mücərrəd
Obyektiv
Epidemioloji tədqiqatlar, bağımlılıklı dərmanlar və bağımlılıkçı xəstəliklərin başlanğıcı ilə təcrübənin, ilk növbədə, ergenlik çağında və gənc yetkinliyə yönəldildiyini göstərir. Müəlliflər narkotik maddələrin sınaqdan keçirilməsi və maddə istifadəsi pozuntularının əldə edilməsi üçün daha çox zəifliklərin bioloji cəhətdən kritik dövrü kimi erkən nevroloji dəstəkləyən əsas və klinik məlumatları təsvir edir.
Üsul
Müəlliflər, adolesan nöro-inkişafın araşdırılmasına yönəlmiş tədqiqatlara əsaslanaraq, neyrokimyəvi motivasiya, dürtüsellik və bağımlılığı əsaslandıran son ədəbiyyatı nəzərdən keçirmişdir.
Nəticələr
Erkən nevroloji inkişaf motivasiya, dürtüsellik və asılılıq ilə əlaqəli beyin bölgələrində baş verir. Fənər kortikal və subkortikal monoaminergik sistemlərdə maturasiya dəyişiklikləri ilə birbaşa keçid xarakterli davranış kimi axtaran ergen dürtüsellik və / və ya yenilik demək olar. Bu inkişaf prosesləri avantajlı olaraq böyüklər rollarına uyğunlaşma üçün təlim sürücülərini təşviq edə bilər, lakin narkotiklərin asılılıq hərəkətlərinə daha çox zəiflik gətirə bilər.
Nəticələr
Dürtü nəzarətində iştirak edən neyrokimyəvi dəyişikliklərin tədqiqi, ergenlik davranışını, bağımlılığın zəifliyini və ergenlikdə və yetkinlik dövründə asılılığı qarşısını almaq üçün əhəmiyyətli təsiri vardır.
Maddə istifadəsi pozğunluqları Birləşmiş Ştatlarda tibbi xəstəlik, ölüm və sağlamlıq xərclərinin aparıcı səbəblərindəndir (1). Maddələrin mövcudluğu və sosial tendensiyalar xüsusi maddə istifadəsi pozğunluqlarının yayılmasına təsir göstərir (2). Üç əsas müşahidələr göstərir ki, erkən yaşlarda erkən yetkinlik dövrünü inkişaf etdirmə dövrü maddə istifadəsi və maddə istifadəsi pozğunluqları, mədəni meyllər və maddələr arasında fəaliyyət göstərən birincil əlaqədir. Birincisi, ergenlər və gənc yetkinlər, ümumiyyətlə, son 20 il əhatə edən əhalinin tədqiqatları və alternativ diaqnostika meyarlarının tətbiqi ilə ifadə edildiyi kimi, adətən yaşlılara nisbətən eksperimental istifadənin və maddə istifadəsi pozuntularının daha yüksək dərəcələrini nümayiş etdirir (3-5). İkincisi, böyüklər arasında müəyyən edilən asılılıq pozğunluqları adətən erkən yaşlarda və ya gənc yetkinlik yaşına çatmışdır (6, 7). Misal üçün, ABŞ-da yaşayanların əksəriyyəti, yaşından əvvəl 18 (8), gündəlik siqaretin başlanğıcı isə 25 yaşından sonra qeyri-adi olur (9). Yetkin alkoqolların 40% -dən çoxu 15 və 19 yaşları arasında alkoqolizm ilə bağlı simptomlar yaşayır və alkoqolizm bütün hallarda 80% 30 (10). Median maddə istifadə pozuqluğu olan yetkinlərdə qanunsuz narkotik maddə istifadəsinin başlanğıc yaşı 16 ildir, 50 və 15 yaşları arasında başlayan və 18 yaşından sonra nadir başlayan 20%3). Üçüncüsü, maddə istifadəsinin əvvəlcədən başlanması, çoxsaylı maddələrlə əlaqəli maddə və maddə istifadəsi pozuntularının istifadəsi daxil olmaqla, daha çox asılılıq şiddəti və morbidliyini nəzərdə tutur (6, 11, 12). Epidemioloji tədqiqatlar ümumiyyətlə, kişilərdə qadınlarda maddə istifadəsi pozuntularının yaşa nisbətən daha çox yayılmasına baxmayaraq, bu yaşa xüsusi meyllər həm kişi, həm də qadın alt qruplarında müşahidə olunur və maddə istifadəsi pozğunluqlarının inkişafında gender müstəqil amillərin mövcudluğunu nəzərdə tutur (4, 13).
Bağımlılık bozukluklarının genezisindəki iki əsas dəyişkən maddə 1) dərəcəsi / miqdarda narkotik qəbuledicisi və 2) məhdud bir miqdarda narkotik qəbul edildiyi14, 15). Bu amillərdən birinin və ya hər ikisinin adolesanlarda daha çox olub-olmadığını anlamaq maddə istifadə iğtişaşlarının inkişafının başlanğıcını izah etməkdə vacibdir. Mədəni, peer və ailə təsirləri narkotik maddə mövcudluğu və maddə sınaqlarına qatqı təmin edir16) bir neçə dəlil sübut edir ki, təkcə adolesan həyatına sosyokültürel aspektlər daha çox dərman qəbul etmək üçün hesabat vermir. Marketinq və hüquqi dərmanların mövcudluğu (alkoqol və nikotin) Amerika cəmiyyətində yaş qrupları arasında geniş yayılmışdır və qanunla yalnız böyüklər üçün icazə verildiyinə baxmayaraq, bu dərmanlarla əlaqəli maddə istifadəsi pozğunluqları ergenlikdə və gənc yetkinliyə yönəldilmişdir və artmır artan yaşla birlikdə birikimli bir şəkildə. Maddələrə aid olan yeniyetmə mədəni normalar və ictimai məhdudiyyətlər Amerika Birləşmiş Ştatlarında olanlardan fərqli olduğu Avropada, maddə istifadəsi pozğunluqları ilə bağlı insident və morbidlik eyni zamanda ergenlər və gənc yetkinlərdə də tez-tez baş verir (17, 18).
