Yetkinlərə nisbətən yeniyetmələr narkotik maddə asılılığına daha həssasdırmı? Heyvan modellərindən sübutlar (2009)

giriş

Kokain, amfetamin, nikotin, spirt və marixuana kimi dərmanlar onların ruhi və ağıl dəyişən xüsusiyyətləri üçün istifadə olunur. Bu maddələrin də asılılıq potensialı var. Bəzi insanlar, müntəzəm istifadəsi mənfi sağlamlıq və sosial nəticələrə baxmayaraq, "asılılıq" və ya "asılılıq", yəni kompulsiv və təkrarlanan narkotik axtarış davranışına gətirib çıxarır. Bununla belə, bu cür davranış bütün istifadəçilərdə baş vermir (bax Əncir 1). Narkotiklərlə sınaqdan keçirən bir çox insan gələcəkdə təsirli olanları təsəvvür etmir və onları qarşısını ala bilmir. Bəzi insanlar narkotik maddələrin təsirindən faydalanır və onları asılı olmayaraq istifadədən istifadə edirlər. Lakin, başqalarına görə, narkotiklər həyatları üzərində güclü nəzarət qazanır və bütün digər sağlam məqsədləri əvəz edə bilər (bax Əncir 1). İstehlakçı dərmanları özünü idarə edən insanların əksəriyyəti yeniyetməlik dövründə başlayır. Epidemioloji tədqiqatlar göstərir ki, əvvəllər dərman qəbulunun başlanğıcı maddə istifadəsi problemlərinin daha çox inkişafı ehtimalı ilə bağlıdır. Ancaq erkən başlanğıcın patoloji davranışını təşviq etmək və ya narkotik maddə problemlərini inkişaf etdirmək üçün fərdi bir fərd meydana gətirən eyni genetik və ekoloji faktorlar da erkən başlamağa imkan verə biləcək şəkildə beyin inkişafına təkan verə biləcəyi mövzusunda müzakirələr var. Bu baxış başlama yaşının təsirinin araşdırıldığı heyvan modelləri nəticələrini özündə əks etdirir.

Əncir 1

12 yaşından yuxarı göstərilən dərmanı sınamış ABŞ əhalisinin yüzdəüst ədəd, açıq boz dairə); keçən ay göstərilən dərmanı istifadə edənorta nömrə, qaranlıq gri dairə); asılılıq meyarlarına cavab verənlər ...

"Bağımlılık", "narkotik istismarı" və "narkotik bağımlılığı" ifadələri, yerdəyişən bir yerdə istifadə olunur və psixoloji, sosiologiya və nevroloji ədəbiyyatında müxtəlif təriflər verir. Aydınlıq naminə, Psixi Bozuklukların Diaqnostik və Statistika Təlimatının 4-cü versiyası (DSM-IV 1994) ilə təyin olunduğu üçün, iki maddə istifadəsi pozuntularına (SUDs), narkotik asılılığına və narkotik maddə istifadəsinə toxunacağıq.

Narkotik maddə istifadəsi diaqnozu üçün bir xəstə aşağıdakı dörd xüsusiyyətdən ən az birini təqdim etməlidir:

1. İş yerində, məktəbdə və ya evdə əsas vəzifə öhdəliklərini yerinə yetirməməyə səbəb olan təkrarlanan maddə istifadəsi
2. Fiziki cəhətdən təhlükəli olduğu hallarda təkrarlanan maddə istifadəsi
3. Təkrarlanan maddə ilə əlaqəli hüquqi problemlər
4. Maddənin təsirləri nəticəsində yaranmış və ya daha da artan davamlı və ya təkrarlanan sosial və ya kişilerarası problemlərə baxmayaraq maddə istifadəsinin davamı

Dərman asılılığının diaqnozu üçün bir xəstə aşağıdakı yeddi xüsusiyyətdən birini təqdim etməlidir:

1. Tolerantlıq
2. Çıxarılması
3. Maddə nəzərdə tutulduğundan daha çox miqdarda və ya daha uzun müddət ərzində alınır
4. Maddənin istifadəsini azaltmaq və yoxlamaq üçün davamlı bir arzu və ya uğursuz səylər var
5. Maddəni əldə etmək, maddənin istifadəsi və ya onun təsirindən xilas olmaq üçün lazım olan çox vaxt vaxt sərf olunur
6. Maddə istifadəsi səbəbindən mühüm sosial, peşə və ya istirahət fəaliyyəti azalır və ya azaldılır
7. Maddənin səbəb olduğu və ya şiddətləndiyi ehtimal edilən davamlı və ya təkrarlanan fiziki və ya psixoloji problemin olmasına baxmayaraq maddənin istifadəsi davam edir

