetik faktorların daha da inkişaf etdirilməsi, dərmana alış davranışına vasitəçilik edən neyron mexanizmlərə yeni anlayışlar gətirəcəkdir.

Müəlliflərin laboratoriyasından tədqiqat və əlyazma hazırlığı qismən ABŞ İctimai Səhiyyə Xidməti DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 və RR00165 (Tədqiqat Resursları Bölməsi, Səhiyyə Milli İnstitutları) tərəfindən dəstəklənmişdir.