Bireylerdeki genetik ve nörobiyolojik faktörlerin, "geçiş açma" üçün lazım olan uyuşturucuya maruz kalma eşiğini deneyselden bağımlılıklı uyuşturucu kullanımına15). Yetişən klinik sübutlar, ergenlik, qeyri-qanuni və qanuni olaraq icazə verilən maddələrin asılılıq xüsusiyyətlərinə yüksək bioloji bir zəiflik dövrünü təmsil etdiyini göstərir. Məsələn, ergenlər qeyri-qanuni istifadənin daha böyük sürətlə inkişaf etdiyini nümayiş etdirirlər (4, 19). Yetkinlərdən daha az siqaret çəkməsinə baxmayaraq, ergenlər oxşar miqdarda istifadə nisbətlərində daha çox asılılıq göstəricilərini göstərir (20) və spirt istifadə nisbətləri yeniyetməlik və yetkinlik dövründə oxşar olsa da, sui-istifadənin dərəcələri yaşa (5). Bu yazıda adolesan nevroloji inkişafı üçün əsas və klinik sübutlar nəzərdən keçirilir. Göründüyü kimi, dürtüsellik və suboptimal qərar vermə ilə xarakterizə edilən davranışlar, bağımlılığın patofizyolojisinde iştirak edən motivasiya dövrünün inkişafına uyğun olan ergenlik normativ xüsusiyyətləri kimi təsvir edilir. Yetkinlik təcrübəsi haqqında öyrənməyi təşviq edən motivasion sürücüləri asanlaşdıran inkişaf hadisələri eyni zamanda maddə istifadəsi pozğunluğuna gətirib çıxaran asılılıq dərmanlarının nevropabravmatik təsirlərinə qarşı zəifliyi artıra bilər.
Dürtüsellik və qərar vermə
Şizofreniya, əsas affektiv bozukluklar, antisosyal və sərhədli şəxsiyyət pozğunluqları və patoloji qumar (şişlik) olan yetkinlərdə maddə istifadəsi pozğunluqlarının yayılması2, 3, 10, 21, 22). Bu xəstəliklərin əvvəldən və ya tamamilə ifadə edilmiş versiyaları olan ergenlər də maddə istifadəsi pozuqluğuna23-25). Bu ruhi xəstəliklərin və yeniyetmələrin maddə istifadəsi pozuntuları ilə birləşməsi ümumi beyin mexanizmlərinin bu müxtəlif kontekstlərdə maddə istifadəsi pozuqluğuna zəifliyə səbəb ola biləcəyini göstərir. Bu mexanizmlər adolesan, psixiatrik və ya maddə istifadəsi pozuqluğu qruplarını aşan ümumi bir klinik motiv və ya davranış xarakteri kimi göstərilə bilər. Zəiflədilmiş impuls nəzarəti bu cür motivləri təmsil edir (23, 26, 27). Klinik psixiatriyada digər descriptive konstruksiyalarda olduğu kimi, dürtüselliyin dəqiq mənası və onun yenilik və ya hissi axtarma xüsusiyyətləri ilə əlaqəsi mübahisəlidir. Klinik tədbirə və spesifik beyin bölgələrinin funksiyasının qiymətləndirildiyinə əsasən dürtüsellik növləri təklif edilmişdir (28). Burada addictiv dərmanlar, cinsiyyət, qida, sosial güc (şiddət vasitəsi ilə), pul və ya digər mənbələr kimi mükafatların əldə edilməsində qüsurlu qərar ilə xarakterizə məqsədli davranış kimi dürtüselliyə yol veririk (27, 28). Bu təriflə birlikdə, dürtüsel davranışlar ümumiyyətlə dezavantajlı və zərərli nəticələrə gətirib çıxarır; yenilik çağırışı və ya pis qərar qəbul edilməsi ilə xarakterizə edilən davranışlar dürtüsel hesab edilə bilər (29).
Mükafat motivasiyasında və maddə istifadəsi pozuqluğunda komorbidliyin pozulması ilə müşayiət olunan psixiatrik xəstəliklər dululuqla3, 27, 28, 30). Qərar vermənin ölçülməsi alətləri yüksək riskli / aşağı fayda seçimləri və ya daha gec gecikmiş mükafatlar (müvəqqəti diskontlaşdırma) üzrə daha az dərhal mükafatların üstünlük kimi dürtüselliyini müəyyən edir (31, 32). İmpuls tənzimləmə pozuqluqları, maddə istifadəsi bozukluğu və impuls-nəzarət bozukluğu və / və ya maddə istifadəsi bozukluğu eştanılı psixiatrik tanı ilə birlikdə impulsiv cavab nümunələri müəyyən edilmişdir (26, 33). Bənzər vasitələr hələ ergenlerde tətbiq edilməməsinə baxmayaraq, dürtüsellik və / və ya yenilik axtarışları adətən yeniyetməlikdə artmağa və yaşla azalmağa34, 35).
Dürtüsellik və maddə istifadəsi pozuqluqları arasında əlaqəni anlamaq, maddə istifadəsinin pozğunluğunun patogenezini və onların adətən xüsusi klinik kontekstlərdə daha geniş yayılmasını anlamaq üçün əhəmiyyətli ola bilər. Maddə istifadəsi pozğunluğunun klinik sindromlarının konsepsiyaları və motivasiyal psixopatolojinin oxşar formalarını əks etdirən yoxsul impuls nəzarət və ya qərar qəbul etmə xüsusiyyətləri. Zəif impuls nəzarəti olan fərdlər uzunmüddətli cəhətdən əlverişsiz nəticələrlə xarakterizə edilən davranışlarla məşğul olmaq üçün tematik bir tendensiya göstərirlər. Eynilə, asılılıq edən maddələr kollektiv olaraq beyin motivasiya substratlarında kimyəvi stimullaşdırma və nöroplastik dəyişikliklər ilə əlaqələndirilir və sosial və peşə nəticələrinin15). Dözümsevərlik və həssaslıq motivasiya repertuarı baxımından asılılıqların analoq klinik konsepsiyaları motivasion neyrokimya ilə əlaqəli ümumi nörobiyoloji mexanizmləri əks etdirə bilər.
