Adolesanlarda və Könüllü Alkol Alınmasından Dopamin Dəyişməsinin Dəyişməsi (2014)

PLoS One. 2014 May 1; 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.

Palm S, Nylander I.

mücərrəd

Ergenlik yüksək dürüstlük və risk alaraq, ergenlərin daha dərman istifadə etməyə meylli olması ilə əlaqədardır. Erkən dərman istifadəsi, maddə istifadəsi pozuqluğunun daha sonra həyatda artması ilə əlaqəli, lakin nörobiyoloji əsasları qeyri-müəyyəndir. Beynin yetkinlik dövründə beyin geniş inkişafa məruz qalır və bu müddətdə pozğunluqlar həssaslığın artmasına kömək etmək üçün hipotezdir. Kontrollü kompulsif narkotik istifadə və asılılığa keçid, nüvə şəbəkələrində uzun müddət davam edən dəyişiklikləri ehtiva edir, o cümlədən nüvə akumbensindən keçid, kəskin gücləndirici təsirlərə vasitəçiliyi, dorsal striatumun və vərdiş formalaşmasını aparır. Bu iş adolesan sıçanlarda farmakoloji problemdən sonra artan dopaminin sərbəst buraxılmasına dair hipotezini test etmək idi. Potasyum-uyarılmış dopamin azad və alınması, erkən və gec ergen sıçanlarda və yetkin sıçanlarda amfetaminin bir problemlə birlikdə xronoamperometrik dopamin qeydləri ilə araşdırıldı. Bundan əlavə, bu effektlər üzərində ergenlik dövründə könüllü spirt alınmasının nəticələri araşdırılmışdır. Məlumatlar yaşla birlikdə dopaminin sürətlə azaldığını göstərir və əvvəlki tədqiqatları dəstəkləyən dopaminin hovuzunun yaşla artacağını göstərir. Əksinə, yaşla uyğundur azadlığının tədricən azalması amfetaminə cavab olaraq, kiçik heyvanlarda dopaminin mütənasib olaraq daha böyük saxlama hovuzunu dəstəklədi. Könüllü spirt alımından sonra dopamin tədbirləri potasyum-xloridə cavab olaraq aşağı salınma amplitüdləri ilə nəticələnmişdir ki, spirt spirtli dopaminin hovuzuna təsir göstərir və bu, dorsal striatumda dopamini ehtiva edən asılılıq və digər psixiatrik diaqnozlara zəiflik üçün təsir göstərə bilər.

giriş

Ergenlik yüksək dürüstlük və risk alma davranışı ilə əlaqədardır, adolesan bireyleri uyuşturucu kullanmaya daha çox meyillidir [1]. Nikotin, spirt və ya sirr ehtimalla psikostimulant və ya opiatlardan əvvəl test edilir [2], [3] erkən narkotik maddə istifadəsi maddədən istifadə mübadiləsinin artmasına (SUD) daha sonra həyatda bağlıdır [4]-[6]. Bu SUD riski artan neyrobiyoloji qeyri-müəyyəndir, lakin ergenlik geniş bir beyin inkişafı zamanıdır və adekvat dərman istifadəsindən sonra artan zəifliyə kömək etmək üçün sui-istifadəsi ilə narkotiklərin normal inkişafının pozulmasıdır [7].

İstehlakçı dərmanları mükafat sisteminə təsir edir və qəbul edildikdən sonra kəskin şəkildə nucleus accumbens-də dopaminin ekstraselüler səviyyəsini artırır. [8]. Lakin, ilkin narkotik istifadədən kompulsiv istifadəyə və asılılığa keçid çox neyron şəbəkələrində uzunmüddətli dəyişiklikləri ehtiva edir [9] və onların biri dorsal striatum və vərdiş formalaşması üçün kəskin reinforcing təsirləri vasitəçilik, nüvə accumbens bir növbədə cəlb etmək üçün fərz edilir [10]. Dorsal striatumdakı dopaminergik fəaliyyət, buna görə də, adolesan fərdlərin zəifliyində bir faktor ola bilər.

Heyvan modelləri bu mexanizmlər haqqında anlayışımız və gəmiricilərdə ergenlik kimi təyin olunan yaş pəncərəsi postnatal gün (PND) 28 və 50 [11]. Əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, adolesan sıçanların dopamin azadlığının azaldılması bazası, asanlıqla çıxarıla bilən dopaminin azaldılmış hovuzu, eləcə də böyüklərə nisbətən dopaminin daha böyük saxlama hovuzu vars [12]. Bəzi şərtlər altında azalmış dopamin sərbəst buraxılmasına baxmayaraq, adolesan fərdlər farmakoloji problemlərlə stimullaşdıqda daha çox dopamini sərbəst buraxa bilirlər [13]. Bu işin ilk məqsədi adolesan heyvanlarda farmakoloji problemdən sonra artan dopaminin salınması hipotezini test etmək idi. Dopamin salınması və alınması erkən və gec erkən dövrlərdə amfetaminin problemi ilə birlikdə xronoamperometrik dopamin qeydləri, eləcə də böyüklər, qıvrılmış Wistar sıçanları ilə birlikdə tədqiq edilmişdir.

Bu tədqiqatın ikinci məqsədi yeniyetməlik dövründə könüllü spirt alınması ilə ətraf mühitin təsirinin araşdırılmasıdır. Bunun arxasındakı səbəb məlumdur ki, əvvəlki tədqiqatlar adolesan dövründə intraperitoneal yolla verilmiş spirt kimi ekoloji faktorları dopaminin bazal ekstraselüler səviyyələrini artırır [14] alkoqollu içkilərdə könüllü spirt alınması isə dopamin alımını artırır, bazal ekstraselüler səviyyələrə təsir etmədən [15]. Bu tədqiqatlar arasındakı uyğunsuzluqlar administrasiya yolu, doz, siçovul gərginliyi və dəqiq vaxt müddəti kimi bir sıra amillərlə izah edilə bilər, lakin hər iki halda da adolesan spirt alımı dopaminin dinamikasına təsir göstərir və bu daha yaxşı araşdırmağa dəyərdir.

Material və metodlar

Etik bəyanatı

Bütün heyvan təcrübələri Uppsala Animal Etik Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmiş bir protokol çərçivəsində həyata keçirilmişdir və İsveç Heyətinin Animal Experimentation (Animal Welfare Act SFS1998: 56) və Avropa Birliyi Şurasının Direktivi (86 / 609 / AET) qaydalarına riayət etmişdir.