Narkotiklərə asılılıq, çəkilmə və tolerantlıq meyarlarından ikisi təkrarlanan dərmanların alınması və heyvan modellərində ölçülməsi nisbətən asan olan fizioloji hadisələrlə əlaqələndirilir. Yeni davranış üsulları, aşağıda göstərildiyi kimi, mənfi nəticələrə baxmayaraq, qəbulun artması, qəbuledilmə və digər tədbirlər arasında seçilmənin müvəffəqiyyətə yaxınlaşmasıdır.

DSM-IV meyarları bir xəstə diaqnoz və müalicə tələb olunduqda klinisyenlərin istifadə edə biləcəyi bir "snapshot" təqdim edir. Bununla belə, narkotik asılılığı, həqiqətən, mütərəqqi bir xəstəlikdir və tez-tez adolesanlıqla üst-üstə düşən bir neçə müəyyən mərhələdəKreek et al. 2005; görmək İncir. 1 və və2).2). Dərmana asılılıq mütləq təcrübi narkotik istifadə kimi başlayır; Heç bir adam əvvəlcə dərman almadan asılı ola bilməz. Çoxları həyatında bir nöqtədə narkotiklərin (ən azı alkoqol və ya tütün) tətbiq edilməsini, adətən keçmiş yeniyetmə yaşlarında və erkən 20sChen və Kandel 1995). Bəzi istifadəçilər istirahət şəraitində narkotikdən istifadə edirlər. Rekreativ dərman istifadəsi geniş şəkildə fərqlənə bilər, lakin istifadəçi üzərində nəzarətin olması ilə müəyyən edilir. Istirahət istifadəçiləri mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərindən ötrü dərmanlar axtarırlar (Kalivas və Volkow 2005). Istifadənin kompulsif hala gəldiyi zaman narkotik maddə istismarı və asılılıq ortaya çıxmağa başlayır. Təcrübədən istirahətdən istifadəyə qədər gediş-gəlişin dərmana görə dəyişməsi ehtimalı. Şəkil 1 xüsusi bir dərman qəbul edən, müntəzəm istifadə edən və ya asılı olan, yaşı 12-dən ABŞ əhalisinin nisbətini təsvir edərək bu nöqtənin əyani təfsirini təmin edir. Bağımlılığı inkişaf edən faiz dərmana görə dəyişir və ehtimal ki, mədəni və hüquqi faktorlardan təsirlənsə də, asılı əhali dərmanla təcrübəsi olanların kiçik bir hissəsini təmsil edir. Buna görə əsas tədqiqat sualları bəzi narkotik istifadəçilər SUDs inkişaf etdirir, digərləri isə tamamilə istirahət edə bilərlər?

Əncir 2

Narkomaniyadan asılılığın inkişaf mərhələləri (düzbucaqlılar) və hər mərhələyə aid heyvan modelləri (ovals; özünü-admin, özünü idarəetmə)

Epidemioloji tədqiqatlar əyləncəli istifadəçilər və SUD olanlar arasında fərqləri açıqlayan bəzi amillərə fikir verirdi. Tez-tez müşahidə olunan korrelyasiya gənc yaşda istifadə etməyə başlayanlar SUD inkişaf etdirmək ehtimalı daha çoxdur (Robins və Przybeck 1985; Meyer və Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott və Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown və ark. 2004; Patton et al. 2004) və eksperimentdən problemdən istifadəyə qədər daha sürətli inkişaf etməyə meyllidir (Chen və Kandel 1995; Chen et al. 1997). Bu korrelyasiya bu baxışın mərkəzindədir. Digər köməkçi amillər SUD-ların ailə tarixiniHoffman və Su 1998; Hill et al. 2000) və depressiya, narahatlıq, diqqət çatışmazlığı, şizofreniya və davranış pozuqluğu kimi psixopatoloji (Deykin və al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; İbrahim və Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer və Eber 2002; Costello et al. 2003). Bütün bunlar amillərdir bağlıdır SUD'ların inkişaf riski artmışdır, ancaq insan nüfusuna niyə səbəb ola bilər. Bu nəzərdən keçirildikdən sonra, gənc yaşda dərman alınması məsələsini həll etmək üçün heyvan modellərində cəhdləri nəzərdən keçirəcəyik səbəb və ya SUD inkişafında sadəcə təsadüf.