Motivasiya substratlarının neyrokimyası
Motivasiya beyin sistemlərinin anatomiyası və funksiyasını başa düşmək, dürtüsellik, maddə istifadəsi pozuntuları və ergenlik riski arasındakı uyğunluqlar haqqında əhəmiyyətli məlumatlar verə bilər. Motivasiya fərdi və xarici mühitin daxili vəziyyətinə dair "giriş" məlumatlarını işləyən beyin fəaliyyəti kimi konseptual ola bilər və davranış "çıxış"36). Fərqli stimullara cavab olaraq diskret davranışlar istehsal edən sadə bir refleks sistemi kimi fəaliyyət göstərməmək əvəzinə, motivasiya həyatda qalmağı ən yüksək səviyyədə saxlamaq üçün davranış təşkil etmək üçün yüksək səviyyədə işlənməni nəzərdə tutur37). Məqsədli davranış, birdən çox dəyişən daxili dövlətlər (məsələn, aclıq, cinsi istək və ya ağrı) və ətraf mühit şəraiti (resurs və ya reproduktiv imkanlar da daxil olmaqla, təhlükənin mövcudluğu) barədə məlumatların avantajlı bir davranış reaksiyasına (31). Bu mürəkkəbliyi birləşdirən bir çox yaşamaq məqsədi eyni vaxtda vacib ola bilər, lakin məkanda və vaxtda müstəqil şəkildə əldə edilə bilər və bu məqsədlərdən birinə və ya bir neçəsinə nail olmaq üçün çox sayda potensial uğurlu davranış strategiyası mövcud ola bilər. Buna görə motivativ neyroxirusiya alternativ motivli sürücüləri təmsil edə bilən mexanizmlərdən istifadə etməlidir və qüvvəyə minməsi üçün uyğun motivasiya edilmiş sürücüləri36, 38).
Translational neuroscience bu nəzəri mülahizələri dəstəkləyən nörobioloji sübutlar yaratmağa başlayır. Təkamülçü fitnessdə motivasiyanın əhəmiyyəti, növlər arasında qorunan bir ierarxik anatomik və funksional təşkilata əsasən beynin əhəmiyyətli hissələrinin iştirak etdiyini təxmin edəcəkdir. Heyvan və insan tədqiqatları, motorun "çıxış" strukturlarına birbaşa daxil olan və təsir göstərən prefrontal korteks və ventral striatumu əhatə edən əsas motivasiya dövriyyəsinin mövcudluğunu göstərir (37). Bu anterior sistem, daha çox yayılmış və arxa yerləşdirilən birincil motivasiya dövriyyəsi ilə dəstəklənir və birbaşa aksonal proqnozlar vasitəsilə əsas motivasiya sxemlərinə ("Şəkil 1) (39-41). Məsələn, hipokampus və amigdala motivasion stimullara aid bağlamsal yaddaş və təsirli məlumatları təmin edir (31, 39, 42, 43), hipotalamik və septal nüvəli isə qidalandırıcı yem, təcavüz və reproduktiv cavablar kimi ibtidai və ya instinktual motivasiya davranışlara44).
Son nəticələr motivasion sürücülərin və ya alternativ motivasiya edilmiş sürücülərin bir çox aspektlərini kodlaya bilən atəş nümunələrini yarada bilən neyron populyasiyalarını əhatə edən əsas motivasiya dövriyyəsini xarakterizə edir (45). Bu təsniflər prefrontal korteksdən ventral striatuma (ventral globus pallidusa yaxınlaşan nüvəli) talamusa və geri qortaya qədər (əksinə) serial aksonal proqnozların paralel loopları ilə əlaqəli nöronal ansambllar arasında baş verir46, 47) (Şəkil 1 və Şəkil 2). Kortikal-striatal-talamik-kortikal döngələr paralel olaraq təsvir olunur, çünki prefrontal korteksin xüsusi subregions (məsələn, ön cingulyasiya, ventromedial və dorsolateral bölgələr) layihəsi striatum içərisində xüsusi bölmələrə yönəldilir və bu da öz növbəsində proqnozlarda talamus və korteksə geri (48). Hem anatomik hem de nörofiziolojik sübutlar, striatumun funksional spesifik bölmələri daxilində neyronal ansamblların atəş nümunələrinin bir hissəsi xüsusi prefrontal korteks alt bölgələrində atəş nümunələri ilə əlaqəli olduğunu göstərir (42, 49). Öz növbəsində, həm nüvəli akumbens, həm də prefrontal korteksdə atəş nümunələri hipokampus və amigdala glutamateriqik girişlərdən təsirlənərək, bu distal strukturlardakı anormallıqların həm ruhi xəstəlik, həm də motivasion xəstəliklər yarada biləcəyini (50). Striatal populyasiyalar prematoriya və motor korteksləri və brainstem motor mərkəzlərinə birbaşa təsir göstərdikləri üçün, onların fəaliyyəti daha çox motivasion dövlətləri və davranış çıxışı39, 44). Striatumdakı γ-aminobütirik turşusunun (GABA) -ergik inhibitor neyronlarının sıx kolleksiyaları, təkrarlanan kollateral inhibisyon vasitəsi ilə ünsiyyət qurur, bu da hesablama quruluşu blokları kimi xidmət edə biləcək alternativ atəş nümunələrini genişləndirmək üçün yerli neyron şəbəkələrin yüksək potensialından xəbər verir çoxsaylı, yüksək səviyyədə hazırlanmış motivasiya edilmiş sürücülər (39, 47, 51-67).
Birləşən sübutlar alternativ motivli sürücülərin neyrokimyəvi kodlaşdırma repertuarlarında davranış hərəkətləri üçün əsaslandırılmış sürücüləri prioritetləşdirən və seçən nörobioloji hadisələrə məruz qaldığını göstərir. Xüsusi neyron substratları təşviq etməklə (hərəkətin ehtimalını artırmaq) və ya motivasiya edilmiş sürücüləri maneə ilə əlaqədardır. Motivasiya repertuarının pozğunluqları, dürtüsüzlük və addictions növləri də daxil olmaqla, beləliklə, əsas motivasiya dövriyyəsinə ayrılan promosyon və ya inhibitor neyron sistemlərinin yoxsul koordinasiyasını və ya anormal funksiyasını əks etdirir41, 52). Bu anlayışa uyğun olaraq, neyroimaging tədqiqatlar ümumi subkortikal-striatal bölgələri və qərar qəbuledici duyğulu və bilişsel proseslərdə prefrontal korteks və addictiv dərmanların farmakoloji təsirini (53). Bu hipotezi daha da tədqiq etmək məqsədilə, təbliğat və inhibitor motivasiya substratlarını xarakterizə edən məlumatlar təsvir edilərək, ergenlik dövründə bu yollar daxilində dəyişikliklər nəzərdən keçirilir.