Heyvanlar

Hamilə Wistar siçovulları (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Hollandiya) 16 gestasiya günü heyvan təsisinə gəldi. Heyvanlar, xronoamperometrik qeydlərin vaxtını yerləşdirmək üçün bir neçə həftə ərzində qruplara gəldi. Barajlar makrolon qəfəslərində (59 sm × 38 sm × 20 sm) pellet qidası (Tip R36, Lantmännen, Kimstad, İsveç) ilə vahid yerləşmişdir və suyu tap ad libitum. Kafeslərdə odun çipi yataqları və kağız təbəqələr (40 × 60 sm; Cellstoff, Papyrus) və həftədə bir dəfə heyvan qayğı işçiləri tərəfindən dəyişdirilmişdir. Heyvan otağı 22: 1-da işıqlı olan müntəzəm 50 h işıqlı / qaranlıq dövrədə sabit temperaturda (10 ± 12 ° C) və nəm (06 ± 00%) saxlanılır. Bütün otaqlarda heyvanları narahat edən gözlənilməz səsləri minimuma endirmək üçün maska ​​arxa fon səsləri var idi.

Eksperimental təsvirin ümumi görünüşünü burada tapa bilərsiniz Şəkil 1. Həmin gün doğulmuş olan litterlər (postnatal gün (PND) 0) maternal sevki, maternal davranış və genetika üçün 6 kişilər və 4 qadınları daxil etmək üçün çarpazlaşdırılıb. Xəndəklər PND 22-da yuyulub, xronoamperometrik qeydlər edildikdə PND 3 (± 28 gün) və ya PND 1 (± 42 gün) qədər qəfəsdə 1 yerləşdirildi. Bu işdə yalnız kişi qişaları istifadə edilmişdir. PND20-dən PND28-a qədər iki şüşə pulsuz seçim paradiqmasında 65% etanolla könüllü binge-kimi çıxış edən bir qrup otuz kişi siçovul verildi. Heyvanlara həftədə üç ardışık gün, yəni çərşənbə axşamı Cümə axşamı ilə altı həftə, ümumi 24 sessiyaları üçün etanol üçün 18 saat verildi. Etanolun alınması tədbirləri üçün, şüşələr hər seansdan əvvəl və sonra çəkilmiş və kiloqram kilo başına gram saf etanol hesablanmışdır. Mövqe seçimindən qaçmaq üçün seanslar arasında şüşə mövqeləri dəyişdirildi. Etanol içməli heyvanlar fərdi olaraq PND 28-dan PND 70-a qədər yerləşdirildi. Ən yüksək miqyaslı etanol qəbuluna sahib olan heyvanlar (g / kq) seçilib və elektrokimyəvi qeydlər PND 70-da (± 2 gün) verildi. Eyni dövrdə yaşa uyğunlaşdırılmış su içməli idarələr ayrı-ayrılıqda yerləşdirildi.

kiçik

Şəkil 1. Eksperimental xülasə.

E = etanol içməli, PND = postnatal gün, W = su içməli.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001

Dopaminin xronoamperometrik qeydləri In vivo

Materiallar.

Inactin, Nafion 5% çözeltisi, dopamin hidroklorür, L-askorbik turşusu, potasyum klorid, sodyum klorid, sodyum fosfat, kalsium klorid və d-amfetamin sulfat Sigma-Aldrich LLC (St Louis, MO, ABŞ) tərəfindən əldə edilmişdir. Kerr yapışqan mumu DAB LAB AB'den (Upplands Väsby, İsveç) əldə edilmişdir. Karbon fiber mikroelektrləri (SF1A; 30 μm xarici diametri × 150 μm uzunluğu) Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, ABŞ) tərəfindən satın alınmışdır, istinad elektrod gümüş tel (200 μm, Teflon yalıtılmış) AM Systems Inc Carlborg, WA, USA) və mikropipet üçün şüşə kapilyarlar (0.58 mm daxili diametri) Dünya Precision Instruments Ltd (Stevenage, Böyük Britaniya) tərəfindən alınmışdır.

Cərrahiyyə.

Dopamin qeydləri PND 28 (± 1 gün), PND 42 (± 1 gün) və ya PND 70 (± 2 gün) zamanı verilmişdir. Əməliyyat elektrokimyəvi qeydlərdən dərhal əvvəl həyata keçirilmişdir. Bədən istiliyinin qorunması üçün su dövran edən istilik örtüyü (Gaymar Industries, Inc, Orchard Park, New York) istifadə edilmişdir. Heyvanlar intraperitoneal (ip) Inactin 125 mg / kq ilə anesteziyaya alındı ​​və stereotaksik çərçivəyə yerləşdirildi (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA). Elektrod üçün qeydiyyat yerinin üzərindəki kəllədə bir delik açıldı və Ag / AgCl referans elektrodunun yerləşdirilməsi üçün qeydiyyatdan kənarda bir başqa deli açıldı.

Dopaminin sərbəst buraxılması və qəbulunun yüksək sürətli xronoamperometrik qeydləri.

FAST1-mkII qeyd sistemi (Fast Analytical Sensing Technology, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, ABŞ) istifadə edərək yüksək sürətli xronoamperometrik ölçülər (200 Hz nümunə dərəcəsi, 16 ms) [16]. Karbon fiber mikroelektrləri (SF1A) ilk örtükdən əvvəl və sonra hər örtükdən əvvəl 5 ° C'de 200 min istiliklə üç qat Nafion ilə örtülmüşdür [17]. Sonra elektrodlar kalibrlənmişdir vitro 0.05 M fosfat tamponlu salinada selektivliyi, aşkarlamanın məhdudlaşdırılmasını (LOD) və istifadə etməzdən əvvəl yamacın təyin etmək üçün vivo ilə [16]. Mikroelektrotlar 2 ± 6-lərin orta korrelyasiya əmsalı (R2) ilə dopaminin (0.999-0.0003 μM) serial əlavələrinə xəttli cavab verdi. Bu işdə istifadə edilən bütün elektrodlar üçün ortalama seçicilik askorbin turşusu üzərində dopamin üçün 14482 ± 3005 μM idi. Orta LOD 0.026 ± 0.004 μM dopamin idi və ortalama yamac 1.00 ± 0.03 nA / μM dopamin idi. Dopaminin referans tepe reaksiyaları zamanı ölçü verən orta azalma / oksidləşmə nisbəti 0.67 ± 0.02 idi və bu da əsasən dopaminlərin [17]. Gümüş tel telli olaraq istifadə edildi və istifadə edildi vivo ilə Ag / AgCl referans elektrodu [18].

In vivo təcrübəli protokol.

Mikropipet (10-15 μm daxili diametri) izotonik potasyum xlorid həllində (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2-7.4) bir pipet doldurulması iynə (28G, World Precision Instruments, Aston, Böyük Britaniya) istifadə edir. Mikropipet yapışqan balmumu istifadə edərək karbon fiber ucundan təxminən 150-200 μm qaldırıldı. Elektrod stereotaktik olaraq dorsal striatumda yerləşdirilib: AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm bregma, incisor çubuğu yaşa və çəkiyə uyğun olaraq düzəldildi [19], [20]. Elektrod əvvəlcə dəmir yolu (-3.0 mm), aşağı düşmək üçün bir mikromanipülatör (Narishige International Ltd, London, Böyük Britaniya) istifadə edərək, qeydiyyatdan sahəsinə yerləşdirildi və 45-60 dəqiqə üçün aşağı səviyyədə bregma'dan -4.0 mm dərinlik. Elektroda daha sonra dopamin azadlığında bir potasyum kloridin bir yoluxma təsiri təsbit edildikdən sonra qeyd yerində sabitləşdirmək üçün başqa 5-10 dəqiqə icazə verildi. Kalium həlli yerli olaraq PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, ABŞ) tərəfindən nəzarət edilən təzyiq ejeksiyonu ilə tətbiq olundu və təzyiq (10-20 psi) və vaxtı (0.5-1.0 s) 100 nl bir kəklik qişa ilə təchiz edilmiş cərrahi mikroskopla ölçülən kalium həllidir [21].