Bu nöqtədə "gənc" demək istədiyimizi müəyyən etmək çox vacibdir. Spirt, tütün və marihuana ilə təcrübə adətən yeniyetmə illərdə başlayır (SAMHSA 2008). 18-20 yaşlarında alkoqol zirvələrindən istifadə və yetkinlik yaşına çatmayan (Chen və Kandel 1995). Xərçəngin və tütün istifadə 19 və 22 (Chen və Kandel 1995). Kokain erkəndən ortalara qədər 20s-də zirvələri istifadə edir və yetkinlik yaşına çatmayan (Chen və Kandel 1995). Təxminən yaşa bağlı olaraq istifadə edilən dərman istifadəsi gecikməli gənclərdə və erkən 20s-də təcrübədən ibarətdir. Beləliklə, bu tipik dövrlərdən (spirt və siqaretlərin son uşaqlıq dövründə və ya erkən yaşta olanlar və ya yeniyetmələrdəki qeyri-qanuni narkotiklər) ən yüksək risk . Çox tədqiqatlar 15 ilindən əvvəl "erkən başlanğıc" üçün kəsişmənin başlanğıcından istifadə edir, baxmayaraq ki, ümumiyyətlə, bir tərs korrelyasiya var: gənc istifadəçilər SUD inkişaf etdirmək ehtimalı daha çoxdur.

Başlanğıcın yaşı ilə SUD məsuliyyəti arasındakı bərabər korrelyasiya insanlarda yaxşı qurulsa da, erkən istifadənin səbəb ola biləcəyini bildirmir. Nedensellik testini aparmaq üçün epidemioloji tədqiqatlar çətin və nadir hallarda olan əkiz və ya uzununa tədqiqatlar tələb edir. İki cüt tədqiqat müxtəlif maddələrlə olsa da, münaqişəli nəticələrə gətirib çıxardı. Spirtli istifadənin və asılılıq riskinin araşdırılmasının bir böyük işi, başlanğıcın yaşı ilə əlaqədardır, lakin alkoqolun istifadəsi pozğunluğunun inkişafında səbəb olmasından xəbər verir (Prescott və Kendler 1999). Əksinə, erkən başlayan marixuana istifadəsi üçün uyğun olmayan əkizlərin daha kiçik bir tədqiqatı başlanğıcın yaşı sonradan dərman istifadəsinin və istismar problemlərinin inkişafında səbəb olmuşduğunu bildirmişdir (Lynskey et al. 2003). Beləliklə, epidemioloji ədəbiyyatda erkən başlayan narkotik istifadəinin nəyə əsasən narkotik problemlərinə aid olduğu ilə bağlı seyrli sübutlar və uzun müddətli müzakirələr var. İnsan tədqiqatları göstərir ki, ailə tarixi və psixopatoloji həm erkən təşəbbüs ehtimalı artırır (Tarter et al. 1999; Franken və Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Bioloji və ətraf mühitə təsirlərin bu səbəbdən SUD'lara zəifliyini artırmaq üçün erkən təşəbbüs vasitəsi ilə işləyirlərmi? Yoxsa bir ailə tarixi və / və ya psikopatolojisi olan istifadəçilər SUD'ları başlatdıqları zaman inkişaf edirlərmi? Bu suallara insan tədqiqatlarında müraciət etmək çətindir. Daha sonra SUD-da erkən dərmana məruz qalma səbəbini tam şəkildə həll etmək üçün heyvan modelləri lazımdır.

Heyvan modelləri eksperimental nəzarətin fərqli üstünlüyünə malikdir. Eksperimantlar təsadüfi ilkin müayinənin yaşını, habelə dərmanın, dozanın, müddəti və məruz qalma müddəti təyin edə bilər, insan tədqiqatlarında isə bu şərtlər istifadəçi tərəfindən müəyyən edilir. Bu səbəblə, heyvan modelləri çox dəyərli məlumatlar təqdim etmişdir. Bununla birlikdə, heyvan istifadəsinə bir dezavantajı heç bir modelin SUD inkişafında mərhələləri tamamilə yeniləşdirməsidir. Buna görə, biz tam bir anlayışa nail olmaq üçün bir çox davranış və nörobiyoloji modelindən nəticə çıxarmalıyıq.