Təqdimat motivasiya substratları
Striatuma dopamin salınması kodlaşdırılmış motivasiya edilmiş sürücülüklərin hərəkətə çevrilməsində əsas bir nöromodulyarlaşdırıcı hadisədir və ümumi "gedə" siqnal54). Ventral striatumda (nüvəli accumbens) və dorsal striatumda (caudate putamen) dopamin salınması korteksdən və ventral tegmental sahədə və əsas nigrada dopamin nöron aktivliyinin stimullaşdırılmasına səbəb olan digər bölgələrdən uyğundur.55, 56) (Şəkil 1). Bununla belə, ventral və dorsal bölmələr fərqli premotor emal səviyyələri ilə əlaqələndirilir. Parkinson xəstəliyinin patogenezində təhlükəli olan dorsal striatuma dopamin salınması, əsasən, konkret motorlu fəaliyyətin başlanğıcı və hərəkəti və adi davranış (57). Əksinə, nüvə akumbensinə dopamin salınması motivasion stimullar, subyektiv mükafat, prematüre bilmə (düşüncə) və yeni davranışların öyrənilməsi ilə əlaqələndirilir (43, 46, 58). Dopaminin sərbəst buraxılmasının düşüncə tərzinə çevrilməsində iştirak etdiyi dəqiq bir şəkildə bilinmir. Bəzi işlər göstərir ki, dopamin axıdılması nüvə adapterlərində neyronal ansamblların atəş nümunələrini birbaşa təsirləndirir və korteks, amigdala və hipokampusdan glutamateriq girişə təsirini təsir göstərir (51, 59) (Şəkil 2B). Bu tapıntı motivli sürücülərin nümayəndəliklərinin meydana gəlməsinə gətirib çıxaran duysal, təsirli və kontekstli yaddaş məlumatlarının, striatumda dopaminin sərbəst buraxılması ilə nəticələndiyini, beləliklə aşağıda yerləşən mühərrik mərkəzlərinin xüsusi motivasiya məlumatlarına51, 59, 60). Buna görə prefrontal korteks, amigdala ya da hipokampusun nörotoksik lezyonları, nüvə accumbenslərində dopamin salınmasının farmakolojik stimullaşdırılması ilə nəticələnən davranış repertuarını61-63).
Dopamini nüvəli akumbensdə artırmaq üçün müxtəlif motivasiya stimullarının müxtəlifliyi göstərilmişdir. Bunlara narkotik maddələri (nikotin, alkoqol, kokain, amfetamin, opiatlar, sirr), təbii mükafatlar (ərzaq, cinsiyyət və ya digər resurslar), mükafatla əlaqəli stimullar və vəziyyətlər (video oyun oynayan) və stresli və ya təcavüzkar stimullar (43, 64-67). Ətraf mühit bilikləri, mükafat resurslarının səmərəli şəkildə alınması üçün vacibdir və naməlumluğu axtarmaq və araşdırmaq üçün sürücü özü güclü bir əsas motivasiyadır (43). Ətraf mühit yeniliyi ventral-striatal dopamin sərbəstliyinə səbəb olur (68) və asılılıq dərman kimi, laboratoriya heyvanlarında lokomotor davranış69). Gözlənilməmiş şərait və ya ekoloji xəbərdarlıq şəklində təqdim olunan yenilik, asılılıq dərmanlarla birlikdə, xüsusilə motivasiya edir (70). Fasiləsiz, təsadüfi və ya gözlənilməz görünüşlərdə verilmiş mükafatlar, dopamin hüceyrəsinin atəş edilməsi və mükafatlandırılmış davranışı təmin etmək üçün təkrarlanan sınaqlardan daha çox qabiliyyətə malikdir (71, 72). Əksinə, gözlənilən şəraitdə yerinə yetirilən çox yaxşı öyrənilmiş motivasiyalı davranışlar və ya vərdişlər nucleus accumbens dopamin azadlığından daha az asılı olur. Beləliklə, müstəqil narkotik vasitələrin vasitəçiliyi olan dopamin sistemlərinin birbaşa farmakoloji stimullaşdırılması ətraf mühit yeniliyinin təbii motivasion kodlaşdırma xüsusiyyətləri ilə sinergetik şəkildə hərəkət edir və / və ya hərəkət edir.
Dopaminin ikinci mühüm funksiyası, nüvəsindəki accumbens və glutamateriqik afferent fəaliyyəti ilə birlikdə, nüvə akumbens neyronlarının GABA-ergik fəaliyyətində gələcək nümayəndəliklərin və motivasiya edilmiş sürücülərin seçim seçimlərinin müəyyənləşdirilməsini ehtiva edir. Mükafatla əlaqəli öyrənmədə, gələcək davranış, nüvə akumbens nöronlarındakı nöroplastik dəyişikliklər nəticəsində mükafatlarla əlaqəli keçmiş təcrübələrə görə formalaşır (73). Nüvə adacığının təkrarlanan dərmana səbəb olan dopamin salınması hüceyrəçi reseptor sinyal yolları, gen ifadəsi və hüceyrə arxitekturasında iştirak edən hüceyrə zülallarında dəyişikliklər yaradır (15). Nucleus accumbens üçün proqnozlaşdırılan çekirdek accumbens və prefrontal korteks bölgələrində dopamin ötürülməsi öyrənmə və plastisitmə mexanizmlərində, neyronal dendritik ağacların uzun müddətli potensiasiyası və morfologiyasında dəyişikliklər daxil olmaqla,74-77). Bu nöroplastik proseslər, davranışçı həssaslaşmanın əsasını təşkil edə bilər, buna görə mükafatla əlaqəli motivasion sürət mükafat məzmununa dəfələrlə78, 79). Həssaslaşdırma, digər şifrəli motivasion sürücülərə nisbətən müəyyən bir bağlamlı mükafatla əlaqəli motivasion prioritetin artması kimi, getdikcə kompulsivləşən mükafata xüsusi alışma davranışını yaradır78). Bu şəkildə dopamin sistemlərinin fəaliyyəti fərdin motivasion sürücülərinin repertuarının daralması və ya diqqətinin uzun müddətli funksiyasına xidmət edə bilər.