Potasyum evakuasiya edilmiş amfetamin və ya şoranın subkutan enjeksiyonu ilə birlikdə sərbəst buraxıldı. Genişlikdə oxşar üç istinad zirvəsi istehsal edildi, 10 dəq. 2, 1, 5-da 10-da zirvələr istehsal edən 5 min 15 dəqiqə bir dəfə yenidən 25 dəqiqə ilə uyğundur və sonra 35 mg / kq amfetamin və ya ekvivalent şoran salınması (45 ml / kg) , 55, 65, XNUMX və XNUMX min sistemli enjeksiyondan sonra baxın Şəkil 2A bir nümayəndənin izi üçün. Amfetamin dozası lokomotiv və özünü idarəetmə tədqiqatlarında davranış təsiri əsasında seçilmişdir [22]-[24].

kiçik

Şəkil 2. Nümunə izləri.

A) postnatal gündə 28-də amfetamin qəbul edən bir sıçanın oksidləşmə cərəyanının nümayəndəsi izi və ampluple və T80-in necə göstərildiyini göstərən eyni heyvan üçün ikinci referans zirvəsinin yaxınlaşması. Amp = amplitüd, baz = əsas xətt, Ref = istinad.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002

Elektrod yerləşdirmə və istisnaların yoxlanılması.

Hazırlanan eksperimentdən sonra elektrodlar kəsildi və yerə buraxıldı və beyin donduruldu. Yerləşdirmə dondurulmuş beyinlərin bölüşdürülməsi ilə təsdiq edilmişdir. PND12-da 28 heyvanlarından, 1 səhv yerləşdirmə və 2-ə görə qeyd səhvləri səbəbindən istisna edilmişdir. PND 12-da 42 heyvanları üçün, 1 heyvanı qanunsuz yerləşdirilməsi səbəbindən istisna edildi. PND 16-da 70 heyvanları üçün, 3 qeyd səhvləri səbəbindən istisna edilmişdir. PND 16-da 70 etanol içməli heyvanlar üçün 2 qeydiyyatdan gələn səhvlər səbəbindən istisna edilmişdir. Qeydiyyatındakı səhvlər boru tıxanma və elektrik kəsintiləri və ümumi güc qaynaqlarının səsyazma vahidlərinə qarşı pozulması kimi elektrik pozuntularını ehtiva edir.

Məlumatların təhlili.

Çağırılmış zirvələrin maksimal amplitudası və zirvənin vaxtının amplitudunun 80% -ə enməsi (T80) FAST Analiz proqram versiyası 4.4 (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, ABŞ) istifadə edərək hesablanmışdır Şəkil 2B bir nümayəndə izi üçün. Üç istinad zirvəsi orta hesablanmışdır və bu zirvələrin faizi enjeksiyondan sonrakı zirvələr üçün hesablanmışdır. Statistik analiz üçün xronoamperometrik məlumatları yaşlar və ya içmə qrupları ilə müalicə (fizioloji və ya amfetamin) arasında zamanla müqayisə etmək üçün təkrarən varyans analizi (ANOVA) istifadə edildi, ardından Fişerin ən az fərqlilik (LSD) post-hoc testi. Normalda paylanmayan etanol qəbulu məlumatları üçün Friedman ANOVA istifadə edilmişdir. Statistik analizlər Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, ABŞ) istifadə edilərək aparılmışdır. Fərqlər p <0.05 səviyyəsində statistik baxımdan əhəmiyyətli hesab edildi.

Nəticələr

Yaşa bağlı təsirlər

Yaş qrupları arasında istinad amplitüdləri arasında fərqlər göstərilir Şəkil 3. Yaş və vaxtı müqayisə edən ANOVA-nın təkrar tədbirləri yaşın əsas təsirini göstərdi [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], lakin vaxtın təsiri yoxdur [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] və ya vaxt və yaş arasındakı hər hansı bir qarşılıqlı təsir [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].

kiçik

Şəkil 3. Fərqli yaşlarda zirvəli amplitüdlərin göstəriciləri.

Üç yaş qrupunda amfetamin və ya fizioloji preparatla müalicə olunmadan əvvəl üç istinad zirvəsinin amplitüdləri (µM) (orta ± SEM); doğuşdan sonrakı gün (PND) 28, 42 və 70. ** p <0.01.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003

Yaşın heç bir təsiri yoxdur [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], vaxt [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] və ya vaxt və yaş [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] istinad T80 dəyərləri üçün aşkar edilmişdir. PND 80, 17.3 ± 1.3, PND 28 və 19.5 ± 0.9 üçün PND42 üçün orta (SEM) referans T20.5 dəyərlərinin orta ± standart xətti idi.

Amfitamin amplitüd cavabında yaş qrupları arasında fərqlər göstərilir Şəkil 4A-C. Amfetamin müalicəsi yaşın əsas təsirləri ilə nəticələndi [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], müalicə [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] və vaxt [F (6,156) = 3.32; p = 0.004] və zamanla yaş arasındakı qarşılıqlı təsirlər [F (12,156) = 2.23; p = 0.01], vaxt və müalicə [F (6,156) = 4.20; p <0.001], lakin yaş və müalicə arasında qarşılıqlı əlaqə yoxdur [F (2,26) = 2.37; p = 0.11] və ya vaxt, yaş və müalicə [F (12,156) = 0.77; p = 0.68].

kiçik

Şəkil 4. Müxtəlif yaşlarda vaxt ərzində amplitüdlər və T80 reaksiyaları.

A) doğuşdan sonrakı gün (PND) 28, B) PND 42 və C) PND 70, və üçün amplitüdlər üçün salin və ya amfetaminin subkutan (sc) inyeksiyasından sonra, referans dəyərlərin yüzdəsi (ortalama ± SEM) kimi cavablar. D) PND 80, E) PND 28 və F) PND 42-dəki T70 dəyərləri. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, fizioloji nəzarətlə müqayisədə, #PND 0.05-dəki ekvivalent vaxt nöqtəsinə nisbətən p <42, PND 0.05-dəki ekvivalent vaxt nöqtəsinə nisbətən ° p <0.01, °° p <0.001, °°° p <70, §p <0.05, §§p <0.01, §§§pND 0.001-dəki ekvivalent zaman nöqtəsinə nisbətən p <28.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004

Amfetaminə T80 reaksiyasının göstərildiyi yer Şəkil 4D-E. Yaşın əsas təsiri olmadı [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], lakin müalicənin təsirləri var [F (1,25) = 26.52; p <0.001], vaxt [F (6,150) = 7.70; p <0.001] və vaxtın və müalicənin qarşılıqlı təsiri [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Yaş və müalicə arasında qarşılıqlı əlaqə olmadı [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], vaxt və yaş [F (12,150) = 0.66; p = 0.78] və zaman, yaş və müalicə arasındakı qarşılıqlı təsir meyli [F (12,150) = 1.60; p = 0.098].