Erkən narkotik dərmanı

Göründüyü kimi Əncir 2, narkotik maddələrdən asılılığın inkişafına doğru lazım olan ilk addım dərman qəbul edir. Birinci dərman təcrübəsinin keyfiyyəti gələcəkdə istifadəni müəyyənləşdirmək üçün çox vacibdir: ən çox dərman üçün, ilk təcrübə qazananlar daha çox narkotik qəbulunu təkrarlamaq ehtimalıdır (Haertzen et al. 1983). İstifadəsi olan narkotiklər həm mükafatlandırıcı, həm də təsirli təsirlər göstərir (Wise et al. 1976) və erkən dərman istifadəsi zamanı bu təcrübələr arasındakı ümumi balans bir fərdin gələcəkdə narkotik qəbulunu təkrarlayacağını müəyyənləşdirir. Gəmiricilərdə, yuxarıda göstərildiyi kimi, CPP, EBM və CTA ilkin mükafat və təvafları qiymətləndirmək üçün istifadə edilir və bu cür təsirlərin yaşa asılılığından qiymətli fikir verir.

Mükəmməl təsiri

Bəziləri, ergenlik dövründə yüksək dərman istifadəsinin gənc istifadəçilərin dərmanları daha mükafatlandırdığıVastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Gənc insanların və kemirgenlərin təbii maddələrdən daha çox mükafat qazandıracağına dair bəzi sübutlar mövcuddur (Vaidya et al. 2004), asılılıq maddələrinə ümumiləşdirmək olar. Əgər belədirsə, onda gənc istifadəçilər daha tez-tez və ya daha yüksək dozalarda narkotik qəbul edərlər. Bu, ergenlikdə görülən asılılıqdan daha sürətli inkişafı izah edə bilər. Bu mühüm məsələni həll etmək üçün sübutlar qarışıqdır, amma yeniyetmələrin ən azı bir sıra dərman vasitələrinin mükəmməl təsirlərinə daha həssas olduğunu göstərir.

Nikotin yeniyetmələrdə davamlı olaraq daha mükafatlandırır (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Şram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier və digərləri. 2007; Torres və s. 2008). Bir araşdırma bunu göstərir etanol yeniyetmələrdə daha mükafatlandırır (Philpot et al. 2003). Psikostimulant mükafatın tədqiqi (kokain, amfetamin, metamfetamin) daha qarışıqdır, lakin erkən yaşlarda, xüsusən də aşağı dozalarda daha çox mükafat həssaslığınıBadanich et al. 2006; Brenhaus və Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zaxarova et al. 2008a, b; ancaq baxın Aberg et al. 2007; Adriani və Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres və s. 2008). Tetrahidrokannabinol (THC) kemiricilərdə güclü kondensasiya edilmiş yer seçimlərini təmin etmir. Görmək Cədvəl 1. Ümumiyyətlə, şərti yerin üstünlük tədqiqatları, ergenlərin istifadənin bir çox dərmanını, xüsusən də ərazi dozalarında daha da mükafatlandırıcı tapacağını ehtimal edir. Literatürdə daha sistematik doz təsirləri müqayisə etmək lazımdır.

Cədvəl 1

Mükafat, həsəd, özünü idarə etmə və çəkilmə yaşından asılılıq

Uzun müddətə narkotik maddələri

Davranış tədbirlərində farmakokinetikanın rolu

İstifadəsi olan narkotik maddələrin bir çox farmakokinetik xüsusiyyətləri asılılığın inkişafına kömək edə bilər. Beyində beyində (və onun molekulyar hədəflərində) görünüşü və təmizlənməsi dərəcəsi, zirvə konsentrasiyası və ifşa müddəti dərmanların asılılıq təsirlərinə təsir göstərə bilər (Satıcılar və s. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Dərmanların euphorigenic effektləri beyində sürətlə birikirde Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Daha az tədqiq olunmasına baxmayaraq, istifadənin dərman vasitələrinin istifadəsi, gücləndirilməsi və bilişsel təsiri də bu farmakokinetik dəyişənlər tərəfindən də təsirlənə bilər. Dərman çatdırılma dərəcəsi narkotikin özü, formulasiyası və tətbiq olunan seçmə üsulu ilə müəyyən edilir. Təcavüzkar dərman preparatlarının böyüklər və ergen farmakokinetiklərini müqayisə edən tədqiqatlar doza, tətbiqetmə yoluna və vaxta dair çox sadə deyil. Ən məlumatlı araşdırmalar, davranış təsirlərini və farmakokinetikasını paralel olaraq araşdırdı və ümumiyyətlə davranışın yaş fərqi fərqli dərman səviyyələri ilə əlaqəli olmadığını göstərdi.