Inhibitor Motivasiya Substratları
Fəaliyyətin və ya inhibitor sistemlərin strukturunun çatışmazlığı suboptimal və ya qeyri-məqbul sayılan motivli sürücülərin qəbul edilməsi ilə bağlıdır. Bunlardan birincisi, serotonin (5-HT) neyrotransmitter sistemi və motivasion dövrə prefrontal korteks komponentləriŞəkil 1). Düşmüş beyin 5-HT fəaliyyətinin tədbirləri dəhşətli davranışlar, o cümlədən xarici və özünə qarşı yönəldilmiş şiddət, intihar, yanğın başlanğıcı və patoloji qumar (80-82). Heyvanlarda 5-HT sistemlərinin farmakoloji xəsarətləri, mükafatla əlaqəli öyrənmə və təşviq motivasiyasına dözümlü cavab verməklə nəticələnir (83). Əksinə, pro-serotonerqı agentləri heyvanlarda və insanlarda sosial təcavüzü və dürtüselliyi azaldır (84, 85). Bu nəticələr üçün mexanizmlər tam olaraq hazırlanmadıqda, midbrain rafa yadrolarından ventral tegmental sahə, çekirdek accumbens, prefrontal korteks, amigdala və hippocampus da daxil olmaqla, motivasion dövrə qədər 5-HT proqnozları iştirak edir (55, 86).
Prefrontal korteks funksiyası uzun müddətə impuls nəzarət ilə əlaqələndirilmişdir. 1848 kimi əvvəlcədən sənədləşdirilmiş, ventromedial prefrontal korteks zədələnməsi təsirli qeyri-sabitlik, zəif qərar qəbul edilməsi və icra planlaması ilə əlaqəli geniş yayılmış motivasion dürüstlüyə və sosial sövqlərə laqeydlik (87). Prefrontal korteks funksiyasının anormal tədbirləri ilə xarakterizə edilən çoxsaylı nöropsikiyatrik şəraitdə (məsələn, antisosial şəxsiyyət pozuqluğu, affektiv pozğunluqlar, şizofreniya, maddənin istifadəsi pozuqluqları, demanslar və travmatik beyin zədəsi)26, 30, 88-90).
Prefrontal korteks anomaliyaları, maddə istifadəsi pozğunluğunun inkişaf riski ilə bağlıdır, ehtimal ki, qarışıq dərmanlara motivasiya cavablarında dəyişikliklər ehtiva edir. Klinik tədqiqatlar, tez-tez prefrontal korteks ilə bağlı, travmatik beyin zədələnməsinin birləşməsini nümayiş etdirir və bu maddənin istifadəsi pozğunluqları yüksəkdir və bu amillərdən birinin başlanğıcı tək başına digər riskləri artırır91-93). Nonspesifik etiologiyanın prefrontal korteksinin funksional və ya anatomik anormallıqları da maddə istifadəsi pozuqluğu olan əhali arasında94-97). Bu klinik müşahidələrə uyğun olaraq, sıçanlarda prefrontal korteks lezyonları özünü idarə etmə zamanı kokainin gücləndirici effektivliyini artıra bilər (98, 99).
Kortikostriatal qarşılıqlı təsirlərin tədqiqi prefrontal korteks disfunksiyası üçün mexanizmi təklif edir, həm də dürtüsellik və maddə istifadəsi pozuntuları üçün daha çox risk yaradır. Prefrontal korteksdən nüvəli akumbens və ventral tegmental sahəyə qədər həssas glutamateriq proqnozları dopamin salınması, neyronal atəş və nüvəli akumbenslərdə nöroplastik proseslərə təsir göstərir (39, 100, 101). Bu anatomik və funksional əlaqələr prefrontal korteksin nüvəli ansamblın nüvəli atəşböcəyi nümunələrinə təsir edərək motivasion sürücülərin təzahürü, icrası və inhibə olunmasında iştirak etdiyini göstərir. Prefrontal korteksin və ya onun girişinin nüvəli accumbensə uyğunlaşması 1 ola bilər), nüvəli accumbensdə motivasiya sürücüsünün variantlarının müxtəlifliyini dəyişdirir, 2) nucleus accumbens neyronal ansambllarının cavab nümunələrini dopamin axınının təmin etdiyi "gedə" siqnalına dəyişdirir xüsusilə motivasiya edilmiş sürücülüklərin daha çox ehtimalı ilə nəticələnən və / və ya 3) normal olaraq əvvəlki təcrübə ilə uyğunsuzluq hesab edilən motivasiya edilmiş sürücülərin gücünü azaldacaq nüvəli akumbenslərdə nöroplastik prosesləri pozur. Zəif prefrontal korteks funksiyası, spesifik patoloji baxımından asılı olmayaraq, klinik cəhətdən dürtücəli olaraq nəzərdən keçirilməyən uyğun olmayan motivasiya aparatların yerinə yetirilməsinin mümkünlüyünü artıra bilər. Eyni şəkildə, prefrontal korteks disfunksiyası 1) narkotiklərin prodopamin effektləri və / və ya 2 tərəfindən verilmiş birbaşa kodlanmış mükafatlara cavab verən güzəştli motivasion cavab verə bilər) motivasion həssaslaşmanın əsasını təşkil edən dərmanların neuroadaptive təsiri və kompulsiv dərman axtarışına keçid (102, 103). Beləliklə, güclü təşviqat motivasiya sistemlərinin fəaliyyətinin qurulmasında inhibitor motivasion sistemlərin nisbətən dəyərsizləşməsi ümumiyyətlə dürtüsellik və maddə istifadəsi pozuntuları riskini artıracaqdır. Bu şərtlərə səbəb olan ergenlik dövründə neyroloq inkişafı dəyişiklikləri yüksək asılılıq zəifliyi yarada bilər.
Yetkinlik dövründə motivasiya nörokimyası meydana gəlməsi
Dərin psixofizioloji dəyişiklik yeniyetməlik dövründə baş verir. Adolesanlar, getdikcə daha çox yetişmiş bilişsel və duygusal üslubları əldə edirlər (104, 105) və yetkin ətraf mühitin stimulları106). Uşaqlıq dövründə oynamaq motivasiyası, yetkinlik yaşına çatmayanların təcrübəsi ilə əlaqədar iştirakdan kənar öyrənmələrə kömək edir, zərərli nəticələri minimuma endirən bir prosesdir (43). Adolesanlarda, qərar qəbul etmə bacarığı üçün kontekstli təcrübi biliklərin faydaları olmadan, yeni yetkin təcrübələrində iştirak etmək üçün irəliləyişlərin olma motivasiyası107). Yetkinlik baxımından, yeniyetmənin idarə etdiyi adolesan davranışı pis qərar və dürtüsel görünə bilər (34, 35).