Könüllü Ergen Alkol Alma

Xronoamperometrik qeydlərdə istifadə edilən 14 sıçanlarının etanolun qəbul məlumatları Cədvəl 1. Bir Friedman ANOVA zaman içərisində qəbulda əhəmiyyətli fərqlər göstərmədiyinə baxmayaraq, bir trend var idi [x2 = 9.80; p = 0.08], ikinci həftə ərzində (PND 35-37) içərisində alınan dəyişikliklərə uyğun olaraq, aşağıdakı həftələrdən bir qədər yüksək idi. Friedman ANOVA-nın üstünlüyü zamanla artmışdır [x2 = 19.7; p = 0.001], əsasən ilk üç həftə ərzində artım nəticəsində, baxın Cədvəl 1.

kiçik

Cədvəl 1. 24 seanslarından sonra orta, minimum və maksimum spirt alışı (g / kq / 18 h) və altı həftəlik alkoqol üçün median, minimum və maksimal kümülatif qəbul (g) üstünlük (%).

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001

Etanol və su içmə qrupları arasında istinad amplitudes fərqlər göstərilir Şəkil 5. İçmə qrupu ilə zamanı müqayisə edən ANOVA-nın təkrar tədbirləri içmə qrupunun əsas təsirini göstərdi [F (1,17) = 16.22; p <0.001], lakin zamanın təsiri yoxdur [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] və ya zamanla içmə qrupu arasındakı hər hansı bir qarşılıqlı təsir [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].

kiçik

Şəkil 5. Su və ya etanol içməli heyvanlarda təpəlik amplitüdlərinin göstərilməsi.

Su və etanol içmə qruplarında ya amfetamin ya da fizioloji ilə müalicə edilmədən əvvəl üç istinad zirvəsinin amplitüdləri (µM) (ortalama ± SEM). ** p <0.01, *** p <0.001.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005

İçməli qrupun heç bir təsiri yoxdur [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], vaxt [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] və ya vaxt və içmə qrupu [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] istinad T80 dəyərləri üçün aşkar edilmişdir. Orta ± SEM istinad T80 dəyərləri su içməli sıçanlar üçün 20.5 ± 1.0 və etanol içən sıçanlara 19.1 ± 1.3 idi.

Etanol və su içməli qruplarda amfetaminə reaksiya göstərilmişdir Şəkil 6. Amplitudes üçün, göstərilən kimi Şəkil 6A, müalicənin bir təsiri var idi [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] və vaxtın əsas təsiri var idi [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], lakin içmə qrupunun heç bir təsiri yoxdur [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] və ya müalicə-içmə qrupu arasında hər hansı qarşılıqlı təsirlər [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] və ya vaxt və müalicə [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], vaxt və içmə qrupu [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] və ya vaxt, müalicə və içmə qrupu [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].

kiçik

Şəkil 6. Su və ya etanol içən heyvanlarda zamanla amplitüdlər və T80 cavabları.

Suda (W) - və ya etanol (E) içən qruplarda A) amplitüdlər və B) T80 dəyərləri üçün referans dəyərlərin yüzdə (orta ± SEM) olaraq salin və ya amfetamin subkutan (sc) enjeksiyonlarından sonra zamanla reaksiyalar . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 fizioloji nəzarət ilə müqayisədə.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006

T80 dəyərləri üçün, Şəkil 6B, müalicənin əsas təsiri var idi [F (1,19) = 17.35; p <0.001] və vaxt [F (6,114) = 2.42; p = 0.03] və vaxt və müalicə arasındakı qarşılıqlı təsir [F (6,114) = 10.28; p <0.001]. İçmə qrupunun təsiri olmadı [F (1,19) = 0.33; p = 0.57] və ya müalicə ilə içmə qrupu arasındakı hər hansı bir qarşılıqlı təsir [F (1,19) = 0.76; p = 0.40], vaxt və içmə qrupu [F (6,114) = 1.66; p = 0.14] və ya vaxt, müalicə və içmə qrupu [F (6,114) = 1.75; p = 0.12].

Müzakirə

Dopaminin sərbəst buraxılması və qəbuluna yaşa bağlı təsirlər bazal şəraitdə və erkən və gec erkən dövrdə amfetaminə, eləcə də yetişkin sıçanlara cavab olaraq tədqiq edilmişdir. Adolesan dövründə spirtli içkilərin təsiri də araşdırıldı və məlumatlarımıza görə, kronik amperometrik üsulla könüllü içməli ergen siçovullarında sərbəst buraxılan və istifadəni tədqiq edən ilk tədqiqatdır.

Yaşa bağlı təsirlər

Müvafiq amplitüdlərdən yaşa bağlı fərqlər, elektriksel stimullaşdırma ilə birlikdə voltametriyadan istifadə edərək əvvəlki tədqiqatla razıdır və bu, yetkin sıçanların gənc siçovullara nisbətən daha çox dopamin çıxardığını göstərdi [12]. Stamford (1989) tərəfindən istifadə edilən yeniyetməlik dövrü təxminən PND 30 idi, lakin ondan sonra araşdırmalar göstərir ki, PND 40-45 ətrafında dopaminin bazal ekstrasellular səviyyəsində zirvələri var [25]-[27] və dopamin reseptoru D2 Sıxlıq [28], tirozin hidroksilaz səviyyələri isə erkən yetkinlikdən və yetkinlikdən daha aşağı olduqda [29]. Hazırkı tədqiqat erkən və gec erkən dövrünə bərabər olan PND 28 və PND 42, [11]. Erkən yetkinlik dövründə erkən yaşlarda və erkən yaşlarda erkən yaşlarda olan amplitüdlər, ergenlikdən yetkinliyə qədər inkişafın, dorsal striatumda potasyum xloridə cavab olaraq dopaminin susma qabiliyyətinin tədricən artmasına səbəb olduğunu göstərdi. Bu, yetkinlik dövründə erkən yaşda olanlarla müqayisədə nüvə akumbensində dopaminin artan ekstraselüler səviyyələri ilə bağlıdır [30], [31]. Əvvəllər qeyd edildiyi kimi, bəzi tədqiqatlar PND 45-da pik səviyyələrini göstərir [25]-[27] və eyni PND ətrafında artan atəş dərəcələri hesabatları vasitəsilə mövcud tədqiqat ilə razılaşdırıla bilər [32], [33]. Cari araşdırma bazal hüceyrə səviyyələrini ölçməmişdir və potensiyaya səbəb olan sərbəst buraxılmadan artan atəş dərəcəsi artan bazal səviyyələrə gətirib çıxara bilər. Bundan başqa, PND 42 ətrafında zirvəyə çatan nüvəli akkumtsiyada kaliumla əlaqəli ekstraselüler səviyyələri göstərən tədqiqatlardan biri [25] Dorsal striatumdan, Stamforddan (1989) və regional fərqlilikləri göstərən hazırkı araşdırmadan fərqlənir.