Nikotin və onun metabolit, kotikin, həmçinin bioloji aktiv ola bilər (Terri et al. 2005), yetkin siçovullardan daha erkən yaşda metabolizə olunur (Slotkin 2002). Buna baxmayaraq, nikotin dozasının nisbətən plazma səviyyəsinə çatması üçün düzəldilmiş iki tədqiqat zamanı yeniyetmələr hələ də azalma əlamətləriO'Dell et al. 2006, b). Etanol yeniyetmələr və yetkinlərdə bənzər dərəcələrdə və genişliklərdə beynə və qana daxil görünür (5-30 min; Varlinskaya və Spear 2006) ancaq adolesanlardan yetkin gəmiricilərdən daha sürətli təmizlənir, 2-18 hDoremus et al. 2003). Lakin sedasyonda fərqliliklər fərqlilikə aid deyil. Little et al. (1996) adolesan siçovulların böyüklərdən daha qısa müddətə doğru refleksini itirdiyini göstərdi, ancaq yuxarıdan sonra qan spirtinin daha yüksək səviyyəsinə çatdı. Eyni şəkildə, etanolun lokomotor həssaslaşması zamanı yaş fərqi qan spirtinin səviyyəsindən asılıdır (Stevenson et al. 2008). Metamfetamin beyin konsentrasiyasının bərabər olmasına baxmayaraq adolesanlarda böyüklər siçanlarından daha az dərəcədə lokomotor fəaliyyəti stimullaşdırırZombeck et al. 2009). Üçün kokainbir qrup, ergen siçanlarının 15 min iltihabında qanın və beyin səviyyəsinin aşağı olduğu üçün böyüklərdənMcCarthy et al. 2004). Əksinə, başqa bir qrup 5 dəqiqədə daha yüksək səviyyələr göstərmişdir (Zombeck et al. 2009) azaldılmış lokomotor stimullaşdırılması müşahidə olunmasına baxmayaraq. Bizim qrupumuz, adolesan sıçanlarda artan lokomotor reaksiyaların müşahidə olunmasına baxmayaraq, böyüklərdən fərqli olaraq, adolesanlarda beyin toxuması və qan səviyyəsinin aşağı səviyyədə ölçülmüşdürCaster et al. 2005). Xülasə, yetkinlik yaşına çatmayan kemiricilərə qarşı fərqli farmakokinetik profillər haqqında məlumatlar var, lakin yaşla əlaqəli davranış fərqliliklərini nəzərə almırlar.

Nörobioloji mülahizələr

Yuxarıda ümumiləşdirilmiş davranış tədqiqatları gənclərin daha yüksək və daha tez-tez daşıdığı dərmanlara qarşı tolerantlıqla nəticələnə biləcəyini göstərir, lakin dərman preparatları və asılılıq kimi davranışların kompulsif nümunələrini inkişaf etdirmək ehtimalı daha çox olub-olmadığını göstərmək üçün kifayət qədər məlumatlar yoxdur. Bu spekülasyonları təsdiqləmək və ya təkzib etmək üçün daha geniş miqyaslı narkomaniyalı modelləri olan əlavə tədqiqatlar lazımdır. Bundan əlavə, narkotik asılılığının molekulyar və neyrofizioloji əsaslarının anlayışı prosesin adolesanlarda daha sürətlə və ya geniş şəkildə olub-olmadığını müəyyən etmək üçün əsasdır. Böyük bir araşdırma orqanı, narkotik asılılığının fizioloji təməlini anlamaq məqsədi daşıyır. Bu tapıntılar başqa yerlərdə geniş şəkildə nəzərdən keçirildi (Robinson və Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald və Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow və Fowler 2000; Koob və Le Moal 2001; Hyman və Malenka 2001; Şalev et al. 2002; Winder və digərləri 2002; Goldstein və Volkow 2002; Kalivas və Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas və O'Brien 2008). Onlar ergenlerde maddə istismarı zəifliyinə vasitəçilik edən molekulyar və nörofizyoloji mexanizmlərinin qiymətləndirilməsi üçün bir çərçivə təmin edirlər.