Təqdimat motivasiya substratları
Ergenlik dövründə ilkin motivasiya dövründə inkişaf dəyişiklikləri yenilik axtarış davranışını təşviq edə və təşviq motivasion prosesləri artırır. Mərkəzi dopamin funksiyasını əhatə edən nöropsikiyatrik xəstəliklər bu anlayışa uyğun inkişaf nümunələrini təqib edir. Dopamin fəaliyyətini maneə törətməklə müalicə edilən bozukluklar, gecikmiş uşaqlıq dövründə və erkən erkən yaşlarda ən çox yayılmışdır və yetkinlik yaşına çatmayan108). Əksinə Parkinson xəstəliyinin çatışmazlığı olan dopamin funksiyasını əhatə edən xəstəlik,57). Bu müşahidələr ümumdünya inkişaf temalarını əks etdirir ki, dopamin sistemlərinin funksiyasını əhatə edən peri-adolesan davranışdakı fərqləri göstərən heyvan tədqiqatları109). Peri-ergen siçovulları yeni bir açıq sahədə kəşfiyyat davranışını artırır və gənc və yaşlı siçovullardan daha çox sosial oyunda iştirak edirlər (110). Peri-ergen sıçanlar prodopaminergik maddələrə qarşı motorik hyporesponsiviteyi göstərirlər və dopamin sisteminin dopamin sisteminin farmakoloji problemdən əvvəl funksional tavana daha yaxın olaraq işlədildiyini düşünərək dopamin blokadasına həssaslıq göstərirlər (110). Peri-ergen siçanlar, yeni mühitlər üçün yetkin siçanlardan111). Amfetamin müalicəsi zamanı böyüklər yenilik seçimlərində artım göstərirlər və peri-ergenlər daha az amfetamin çatdırılmasında əvvəlcədən tanış olan ətraf mühitin üstünlüyünü üstün tuturlar111). Peri-ergen siçovulları təkrarlanan psikostimülan enjeksiyonlardan sonra böyüklər sıçanlarına nisbətən daha çox davranışçı həssaslaşdırma və striatal dopamin sərbəstliyini göstərir (112, 113). Birlikdə bu məlumatlar adolesan təcrübələrinə və addictive dərmanlara qarşı həssaslığa dopamin sistemində aktivlik və həssaslaşma ilə bağlı inkişaf fərqlərindən xəbər verir.
Promotivasyonlu dopamin sistemlərində və inhibitor 5-HT sistemlərində mürəkkəb fərqlər yeniyetmənin yenilik axtarışına / dürüstlüğünə kömək edə bilər. Dopamin və 5-HT metabolitlərinin CSF konsentrasiyaları uşaqlıq dövründə azalır və yaşa görə 16 (114). Lakin, dopamin metabolitinin homovanil turşusunun 5-HT metabolitinə nisbəti artmaqdadır, bu da 5-HT dövriyyəsinə daha yüksək dopamin dərəcəsinə gətirib çıxarır (114). Maymunlarda, prefrontal korteksdə dopaminin daşıyıcı presinaptik sonlanmasının sıxlığı, 6 aylıq dövrdə yetkinlik səviyyəsinin yarıdan yetkinlik səviyyəsinə qədər (2 il), dopamin aksonal girişinin sıxlığı təxminən üç qat artdıqda 5-HT (115). Əksinə, prefrontal korteks nöronları üzərində 5-HT istehsal sahələri doğumdan sonra ikinci həftəyə qədər yetkinlik səviyyəsinə çatır (115). Birlikdə bu nəticələr göstərir ki, yeniyetmənin təşviqatlı dopamin sistemlərində daha çox fəaliyyət göstərməsi 5-HT sistemlərindən daha yaxşıdır.
İkinci dərəcəli motivasiya dövriyyəsini təsir edən erkən hormonal dəyişikliklər də dopamin sistemlərinin təşviqi işinə kömək edə bilər. Dərin neyroplastik təsirlərə vasitəçilik edən seks steroid reseptorları hipokampus və hipotalamus (116, 117). Yetkinlik dövründə neyroplastik reviziya, bu strukturlarda kontekstli motivasiya stimullarının təqdimatlarını dəyişdirə bilər, əsas motivasiya dövriyyəsində təmsil olunan motivasion sürücülərin təbiətini dəyişir (118, 119). Məsələn, cinsi hormonların artması cinsi motivasiya, yeni cinsi və sosial stimullara qarşı həssaslıq, cinsi rəqabət və adolesan təcavüzünə (43, 120, 121).
Hippokampal funksiya yenilikçi davranışlarda cinsi hormonla əlaqədar dəyişikliklər üçün əhəmiyyətli ola bilər. Korteks ilə geniş bir keçid vasitəsi ilə hipokampus ekoloji yenilikləri aşkar etmək üçün dərhal ekoloji kontekstləri keçmiş xatirələrlə müqayisə edir (122). Nəticə məlumatları dopamin axıdmasının amplitüdünün və ya təsirinin hipokampal tənzimləməsi ilə nüvəli akumbenslərə və ya nüvəli akumbensin nöronal fəaliyyətinə birbaşa təsirləri ilə motivasiya aparatlarında kodlaşdırıla bilər51, 123, 124). Bu anotomik və fizioloji məlumatlarla uyğun gəlir ki, hipokampal zərər nüvəli adapterlərə miqdar dopaminin salınmasını və yeni mühitlərdə davranış reaksiyasını dəyişir69). Birlikdə bu məlumatlar həyatın xüsusi mərhələlərində hormonal şərtlər (uşaqlıq, ergenlik, yetkinlik) promotivasiya dopamin sistemlərinə inkişaf mərhələsinə ən uyğundur davranışa təsir göstərə biləcək bir mexanizm təklif edir.
Inhibitor Motivasiya Substratları
Təqdimat motivasiya substratlarında dəyişikliklər prefrontal korteksdə inkişaf hadisələri ilə eyni vaxtda baş verir. Yetkinlik dövründə prefrontal korteks, impulsları maneə törətmək qabiliyyətini ehtiva edə bilən bir sıra idrak funksiyalarını hələ artırmamışdır. Prefrontal korteks funksiyası, o cümlədən iş yaddaşını, kompleks problemlərin həllinə, abstrakt düşünməyə və davamlı məntiqi düşünməyə dair tədbirlər yeniyetməlik dövründə əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşır (104, 105, 125). Psikomotor reaksiyanı maneə törətmək qabiliyyəti uşaqlıq dövründə yaxşılaşsa da, gecikmiş ergenlik (126), adolesan dürüstlüyün daha birbaşa tədbirləri (məsələn, qərar qəbul edilməsi) əsasən araşdırılmamışdır.