Stamford (80), yetkin sıçanlarda qəbul nisbəti daha yüksək olduğunu təsbit etdiyi halda, T1989, alınma tədbirləri, mövcud işin yaşları arasında heç bir fərq göstərməmişdir. Bu, alınma tədbirində metodoloji fərqliliklər ola bilər; T80 həm əyri xətti, həm də curvilinear hissəsini, Stamford isə əyri xətti hissəsini istifadə edir [34]. Bu işdə əldə edilən konsentrasiyalar əvvəlki tədqiqatdakı konsentrasiyaların onda biri və Vmax Buna görə çatılmamalıdır. Bu şəraitdə alışma həddini hesablamaq üçün pik curvasının xətti hissəsini istifadə edərək, yalnız amplitudalar [35]. T80 seçilmişdir, çünki dopamin konsentrasiyalarının aşağı olduğu və dopaminin tutma blokerlərinə daha həssas olduğu əyri əyri tərəfi hissəsini nəzərə alır [35], [36]. Təbii ki, T80 amplitüdündən də asılıdır, amma bu işdə görüldüyü kimi amplituda olan fərqlər avtomatik olaraq T80-in fərqliliyinə gətirib çıxarmayaraq, udma sərbəstliyinə salınma nisbəti gənc heyvanların alınmasına doğru dəyişir. Mövcud tapıntıların dəstəklənməsi kəmiyyət mikrodializdən istifadə edilən bir tədqiqatdır və PND 35, 45 və 60-da sıçanların nüvəli akumbensində ekstraksiya fraksiyasında, alınma dərəcəsinin dolayı bir ölçüsündə heç bir fərq tapılmadı [26].

Yetkinlik yaşı içində daha çox kalium ilə uyğundur. Dopaminin daha böyük salınan hovuzundan [12] və tirozin hidroksilaz tərəfindən dopamin sintezində yaşa bağlı fərqlər kimi bir sıra amillər cəlb edilə bilər [29], [37], vesikulyar monoamin nəqlçi-2 (VMAT-2) -vəzəcik vəziklər [38], və VMAT-2 kinetikası [39], həmçinin D2 reseptor budaması [28] və funksiyası [40]. Bu amillər həmçinin erkən adolesan heyvanlarda amfetamindən sonra görülən artımları izah etməyə kömək edə bilər. Yenə cari məlumatlar, nomifensine cavab olaraq böyüklərdəki heyvanlara nisbətən gənclərdə dopamin salınmasının daha böyük artım göstərən məlumatlarla uyğun gəlir [12] erkən ergen sıçanlarının psixoaktiv maddələr tərəfindən stimullaşdırılmaqla sərbəst buraxıla bilən nisbətən böyük bir saxlama hovuzuna sahib olduğunu ifadə edir. Bu da adolesan heyvanlarda amfetamindən sonra stimullaşdırılmış ekstrasellüler dopaminin daha çox artım göstərən məlumatlar tərəfindən dəstəklənir [22]. Lakin erkən yaşlarda amfetamindən sonra böyüklərdən fərqli olaraq, dopaminin aşağı ekstrasellüler səviyyələrini göstərən mikrodializ işləri var [30], [37]təkan verən stimullaşdırılan sərbəstlik artım ehtimalı ekstrasellüler səviyyələrdə artım demək deyil və müxtəlif üsullarla əlavə məlumat əlavə edə biləcəyini vurğulayır.

Amfetamin sonrasında T80-də yaşa bağlı təsirlər olmadığı, amfetaminin hər yaşda dopamin alınmasına oxşar təsiri olduğunu göstərir. Bu, Stamford (1989) nəticələrinə görə yenidən dəstəklənir və yaş qrupları arasında nomfensindən sonra alınma blokadasının səviyyəsində fərqlənmir. Dopamin daşıyıcısı strukturunda və funksiyasında yaşla əlaqəli fərqlərin nəqliyyatda kokainlə əlaqəli sahəyə aid olduğunu, amfetamin bağlama sahəsinin deyil, [22] amfetaminin qalsınca yaşa bağlı təsirləri mövcud olmadığını göstərə bilər. Lakin, zaman, yaş və müalicə arasında qarşılıqlı bir meyl var idi ki, onlar yaşa görə amfetaminə zamanla fərqli cavab verdilər. Ekzogen dopaminin tətbiqi ilə alınmağı tədqiq edən daha çox tədqiqat da nəqliyyat funksiyasından fərqli amplitüdündən asılılığı əldə etməyə kömək edə bilər [41]-[43]. Arıq siçovulların içində edilən işlər də əhəmiyyətli ola bilərdi, çünki mövcud araşdırma, həyəcanlı heyvanlarda edildi. İstifadə edilən anesteziya, sümüklərdə uzun müddətli və sabit anesteziya istehsal edən gamma-aminobutirik turşusu (GABA) A reseptorlarının pozitiv allosterik modulyatoru olan barbiturat tiobutabarbital (İnaktin) idi [44]. GABA yaşa və spirt içmə tarixinə görə fərqli təsirlər göstərə bilər [45] və buna görə də anesteziya yaşla və ya müalicə ilə qarşılıqlı təsir edə bilər və qarışıq təsirlər yarada bilər. Lakin, pentobarbital, başqa bir barbiturat, striatumda dopamin səviyyəsinə az təsir göstərmişdir [46]. Bundan əlavə, mövcud tədqiqatda, sərbəst buraxılması kalium xloriddən istifadəyə verildi və GABAerjik tonun sərbəst buraxılmasının əhəmiyyətini azaldacaq spontan hadisələrə etibar etmədi. Dopamin alınmasına gəldikdə, barbituratlar xüsusilə dopamin alınmasına təsir göstərə biləcək məlumatlar var [47]lakin yaşla və ya müalicə ilə qarşılıqlı əlaqənin olub-olmadığı aydın deyildir.