Bir neçə tədqiqat narkotik və asılılığa qarşı differensial zəifliyi altına alan ergenlər və yetkinlər arasında molekulyar və fizioloji fərqlərin olub olmadığını test etdi (bax (Schepis et al. 2008) baxış üçün). Ümumiyyətlə, molekulyar və fizioloji tədqiqatlar dərman mükafatına həssaslıq yaş fərqi ilə əlaqəli mexanizmləri ortaya qoydu, lakin kompulsiv dərman istifadəsinə keçid ilə bağlı nöroplastik hadisələr haqqında sübut hələ mövcud deyildir. İstifadəsi olan dərmanların ilkin təzminat təsirləri dopaminerjik siqnallardan asılıdır. Adolesanlar dərman preparatı ilə bağlı sahələrdə dopaminergik neyrokimyası sürətlə inkişaf edir, dopamin transporter və reseptor ifadəsi kimi presinaptik və postsinaptik funksiyalar baxımındanSeeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi və digərləri. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague və digərləri. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) və beyin toxumasında dopamin məzmunu (Andersen 2003, 2005). Bu tədqiqatlar göstərir ki, önbövyin innervasiyası yeniyetməlik dövründə davam edir, dopamin məzmunu, nəqlçilər və süni fermentlər kimi gecikmə səviyyələri səviyyələri ilə, mərhum erkən dövrdə zirvəyə çatır. İnservisiyanın tamamlandığı üçün postsinaptik reseptor sayı pikləri və sonra yetkin səviyyələrə düşür. Çox araşdırmalar göstərir ki, bu mərhələdə sinaptik dopaminin bazal səviyyəsi aşağı səviyyədədir (Andersen və Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; ancaq baxın Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) natamam innervasiya ilə uyğun gəlir. Ergenlər amfetamin və kokainə cavab olaraq yayılmış dopaminin miqdarında böyüklərdən fərqlənirlər: erkən hüceyrə dopamin səviyyəsində erkən yaşlarda olanların nisbəti böyüklərdən çoxdur (Laviola et al. 2001; Walker və Kuhn 2008; ancaq baxın Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007) və ergenlikdə artım sürəti daha sürətli ola bilər (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). Bu tədqiqatlarda eksperimental nəticələrin bir tənqidi determinantı sınaqdan keçirildiyi yaşdır: erkən erkən dövrlərdə dopamin sistemləri (gün 28) gecikmə dövründə (gün 42) olanlardan və yetkinlik dövrünün başlanğıcından (gün 60).

Ergenlər və yetkinlər arasında bu nörobiyoloji fərqləri tez-tez davranış tədbirləri ilə uyğun gəlmir. Məsələn, dopamində daha çox artımlara baxmayaraq, erkən yaşlarda psixostimulyar həssaslaşma azalır (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), dopaminin müqayisəli artımlarına baxmayaraq, erkən yaşlarda kondisyonlu yer tercihleri ​​daha çoxdur (Badanich et al. 2006). Dopaminin sərbəst buraxılması və intravenöz öz-özünü idarəetmə arasında uyğunluq əmələ gətirdiyi bir araşdırma, hər iki tədbirdə yaş fərqi olmadığını bildirmişdirFrantz et al. 2007).

Uzunmüddətli narkotik maddənin alınmasına dair molekulyar və fizioloji cavablarla əlaqədar olaraq da qeyri-dəqiq nəticələr də bildirildi. Uzun müddətli exposure dərhal erkən genlərin (c-fos kimi) induksiyasına, digər genlərin upregozasiyasına və gündüz və ya həftəyə davam edən delta Fos B kimi uzun ömürlü proteinlərin yığılmasına gətirib çıxarırKalivas və O'Brien 2008). Bu dəyişikliklər müşayiət olunur və kortikal dövriyyədə sinaptik yenidənqolmaya və patolojik dərman axtaran əsaslı düşünülmüş glutamateriqik siqnallara vasitəçilik edə bilər. Bir neçə tədqiqat, ergenlər və böyüklər arasında sui-istifadəyə qarşı cavab olaraq c-fosun indüksiyasını araşdırdı və nəticələr çox fərqli və araşdırılan beyin bölgəsinə, stimulyatora və dozaya asılıdır. Şram et al. aşağı dozada (0.4 mg / kq) yüksək dozadan (0.8 mg / kq) sonra, nikotin, adolesanlar mediyal nüvədə acumbens qabığında daha çox c-fos ifadə edirlər (Şram et al. 2007a). Kokainin yaş təsirlərinə oxşar dozda spesifikliyi bildirilmişdir. Üç tədqiqat yüksək dozada (30-40 mg / kq) sonra bir neçə striatal subregionsdə ergenlərdən daha çox c-fos ifadəsini meydana gətirdiyini göstərir. kokain (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Caster və Kuhn 2009). Əksinə, ergenlərin dorsal striatumda və aşağı dozda kokainə cavab olaraq nüvəli akumbensin medial qabığında daha çox cavabı var (10 mg / kg; Caster və Kuhn 2009). Bəzi beyin bölgələrində fos induksiyası iki yaş arasındakı kimi (for nikotin amigdala, lokus coeruleus, lateral septum, üstün kolikulus (Cao et al. 2007a; Şram et al. 2007a) və üçün kokain stri terminalının yataq nüvəsi (Cao et al. 2007b), korteks və serebellum (Kosofsky et al. 1995)). Fos geninin, Delta Fos B'nin sabit protein məhsulu da narkotik və bölgəyə xüsusi bir şəkildə tənzimlənir. Müalicədən sonra nikotin, bir qrup heç bir yaş təsiriniSoderstrom et al. 2007). Sonra kokain or amfetamin, ergenlər, daha çox delta Fos B, çekirdek accumbens və caudate putamen (Ehrlich et al. 2002). Ümumiyyətlə, mövcud tədqiqatlar erkən yaşlarda kompulsiv dərman qəbuluna keçid üçün əhəmiyyətli hesab olunan molekulyar dəyişikliklərin şişirdiləcəyi ilə bağlı qalıcı deyildir.