Beyin anatomiyası və funksiyasında dəyişikliklər bilişsel funksiyasındakı dəyişikliklərə müvəqqəti uyğun gəlir. Ergenlik dövründə, EEG tədbirlərində kortikal aktivliyin dəyişməsi və sensor stimullara qarşı reaksiyalar müşahidə olunur (104, 127). 6-dan 12-a qədər lateral karıncının beyin həcminə nisbəti sabit qalır; sonra 12-dan 18-a qədər davamlı olaraq artır128). 4-dən 17-a qədər, frontal korteksdə ağ nöqtə sıxlığı artmışdır, ehtimal ki, nöronların və aksonal diametrlərin miyelinlənməsinin artması və hərəkət potensialının yayılması effektivliyinin artmasına səbəb olur129). Beyin metabolizmasında dəyişdirilmiş nöroplastikliyi və məlumatların işlənməsini əks etdirən dəyişikliklər müşahidə edilir. Qlobal olaraq, beyin, yaşı 2 tərəfindən yetkinlik səviyyəsindən iki qat artmaqda və ergenlik sonuna qədər yetkinlik səviyyəsinə düşərək (9 yaşına görə) yetkinlik səviyyələrinə uyğun olaraq enerji istifadəsini artırır (130, 131). Subkortikal bölgələrlə müqayisədə, kortikal sahələr metabolik dərəcələrin analoji, lakin daha dəqiq temporal dalğalanmalara məruz qalır və bu dəyişiklikləri sonrakı frontal kortikal bölgələrlə131).
Prefrontal korteksdə ümumi inkişaf dəyişiklikləri dendritik proseslərin sıxlıqları, sinapsları və miyelinasiyası, nöronal membran sintezinin dərəcələri və yetişkin bilişsel üslubların ortaya çıxması ilə göstərilən nöroplastik dəyişikliklərə paraleldir (129, 132-134). Frontal və digər kortik bölgələrdə metabolik aktivliyin azalması sinaptik budamı əks etdirə bilər, bununla birlikdə enerji yığan neyron əlaqələrində azalma əmələ gəlir və təcrübənin yığılmasına aid məlumatları effektiv şəkildə ötürmür. İnsan prefrontal korteksində əsas aksonal qəbul zonalarında sinaptik sıxlıq 17 × 108 mm başına3 1 və 5 yaşları arasında və 11 × 10 yetkinlik səviyyəsinə qədər azalır8 mm başına3 gecikmə dövründə (135). Peri-ergen maymunlarda sinaptik budama informasiyanın işlənməsinə xüsusi təsir göstərən kortikal mikroarxitekturun tərkibində baş verir.134). Prefrontal korteks sinapslarında azalmalar, məsələn, uzaq birləşmə korteksindən çox deyil, yerli korteks bölgələrindən axsin olanlar üçün daha çoxdur və yerli prefrontal korteks dövrələrinin yüksək səviyyədə işlənmiş multimodal məlumatlara nisbətdə nisbətən artmasını əks etdirir (125). Bu xüsusiyyət, yuxarıdan aşağı işləmə prosesinə icazə verə bilər ki, uzaq strukturlarda saxlanılan keçmiş təcrübənin daha böyük, daha mürəkkəb bir repertuarı daha böyük hesablama təsirinə malikdir (134). Peri-ergen sinaptik budama həm həyəcan, həm də inhibitor girişləri azaldır (136). Bu balanslaşdırılmış azalmalar kortikal nöronların atəş nümunələrinin sabitliyini artıra bilər (137) və prefrontal korteks neyronlarının ansambllarının davamlı, uyğunlaşdırılmış bir moda atəşə tutma potensialını artırır (134, 138), məlumatların artan məbləğinin qısamüddətli saxlanmasını asanlaşdırır. Bu anlayışa uyğun olaraq, ergen maymunlarda təkmilləşdirilmiş iş yaddaşının göstəricisi vəzifənin gecikmə dövründə davamlı fəaliyyət göstərən prefrontal korteks nöronlarının nisbəti ilə müsbət qarşılanır (139).
Neyron şəbəkə simulyasiyalarında uşaqlıq dövründə kortikal əlaqə quruluşunun artması, adolesanlardan yetkinlik səviyyəsinə düşmə əmsalının artması nöroplastik dəyişiklik dərəcələrinə125, 140). Bu proseslər yeni məlumatları öyrənmək qabiliyyəti arasında əvvəlcədən öyrənilmiş məlumatlardan istifadə etmək və inkişaf etdirməklə müqayisədə,140). Məlumat toplayarkən sinir şəbəkələri, sinif şəbəkələri və ya sinoptik əlaqələrin sayı ilə ifadə olunan nöroplastikliyin potensialı azalır və nəticədə əvvəllər öyrənilmiş məlumatların itirilməsinə mane olan bir sistemə səbəb olur140). Prefrontal korteksdə sinaptik budama və digər inkişaf prosesləri, yeni yetkinlik yaşına çatmayan təcrübələrə qarşı daha çox motivasion birləşmə ilə birgə, ətraf mühitin getdikcə daha inkişaf etmiş bilişsel və algısal anlayışının ergen əldə olunmasına kömək edə bilər. Prefrontal korteksin yetişməsi beləliklə yeni yetkinlik təcrübələrində iştirak etmək üçün motivasion sürücülər tərəfindən asanlaşdırılır və nəticədə daha çox "müvafiq" qərar qəbul edilməsinə yol verən təcrübəyə əsaslanan motivasiyaya səbəb olur.