Könüllü Ergen Alkol Alma

Altı həftəlik könüllü erkən spirt alımı su içməli idarələrlə müqayisədə aşağı istinad amplitüdləri ilə nəticələndi. Amplitüdlər erkən adolesan sıçanlarda görülənlərə bənzər idi. Effektlər amplitüdlərdə deyil, udma vaxtında olmadığından, spirtin dopamin nəql edəndən daha çox dopaminin salınan hovuzunu idarə edən amillərə təsir edəcəyi və adolesan alkoqoldan sonra təsirsizliyini dəstəkləyən məlumatlar olduğu düşünülür [14]. İnterpayitonal spirti enjeksiyonuna adolesan məruz qaldıqdan sonra dopaminin artan ekstrasellular səviyyələrini göstərən mikrodializ məlumatları da mövcuddur [14], [27], [48]və bu azalmış sərbəst buraxılan dopaminin mövcud nəticələrinə zidd bir fikirdir. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, atəş dərəcələrinin artması mikrodializ məlumatlarını mövcud məlumatlarla barışdırma üsulu ola bilər, lakin bunun dəstəklənməsi üçün heç bir iş yoxdur. Bundan əlavə, spirt pozuntusu rejimi, yəni könüllü və ya məcburi olan neyrobiologiyaya fərqli təsir göstərə bilən işlər var [49].

Amfetamin ilə müalicə edildikdə amplitudlarda və ya T80-da alkoqol və su içmə qrupları arasında əhəmiyyətli fərqlər olmur. Bununla birlikdə, alkoqol içməli qrupun göstərdiyi artım səbəbiylə amplitudalara təsir istiqamətində bir meyl var idi. Alkoqollu qrupda amfetaminin cavabında daha çox dəyişiklik var, spirt alımının dəyişməsi ilə əlaqədar ola bilər, baxmayaraq ki, bu dəyişiklik reaksiya ilə əlaqələndirilmir (məlumat göstərilmir). Bu da bu iş ilə bir məhdudiyyətə, yəni qan spirt səviyyələrinin ölçmədiyini göstərir. Tədqiqat 24-h üçün əlverişsiz girişə əsaslanaraq və qan spirtinin səviyyəsinin ölçülməsi üçün məhdudlaşdırılmalı idi və qan nümunəsi ilə bağlı stress heyvanların suqəbuledici nümunələrini pozmaq üçün təhlükə törədirdi. Beləliklə, cavab və fərdi qan spirt səviyyələri arasındakı əlaqələr istisna edilmir. Lakin, bu tədqiqatda təqdim olunan suqəbuledici məlumatlar digər tədqiqatlara bənzəyir, alkoqonun nörobioloji təsirlərini göstərən, oxşar yaşlarda Wistar sıçanlarını və ya qəbul paradiqmalarını[50]-[52]. Bu, yüksək əhali içərisinə meylli fərdlərin deyil, eyni zamanda, ümumi əhalinin kəsişməsində olan mütərəqqi içiciləri də könüllü adolesan spirt alımından sonra nevrobioloji dəyişikliyinə səbəb olur.

Amfetamindən sonra qəbul müddətində heç bir fərq yoxdur ki, adolfosol spirtinin amfetaminə cavab olaraq dopamin nəqli funksiyasına heç bir təsiri yoxdur, lakin ekzogen dopaminin tətbiqi ilə də istintaqdan faydalana bilər [41]-[43].

Bundan əlavə, iki maraqlı müşahidələr edilmişdir. Birincisi, spirt qəbulundan sonra istinad amplitudaları spirt alım dövrünün başlanğıcında, yəni PND 28-da heyvanlarda görülənlərə bənzərdir. İkincisi, spirt içməli heyvanlarda amfetamindən sonra amplitüd artımının ölçüsü gecikmiş ergen siçovullarına, yəni PND 42-a oxşardır. Bu bulgular sərbəst hovuzun dəyişməz inkişafı ilə əlaqəli olsun və nöronlarda dopaminin saxlama hovuzunun aydınlığı qalmaqdadır. Cari araşdırma, bir qrup yetkin alkoqollu sıçan içərisinə daxil edilməmiş, beləliklə yaşa xüsusi təsirin olma ehtimalı haqqında nəticə çıxarılmamalıdır. Buna baxmayaraq, yaşa xüsusi təsirin göstəriciləri təsirsiz dopaminin qəbulunu göstərən adolesan spirtli məruz qalmış siçovulların tədqiqatları arasındakı uyğunsuzluqlarda da tapıla bilər [14] yetkin alkoqolik məruz qalmış siçovulların və maymunların tədqiqatlarının artırılması, lakin uyğundur dopamin daşmasına təsir göstərmir [53], [54]. Gələcək tədqiqatlar üçün, alkoqol ifrazını və müxtəlif yaşlarda təsirinin arxasında olan mexanizmləri araşdırmaq böyük maraq doğuracaqdır. Tirosin hidroksilaz, dopamin reseptor sıxlığı və funksiyası və vesikulyar monoaminin nəqli kimi amillərə dair daha çox istintaq, azad olan havuza və dopamın saxlama hovuzuna mümkün olan yaşa xüsusi spirt təsirlərinə bəzi işıq yandırmağa kömək edə bilər. Bilirik ki, bu amillər adolesan alkoqoldan sonra araşdırılmamışdır.

Nəticə

Məlumatlar, yaşla birlikdə dopamin daşqınlarının tədricən artdığını göstərir və əvvəlki tədqiqatları dəstəkləyən dopamin hovuzunun yaşla artdığını göstərir. Buna fərqli olaraq, yaşla uyuşmuş daşqınların tədricən azaldılması amfetaminə cavab olaraq, gənc heyvanlarda dopaminin mütənasib olaraq daha böyük saxlama hovuzunu dəstəkləyərək, dopamin azad edən dərmanlara potensial olaraq daha həssas olur. Adolesan alkoqol suqəbuledici su içməli idarələrdən daha çox daşqınla nəticələnmişdir. Spirtin dopaminin həddən artıq hovuzuna təsir göstərdiyini və bunun dorsal striatumda dopamin sistemini əhatə edən asılılıq və digər psixiatrik diaqnostikalara zəmanət verməsi ilə nəticələnə bilər.

Minnətdarlıq

Müəlliflər, texniki yardım üçün Dr. Marita Berg'a və metodik müzakirələrə görə Dr. Martin Lundblad'a təşəkkür edir.

Müəllif iştirakları

Təcrübələr hazırlanmış və dizayn edilmişdir: SP IN. Denemeler gerçekleştirildi: SP. Verilən məlumatlar: SP IN. Qəzet yazdı: SP.