Yenidən təkrarlanan narkotiklərin uzunmüddətli davranış təsiri, struktur və biyokimyəvi mexanizmlər tərəfindən gətirib çıxarılan sinaptik təsir dəyişikliyi ilə bağlıdır. Nüvə akumbens və prefrontal korteksdə dendritik arbors uzun müddətli dəyişikliklərdən sonra dəyişir kokain və amfetamin ifşa (Robinson və Kolb 2004), lakin bu dəyişiklik hələ yeniyetmələrdə və yetkinlərdə müqayisə edilməmişdir. Maruz qaldıqdan sonra nikotin, dendritik uzunluq, erkən və erkən sıçanlarda prelimbic korteksdəBergstrom et al. 2008) və nüvəli akumbens (McDonald et al. 2007). Bu fərqlərin funksional əhəmiyyəti açıqlanmaqdadır.

Elektrofizyolojik cavablar sui-istifadəsi ilə də dəyişdirilə bilər. Məsələn, yetkin gəmiricilərdə aparılan tədqiqatlar təkrarlanan özünüidarəetmənin və ya eksperimental administrasiyanın olduğunu göstərir kokain nüvəsindəki accumbensdə glutamateriqik sinaptik qüvvəni azaldır (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) və stria terminalisin yataq nüvəsində uzun müddətli depressiyanı azaldır (Grueter et al. 2006). Bu dəyişikliklər paralel olaraq ifadə səviyyələrini dəyişdirdi α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-iso-xazole-propionat və N-metil-D-aspartik asit reseptorları (Lu et al. 1997, 1999; Lu və Wolf 1999). Ergen siçovulları ümumiyyətlə nüvəli akumbenslərdə plastisiyaya daha çox həssasdır (Schramm et al. 2002) və bir çox digər beyin bölgələrində (Kirkwood et al. 1995; Izumi və Zorumski 1995; Crair və Malenka 1995; Liao və Malinow 1996; Partridge et al. 2000) elektrik stimullaşdırılması cavab olaraq və kokain təsirlərinə daha çox həssas ola bilər. Bu dövrənin sui-istifadəyə qarşı elektrofizyolojik cavabı SUD-yə adolesan həssaslığının artırılması üçün potensial bir mexanizm təqdim edir, lakin adolesan və yaşlı heyvanlar arasında birbaşa müqayisə edilməmişdir. Bir çox digər potensial mexanizmlər, erkən yaşlarda və yaşlılarda, məsələn, glutamat reseptor ifadəsiLu et al. 1999; Lu və Wolf 1999) və kromatinin yenidən qurulması (Qumar et al. 2005). Davranış tədqiqatları nəticəyə gəlincə, erkən başlanğıcın başlanğıcı kompulsiv dərman axtarma prosesində səbəb olur, bu mexanizmlər araşdırılmalıdır.