Nəticələr
Ergen nevroloji inkişafı, beyin təşkilatı və funksiyasında meydana çıxan dəyişiklikləri, irəliləməyən inhibitor substratların yaradılmasında təşviq motivasiya substratlarının nisbətən daha çox təsirindən ibarətdir. Yeni təcrübələr üçün daha yaxşı motivasion sürücülər, immatür bir inhibitor nəzarəti sistemi ilə birləşərək, dözümsüz hərəkətlərin və riskli davranışların, habelə asılılıq dərmanlarının istifadəsi və təhqir edən istifadəsinin qarşısını ala bilər. Eynilə, maddə istifadəsi pozğunluqları ilə ümumi olaraq psixiatrik xəstəliklər tez-tez motivasion neyrokimya mexanizmlərinin xroniki olaraq çatışmaz və / və ya hiperaktiv təşviq mexanizmlərini əks etdirən impuls discontrolunu ehtiva edir. Normal yaşlarda, motivasion neyrokimya bu şərtlərə bənzəyən keçid fazasına məruz qalır. Dopamin sistemlərindəki asılılıq dərmanların birbaşa farmakoloji-motivasion təsirləri bu inkişaf dövründə, asılılığa əsaslanan neyro dəyişikliklərinin davamlılığını və davamlılığını artırmaq üçün sürətləndirilə bilər.
Bu modelin əsas səbəbi, maddə istifadəsinin pozuqluqlarının nöro-inkişaf tendensiyalarını təşkil etdiyidir. Bununla yanaşı, ergenler ve genç yetişkinleri hedef alan araştırma ve tedavi, bütün yaş qruplarına madde kullanma bozuklukları ile yararlı ola bilər. Adolesan nöro-inkişafın (subkortikal dopamin və prefrontal korteks və digər əlaqəli substratlar daxil olmaqla) baş verən motivasion neyroxirusiyanın xüsusi tərkib hissələrinin daha xarakterizə edilməsi maddə istifadə iğtişaşlarına qarşı zəiflik şəraitində gender və psixoloji xəstəliklərə aid olan ayrı-ayrı mexanizmləri aşkar edə bilər. Uşaq və adolesan psikofarmakologiyada motivasiyal neyroxirusiya inkişafı və maddə istifadəsi pozuntuları üçün risklərin tətbiqinə təsirləri faktiki olaraq araşdırılmamışdır. Diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik pozuqluğu üçün psixostimulyar maddələrin istifadəsi barədə məlumatlardan əldə edilən məlumatların əksəriyyəti ilə məhdud məlumat mövcuddur. Bulgular xüsusi diaqnostik qruplar və ya alt qruplardakı maddə istifadəsi pozuqluğuna qarşı qoruyucu təsiri və başqalarına heç bir təsir göstərə bilməyəcək141-144).
Təklif edilən mexanizmləri və bu modelin təsirlərini test etmək üçün əlavə istintaq tələb olunur. Klinik kontekstlərdə, ergenlik və / və ya psixiatrik pozğunluqlar daxil olmaqla, maddənin istifadəsi pozğunluqları ilə dözümlülük və risk arasındakı əlaqələrin güclü olduğu, lakin əksər hallarda qarşılıqlı təsiri. Təklif edilən səbəbli əlaqələri birbaşa araşdırmaq üçün müxtəlif yanaşmalarla əlaqəli araşdırma aparmaq lazımdır. Dərmanların özünü idarəetmədə dözümsevərlik və asılılıq davranışının heyvan modelləri həm kəsikli, həm də uzunlamasına yanaşmalarla sınaqdan keçirilməlidir. Hər iki impulsivliyə və asılılığa meylli olan motivasion circuitın ümumi və unikal aspektlərini müəyyən etmək üçün bu modellərə genetik, molekulyar, neyrokimyəvi və neyrofizioloji üsullar tətbiq edilməlidir. Bioloji məlumatların bir çox xəttini əhatə edən birincil motivasion dövrənin neyrocomputasiya simulyasiyası, unimodal biologiya tədqiqatlarında asanlıqla öyrənilməyən neyron sistemlər səviyyəsində hadisələri araşdırmaq üçün tələb oluna bilər.
Çox tez-tez gənc yetkinlik yaşına çatan ruhi xəstəliklərdə maddənin istifadəsi riski və dözümlülük və riski istehsal edən beyin mexanizmlərinin təklif olunan mövcudluğu nəzərə alınmaqla, maddə istifadə iğtişaşlarına xəsarət yetirilməsinin hansı səviyyədə olduğu müəyyən olunmalıdır) Xəstəliyin erkən təzahürüdür maddə istifadəsi pozuqluğu və / və ya 1 üçün daha çox risk təmin edən psixiatrik sindromlar) bütün ergen qrupları arasında daha çox risk təşkil edir. Hər bir gəncin maddə istifadəsi pozuntuları üçün daha çox zəiflik yaradan, lakin daha çox psixiatrik pozulmuş gənclər yarada bilər. Belə bir şərh fərdi nadir genetik və ətraf mühit riskinin mövcudluğuna və beyin funksiyasında müvəqqəti inkişaf dəyişiklikləri ilə əlaqəli işləyən qoruyucu amillərin mövcudluğuna uyğun olacaq. Bu imkanların nisbi töhfələrini qiymətləndirərkən, müxtəlif inkişaf mərhələləri zamanı subyektlərdə maddə istifadəsi pozğunluğunun heyvan modelləşdirilməsi, peri-ergen dərmanlara məruz qalmanın alternativ cədvəlləri ilə yanaşı, psixi xəstəlik və maddənin içində olan heyvan modelləri istifadə bozuklukları. Uzunmüddətli klinik tədqiqatlar, xüsusilə dürtüsellik və qərarların qəbul edilməsi və genetik və funksional neyroimaging texnologiyaları istifadə edən obyektiv tədbirlər, sağlam və psixiatrik xəstəliklərdə yaş qrupları arasında asılılıq zəifliyini anlamaqda əhəmiyyətli rol oynayacaqdır (31). Maddə istifadəsi pozuntularına qarşı yüksək zəiflik göstərən, sübuta əsaslanan profilaktik strategiyaların inkişafı və farmakoterapevtik və psixoloji müalicələrin təkmilləşdirilməsi ilə bağlı ergen qruplarının təsdiqi maddə istifadə iğtişaşlarının cəmiyyətə təsirinin azaldılması üçün vacib sahələrdir.
Minnətdarlıq
Veteranlar İdarəsinin Xüsusi Nevroloji Tədqiqat Təqaüdləri Qrant və Şizofreniya və Depressiya üzrə Milli Alliance Araşdırmaları Təşkilatı (Young Investigator Award), Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitut (DA-11717, DA-00167), Amerika Psixiatriya Assosiasiyası (DA) -00366) və Məsul Oyun Mərkəzinin Milli Mərkəzi.
Müəlliflər əlyazma ilə bağlı şərhlər üçün Corc Heningerə təşəkkür edirlər.
;