References

References

  1. 1. Arnett J (1992) Yeniyetməlikdə Tələsməz Davranış - İnkişaf perspektivi. İnkişaf İnkişafı 12: 339-373.
    doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r  

  2. 2. Yamaguchi
    K, Kandel DB (1984) Adolesandan gənclərə narkotik maddə istifadəsinin nümunələri
    yetkinlik: II. Proqnoz seqmentləri. Am J İctimai Səhiyyə 74: 668-672.
    doi: 10.2105 / ajph.74.7.668  

  3. 3. Degenhardt
    L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M və digərləri. (2009)
    'Gateway' məsələsi mi? Dərman istifadəsi təşəbbüsü ilə dərmanlar
    və Milli Komorbidiya Araşdırmalarında narkotik asılılığının inkişafı
    Replikasiya. Psychol Med 39: 157-167.
    doi: 10.1017 / s0033291708003425  

  4. 4. Anthony JC, Petronis KR (1995) Erkən başlayan narkotik istifadə və sonradan narkotik problemləri riski. Drug Alkoqol 40-dan asılı: 9-15.
    doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3  

  5. 5. Qrant
    BF, Dawson DA (1997) Alkoqolun başlanğıcında yaş və onun birləşməsi
    DSM-IV spirtli istifadəsi və asılılığı ilə: Milli nəticələr
    Uzunluqlu spirt epidemioloji tədqiqat. J Subst İstismarı 9: 103-110.
    doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2  

  6. 6. DeWit
    DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) İlk alkoqoldan istifadə zamanı yaş: a
    spirtli xəstəliklərin inkişafı üçün risk faktorudur. Am J Psixiatriya
    157: 745-750.
    doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745  

  7. 7. Crews
    F, He J, Hodge C (2007) Erkən kortikal inkişaf: kritik
    Addiction üçün zəiflik dövrü. Pharmacol Biochem Behav 86:
    189-199.
    doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001  

  8. 8. Di
    Chiara G, Imperato A (1988) İnsanlar tərəfindən istifadəsi olan dərmanlar
    Mesolimbik sistemində sinoptik dopamin konsentrasiyalarının artması
    sərbəst hərəkət edən siçovulların. Proc Natl Acad Sci ABŞ 85: 5274-5278.
    doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274  

  9. 9. Koob GF, Volkow ND (2010) Bağımlılığın Nörokimyası. Nöropsikofarmakoloji 35: 217-238.
    doi: 10.1038 / npp.2009.110  

  10. 10. Everitt
    BJ, Robbins TW (2013) Ventraldan dorsal striatuma qədər:
    Narkotik maddələrdən asılılıq içərisində rollarının inkişaf etdirilməsi. Neurosci Biobehav Rev.
  11. 11. Spear LP (2000) Adolesan beyin və yaşa bağlı davranış təzahürləri. Neurosci Biobehav Rev 24: 417-463.
    doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2  

  12. 12. Stamford
    JA (1989) Sıçan nigrostriatal dopaminin inkişafı və yaşlanması
    sürətli çevik voltammetr ilə öyrənilmişdir. J Neurochem 52: 1582-1589.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x  

  13. 13. Marco
    EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG və digərləri. (2011)
    Metilphenidat üçün nevroloji davranışa uyğunlaşma: erkən məsələ
    ergenlik pozuntusu. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722-1739.
    doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011  

  14. 14. Badaniç
    KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) Kronik etanolun müalicəsi zamanı
    yeniyetmələr, nucleus accumbens septi bazal dopamini artırır
    yetkinlik dövründə. Alcohol Clin Exp Res 31: 895-900.
    doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x  

  15. 15. Sahr
    AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Uzunmüddətli
    Periadolent sonrası mezolimbik dopamin sisteminin dəyişməsi
    alkol-imtahan siçovulları tərəfindən etanol içmək. Alcohol Clin Exp Res 28:
    702-711.
    doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c  

  16. 16. Littrell
    OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF və s .. (2012)
    Orta yaşlı Gdnf heterozigotunda dopamin nəqli aktivliyinin artırılması
    siçan. Neurobiol Yaşlanma 33: 427 e421-414.
  17. 17. Gerhardt
    GA, Hoffman AF (2001)
    istifadə edilən Nafion örtülü karbon fiber mikroelektronların cavabları
    yüksək sürətli xronoamperometriya. J Neurosci Yöntemleri 109: 13-21.
    doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x  

  18. 18. Lundblad
    M, af Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerhardt GA, et al. (2009)
    Kronik intermittent L-DOPA müalicəsi dopaminin dəyişmələrinə səbəb olur
    buraxın. J Neurochem 108: 998-1008.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x  

  19. 19. Paxinos G, Watson C (2007) Stereotaksik Koordinatlarda Rat Brain. New York: Akademik Press.
  20. 20. Sherwood
    NM, Timiras PS (1970) İnkişaf edən siçovul beyin bir stereotaksik atlas.
    Berkeley,: Kaliforniya Universiteti Press. 209 p. (s. 214-203 illus.) s.
  21. 21. Friedemann
    MN, Gerhardt GA (1992) Dopaminerjik yaşlanmağın regional təsirləri
    Fischer-344 sıçanında funksiya. Neurobiol Yaşlanma 13: 325-332.
    doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z  

  22. 22. Seyrçi
    QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S və digərləri. (2010) Dopamin
    alınma inhibitorları, amma dopamin salıcıları daha böyük artımlara səbəb olur
    adolesan sıçanlarda motor davranışı və ekstrasellüler dopamin
    yetkin kişi sıçanları. J Pharmacol Exp Ther 335: 124-132.
    doi: 10.1124 / jpet.110.167320  

  23. 23. Hooks
    MS, Jones GH, Neill DB, Ədalət JB Jr (1992) Fərdi fərqlər
    amfetamin həssaslaşması: doza bağlı təsirlər. Pharmacol Biochem
    Behav 41: 203-210.
    doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r  

  24. 24. Dellu
    F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Yenilik axtarışında
    siçovulların-biobevvervasiya xüsusiyyətləri və mümkün əlaqələr
    insanda sensasiya axtaran xüsusiyyət. Nöropsikobiologiya 34: 136-145.
    doi: 10.1159 / 000119305  

  25. 25. Nakano
    M, Mizuno T (1996) Metabolizmə yaşa bağlı dəyişikliklər
    Sıçan striatumda nörotransmitterlər: bir mikrodializ tədqiqatı. Maşın Yaşlanma
    Dev 86: 95-104.
    doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5  

  26. 26. Badaniç
    KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) Ergenlər böyüklərdən fərqlənir
    kokain şərtli yer seçimi və kokainə səbəb olan dopamin
    nüvə adaptoru septi. Eur J Pharmacol 550: 95-106.
    doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034  

  27. 27. Philpot
    RM, Wecker L, Kirstein CL (2009) zamanı təkrarlanan etanol təsiri
    ergenlik dopaminergik çıxışın inkişaf yolunu dəyişir
    nucleus accumbens septi dən. Int J Dev Neurosci 27: 805-815.
    doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009  

  28. 28. Teicher
    MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Dopamin reseptoru üçün sübutlar
    Adolesan və yetişkinlik arasında, striatumda deyil, nüvədə budama
    akumbens. Brain Res Dev Brain Res 89: 167-172.
    doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q  

  29. 29. Mathews
    IZ, Waters P, McCormick CM (2009) Hyporesponsiveness ilə dəyişikliklər
    kəskin amfetamin və tirosin hidroksilazın yaş fərqi
    kişi və qadın sıçanlarda beyində yeniyetmənin immunoreaktivliyi.
    Dev Psychobiol 51: 417-428.
    doi: 10.1002 / dev.20381  

  30. 30. Laviola
    G, Pascucci T, Pieretti S (2001) üçün striatal dopamin həssaslaşması
    D-amfetamin periadolentdə, lakin yetkin sıçanlarda deyil. Pharmacol Biochem
    Behav 68: 115-124.
    doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5  