Gələcək tədqiqatlar molekulyar dəyişikliklərin narkotik asılılığına ən çox aid olduğu və ergenler ile yetişkinler arasında müəyyən edilmiş olan fərqlərin SUD ilə bağlı davranışlarda fərqli olub-olmadığını soruşmaq üçün molekulyar və fizioloji tədqiqatların müvafiq davranış modelləri ilə əlaqələndirilməsinə yönəlməlidir.

xülasə

Bu nəzərdən keçirildikdə, heyvanların tədqiqatının nəticələrini özündə əks etdirən adolesanların adultsdan daha çox narkotik maddə asılılığına məruz qalması məsələsinə toxunduq. Bu işlər dörd nəticəyə gəlir:

1. İstifadəsi olan narkotik maddənin tərbiyəsinə qarşı mübarizə tərzinin balansı yerdəki üstünlük, yerdən yayınma və dadına qarşı tərbiyənin göstəricilərinə görə ergenlikdə mükafatlandırılmağa yönəldilir. Bu gənclər tərəfindən istifadənin dərmanların istifadəsini artıra bilər.
2. Ergenlər, çəkilmə təsirlərinə davamlı olaraq daha az həssasdırlar. Bu, həm də erkən mərhələdə narkotiklərin istifadəsini təşviq edə bilər və uzunmüddətli istifadədən sonra axtaran kompulsiv dərmanların inkişafına qarşı qoruya bilər.
3. Adolesanlar öz-özünü idarəetmə və həssaslaşdırma tədqiqatlarında göstərildiyi kimi sui-istifadələrin dərinləşməsinə və ya lokomotor təsirlərinə davamlı olaraq daha həssas deyildir.
4. Adolesanlar neylon quruluşda və funksiyalarında mükafat və vərdiş formalaşması ilə bağlı dəyişikliklər edirlər, baxmayaraq ki, əsassız olduğunu göstərən tədqiqatlar hazırda çatışmır.

Bu tədqiqatlar göstərir ki, ergenlər narkotik maddələrin istifadəsinin dərman vasitələrinə qarşı təltif və təcavüzkar təsirlərin fərqli "balansı" ilə qarşılaşırlar. Bu tarazlıq artan təcrübə üçün potensial bir zəifliyi təmsil edə bilər. Buna baxmayaraq, SUD üçün ergenlik zəifliyi riskini qiymətləndirmək bacarığımızda bir kritik element yoxdur. Narkomaniyadan qorunmaq üçün kompulsiv narkotik maddə inkişafı haqqında bir neçə məlumat var. Adolesanlar kompulsif istifadəni böyüklərdən daha tez-tez və ya tez inkişaf etdirməyin, habelə ergenlərin narkotik maddələrin alınması və bərpasına az və ya çox dayanıqlı olub olmadığını həll etmək üçün narkotik maddələrdən asılılığın inkişafı üçün heyvan modellərini daha çox araşdırmaq vacibdir. İkincisi, adolesan məruz qalmasının bilişsel funksiyaya, xüsusən də icra hakimiyyəti ilə bağlı təsirlərinin daha çox tədqiqi təmin edilir. Üçüncüsü, ergenlik yaşına çatmayanlara qarşı sui-istifadəyə qarşı cavab olaraq molekulyar dəyişikliklərin tədqiqi tamamlanmamış və qeyri-dəqiqdir. Bağımlılığa bağlı inkişafın heyvan modelləri daha yaxşı başa düşülür və inkişaf edilərkən, bu keçiddə baş verən molekulyar dəyişikliklər daha dərin şəkildə tədqiq edilə bilər və bu təsirlərin funksional təsiri müəyyən edilə bilər.

Nəhayət, gələcək tədqiqatlar üçün əsas istiqamət yaşla bağlı və fərdi fərqlər arasındakı kəsişmədir. İnsan tədqiqatları (Dawes et al. 2000) və bəzi heyvan tədqiqatları (Barr və ark. 2004; Perry və s. 2007genetik, ətraf mühit və psixopatoloji erkən dərman qəbuluna və asılılığın inkişafına kömək edir. Bu əlaqələrin daha yaxşı başa düşülməsi profilaktik və müalicə səylərinə böyük fayda gətirəcəkdir: kimlərdən asılı olmayaraq, narkoman olma ehtimalı çox olan və nəyə görə narkotik maddənin istifadəsini başlatdıqdan asılı olmayaraq, ən müvəffəqiyyətli şəxslərdə narkotik problemlərini qarşısını ala və müalicə edə bilərik.

Təqdimatçı məlumatı

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke Universiteti, Durham, NC, ABŞ.

Q. David Walker, Duke Universiteti, Durham, NC, ABŞ.

Joseph M. Caster, Duke Universiteti, Durham, NC, ABŞ.

Edward D. Levin, Duke Universiteti, Durham, NC, ABŞ.

Cynthia M. Kuhn, Duke Universiteti, Durham, NC, ABŞ.

References