  31. 31. Gazzara
    RA, Andersen SL (1994) Apomorfinin səbəb olduğu dəyişikliklərin ontogeniyası
    neostriatal dopaminin sərbəst buraxılması: kaliumdan uyarılmış sərbəstliyə təsirlər.
    Neurochem Res 19: 339-345.
    doi: 10.1007 / bf00971583  

  32. 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) Yaş məsələləri. Eur J Neurosci 29: 997-1014.
    doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x  

  33. 33. Wong
    WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) Ergenler
    kokain bağımlılığına qarşı daha həssasdır: davranış və
    elektrofizyolojik sübutlar. J Neurosci 33: 4913-4922.
    doi: 10.1523 / jneurosci.1371-12.2013  

  34. 34. Stamford
    JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984) Striatal dopamin alınması
    sıçan: sürətli çevik voltammetr ilə in vivo analiz. Neurosci Lett 51:
    133-138.
    doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x  

  35. 35. Wightman
    RM, Zimmerman JB (1990) Dopaminin ekstrasellüler konsentrasiyasının idarə edilməsi
    impuls axını və tutulma yolu ilə siçovul striatumda. Brain Res Brain Res Rev 15:
    135-144.
    doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g  

  36. 36. Zahniser
    NR, Dickinson SD, Gerhardt GA (1998) Yüksək sürətli xronoamperometrik
    dopamin klirensinin elektrokimyəvi ölçülməsi. Metodlar Enzymol 296:
    708-719.
    doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5  

  37. 37. Matthews
    M, Bondi C, Torres G, Moghaddam B (2013) Dəyişdirilmiş presinaptik dopamin
    Adolesan dorsal striatumda fəaliyyət. Nöropsikofarmatoloji 38:
    1344-1351.
    doi: 10.1038 / npp.2013.32  

  38. 38. Çətin
    JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL və digərləri. (2005)
    Vesikulyar monoamində yaşa asılı metamfetamin səbəbindən dəyişikliklər
    nəqliyyat-2 funksiyası: nörotoksikliyin nəticələri. J Pharmacol Exp
    Ther 314: 1087-1092.
    doi: 10.1124 / jpet.105.085951  

  39. 39. Volz
    TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
    Dopamin taşıyıcıda və vesikularda yaşa bağlı fərqlər
    monoamine nəqlçi-2 funksiyası və onların nəticələri
    metamfetamin nörotoksisitesi. Sinapse 63: 147-151.
    doi: 10.1002 / syn.20580  

  40. 40. Benoit-Marand
    M, O'Donnell P (2008) D2 corticoaccumbens dopamin modulyasiya
    Adolesan dövründə sinaptik cavablar dəyişir. Eur J Neurosci 27:
    1364-1372.
    doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x  

  41. 41. Cass
    WA, Gerhardt GA (1995) Sıçanda dopamin alınmasının in vivo qiymətləndirilməsi
    medial prefrontal korteks: dorsal striatum və nüvə ilə müqayisədə
    akumbens. J Neurochem 65: 201-207.
    doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x  

  42. 42. Cass
    WA, Zahniser NR, Flach KA, Gerhardt GA (1993) Ekzogen təmizlik
    Sıçan dorsal striatumda dopamin və nüvəli akumbenslər
    maddələr mübadiləsi və yerli tətbiq olunan alıcı inhibitorlarının təsiri. J Neurochem
    61: 2269-2278.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x  

  43. 43. Dəyirmançı
    EM, Pomerleau F, Huettl P, Russell VA, Gerhardt GA, et al. (2012)
    ADHD eksponatında spontan hipertansif və Wistar Kyoto siçovul modelləri
    dopamin sərbəstliyindəki sub-regional fərqlər və striatumda alışma
    və nüvəli akumbens. Nörofaroqoloji 63: 1327-1334.
    doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020  

  44. 44. Balıq RE (2008) Laboratoriya Heyvanlarında Anesteziya və Analjeziya. San Diego: Akademik Press.
  45. 45. Silveri
    MM (2014) GABA-nın spirtli cavabdehliyə verdiyi müddətdə
    Adolesan: Preklinik və klinik tədqiqatlardan məlumatlar. Pharmacol
    Ther.
  46. 46. Semba
    K, Adachi N, Arai T (2005) Serotonergik aktivliyin asanlaşdırılması və
    İntravenöz anesteziya səbəb olan sıçanlarda amneziya. Anesteziya 102:
    616-623.
    doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021  

  47. 47. Keita
    H, Lecharny JB, Henzel D, Desmonts JM, Mantz J (1996)
    iv anesteziyasının hipnotik hərəkətinə aid dopamin alınması? Br
    J Anesth 77: 254-256.
    doi: 10.1093 / bja / 77.2.254  

  48. 48. Pascual
    M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Təkrarlanan spirt idarəsi
    ergenlik dövründə mezolimbik dopaminerjik və dəyişikliklərə səbəb olur
    glutamaterjik sistemlər və böyüklər siçovullarında spirt alınmasını təşviq edir. J
    Neurochem 108: 920-931.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x  

  49. 49. Spanagel R (2003) Alkoqol bağımlılığı tədqiqatları: heyvan modelindən klinikaya qədər. Ən yaxşı praktik Res Clin Gastroenterol 17: 507-518.
    doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3  

  50. 50. Nişan
    L, Jonsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) Aralıq etanol
    istehlak, dorsolateraldə endokannabinoid-sinyalleri azaldır
    siçovul striatumu. Nörofaroqoloji 61: 1160-1165.
    doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014  

  51. 51. García-Burgos
    D, Gonzalez F, Manrique T, Gallo M (2009) Etanolun qəbulunun nümunələri
    əvvəldən erkən, ergen və yetkin Wistar sıçanları əldə edərkən,
    baxım və relaps kimi şərtlər. Alkoqolizm: Klinik və
    33 eksperimental tədqiqat: 722-728.
    doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x  

  52. 52. Steensland
    P, Fredriksson I, Holst S, Feltman K, Franck J, və s. (2012)
    monoamin stabilizatoru (-) - OSU6162 könüllü etanol qəbulunu və
    nüvəli akumbensdə etanolla bağlı dopamin çıxışı. Biol Psixiatriya
    72: 823-831.
    doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018  

  53. 53. Budygin
    EA, John CE, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP və digərləri. (2003) Kronik
    etanolun məruz qalması, striatumda presinaptik dopamin funksiyasını dəyişir
    maymunlar: bir ön araşdırma. Sinapse 50: 266-268.
    doi: 10.1002 / syn.10269  

  54. 54. Budygin
    EA, Oleson EB, Mathews TA, Lack AK, Diaz MR, və digərləri. (2007) Effektləri
    Sıçan nüvəsindəki accumbens və dopamin uptake üzrə xroniki alkoqol ifşa
    caudate putamen. Psixofarmakologiya (Berl) 193: 495-501.
    doi: 10.1007/s00213-007-0812-1